JP2002534425A - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用な３−（チオ置換アミド）−ラクタム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤として有用な式（１）の新規チオ置換アミドラクタム誘導体類を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）は、亜鉛を含有するエンドペ
プチダーゼ・ファミリーであり、コラーゲン、プロテオグリカンおよびゼラチン
のような大型生体分子を開裂することができる。その発現は前炎症性サイトカイ
ンおよび／または成長因子によってアップレギュレートされる。ＭＭＰｓは不活
性チモーゲンとして分泌され、活性化されると内因性阻害剤、例えばメタロプロ
テイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）およびα₂−マクログロブリンによる制御
を受ける。Chapman，K.T.ら，J．Med．Chem．36，4293-4301 (1993)；Beckett,
R.P.ら, DDT 1, 16-26 (1996)。前記酵素類が関与する病気の特徴は、活性酵素
と内因性阻害剤との間の化学量論的な不均衡さのようであり、過度の組織の分裂
、時には破壊がもたらされる。McCachren, S.S, Arthritis Rheum. 34, 1085-10
93 (1991)。

【０００２】 マトリックスメタロプロテイナーゼの異なるファミリーの発見、それらの関係
およびそれら個々の特徴がいくつかの報告で分類されてきた。Emonard, H.ら, C
ell Molec. Biol. 36, 131-153 (1990); Birkedal-Hansen, H., J. Oral Pathol
. 17, 445-451 (1988); Matrisian, L.M., Trends Genet. 6, 121-125 (1990);
Murphy, G.J.P.ら, FEBS Lett. 289, 4-7 (1991); Matrisian, L.M., Bioessays
14, 455-463 (1992)。３グループのＭＭＰｓが詳しく記述されてきた。すなわ
ち、３重ラセンの間質性コラーゲンを基質とするコラゲナーゼ、変性コラーゲン
およびタイプIVコラーゲンのプロテイナーゼ、並びにもともとプロテオグリカナ
ーゼとして同定されたが現在ではより広いタンパク質分解性スペクトルを有する
ことが確認されているストロメライシンである。特定のコラゲナーゼの例には、
繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、
およびコラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）が含まれる。ゼラチナーゼの例には、７
２kDaゼラチナーゼ（ゼラチナーゼＡ、ＭＭＰ−２）、および９２kDaゼラチナー
ゼ（ゼラチナーゼＢ、ＭＭＰ−９）が含まれる。ストロメライシンの例には、ス
トロメライシン１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン２（ＭＭＰ−１０）、およ
びマトリライシン（ＭＭＰ−７）が含まれる。前記のグループにうまく当てはま
らない、他のＭＭＰｓには、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、膜型ＭＭＰ
（ＭＴ−ＭＭＰまたはＭＭＰ−１４）およびストロメライシン３（ＭＭＰ−１１
）が含まれる。Beckett，R.P.ら、上掲。

【０００３】 ＭＭＰｓの過剰発現および活性化は、広範囲の病気と関連づけられてきたが、
それらは例えば、癌、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、慢性炎症疾患（気腫お
よび喫煙によって誘発される気腫等）、循環器疾患（アテローム硬化症等）、角
膜潰瘍、歯の病気（歯肉炎および歯周病等）、そして神経系疾患（多発性硬化症
等）である。例えば、腺癌では侵入性の近位の胃細胞がIV型のコラゲナーゼの７
２kDa形を発現するが、一方非侵入性細胞は発現しない。Schwartz，G.K.ら, Can
cer 73, 22-27 (1994)。Ｈａ−ｒａｓおよびＶ−ｍｙｃ癌遺伝子によって形質転
換された、またはＨａ−ｒａｓのみによって形質転換されたラットの胚細胞は、
ヌードマウスにおいて転移性であり、そして９２kDaゼラチナーゼ／コラゲナー
ゼ（ＭＭＰ−９）を遊離する。Bernhard, E.J.ら，Proc. Natl. Acad. Sci. 91,
4293-4597 (1994)。消化管の癌および乳癌をもつ１２２人の患者において、Ｍ
ＭＰ−９の血漿濃度はかなり増加した（Ｐ＜０.０１）。Zucker, Sら, Cancer R
es. 53, 140-146 (1993)。さらに、合成ＭＭＰ阻害剤であるバチマスタート（ba
timastat）を腹腔内投与すると、Ｃ５７ＢＬ／６ＮマウスにＢｌ６−ＢＬ６マウ
スメラノーマを静脈注射することによって生成した肺コロニーの増殖、転移性の
広がりおよび数が有意に阻害された。Chirivi，R.G.S.ら，Int. J. Cancer 58,
460-464 (1994)。ＭＭＰ−２の内因性組織阻害剤であるＴＩＭＰ−２の過剰発現
は、免疫不全マウスの皮膚でのメラノーマの増殖を顕著に減少させた。Montgome
ry, A.M.P.ら, Cancer Res. 54, 5467-5473 (1994)。

【０００４】 関節軟骨の細胞外基質の加速された崩壊が、リウマチ性関節炎および変形性関
節炎の両方の病理において主要な特徴である。現在ある証拠からＭＭＰｓの不適
切な合成が主要な事象であることが示唆される。Beeley, N.R.A.ら，Curr. Opin
. Ther. Patents, 4(1), 7-16 (1994)。信頼できる診断手段の出現によって、い
くつかの研究グループはストロメライシンが関節炎および関節損傷の両方の鍵と
なる酵素であると認識できた。Beeley, N.R.A.ら，上掲；Hasty, K.A.ら，Arthr
. Rheum.33, 388-397 (1990)。また、プロコラゲナーゼから活性コラゲナーゼへ
の変換にストロメライシンが重要であることが示された。Murphy,G.ら, Biochem
. J. 248, 265-268 (1987)。

【０００５】 さらに、前炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の膜結合前駆体
を一群のＭＭＰｓが加水分解できる。Gearing, A.J.H.ら, Nature 370, 555-557
(1994)。この開裂は成熟した可溶なＴＮＦ−αを産生する。ＭＭＰｓの阻害剤
はインビトロ、インビボの両方でＴＮＦ−αの産生を遮断できる。Gearing, A.J
.H.ら、上掲；Mohler, K.M.ら，Nature 370, 218-220 (1994); McGeehan, G.M.
ら, Nature 370, 558-561 (1994)。この薬理作用は動物モデルでみられるこの類
の化合物の抗関節炎作用に貢献しているようである。Beckett, R.P.ら、上掲。

【０００６】 ストロメライシンは、α₁−プロティナーゼ阻害剤を分解することが観察され
てきたが、この阻害剤はその過剰が慢性炎症疾患、例えば気腫および慢性気管支
炎に関係があるとされる、エラスターゼのような酵素の活性を調節する。Beeley
, N.R.A.ら、上掲；Wahl, R.C.ら，Annual Reports in Medicinal Chemistry 25
, 177-184 (1990)。さらに、最近の研究によってマウスで喫煙により誘発される
気腫の進行にＭＭＰ−１２が必要であることが指摘されている。Science, 277,
2002 (1997)。このようにして適当なＭＭＰの阻害は、このタイプの内因性阻害
剤の阻害活性を増強する。

【０００７】 ストロメライシンに対応するｍＲＮＡの高いレベルが心臓移植患者から摘出さ
れたアテローム硬化性プラークで観察された。Henney, A.M.ら, Proc. Natl. Ac
ad. Sci. 88, 8154-8158 (1991)。このようなプラークでのストロメライシンの
役割は、プラークを包囲する結合組織基質の破裂を促すことであると提案される
。そこで、この破裂は冠動脈血栓症に見られるタイプの血餅形成に導くカスケー
ドにおいて鍵となる事象と考えられている。したがって、ＭＭＰ阻害はこのよう
な血栓症の予防的手段である。

【０００８】 コラゲナーゼ、ストロメライシンおよびゼラチナーゼは、角膜の細胞外基質の
破壊に関係しているとされてきた。それは多くの潰瘍性眼病、特に感染または化
学的な損傷に続くものにおける病状および視覚の損失の重要な機序と考えられて
いる。Burns, F.R.ら, Invest. Opthalmol, and Visual Sci. 32 1569-1575 (19
89)。潰瘍化の間に、眼に存在するＭＭＰｓは、侵入する白血球または繊維芽細
胞から内因的にか、細菌から外因的にかのいずれかで誘発される。

【０００９】 炎症をおこした歯肉から単離された繊維芽細胞でコラゲナーゼおよびストロメ
ライシンの活性が確認され、そして酵素のレベルが観察された歯肉炎の重症度と
関連づけられてきた。Beeley, N.R.A.ら、上掲；Overall, C.M.ら，J. Periodon
tal Res. 22, 81-88 (1987)。

【００１０】 脳脊髄液中のゼラチナーゼＢの過剰なレベルが多発性硬化症およびその他の神
経系疾患の発病と結び付けられてきた。Beeley, N.R.A.ら、上掲；Miyazaki, K.
ら、Nature 362, 839-841 (1993)。その酵素は、このような疾患で起きるニュー
ロンの脱髄および血液・脳バリアの故障において主要な役割を果たしている。

【００１１】

【発明の要約】

本発明は、次式の新規なチオ置換アミドラクタム誘導体類を提供する。

【化１１】 ［式中、 ｑは１または２であり； Ａは−ＯＨおよび−ＮＲＲ′からなる群より選ばれ； （式中、ＲおよびＲ′は独立して、水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群より
選ばれるか、或いはＲおよびＲ′は、結合する窒素原子とともに、Ｎ−モルホリ
ノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−イソインドリルを形成する）
； Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ₂Ｒ₅、−(ＣＨ₂)_a−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₄ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂Ｓ(Ｏ
)_b−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_d−Ａｒ₁および−Ｃ
Ｈ₂−Ａｒ₂からなる群より選ばれ、 （式中、 ａは１または２であり； ｂは０、１、または２であり； ｄは０〜４の整数であり； Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ；

【００１２】 Ａｒ₁は、

【化１２】 からなる群より選ばれる基であり； （式中、Ｒ₆は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、お
よびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれる１〜２の置換基であり；Ｒ₇は
水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より
選ばれる）； Ａｒ₂は、

【化１３】 からなる群より選ばれる基である）； Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_g−Ａｒ₁′、および−(ＣＨ₂)−Ａｒ₂′か
らなる群より選ばれ、 （式中、 ｇは１〜４の整数であり；

【００１３】 Ａｒ₁′は、

【化１４】 からなる群より選ばれる基であり； （式中、Ｒ₆′は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、
およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれる１〜２の置換基であり；Ｒ₇
′は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群
より選ばれる）； Ａｒ₂′は、

【化１５】 からなる群より選ばれる基である）； Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_m−Ｗ、−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ₃、−(ＣＨ₂)_k−
ＣＯ₂Ｒ₉、−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ₈′ＳＯ₂−Ｙ₁、および−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑからな
る群より選ばれ； （式中、 ｍは２〜８の整数であり； ｐは０〜１０の整数であり； ｋは１〜９の整数であり； Ｗはフタルイミドであり；

【００１４】 Ａｒ₃は、

【化１６】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｒ₂₃は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１〜２の置換基である）； Ｒ₈′は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ₉は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｙ₁は水素、−(ＣＨ₂)_j−Ａｒ₄および−Ｎ(Ｒ₂₄)₂からなる群より選ばれ； （式中、 ｊは０または１であり； Ｒ₂₄は選択される度ごとに独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、
或いはそれらが結合する窒素とともに、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−
ピロリジノ、またはＮ−イソインドリルを形成し；

【００１５】 Ａｒ₄は、

【化１７】 であり； （式中、Ｒ₂₅は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１〜３の置換基である）； Ｚは−Ｏ−、−ＮＲ₈−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)
ＮＨ−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｏ−、および−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−からなる群より選ばれ（
式中、Ｒ₈は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）； Ｑは水素、−(ＣＨ₂)_n−Ｙ₂および−(ＣＨ₂)_x−Ｙ₃からなる群より選ばれ； （式中、 ｎは０〜４の整数であり； Ｙ₂は水素、−(ＣＨ₂)_h−Ａｒ₅および−(ＣＨ₂)_t−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₇からなる群よ
り選ばれ； （式中、

【００１６】 Ａｒ₅は、

【化１８】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｒ₂₆は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１〜３の置換基である）； ｈは０〜６の整数であり； ｔは１〜６の整数であり； Ｒ₂₇は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）； ｘは２〜４の整数であり； Ｙ₃は−Ｎ(Ｒ₂₈)₂、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピロリジノ、およ
びＮ−イソインドリルからなる群より選ばれ（式中、Ｒ₂₈はその度ごとに独立し
て、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）； Ｒ₄は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀−、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_q−Ｘ、およびＳ−Ｇからな
る群より選ばれ； （式中、 Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ； ｑは０、１、または２であり； Ｘは、

【００１７】

【化１９】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｖは結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)_r−、−ＮＲ₂₁−、および−Ｎ
Ｃ(Ｏ)Ｒ₂₂−からなる群より選ばれ； （式中、ｒは０、１、または２であり；Ｒ₂₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、および
ベンジルからなる群より選ばれ；Ｒ₂₂は水素、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フ
ェニル、およびベンジルからなる群より選ばれる）； Ｒ₁₁はその度ごとに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはベンジルであ
る）；

【００１８】 Ｇは、

【化２０】 からなる群より選ばれ； （式中、 ｗは１〜３の整数であり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ(Ｏ)_uＣＨ₃、およびベンジル
からなる群より選ばれ（式中、ｕは０、１、または２である）； Ｒ₁₃は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
,Ｎ−ジメチルアミノ、−ＣＯ₂Ｒ₁₇、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₈からなる群より選ば
れ； （式中、Ｒ₁₇は水素、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ₃)₃、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベ
ンジル、またはジフェニルメチルであり；Ｒ₁₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、また
はフェニルである）； Ｒ₁₄は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはハロ
ゲンからなる群より選ばれる１〜２の置換基であり； Ｖ₁は−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−からなる群より選ばれ； Ｖ₂は−Ｎ−および−ＣＨ−からなる群より選ばれ； Ｖ₃は結合および−Ｃ(Ｏ)−からなる群より選ばれ； Ｖ₄は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ₁₉−、および−ＮＣ(Ｏ)Ｒ₂₀からなる群より選
ばれ； （式中、Ｒ₁₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはベンジルであり；Ｒ₂₀は水素、
−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、またはベンジルである）； Ｒ₁₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ； Ｒ₁₆は水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群より選ばれる］、 並びにその立体異性体、その薬学的に許容されうる塩、およびその水和物。

【００１９】 本発明は、さらにマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）阻害を必要
とする患者において、該マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する方法であ
って、有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の式１の化合物を該患者
に投与することからなる方法を提供する。

【００２０】 さらに、本発明はアッセイ可能な量の式（１）の化合物を不活性な担体と混合
して、さもなければそれと会合して含む組成物を提供する。また、本発明は有効
なMMP阻害量の式（１）の化合物を1つ以上の薬学的に許容されうる担体または賦
形剤と混合して、さもなければそれと会合して含む組成物を提供する。

【００２１】 当業者が認めることであるが、式（１）の化合物は立体異性体として存在する
。すなわち、それらは置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、並びに−ＳＲ₄、Ｒ₁₂および−ＮＨ
Ｒ₁₅の結合点における立体異性体として存在することが認識されている。式（１
）で表される化合物およびその中間体の特定の位置の立体化学について、そう示
されている場合、化合物は旋光については（＋）−および（−）−表示法と相対
的な立体化学については（Ｄ）−および（Ｌ）−表示法、或いは立体化学につい
てはカーン−インゴールド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）表示法のいずれ
かに従う。本願中、式（１）の化合物の１つについてのいかなる参照も、特定の
立体異性体または立体異性体の混合物のいずれかを包含することが意図される。

【００２２】 当該技術分野で公知である、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマ
ー的に純度を高められた出発物質を用いて立体特異的な合成によって特定の立体
異性体を製造することができる。アミノ酸出発物質の特定の立体異性体は、商業
的に入手可能であるか、或いは当該技術分野で公知であるかまたは類似のものが
知られている立体特異的合成によって製造できる。例えば、D.A. Evansら J. Am
. Chem. Soc., 112, 4011-4030 (1990); S. IkegamiらTetrahedron, 44, 5333-5
342 (1988); W. OppolzerらTet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Synthesis of O
ptically Active α-Amino-Acids, R.M. Williams (Pergamon Press. Oxford 19
89); M.J. O'Donnell編: α-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron Symposia印刷
中、No. 33, Tetrahedron 44, No. 17 (1988); U. Schoellkopf. Pure Appl. Ch
em. 55, 1799 (1983); U. HengartnerらJ. Org. Chem., 44, 3748-3752 (1979);
M.J. O'DonnellらTet. Lets., 2641-2644 (1978); M.J. O'DonnellらTet, Lets
. 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'DonnellらJ. Am. Chem. Soc., 110, 8520-852
5 (1988）である。

【００２３】 当該技術分野で公知の手法によって出発物質、または生成物のいずれの特定立
体異性体も分割および回収することができるが、それは例えばキラールな固定相
上でのクロマトグラフィー、酵素的分割、またはその目的で使用する試薬によっ
て形成された付加塩の分別再結晶である。特定の立体異性体を分割および回収す
る有用な方法は、当該技術分野で公知であり、Stereochemistry of Organic Com
pounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen, Wiley (1994）およびEnantiomers, Racem
ates, and Resolutions, J.Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, Wiley (1981
）に記載されている。

【００２４】 本願で用いるａ) 「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子を指す。 ｂ) 「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する分枝
鎖状または直鎖状アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を指す
。

【００２５】 ｃ) 「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する飽和
直鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含む。 ｄ) 「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直
鎖状または分枝鎖状アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等）を指す。

【００２６】 ｅ)

【化２１】 という表示は、それに対して立体化学が指定されていない結合を指す。

【００２７】 ｆ)

【化２２】 という表示は、ページの面から前方に突き出している結合を指す。

【００２８】 ｇ)

【化２３】 という表示は、ページの面から後方に突き出している結合を指す。

【００２９】 ｈ) 実施例および製造例で用いる以下の用語は、示された意味をもつ：「ｇ」
はグラムを指し；「mg」はミリグラムを指し；「μg」はマイクログラムを指し
；「mol」はモルを指し；「mmol」はミリモルを指し；「nmol」はナノモルを指
し；「Ｌ」はリットルを指し；「mL」はミリリットルを指し；「μL」はマイク
ロリットルを指し；「℃」は摂氏温度を指し；「Ｒ_f」は保持係数を指し；「ｍ
ｐ」は融点を指し；「ｄｅｃ」は分解を指し；「ｂｐ」は沸点を指し；「mm of
Hg」は水銀のミリメートルでの圧力を指し；「cm」はセンチメートルを指し；「
nm」はナノメートルを指し；「brine」は飽和塩化ナトリウム水溶液を指し；「
Ｍ」はモルを指し；「mM」はミリモルを指し；「μM」はマイクロモルを指し；
「nM」はナノモルを指し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指し；
「ＨＲＭＳ」は高分解質量分析スペクトルを指し；「ＤＭＦ」はジメチルホルム
アミドを指し；「μCi」はマイクロキュリーを指し；「i.p.」は腹腔内を指し；
「i.v.」は静脈内を指し；「ＤＰＭ」は分当たりの崩壊を指す。

【００３０】 ｉ) 置換基Ｚについて、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)
ＮＨ−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｏ−、および−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−の表示は、それぞれ基(Ｑ
)の結合を示す以下の式によって表される官能基を指す。

【００３１】

【化２４】 式中、これらの表示は、以下においてアミド（amido）、アミド（amide）、尿
素、Ｎ−カルバモイル、およびＯ−カルバモイルをそれぞれ指すものとする。 ｊ) その「薬学的に許容されうる塩」という用語は、酸付加塩または塩基付加
塩のどちらかを指す。

【００３２】 「薬学的に許容されうる酸付加塩」という表現は、式（１）で表される塩基化
合物、またはそのいかなる中間体の無毒性有機酸付加塩、若しくは無機酸付加塩
のいかなるものにも当てはまることを意味する。適当な塩類を形成する例示的な
無機酸類には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに酸金属塩（例
えば、モノ水素オルトリン酸ナトリウムおよび硫酸水素カリウム）が含まれる。
適当な塩類を形成する例示的な有機酸類には、モノ−、ジ−およびトリカルボン
酸が含まれる。このような酸類を例示すると、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸
、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息
香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸
および２−ヒドロキシエタンスルホン酸）である。このような塩類は、水和形態
または実質的に無水の形態のいずれかで存在しうる。一般に、これらの化合物の
酸付加塩類は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶であり、それらの遊離塩の
形態に比べて一般により高い融点を示す。

【００３３】 「薬学的に許容されうる塩基付加塩」という表現は、式（１）で表される化合
物、またはそのいかなる中間体の無毒性有機塩基付加塩、若しくは無機塩基付加
塩のいかなるものにも当てはまることを意味する。適当な塩類を形成する例示的
な塩基類には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または
水酸化バリウム）、アンモニア、ならびに脂肪族、脂環式または芳香族有機アミ
ン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリン
）が含まれる。

【００３４】 特定の用途を保有する構造的に関連ある化合物のいかなる基とも同様に、式（
１）の化合物に対してある基およびある置換基の配置が好ましい。好ましい実施
の形態を以下に記載する。

【００３５】 Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよび−(ＣＨ₂)_d−Ａｒ₁からなる群より選ばれる化合
物が好ましい； Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_d−Ａｒ₁である化合物がより好ましい； Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_d−Ａｒ₁であり、式中ｄは１または２であり、そしてＡｒ₁は
フェニルである化合物が最も好ましい； Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよび−(ＣＨ₂)_g−Ａｒ₁′からなる群より選ばれる化
合物が好ましい； Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_g−Ａｒ₁′である化合物がより好ましい； Ｒ₂は−(ＣＨ₂)_g−Ａｒ₁′であり、式中ｇは１、２、または３であり、そして
Ａｒ₁′はフェニルである化合物が最も好ましい；

【００３６】 Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m−Ｗおよび−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑからなる群より選ばれる化合
物が好ましい； Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m−Ｗであり、式中ｍは４である化合物がより好ましい； Ｒ₄は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀および−Ｓ−Ｇからなる群より選ばれる化合物が好
ましい； Ｒ₄は−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀からなる群より選ばれ、そしてＲ₁₀はＣ₁−Ｃ₄アルキルで
ある化合物がより好ましい； Ａは−ＯＨである化合物が好ましい；そして Ａは−ＮＲＲ′であり、式中Ｒは水素であり、Ｒ′はメチルである化合物が好
ましい。

【００３７】 本発明によって包含される化合物の例は以下のものを含む。それらの例は化合
物およびその混合物のすべての異性体を包含することが理解される。このリスト
は代表的なものだけを意味し、本発明の範囲をいかようにも限定することを意図
しない。

【００３８】 ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−５−フタルアミドペンタミド）−３−フェネ
チル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリジ
ン−２−オン； ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フェニルヘキサミド）−３−フェネチル
−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリジン−
２−オン； ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェネ
チル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルメチル）ピロリジ
ン−２−オン； ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェネ
チル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルメチル）ピペリジ
ン−２−オン；

【００３９】 ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−５−フタルアミドペンタミド）−３−フェネ
チル−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−
オン； ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フェニルヘキサミド）−３−フェネチル
−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
； ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェネ
チル−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルメチル）ピロリジン−２−
オン； ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェネ
チル−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルメチル）ピペリジン−２−
オン； ３−（（Ｓ）−２−ベンゾイルチオ−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フ
ェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロ
リジン−２−オン；および ３−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェ
ネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリ
ジン−２−オン。

【００４０】 式（１）の化合物は、当業者によく知られている種々の手順によって製造する
ことができる。このような手順はペプチド・カップリングを含み、それらは例え
ば、適当なアミノ酸および置換酸、さらに置換、修飾および必要ならば適当な保
護基と脱保護手順を利用する官能基化手順を用いる固相逐次合成手順および液相
逐次合成手順である。

【００４１】 本明細書で用いる「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸と同様に、上記の
ようなＲ₁およびＲ₂によって包含される置換基を有する非天然アミノ酸を指す。
それら天然アミノ酸に含まれるものは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシ
ン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスバラギン
、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、オルニチン、およびリシンである。
「アミノ酸」という用語の範囲内での非天然アミノ酸には、限定はされないが前
記天然アミノ酸のＤ−異性体、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、
ｔ−ブチルグリシン、メチオニンスルホキシド、およびメチオニンスルホンが含
まれる。「アミノ酸」という用語の範囲内での他の非天然アミノ酸には、限定は
されないが、各々上記のＲ₆とＲ₆′で置換されたものを含むフェニルアラニン類
、フェニルグリシン類、ホモフェニルアラニン類、３−フェニルプロピルグリシ
ン類、４−フェニルブチルグリシン類、および各々上記のＲ₇とＲ₇′で置換され
たものを含む１−ナフチルアラニン類および２−ナフチルアラニン類が含まれる
。

【００４２】 式（１）の化合物は、当業者に公知で、且つ認められている手法および手順を
利用することによって製造できる。例示のため、中間体および式（１）の化合物
を製造するための一般合成スキームを以下に示す。以下の反応スキーム中で、試
薬類および出発物質は、当業者にとっては容易に入手でき、すべての置換基は特
にことわりのない限り、以前に定義した通りである。

【００４３】

【化２５】

【００４４】

【化２６】

【００４５】 反応スキームＡの工程１において、式（２）の適当なアミノ保護アミノ酸誘導
体またはその塩をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド同等物と反応させて
、式(３)の４−置換−３−（保護）オキサゾリジン−５−オンが得られる。

【００４６】 式（２）の適当な化合物は、Ｒ₂が式（１）の最終化合物で望まれるものであ
るか、または脱保護反応の後、式（１）の最終化合物で望まれるＲ₂を結果とし
て与える化合物である。そのアミノ保護基（Ｐｇ₁）は、Ｒ₁および／またはＲ₂
上のいかなる保護基の存在下でも選択的に除去できるものである。Ｐｇ₁にはカ
ルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）を使用することが好ましい。

【００４７】 例えば、式（２）の適当なアミノ保護アミノ酸誘導体を１〜４モル当量のパラ
ホルムアルデヒドおよび酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）と反応させ
る。その反応は、適当な溶媒中（例えば、トルエンまたはベンゼン）で、そして
水が反応混合物から、例えばDean-Starkトラップやモレキュラーシーブの使用に
よって除去される条件下で行う。反応は周囲温度から前記溶媒の沸点までの温度
で行う。反応は、通常約１〜４８時間を要する。生成物は当該技術分野で公知の
手法によって単離および精製できるが、それらは例えば抽出、蒸発、粉砕、クロ
マトグラフィー、および再結晶である。

【００４８】 反応スキームＡの工程２において、式（３）の４−置換−３−（保護）オキサ
ゾリジン−５−オンをアリル化して式（４）の４−アリル−４−置換−３−（保
護）オキサゾリジン−５−オンを得る。

【００４９】 例えば、式（３）の４−置換−３−（保護）オキサゾリジン−５−オンをモル
過剰のヨウ化アリル、臭化アリル、または塩化アリルと接触させる。その反応は
、適当な塩基の存在下で行い、それは例えば水素化ナトリウム、ナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、また
はリチウムジイソプロピルアミドである。反応は、適当な溶媒の存在下で行い、
それは例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド
、またはテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド混合物である。反応は約−
７８℃〜約０℃の温度で行われる。反応は、通常約１〜７２時間を要する。生成
物は当該技術分野で公知の手法によって単離および精製できるが、それらは例え
ば抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶である。

【００５０】 反応スキームＡの工程３において、式（４）の４−アリル−４−置換−３−（
保護）オキサゾリジン−５−オンを加水分解およびエステル化して、式（５）の
アミノ保護アリル化アミノエステルを得る。

【００５１】 例えば、式（４）の４−アリル−４−置換−３−（保護）オキサゾリジン−５
−オンを適当な加水分解剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、または炭酸ナトリウム）と反応させて酸を得る。その加水分解反応
は、適当な溶媒中で行うが、それは例えば水、エタノール、メタノール、または
水／メタノール混合物、水／エタノール混合物、水／テトラヒドロフラン混合物
である。反応は０℃から前記溶媒の還流温度までの温度で行われ、通常３０分〜
４８時間を要する。加水分解反応で生成された酸は、当該技術分野で公知の手法
によって単離できるが、それらは例えば酸性化、抽出、および蒸発である。その
酸を単離後、さらに精製することなく使用してもよいし、または当該技術分野で
公知であるクロマトグラフィー、粉砕、再結晶によって精製してもよい。酸を続
いてエステル化して、式（５）のアミノ保護アリル化アミノエステルを得る。例
えば、反応スキームＡに描かれたメチルエステルを得るには、その酸を（トリメ
チルシリル）ジアゾメタンのようなエステル形成試薬と接触させる。この反応は
、適当な溶媒（例えば、メタノールまたはメタノール／テトラヒドロフラン混合
物）中で行われる。反応は、０℃から前記溶媒の還流温度までの温度で行われ、
通常１２〜４８時間を要する。生成物は当該技術分野で公知の手法によって単離
および精製できるが、それらは例えば酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィー
、粉砕および再結晶である。

【００５２】 反応スキームＡのオプショナル工程４において、式（５）のアミノ保護アリル
化アミノエステルを式（６ａ）の２−オキソエチルアミノエステルに変換し、そ
れは式（１）の化合物（式中、ｑは１）を結果として与える。

【００５３】 例えば、式（５）のアミノ保護アリル化アミノエステルをメタノールの存在下
、オゾンと接触させる。その反応は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で行
われる。反応は約−１００℃〜約−６０℃で行われ、約−７０℃が好ましい。反
応は適当な還元剤（例えば、トリブチルホスフィンまたはジメチルスルフィド）
を添加することにより還元的にワークアップする。生成物は蒸発によって単離し
、さらに精製することなく使用する。その生成物は、当該技術分野で公知の手法
（例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶）によって精製される。

【００５４】 別法として、例えば式（５）のアミノ保護アリル化アミノエステルを四酸化オ
スミウムと接触させて、ジオール中間体を得る。その反応は０.０１〜０.０５モ
ル当量の四酸化オスミウムおよび僅かばかりモル過剰の酸化剤（例えば、Ｎ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシドまたはメタ過ヨウ素酸ナトリウム）を用いて、行
う。反応は、アセトン／水混合物のような溶媒中で行われる。反応は、周囲温度
で行われ、通常１２〜４８時間を要する。その反応混合物を亜硫酸水素ナトリウ
ムまたはチオ硫酸水素ナトリウムの飽和溶液に加え、ジオール中間体を抽出およ
び蒸発によって単離し、さらに精製することなく使用する。そのジオール中間体
を僅かばかりモル過剰の四酢酸鉛と接触させる。四酢酸鉛との反応はクロロホル
ムのような溶媒中で行われる。この反応は、通常周囲温度で行われ、通常３０分
〜８時間を要する。生成物は抽出および蒸発によって単離し、さらに精製するこ
となく使用する。その生成物は、当該技術分野で公知の手法（例えば、クロマト
グラフィーおよび再結晶）によって精製される。

【００５５】 反応スキームＡの工程４ａにおいて、式（５）のアミノ保護アリル化アミノエ
ステルを適当なボラン試薬と接触させ、続いて過酸化物で酸化すると、式（５ａ
）のアミノ保護３−ヒドロキシプロピルアミノエステルが得られ、それは式（１
）の化合物（式中、ｑは２）を結果として与える。

【００５６】 例えば、式（５）のアミノ保護アリル化アミノエステルを１〜３モル当量の適
当なボラン試薬（例えば、ジシクロヘキシルボランまたは９−ボラビシクロ［３
.３.１］ノナン（９−ＢＢＮ））と接触させて、ボラン中間体を得る。その反応
は、テトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。しばらくしてからそのボラ
ン中間体を約ｐＨ７の緩衝液の存在下、共溶媒（例えば、メタノールまたはエタ
ノール）中で過酸化物水溶液と接触させる。反応は、周囲温度で行われ、通常１
２〜４８時間を要する。生成物は抽出および蒸発によって単離し、さらに精製す
ることなく使用する。その生成物は、当該技術分野で公知の手法（例えば、クロ
マトグラフィーおよび再結晶）によって精製される。

【００５７】 反応スキームＡのオプショナル工程４ｂにおいて、式（５ａ）のアミノ保護３
−ヒドロキシプロピルアミノエステルを酸化し、式（６ｂ）の３−オキソプロピ
ルアミノエステルを得る。

【００５８】 例えば、Swern法を用いることができる。それに従い、２モル当量のジメチル
スルホキシドを約−６０℃で、ジクロロメタン中の塩化オキサリル、ピリジン三
酸化硫黄錯体またはトリフルオロ酢酸無水物の溶液に滴加する。その滴加が完了
した後、反応を約２分間攪拌する。１モル当量の式（５ａ）のアミノ保護３−ヒ
ドロキシプロピルアミノエステルをジクロロメタン溶液として滴加する。その滴
加が完了した後、反応混合物を約４０分間攪拌し、その後３〜５倍過剰のトリエ
チルアミンを添加する。その反応混合物を周囲温度まで加温しながら１時間から
５時間かけて攪拌する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離およ
び精製できるが、それらは例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結
晶である。

【００５９】 反応スキームＡの工程５において、式(６ａ)の２−オキソエチルアミノエステ
ルまたは式（６ｂ）の３−オキソプロピルアミノエステルは、式（７）の適当な
アミノ酸誘導体で還元的アミノ化反応を受け、式（８）の化合物を与える。

【００６０】 式（７）の適当な化合物は、Ｒ₁が式（１）の最終化合物で望まれるものであ
るか、または脱保護反応の後、式（１）の最終化合物で望まれるＲ₁を結果とし
て与え、そしてＡ′が式（１）の最終生成物で望まれる−ＮＲＲ′であるか、ま
たは式（１）の最終生成物で望まれる−ＯＨを結果として与える保護カルボキシ
基である化合物である。このような保護カルボキシ基は、要求されるように続く
脱保護反応、置換、誘導体化、官能基化または修飾反応を干渉しないように選択
される。カルボキシ保護基の使用と除去は当該技術分野で公知であり、且つ認め
られているが、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene
(Wiley-Interscience，第２版1991）に説明されている。さらに、式（７）の適
当な化合物は、Ｒ₁を持つ炭素の立体化学が式（１）の最終生成物で望まれるも
のである化合物であってよい。

【００６１】 例えば、式（６ａ）の２−オキソエチルアミノエステルまたは式（６ｂ）の３
−オキソプロピルアミノエステルを式（７）の適当なアミノ酸誘導体、若しくは
その塩と接触させる。その反応は、メタノールのような適当な溶媒中で行われる
。反応はモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で有利に行われる。反応は
モル過剰の適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化
ホウ素ナトリウム）を用いて行うが、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい
。通常、反応は０℃〜５０℃で行う。通常、反応は１〜７２時間を要する。生成
物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは例えば
、ろ過、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。

【００６２】 反応スキームＡの工程６において、式（８）の化合物を環化して、式（９）の
ラクタムを得る。 例えば、式（８）の化合物を約等モル量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物と接触させる。その反応は、適当な溶媒中で行われ、それらはジエトキシ
エタン、トルエン、およびジメチルホルムアミドまたはその混合物である。反応
は、約６０℃〜約１４０℃で行われる。反応は密閉した管で行われてもよく、通
常１〜４８時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、
精製できるが、それらは例えば、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶
である。

【００６３】 別法として、例えば式（８）の化合物を対応する酸に加水分解してから環化す
る。その加水分解は、当該技術分野で公知の様々な方法によって実施できる。加
水分解に続いて、対応する酸を環化する前に単離するが、必ずしも精製しない。
その対応する酸の環化は、約等モル量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物を用いて、僅かばかりモル過剰の適当なカップリング剤の存在下、行うことが
できるが、それは例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。その反応は、適当な
塩基の存在下行うが、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、またはＮ−メチルモルホリンである。反応は適当な溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、およびジメチルホルムアミド中、約−５
０℃〜前記溶媒の還流温度で行う。反応は通常１〜４８時間を要する。生成物は
、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは例えば、抽
出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。

【００６４】 反応スキームＡの工程７において、式（９）のラクタムを脱保護して、式（１
０）の化合物を得る。このようなアミノ保護基の脱保護反応は当該技術分野で公
知であり、且つ認められている。

【００６５】 例えば、式（９）の化合物（式中、Ｐｇ₁はカルボベンジルオキシである）を
パラジウム／炭素のような適当な触媒下、水素と接触させる。反応は、適当な溶
媒中で行われ、それは例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ま
たは酢酸エチル、メタノールと酢酸エチル、若しくはテトラヒドロフランの混合
物である。反応は通常１〜４８時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の
手法によって単離、精製できるが、それらは例えば、ろ過、抽出、蒸発、クロマ
トグラフィーおよび再結晶である。

【００６６】 反応スキームＡの工程８において、式（１０）の化合物を式（１１）の適当な
酸誘導体とカップリングさせて、式（１２ａ）の化合物を得る。このようなカッ
プリング反応は当該技術分野で公知である。

【００６７】 式（１１）の適当な化合物は、Ｒ₃′が式（１）の最終生成物で望まれるＲ₃で
あるか、脱保護反応の後、式（１）の最終生成物で望まれるＲ₃を結果として与
えるか、またはＲ₃′が反応スキームＢに記載されるＲ₃″であり、そしてＹが保
護されたチオ置換基であるか、またはＹが必要ならば、選択的脱保護反応と置換
反応若しくは置換反応とさらなる脱保護反応および／または処理で式（１）の最
終化合物で望まれる−ＳＲ₄を結果として与える保護ヒドロキシ置換基、若しく
はブロモである化合物である。代わりに、式（１１）の適当な化合物は、Ｒ₃′
がＲ₃″を与え、それがさらなる反応によって式（１）の最終化合物で望まれる
Ｒ₃を結果として与え、そしてＹが保護されたチオ置換基である化合物であって
もよい。さらに、式（１１）の適当な化合物は、Ｒ₃′とＹを持つ炭素の立体化
学が式（１）の最終生成物で望まれるものであるか、或いは置換反応の後、式（
１）の最終生成物のその炭素において望まれる立体化学を結果として与える化合
物であってもよい。

【００６８】 適当な保護基の使用と選択は、当業者の能力の範囲内であり、保護される式（
１１）の化合物、その他の保護アミノ酸残基、他の保護基、および最終的に導入
されることになる特定のＲ₃およびＲ₄基の性質に依るであろう。Ｙがブロモおよ
び保護されたチオである式（１１）の化合物は、商業的に入手可能であるか、或
いは当業者に公知であり、且つ認められているかまたは本明細書に記載されてい
る物質、手法および手順を用いて調製することができる。ＰＣＴ出願ＷＯ９６／
１１２０９号（１９９６年４月１８日公開）を参照。商業的に入手可能なＹがブ
ロモである式（１１）の化合物の例には、２−ブロモプロピオン酸、２−ブロモ
酪酸、２−ブロモ吉草酸、２−ブロモヘキサン酸、６−（ベンゾイルアミノ）−
２−ブロモヘキサン酸、２−ブロモヘプタン酸、２−ブロモオクタン酸、２−ブ
ロモ−３−メチル酪酸、２−ブロモイソカプロン酸、２−ブロモ−３−（５−イ
ミダゾイル）プロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−ブロモプロピオン酸、（Ｓ）
−（−）−２−ブロモプロピオン酸が含まれる。

【００６９】 例えば、式（１０）の化合物を式（１１）の化合物と接触させる。式（１１）
の化合物を活性化中間体に変換できる。例えば、酸塩化物、酸無水物、脂肪族カ
ルボン酸との混成酸無水物（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバ
ル酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）、芳香族カルボ
ン酸との混成酸無水物（安息香酸等）、活性化エステル（フェノールエステル、
ｐ−ニトロフェノールエステル、２,４−ジニトロフェノールエステル、ペンタ
フルオロフェノールエステル、ペンタクロロフェノールエステル、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズトリアゾールエステル、Ｏ−アザベンズトリアゾイル−Ｎ,
Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル等）、活
性化アミド（イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、またはテトラ
ゾール等）、またはカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
若しくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の
存在下、形成される中間体である。反応は、適当な溶媒中で行われ、それは例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルム
アミドである。反応は、通常約−２０℃からその溶媒の還流温度までの温度で行
われ、通常１〜４８時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によっ
て単離、精製できるが、それらは例えば、ろ過、抽出、蒸発、クロマトグラフィ
ーおよび再結晶である。

【００７０】 反応スキームＡの工程９において、式（１２ａ）の化合物（式中、Ｙはヒドロ
キシまたはブロモである）は、式（１２ｂ）の化合物（式中、Ｙは保護されたチ
オである）を結果として与え、さらに選択的脱保護反応によって式（１３）の化
合物を与える。

【００７１】 式（１２ａ）の化合物（式中、Ｙはヒドロキシである）は、式（１１）の保護
ヒドロキシ化合物から得られるが、Mitsunobu法によって適当なチオ導入試薬で
置換反応を受けて、式（１２ｂ）の化合物（式中、Ｙは保護されたチオ置換基で
ある）を与える。例えば、式（１２ａ）の化合物（式中、Ｙはヒドロキシである
）をテトラヒドロフランのように適当な非プロトン性溶媒中、チオ酢酸またはチ
オ安息香酸、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチルと反応
させて、式（１２ｂ）の化合物（式中、Ｙはチオアセチルまたはチオベンジル）
を得る。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、そ
れらは例えば、抽出、蒸発、粉砕、凍結乾燥、クロマトグラフィーおよび再結晶
である。

【００７２】 式（１２ａ）の化合物（式中、Ｙはブロモである）は、適当なチオ導入試薬で
置換反応を受けて、式（１２ｂ）の化合物（式中、Ｙが保護されたチオ置換基で
ある）を与え、それは脱保護反応および、所望ならば続く処理によって式（１）
の最終化合物で望まれる−ＳＲ₄を結果として与える。適当なチオ導入試薬は、
式（１）の最終化合物で望まれる−ＳＲ₄基を導入するものである。例えば、ジ
メチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中のｐ−メトキシベンジルメルカプ
タンの溶液を脱気して、水素化ナトリウムのような適当な塩基で処理する。約１
〜２時間後、式（１２ａ）の化合物（式中、Ｙはブロモである）の溶液を加える
。その反応は、適当な触媒（例えば、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）
の添加の恩恵をうける。反応混合物は、０℃〜約１００℃の範囲の温度で１〜２
５時間行う。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが
、それらは例えば、抽出、蒸発、粉砕、凍結乾燥、クロマトグラフィーおよび再
結晶である。

【００７３】 反応スキームＡの工程１０において、式（１２ａ）または、式（１２ｂ）の化
合物（式中、Ｙは保護されたチオである）を選択的に脱保護して、式（１３）の
化合物を得る。保護されたチオ置換基には、チオエステル類（例えば、チオアセ
チルまたはチオベンゾイル）、チオエーテル類（例えば、チオベンジル、チオ−
４−メトキシベンジル、チオトリフェニルメチル、またはチオ−ｔ−ブチル）、
或いは非対称スルフィド類（例えば、ジチオエチルまたはジチオ−ｔ−ブチル）
が含まれる。このようなチオ保護基の使用と選択は、当該技術分野で公知であり
且つ認められており、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W.
Greene (Wiley-Interscience, 第２版，1991）に記載されている。

【００７４】 反応スキームＡの工程１１において、式（１３）の化合物は修飾反応を受けて
、式（１４）の化合物を与える。このような修飾反応は、チオールエステル化お
よびジスルフィド形成を含む。

【００７５】 式（１４）の化合物（式中、Ｒ₄は−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_q
−Ｘ基である）は、米国特許５,４２４,４２５号（１９９５年６月１３日発行）
に開示されているような当業者に公知であり、且つ認められている手法に従って
、チオールエステル化により合成できる。

【００７６】 例えば、チオールエステル化反応において、式（１３）の化合物を約等モル量
の適当な酸（例えば、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_q−Ｘ）と
、適当なカップリング剤の存在下接触させて、式（１３）の化合物（Ｒ₄は−Ｃ(
Ｏ)Ｒ₁₀または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_q−Ｘである）を得る。その反応は、塩化メチ
レンのような適当な非プロトン性溶媒中、カップリング剤の存在下行うが、それ
は例えば２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、カルボ
ニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒド
ロキノリン、またはジエチルシアノホスホネートである。反応は通常−２０℃と
前記溶媒の沸点の間の温度で行われる。通常、反応は１〜２４時間を要する。生
成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは例え
ば、抽出、蒸発、粉砕、凍結乾燥、クロマトグラフィーおよび再結晶である。

【００７７】 式（１４）の化合物（Ｒ₄は−Ｓ−Ｇ基である）は、当業者に公知であり、且
つ認められている手法に従って合成できるが、それらはＰＣＴ出願ＷＯ ９５／
２１８３９号（１９９５年８月１７日公開）および米国特許５,４９１,１４３号
（１９９６年２月１３日発行）および米国特許５,７３１,３０６号（１９９８年
３月２４日発行）、そしてRoques，B.P.ら，J．Med．Chem．33，2473-2481 (199
2）に開示されているものである。 例えば、ジスルフィド形成反応において、式（１３）の化合物を式（１５）の
適当な化合物と接触させる。

【００７８】

【化２７】 式（１５）の適当な化合物は、式（１）の最終生成物で望まれるＧを与えるか
、または脱保護反応の後、式（１）の最終生成物で望まれるＧを結果として与え
る化合物である。さらに、式（１５）の化合物は、式（１）の最終生成物で望ま
れる立体化学を有する。その反応は、適当な溶媒中で行われるが、それは例えば
、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、またはエタノール若しくはメタノ
ールとジクロロメタンの混合物である。反応を行う前に、窒素気流を１５分間通
すことによって前記溶媒を脱気する。反応は、１.０〜４.０モル当量の式（１５
）の適当な化合物を用いることによって行われる。反応は０℃から前記溶媒の還
流温度までの温度で行うが、１０℃〜３０℃の温度好ましい。反応は通常１〜４
８時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法（例えば、抽出、蒸発、
沈殿）によって単離でき、クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製できる
。

【００７９】 反応スキームＡの工程１２において、式（１２ａ）の化合物（式中、Ｙはヒド
ロキシまたはブロモである）を反応スキームＡの工程９に記載されている方法に
従って、適当なチオールＨＳＲ₄で置換して、式（１４）の化合物を得る。反応
スキームＡの工程１２において、適当なチオールＨＳＲ₄は式（１）の最終生成
物で望まれるＲ₄を与えるか、または式（１）の最終生成物で望まれるＲ₄を結果
として与えるものである。また、反応スキームＡの工程１２において、式（１２
ａ）の化合物（式中、Ｙはブロモである）を当業者に公知であり、且つ認められ
ている手法（米国特許５,４２４,４２５号（１９９５年６月１３日発行）に開示
のような）に従って適当なチオエステルＰｈ₃Ｓ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_q−Ｘで置換
することもできる。

【００８０】 反応スキームＡにおいて、式（１２ｂ）、（１３）または（１４）の化合物を
、場合により脱保護して、式（１）の化合物を得る。このような脱保護反応は、
当業者に公知、且つ認められており、所望ならばＡ′、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、および
Ｒ₄上の保護基の選択的脱保護を含んでよい。

【００８１】 反応スキームＢにおいて、式（１２ｂ）の中間体（式中、Ｒ₃′はＲ₃″を結果
として与え、Ｙは保護されたチオ置換基であるかまたは式（１）の最終生成物で
望まれる−ＳＲ₄である）は、式（１）の化合物を与える。

【化２８】

【００８２】 反応スキームＢの工程１において、式（１２ｂ）の適当な化合物を脱保護、加
水分解、または還元して、式（１５）の化合物を得る。反応スキームＢの工程１
において、式（１２ｂ）の適当な化合物は、ｑが式（１）の最終生成物（１）で
望まれるものあり、Ａ′がＡであり、そしてＲ₁とＲ₂が式（１）の最終生成物（
１）で望まれるものであるか、または脱保護反応の後、望まれるＡ、Ｒ₁および
Ｒ₂を結果として与える化合物である。反応スキームＢの工程１において、式（
１２ｂ）の適当な化合物は、Ｒ₃′が式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は式（１
）の最終生成物（１）で望まれるＲ₃である）を結果として与えるか、またはさ
らなる誘導化（工程２）を受けて、式（１６）の化合物（式中、Ｒ₃は式（１）
の最終生成物で望まれるものである）を与える化合物である。反応スキームＢの
工程１において、式（１２ｂ）の適当な化合物は、Ｙが式（１）の最終化合物で
望まれる−ＳＲ₄であるか、またはＹが脱保護（工程３）、そしてさらなる官能
基化（工程４）または脱保護（工程５）によって式（１）の最終生成物で望まれ
る−ＳＲ₄を結果として与える化合物である。反応スキームＢにおいて、式（１
２ｂ）の化合物（式中、Ｙはチオアセチル、チオベンゾイル、４−メトキシベン
ジルチオールまたはｔ−ブチルチオール等の保護されたチオ基である）の使用が
好ましい。

【００８３】 例えば、脱保護反応で式（１２ｂ）の化合物（式中、Ｒ₃′は−(ＣＨ₂)_m−Ｗ
（フタルイミド基）である）をモル過剰のヒドラジン一水和物と接触させて、式
（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(ＣＨ₂)_m−ＮＨＲ₈（式中、Ｒ₈は水素であ
る）である）を得る。その反応は、典型的にプロトン性有機溶媒（例えば、メタ
ノールまたはエタノール）中で行う。反応は、通常室温で５〜２４時間の範囲の
時間行う。生成物は、当該技術分野で公知の手法（例えば、抽出、蒸発、および
沈殿）によって単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製
できる。

【００８４】 別法として、脱保護反応で例えば、式（１２ｂ）の化合物（式中、Ｒ₃′は−(
ＣＨ₂)_m−ＮＲ₈−ｔ−Ｂｏｃ）である）をモル過剰の適当な酸と接触させて、式
（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(ＣＨ₂)_m−ＮＨＲ₈）を得る。その反応は、
典型的に有機溶媒中で行うが、それは例えば、メタノール、エタノール、酢酸エ
チル、ジエチルエーテル、またはジオキサンである。この反応に適している酸は
当該技術分野で公知であり、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、およびメタ
ンスルホン酸を含む。その反応は、通常約０℃〜室温付近の温度で１〜１０時間
の範囲の時間、行う。生成物は、当該技術分野で公知の手法（例えば、抽出、蒸
発、および沈殿）によって単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶に
よって精製できる。

【００８５】 例えば、加水分解反応で式（１２ｂ）の化合物（式中、Ｒ₃′は−(ＣＨ₂)_m−
Ｃ(Ｏ)ＯＰｇ₃であり、Ｐｇ₃はメチルまたはエチルである）を約１〜２モル当量
の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムと接触させて、式
（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(ＣＨ₂)_m−ＣＯ₂Ｈである）を得る。その反
応は、適当な溶媒中で行われ、それは例えば、メタノール、エタノール、メタノ
ール／水混合物、エタノール／水混合物、またはテトラヒドロフラン／水混合物
であり、通常１〜２４時間を要する。反応は、通常約０℃から前記溶媒の還流温
度までの温度で行う。得られた酸を当該技術分野で公知の手法（例えば、酸性化
、抽出、蒸発、および沈殿）によって単離、精製でき、そして粉砕、沈殿、クロ
マトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。

【００８６】 例えば、還元反応で式（１２ｂ）の化合物（式中、Ｒ₃′は−(ＣＨ₂)_m-1−Ｃ
Ｏ₂Ｐｇ₃であり、そこでＰｇ₃がメチルまたはエチルである）を適当な還元剤と
接触させて、式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(ＣＨ₂)_m−１−ＣＨ₂ＯＨで
ある）を得るが、還元剤例えば水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン
であり、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その反応は、適当な溶媒中で
行われ、それは例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエン
であり、テトラヒドロフランが好ましい。反応は、約−３０℃〜約５０℃の温度
で行い、通常２〜１２時間を要する。生成物は、急冷、抽出、蒸発、および沈殿
によって単離でき、そして粉砕、クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製
できる。

【００８７】 反応スキームＢの工程２において、式（１５）の化合物は誘導体化反応を受け
て、式(１６）の化合物（式中、Ｒ₃は式（１）の最終生成物で望まれるものであ
る）を与える。このような誘導体化反応には、当該技術分野で公知である、エス
テルの加水分解およびエステル形成、エーテル形成、アミンアルキル化、アミド
形成、尿素形成、カルバメート形成、およびスルホンアミド形成が含まれる。

【００８８】 例えば、エーテル形成反応では、式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(ＣＨ ₂ )_m−１−ＣＨ₂ＯＨである）を約１〜１０モル当量の適当なアルキル化剤と接触
させて、式（１６）の化合物（式中、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑであり、そこで
Ｚが−Ｏ−である）を得る。適当なアルキル化剤は、式（１）の最終生成物で望
まれるようにＱまたは保護されたＱを移転するものである。例えば、臭化ベンジ
ル、塩化ベンジル、置換臭化ベンジル、置換塩化ベンジル、ブロモ酢酸エチル、
ブロモ酢酸ｔ−ブチル、３−クロロプロピオン酸エチル、３−ブロモプロピオン
エチル、５−ブロモ吉草酸エチル、４−ブロモ酪酸エチル、３−クロロプロピオ
ンアミド、２−ブロモエチルベンゼン、置換２−ブロモエチルベンゼン、１−ク
ロロ−３−フェニルプロパン、１−ブロモ−４−フェニルブタン等、またはナイ
トロジェンマスタード（２−ジメチルアミノエチルクロリド、２−ジエチルアミ
ノエチルクロリド、および３−ジメチルアミノプロピルクロリドを含む）である
。その反応は、適当な溶媒中で適当な塩基を用いて行われるが、前者は例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはアセトニトリルであり、後者は例えば水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、カリウムｔ−ブトキシド、およびリチウムジイソプロピルアミドである
。反応は、通常−７０℃〜室温で行われ、約１〜２４時間を要する。生成物は、
当該技術分野で公知の手法（例えば、抽出、蒸発、および沈殿）によって単離で
き、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。

【００８９】 別法として、当業者が認めているようにエーテル形成反応は、上記のものと同
様の手順によって行うことができる。これは式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″
は−(ＣＨ₂)_m-1−ＣＨ₂ＯＨであり、そこでその水酸基がまず、クロロ、ブロモ
、またはメシレート等の離脱基に変換される）と式（１）の最終生成物で望まれ
るＱまたは保護されたＱを移転する適当なアルコール（例えば、ベンジルアルコ
ール、置換ベンジルアルコール、フェノール、置換フェノール等）を用いる。ヒ
ドロキシから離脱基（例えば、クロロ、ブロモ、およびメシレート）への変換は
当該技術分野で公知であり、且つ認められている。

【００９０】 例えば、アミンアルキル化反応では、式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(
ＣＨ₂)_m−ＮＨＲ₈である）を約１〜１０モル当量の適当なアルキル化剤と接触さ
せて、式（１６）の化合物（式中、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑであり、そこでＺ
が−ＮＲ₈−である）を得る。その反応はＲ₃″のアミン官能基（そこでＲ₈は水
素である）を適当な保護基（例えば、ベンジルまたはｔ−Ｂｏｃ）で保護した後
に行ってもよい。アミンアルキル化反応のための適当なアルキル化剤は、エーテ
ル形成反応について上に記載したものであり、さらにハロゲン化アルキル類を含
むが、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、塩化プロ
ピル、臭化ブチル、塩化ブチル等である。その反応は、適当な溶媒中で適当な塩
基を用いて行われるが、前者は例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミド、またはピリジンであり、後者は例えば炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンである。反応は、通
常室温から前記溶媒の還流温度までの温度で行われ、約１〜２４時間を要する。
生成物は、当該技術分野で公知の手法（例えば、抽出、蒸発、および沈殿）によ
って単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。

【００９１】 別法として、例えば、アミンアルキル化反応では、式（１５）の化合物（式中
、Ｒ₃″は−(ＣＨ₂)_m−ＮＨＲ₈である）を還元的アルキル化反応において適当な
アルデヒドと接触させて、式（１６）の化合物（式中、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−
Ｑであり、そこでＺが−ＮＲ₈−である）を得る。適当なアルデヒドは、式（１
）の最終生成物において望まれるようにＱまたは保護されたＱを移転するもので
あり、例えばベンズアルデヒド、および置換ベンズアルデヒドである。その反応
は、適当な溶媒中で行われ、それは例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、またはメタノール若しくはエタノールとテトラヒドロフランの混合
物である。反応は乾燥剤（例えば、硫酸ナトリウムまたはモレキュラーシーブ）
の存在下、行ってもよい。反応は１.０〜６.０モル当量の適当な還元剤の存在下
、行うが、それは例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナト
リウムであり、水素化シアノホウ素ナトリウムが好ましい。ｐＨを約４〜６の範
囲に維持することが有利である。反応は、通常０℃から前記溶媒の還流温度まで
の温度で行う。通常反応は、１〜７２時間を要する。生成物は、当該技術分野で
公知の手法（例えば、抽出、蒸発、および沈殿）によって単離でき、そしてクロ
マトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。

【００９２】 例えば、アミド形成反応では、式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(ＣＨ₂) _m −ＣＯ₂Ｈである）をアミド形成反応において適当なアミンと接触させて、式（
１６）の化合物（式中、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑであり、そこでＺがアミドで
ある）を得る。カルボキシ活性化反応または適当なカップリング剤を用いるこの
ようなアミド形成反応は当該技術分野で公知であり、上記の通りである。適当な
アミンＨＮＲ₈Ｑは、式（１）の最終生成物において望まれるＲ₈およびＱを結果
として与えるものであり、それらは例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、ブチルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、ベンジルβ−アラニン、
４−（３−アミノプロピル）モルホリン等である。

【００９３】 例えば、アミド形成反応では、式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(ＣＨ₂) _m −ＮＨＲ₈である）をアミド形成反応において適当なカルボン酸と接触させて、
式（１６）の化合物（式中、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑであり、そこでＺがアミ
ドである）を得る。カルボキシ活性化反応または適当なカップリング剤を用いる
このようなアミド形成反応は当該技術分野で公知であり、上記の通りである。適
当なカルボン酸Ｑ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨは、式（１）の最終生成物において望まれるＱ
を結果として与えるものであり、それらは例えば安息香酸、置換安息香酸、フェ
ニル酢酸、置換フェニル酢酸、マロン酸モノ−ｔ−ブチル等である。

【００９４】 例えば、尿素形成反応において、式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(ＣＨ ₂ )_m−ＮＨＲ₈である）を適当なイソシアネートＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｑと接触させて、式
（１６）の化合物（式中、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑであり、そこでＺが尿素で
ある）を得る。適当なイソシアネートは、最終生成物において望まれるＱを結果
として与えるものであり、例えばフェニルイソシアネート、置換フェニルイソシ
アネート、ナフチルイソシアネート、イソシアネート酢酸エチル等である。適当
なイソシアネートを当量または僅かばかりモル過剰、適当な溶媒（例えば、ジエ
チルエーテル、ベンゼン、またはトルエン）中の式（１５）の化合物（式中、Ｒ ₃ ″は−(ＣＨ₂)_m−ＮＨＲ₈である）の溶液に添加することによって反応が行われ
る。その反応は、約０℃から前記溶媒の還流温度までの温度で行ない、約１〜２
４時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製でき
るが、それらはろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグラフィーおよび再結晶であ
る。

【００９５】 例えば、Ｎ−カルバモイル形成反応では、式(１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は
−(ＣＨ₂)_m−ＮＨＲ₈である）を適当なクロロギ酸エステルと接触させて、式（
１６）の化合物（式中、Ｒ₃は−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑであり、そこでＺがＮ−カル
バモイル）を得る。適当なクロロギ酸エステルは、式（１）の最終生成物におい
て望まれるＱを結果として与えるものである。クロロギ酸エステルの例には、ク
ロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ナフチル、クロロギ酸フェニル、およびクロロギ
酸置換フェニル（クロロギ酸４−クロロフェニル、クロロギ酸４−メチルフェニ
ル、クロロギ酸４−ブロモフェニル、クロロギ酸４−フルオロフェニル、クロロ
ギ酸４−メトキシフェニル）等が含まれる。適当なクロロギ酸エステルを当量ま
たは僅かばかりモル過剰、適当な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジン、またはクロロホルム）中
の式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″は−(ＣＨ₂)_m−ＮＨＲ₈である）の溶液に添
加することによって反応が行われる。その反応は、過剰の適当な塩基の存在下、
行うが、それはトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジ
ン、またはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。反応は−７０℃から前
記溶媒の還流温度までの温度で行ない、通常約３０分〜２４時間を要する。生成
物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、抽出、蒸発、ク
ロマトグラフィーおよび再結晶である。

【００９６】 例えば、Ｏ−カルバモイル形成反応においては、式（１５）の化合物（式中、
Ｒ₃″は−(ＣＨ₂)_m-1−ＣＨ₂ＯＨである）を、尿素形成反応について上で定義し
たような適当なイソシアネートと接触させて、式（１６）の化合物（式中、Ｒ₃
は−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑであり、そこでＺがＯ−カルバモイル）を得る。その反応
は、適当な溶媒中で行われ、それは例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルである。反応は触媒量の適
当な塩基の使用によって促進されうるが、それは水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、またはカリウムｔ−ブトキシドである。反応は、通常−２０℃〜室温で行
なうが、約１〜２４時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法（例え
ば、抽出、蒸発、および沈殿）によって単離でき、そしてクロマトグラフィーお
よび再結晶によって精製できる。

【００９７】 例えば、Ｒ₃が−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ₈′ＳＯ₂−Ｙ₁である化合物を調製するスルホ
ンアミド形成反応では、式（１５）の化合物（式中、Ｒ₃″が−(ＣＨ₂)_m−ＮＨ
Ｒ₈である）を適当スルホンアミド形成試薬と接触させる。塩化スルホニル、Ｙ₁ Ｓ(Ｏ)₂Ｃｌ、スルホニル酸無水物、Ｙ₁(Ｏ)₂Ｓ−Ｏ−Ｓ(Ｏ)₂Ｙ₁等の適当なス
ルホンアミド形成試薬は、最終生成物において望まれるＹ₁を結果として与える
ものである。適当スルホンアミド形成試薬の例は、ベンゼンスルホニルクロリド
、ダンシルクロリド、Ｎ−モルホリニルスルホニルクロリド、Ｎ−ピペリジニル
スルホニルクロリド、２,４,５−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、２,
５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、２,４,６−トリイソプロピルベンゼ
ンスルホニルクロリド、２−メシチレンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼ
ンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ
ベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−
ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２
,３,４−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、２,５−ジメトキシベンゼン
スルホニルクロリド、４−エチルベンゼンスルホニルクロリド、３,４−ジメト
キシベンゼンスルホニルクロリド、２,６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリ
ド、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−ｎ−ブチルベンゼンスルホニ
ルクロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、４−トルエンスルホン酸無水物、およ
び２−メシチレンスルホン酸無水物である。その反応は、適当な溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン、またはクロロホルム）中で過
剰の適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、ピリジン、また
はＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン）の存在下、行われる。反応は−５０℃から前
記溶媒の還流温度までの温度で行なう。反応は通常、３０分〜２４時間を要する
。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは
抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。

【００９８】 反応スキームＢのオプショナル工程３において、式（１６）の化合物（式中、
Ｒ₃は式（１）の最終生成物において望まれるものである）は選択的チオール脱
保護反応を受けて、式（１７）の化合物を与える。適当な保護基を用いるこのよ
うな選択的チオール脱保護反応は、当該技術分野で公知、且つ認められており、
上記反応スキームＡの工程１０で議論した通りである。

【００９９】 反応スキームＢの工程４において、式（１７）の化合物は上記反応スキームＡ
の工程１１で説明した通り修飾反応を受けて、式（１８）の化合物を与える。 反応スキームＢのオプショナル工程５において、式（１６）、式（１７）、ま
たは式（１８）の化合物を脱保護して、式（１）の化合物を得るが、これは上記
反応スキームＡで議論した通りである。

【０１００】 式（１１）の化合物（Ｙはブロモである）を調製する別の経路は、反応スキー
ムＣ.１およびＣ.２に提示されている。

【化２９】

【０１０１】 反応スキームＣ.１において、適当な式（２０）のα−アミノカルボン酸を脱
アミノ臭素化して、式（１１）の化合物（式中、Ｙはブロモである）を得る。式
（２０）の適当なα−アミノカルボン酸およびその保護された形態は、Ｒ₃′が
上記反応スキームＡの工程８で説明した通りであるものである。さらに、式（２
０）のα−アミノカルボン酸は、Ｒ₃′を持つ炭素の立体化学が置換の後、式（
１）の最終生成物のその炭素において望まれる立体化学をもたらすものである。
このような式（２０）の適当なα−アミノカルボン酸は、商業的に入手可能であ
るか、または当業者に公知であり、且つ認められている手法および手順によって
容易に調製できる。例えば、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｄ−バ
リン、Ｄ−ノルバリン、Ｌ−ロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−
ｔｅｒｔ−ロイシン、グリシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グ
ルタミン、Ｄ−グルタミン、Ｌ−リシン、Ｄ−リシン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オ
ルニチン、（Ｄ）−（−）−２−アミノ酪酸、Ｄ−トレオニン、Ｄ−ホモセリン
、Ｄ−アロトレオニン、Ｄ−セリン、Ｄ−２−アミノアジピン酸、Ｄ−アスパラ
ギン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−リシン水和物、２,３−ジアミノプロピオン酸
一臭化水素酸塩、Ｄ−オルニチン塩酸塩、Ｄ,Ｌ−２,４−ジアミノ酪酸二塩酸塩
、Ｌ−メタチロシン、Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシン、Ｄ−チロシン、Ｌ
−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ,Ｌ−２−フルオロフェニルア
ラニン、β−メチル−Ｄ,Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩、Ｄ,Ｌ−３−フルオロフ
ェニルアラニン、４−ブロモ−Ｄ,Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ,Ｌ−４−フルオロフェ
ニルアラニン、４−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン
、Ｄ,Ｌ−２−フルオロフェニルグリシン、Ｄ,Ｌ−４−クロロフェニルアラニン
等は、すべて商業的におよび以下の方法で入手可能である。すなわち、D.A. Eva
nsら J. Am. Chem. Soc., 112, 4011-4030 (1990); S. Ikegamiら Tetrahedron,
44, 5333-5342 (1988); W. Oppolzerら Tet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Sy
nthesis of Optically Active α-Amino-Acids, R.M. Williams (Pergamon Pres
s, Oxford 1989); M.J. O'Donnell編: α-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron
Symposia印刷中 No. 33, Tetrahedron 44, No. 17 (1988); U. Schoellkopf, Pu
re Appl. Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartnerら J. Org. Chem., 44, 3748-
3752 (1979); M.J. O'Donnellら Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M.J. O'Donne
llら Tet. Lets. 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'Donnellら J. Am. Chem. Soc.
, 110, 8520-8525 (1988)である。

【０１０２】 反応スキームＣ.１に示した脱アミノ臭素化反応は、以下に記載された条件を
利用して実施することができる。すなわち、Compagnone, R.S. and Rapoport, H
., J. Org. Chem., 51, 1713-1719 (1986); 米国特許第5,322,942号（1994年6月
21日発行）; Overberger, C.G. and Cho, I., J. Org. Chem., 33, 3321-3322 (
1968)；またはPfister, K.ら, J. Am. Chem. Soc., 71, 1096-1100 (1949）であ
る。

【０１０３】 例えば、式（２０）のα−アミノカルボン酸および適当な臭素化物（臭化水素
または臭化カリウム等）を例えば、硫酸のような酸性溶液中で亜硝酸ナトリウム
と処理する。その反応は、約−２５℃から周囲温度付近までの温度で行なうが、
通常、約１〜５時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単
離、精製し、式（１１）の化合物（式中、Ｙはブロモである）を得ることができ
るが、それらは酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
その反応物を当該技術分野で公知であり、且つ認められている手法によって単離
、精製できるが、酸性化、塩基性化、ろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグラフ
ィーおよび再結晶である。

【０１０４】

【化３０】 反応スキームＣ.２において、式（２１）の適当なカルボン酸を臭素化して式
（１１）の化合物（式中、Ｙはブロモである）を得る。式（２１）の適当なカル
ボン酸およびその保護された形態は、Ｒ₃′が上記反応スキームＡ工程８で定義
した通りのものである。さらに、式（２１）のカルボン酸は、Ｒ₃′を持つ炭素
の立体化学が置換の後、式（１）の最終生成物のその炭素において望まれる立体
化学をもたらすものでもある。

【０１０５】 例えば、式（２１）のカルボン酸と乾燥赤燐の混合物を、約−２０℃〜約１０
℃の範囲の温度で臭素を滴加して処理する。その後、反応混合物を室温に加温し
て、それから約８０℃に約２〜５時間加熱する。その反応混合物を続いて室温ま
で温度を下げて、硫酸水素ナトリウムを含む水に注ぎこみ、そして固形炭酸ナト
リウムを用いて中和する。水性層を抽出し、濃塩酸等の適当な酸で酸性化する。
沈殿をろ過で集め、乾燥して式（１１）の化合物（式中、Ｙはブロモである）を
得る。生成物は当該技術分野で公知、且つ認められている手法によって単離、精
製できるが、それらは酸性化、塩基性化、ろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグ
ラフィーおよび再結晶である。

【０１０６】 反応スキームＣ.１およびＣ.２で使用する式（２０）および式（２１）の化合
物（式中、Ｒ₃′は−(ＣＨ₂)_m−Ｗである）を反応スキームＤ.１およびＤ.２に
従って調製する。

【０１０７】

【化３１】 反応スキームＤ.１において、式（２２）の適当なω−アミノカルボン酸を式
（２１）の化合物（式中、Ｒ₃′はＷ−(ＣＨ₂)_m−である）に変換する。式（１
１）の適当なω−アミノカルボン酸は、ｍが式（１）の最終生成物で望まれる通
りのものであり、当該技術分野で容易に入手可能である。例えば、その反応は適
当な極性溶媒（例えば、水、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、または水／エーテル系溶媒混合物）中で適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウ
ムおよびＮ−カルブエトキシフタルイミド）を用いて行う。典型的には、その反
応混合物を周囲温度付近で１〜５時間、攪拌する。生成物は、当該技術分野で公
知の手法（例えば、酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶）に
よって単離、精製し、式（２１）の所望の化合物（式中、Ｒ₃′はＷ−(ＣＨ₂)_m
−である）を得ることができる。

【０１０８】

【化３２】 反応スキームＤ.２の工程１において、式（２３）の適当なα,ω−ジアミノ酸
は、選択的なＮ−α保護を受けて、式（２４）のＮ−α−保護−ω−ジアミノ酸
を与える。式（２３）の適当なα,ω−ジアミノ酸は、ｍが式（１）の最終生成
物で望まれる通りのものである。

【０１０９】 例えば、適当なα,ω−ジアミノ酸（ｍが４である式（２３）のＬ−リシン等
）の選択的Ｎ−α保護反応は、ベンジリデンイミンの形成によりそのω−アミノ
基をマスクすることによって達成される。そのベンジリデンイミンは、Ｌ−リシ
ン一塩酸塩を水酸化リチウムに溶解し、その溶液を約０℃〜１０℃の範囲の温度
に冷却することによって形成される。その後、蒸留したてのベンズアルデヒドを
添加し、その溶液を振蘯する。Ｎ−ω−ベンジリデン−Ｌ−リシンをろ過と蒸発
によって回収する。Ｎ−ω−ベンジリデン−Ｌ−リシンのα−アミノ基は、それ
から保護反応（例えば、Ｃｂｚ基またはｔ−Ｂｏｃ基の導入）を受けて、続くイ
ミンの系中での加水分解的開裂によりＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リシンを与える。従って、Ｎ−ω−ベンジリデン−Ｌ−リシンを水酸化ナトリウ
ムとエタノールの混合物に加え、約−５℃〜約−２５℃の温度に冷却する。その
後、前記反応混合物にエタノールのような溶媒中のベンジルオキシカルボニルク
ロリドの予め冷却した溶液を加える。添加の間中、温度を約−１０℃〜約−２５
℃の範囲に維持し、そしてその後温度を上昇させる。その反応混合物を適当な酸
、例えば予め冷却した塩酸を用いて酸性化して、ｍが４である式（２４）に対応
するＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンをろ過、蒸発、および再結
晶によって回収する。

【０１１０】 反応スキームＤ.２の工程２において、Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リシンまたは式（２４）の他の化合物を上記反応スキームＤ.１に記載した
方法によってω−フタルイミド−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、
または他の式（２５）のω−フタルイミド−α−アミノ保護カルボン酸に変換す
る。

【０１１１】 反応スキームＤ.２の工程３において、式（２５）のω−フタルイミド−α−
アミノ保護カルボン酸を脱保護して、式（２０）の化合物（式中、Ｒ₃′はＷ−(
ＣＨ₂)_m−である）を得る。

【０１１２】 例えば、ω−フタルイミド−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンを水
素添加触媒（１０％パラジウム／炭素等）の存在下、水素と接触させる。反応剤
を典型的には、適当な溶媒混合物中で接触させるが、それは例えばエタノール、
メタノール、エタノール／水混合物、またはメタノール／水混合物である。反応
剤を典型的には、室温で５〜２４時間の範囲の時間、３５〜４５psiの水素雰囲
気下、振蘯する。生成物を典型的には、ろ過および前記溶媒の蒸発によって回収
する。

【０１１３】 式（１１）の化合物（式中、Ｙは保護されたチオである）を調製する経路は、
反応スキームＦに提示されている。試薬類および出発物質は当業者にとって容易
に入手可能である。反応スキームＨにおいて、すべての置換基は、特にことわり
のない限り以前に定義した通りである。

【０１１４】

【化３３】 例えば、反応スキームＦの工程１において、式（２６）のブロモ酢酸エステル
を適当なチオールと接触させて、式（２７）の保護された酢酸エステルを得る。
式（２６）のブロモ酢酸エステルで、Ｐｇ₅は保護基、例えばメチル、エチル、
ｔ−ブチル、およびベンジルである。適当なチオールは、式（１１）の最終生成
物で保護されたチオ基Ｙを結果として与えるものである。４−メトキシベンジル
メルカプタンを使用することが好ましい。

【０１１５】 例えば、式（２６）のブロモ酢酸エステルを適当な有機溶媒（例えば、ジメチ
ルホルムアミド）中、適当なチオールと接触させる。有利には、その溶媒を脱気
する。反応は適当な塩基を用いて行うが、それは例えば、水酸化ナトリウム、ト
リエチルアミン、またはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。その反応
は約−５０℃から周囲温度付近の温度までで行ない、約１〜７２時間を要する。
式（２７）の保護された酢酸エステルは、当該技術分野で公知であり、且つ認め
られている手法によって単離、精製できるが、それらは例えば抽出、蒸発、クロ
マトグラフィー、蒸留、および再結晶である。

【０１１６】 反応スキームＦの工程２において、式（２７）の保護された酢酸エステルを適
当なアルキル化剤でアルキル化して、式（２８）の化合物を得る。反応スキーム
Ｆの工程２において、適当なアルキル化剤は式（１）の最終生成物で望まれるＲ ₃ であるＲ₃′を移転するか、脱保護反応の後に式（１）の最終生成物で望まれる
Ｒ₃を結果として与えるか、または反応スキームＢの工程１において定義された
Ｒ₃″を結果として与えるものである。適当なアルキル化剤に含まれるのは、ハ
ロゲン化アルキル類（例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プ
ロピル、塩化プロビル、臭化ブチル、塩化ブチル等）；臭化ベンジル、塩化ベン
ジル、置換臭化ベンジル、置換塩化ベンジル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸ｔ
−ブチル、３−クロロプロピオン酸エチル、３−ブロモプロピオン酸エチル、５
−ブロモ吉草酸エチル、４−ブロモ酪酸エチル、３−クロロプロピオンアミド、
２−ブロモエチルベンゼン、置換２−ブロモエチルベンゼン、１−クロロ−３−
フェニルプロパン、１−ブロモ−４−フェニルブタン等；Ｎ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド、Ｎ−（４−ブロ
モブチル）フタルイミド等；１−ブロモ−２−フェニルエタン、１−ブロモ−３
−フェニルプロパン、１−ブロモ−４−フェニルブタン等である。

【０１１７】 例えば、式（２７）の保護された酢酸エステルを適当なアルキル化剤でアルキ
ル化する。その反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、およびトルエン）中で、適当な塩基（例えば、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス（
トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド）を
用いて行う。反応は、通常約−７０℃〜室温付近の温度で行い、約１−２４時間
を要する。生成物は当該技術分野で公知である手法（例えば、抽出、蒸発、およ
び沈殿）によって単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精
製できる。

【０１１８】 反応スキームＦの工程３において、式（２８）の化合物のカルボキシ保護基Ｐ
ｇ₅を選択的に除去して、式（１１）の化合物（式中、Ｙは保護されたチオであ
る）を得る。適当なチオ保護基の存在下、このようなエステルの酸への脱保護反
応は当該技術分野で公知であり、且つ認められている。

【０１１９】 以下の実施例は、上記反応スキームに記載された典型的な合成を示すものであ
る。これらの実施例および製造例は、例示のためだけのものであると理解され、
本発明の範囲をいかようにも限定することを意図しない。

【０１２０】 〔製造例１〕 ２−ブロモ−６−フタルイミドヘキサン酸の合成 ６−アミノヘキサン酸（６−アミノカプロン酸）（８.０ｇ，６０mmol）を水
（１００mL）と混合する。炭酸ナトリウム（６.８４ｇ，６４mmol）およびＮ−
カルブエトキシフタルイミド（１４.０ｇ，６４mmol）を加える。１.５時間後、
反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出する。水層を氷浴で冷却し、濃塩酸
を用いて酸性とし固形物を得る。その固形物をろ過して集め、水ですすぎ、乾燥
して６−フタルイミドヘキサン酸を得る（１２.７ｇ，収率８０％）。

【０１２１】 ６−フタルイミドヘキサン酸（１２.７ｇ，４８mmol）を乾燥赤燐（１.９５ｇ
，６３mmol）と混合する。氷浴で冷却し、臭素（１２.７mL，２４６mmol）を滴
加する。室温に加温した後、８０℃に加熱する。３時間後、反応混合物を周囲温
度にまで冷却し、硫酸水素ナトリウムを含む水溶液（３００mL）に注ぎ込み、固
形炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、ジエチルエーテル（約１５０mL）で抽出
する。水層を濃塩酸で酸性として、固形物を得る。その固形物をろ過して集め、
乾燥して標題の化合物(１５ｇ、収率は両工程で９１.５％、７３.２％)を得る。

【０１２２】 〔製造例２〕 （Ｒ）−２−ブロモ−６−フタルイミドヘキサン酸の合成 （Ｒ）−２−Ｎ−カルボベンジルオキシ−６−アミノヘキサン酸（（Ｒ）−Ｎ
α−Ｃｂｚ−リシン）（１４.０ｇ，５０mmol）を水（５００mL）と混合する。
炭酸ナトリウム（５.６５ｇ，５３mmol）およびＮ−カルブエトキシフタルイミ
ド（１３.１５ｇ，６０mmol）を加える。１.５時間後、濃塩酸を用いて酸性とし
、固形物を得る。その固形物をろ過して集め、水ですすぎ、乾燥して（Ｒ）−２
−Ｎ−カルボベンジルオキシ−６−フタルアミドヘキサン酸を得る。

【０１２３】 上で得られた（Ｒ）−２−Ｎ−カルボベンジルオキシ−６−フタルアミドヘキ
サン酸をメタノール（２００mL）、１０％パラジウム／炭素（１ｇ）と混合し、
大気圧で水素により処理する。１８時間後、ろ過し、ろ液に塩酸のメタノール溶
液（５０mL，１Ｍ，５０mmol）を加え、真空蒸発させて（Ｒ）−２−アミノ−６
−フタルアミドヘキサン酸塩酸塩を得る。

【０１２４】 （Ｒ）−２−アミノ−６−フタルアミドヘキサン酸塩酸塩（１２.５ｇ，４０m
mol）を２.５Ｍ硫酸水溶液（４０mL）と混合する。食塩／氷浴で冷却する。４９
％臭化水素酸水溶液（１３.２ｇ）を加える。亜硝酸ナトリウム水溶液（２.８ｇ
，４０mmol，２０mlの水）を約２０分間にわたって滴加する。３時間後、周囲温
度まで加温する。１８時間後、得られた固形物をろ過して集め、水ですすぎ、真
空乾燥して残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
け、５％酢酸を含む１／１ 酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して、標題の化
合物を得る。

【０１２５】 〔製造例３〕 （Ｌ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドトリフルオロ酢酸塩の合成 ｔ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニン（８.００ｇ，３０.２mmol）をテトラ
ヒドロフラン（２０mL）と混合する。約−３０℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホ
リン（３.５mL，３２mmol）、次いでクロロギ酸イソブチル（４.５mL，３５mmol
）の順に加える。１０分後、４０％メチルアミン水溶液（１３mL，３８０mmol）
を添加する。２時間後、反応混合物を真空濃縮し、蒸発させた反応混合物をジク
ロロメタン（１２５mL）と混合し、１Ｍ塩酸水溶液で、次に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で抽出する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させ
て、ｔ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドを得るが、それ
はさらに精製することなく用いる。

【０１２６】 ｔ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（８.４ｇ，３０m
mol）を塩化メチレン（１００mL）およびトリフルオロ酢酸（２０mL）と混合す
る。３時間後、真空蒸発させて残留物を得る。繰り返し、残留物を四塩化炭素お
よびトルエンと混合し、共沸により残留するトリフルオロ酢酸を除去し、真空蒸
発させて、残留物を得る。その残留物をジエチルエーテルで粉砕し、標題の化合
物を固形物として得る（９.１２ｇ，１００％）。

【０１２７】 実施例１ ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサナミド）−３−フェネ
チル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリジ
ン−２−オン

【化３４】 １.１ ４−フェネチル−３−（カルボベンジルオキシ）オキサゾリジン−５−オ
ンの合成 Ｎ−（カルボベンシルオキシ）−（Ｌ）−ホモフェニルアラニン（５.００ｇ
，１６.０mmol）をパラホルムアルデヒド（１.４４ｇ，４８.０mmol）とトルエ
ン（７５mL）中で混合する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３００mg）を加
える。水分を除くためにDean-Starkトラップを用いて還流加熱する。４５分後、
反応混合物を冷却する。冷却した反応混合物を真空濃縮して、残留物を得る。メ
チルｔ−ブチルエーテル（１５０mL）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
ブラインとの混合液（１／１ ５０mL）との間で分配する。有機層を分離し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、標題の化合物を得る（５.１８ｇ
，１００％）。

【０１２８】 １.２ ４−フェネチル−４−アリル−３−（カルボベンジルオキシ）オキサゾリ
ジン−５−オンの合成 ４−フェネチル−３−（カルボベンジルオキシ）オキサゾリジン−５−オン（
５.１８ｇ，１５.９mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液を混合する。
ドライアイス／アセトン浴で冷却する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド溶液（３５mL，１.５mmol，０.５Ｍトルエン中）を滴加する。１時間後、臭化
アリル（２.１mL，２４mmol）を加える。徐々に周囲温度まで加温する。１８時
間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）に注ぎ、メチルｔ−
ブチルエーテル（１２５mL）で抽出する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過
し、真空蒸発させて残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけ、２／１ ヘキサン／酢酸エチルで、次いで、１／１ ヘキサン／酢酸
エチルで順次溶出して、標題の化合物を得る（２.６ｇ，４５％）。

【０１２９】 １.３ ３−フェニル−１−アリル−１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（カル
ボベンジルオキシ）−アミノ）プロパンの合成 ４−フェネチル−４−アリル−３−（カルボベンジルオキシ）オキサゾリジン
−５−オン（２.６ｇ，７.１mmol）を水酸化ナトリウム（０.８０ｇ，２０mmol
）およびエタノール（５０mL）／水（１０mL）と混合する。加熱還流する。４５
分後、反応混合物を冷却し、真空濃縮してエタノールを除き、６Ｍ塩酸水溶液を
用いて約ｐＨ １まで酸性にする。メチルｔ−ブチルエーテル（２×１２５mL）
で抽出する。有機層をブライン（７５mL）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ
過し、真空濃縮して粗製酸を得る。その粗製酸をメタノール（２４mL）／テトラ
ヒドロフラン（８mL）に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（１２
mL，２４mmol，２.０Ｍヘキサン中）を加える。１９時間後、真空蒸発させて残
留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、６／１
ヘキサン／酢酸エチルで、次いで、４／１ ヘキサン／酢酸エチルで順次溶出し
て、標題の化合物を得る（１.６２ｇ，６２％）。

【０１３０】 １.４ ３−フェニル−１−（２−オキソエチル）−１−メトキシカルボニル−ｌ
−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−アミノ）プロパンの合成 ３−フェニル−１−アリル−１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（カルボベ
ンジルオキシ）−アミノ）プロパン（１.５２ｇ，４.１４mmol）をジクロロメタ
ン（６０mL）／メタノール（６mL）と混合する。ドライアイス／アセトン浴で冷
却し、青色が消えなくなるまでオゾンを吹き込む。反応混合物にアルゴンを約２
０分間吹き込んで余剰のオゾンを排出する。硫化ジメチル（６mL，８２mmol）を
加え、周囲温度まで徐々に戻す。１８時間後、ジクロロメタン（７５mL）で希釈
し、ブライン（５０mL）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真
空蒸発させて残留物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、９８／２
ジクロロメタン／酢酸エチルで、次いで、９５／５ ジクロロメタン／酢酸エチ
ルで順次溶出して、標題の化合物（５８０mg，３８％）および対応するジメチル
アセタール（６５０mg）を得る。そのアセタールをテトラヒドロフラン（１０mL
）／１０％塩酸水溶液（１０mL）と混合する。３時間後、真空蒸発させてテトラ
ヒドロフランを除き、水性混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（５０mL）で抽出
する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５mL）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮させて残留物を得る。その残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけ、９５／５ ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出し
て、標題の化合物の追加分を得る（４３０mg，２８％）。

【０１３１】 １.５ ３−フェニル−１−（２−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェ
ニルエチルアミノ）エチル）−１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（カルボベ
ンジルオキシ）アミノ）プロパンの合成 ３−フェニル−１−（２−オキソエチル）−１−メトキシカルボニル−ｌ−（
Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−アミノ）プロパン（１.０１ｇ，２.７３mmol）
を（Ｌ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドトリフルオロ酢酸塩（２.４０
ｇ，８.２０mmol）とメタノール（２８mL）中で混合する。３Åの粉末状活性化
シーブ（２.０ｇ）を加える。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液（
１.８mL，１.８mmol，１.０Ｍテトラヒドロフラン中）を加える。４時間後、反
応混合物をセライトに通してろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物を
ジクロロメタン（１２５mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／ブライ
ン（１／１＝４０mL）で抽出する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真
空蒸発させて残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけ、３／２ ヘキサン／酢酸エチルで、次いで１／２ ヘキサン／酢酸エチルで
順次溶出して、標題の化合物を得る（１.２４ｇ，８５％）。

【０１３２】 １.６ ３−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）−３−フェネチル−１−（
（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
の合成 ３−フェニル−１−（２−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニル
エチルアミノ）エチル）−１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（カルボベンジ
ルオキシ）アミノ）プロパン（１.２４ｇ，２.３３mmol）を１−ヒドロキシベン
ズトリアゾール水和物（３１５mg，２.３３mmol）およびジメトキシエタン（１
２.５mL）／トルエン（１２.５mL）と混合する。密封可能（resealable）チュー
ブ中で１００℃に加熱する。７時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空
濃縮し、シリカゲルのプラグを通し、１／１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出する
。生成物を含む分画を濃縮して残留物を得る。その残留物をクロロホルムに溶解
し、セライト（３ｇ）／シリカゲル（０.３ｇ）と合わせ、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ、３／２ ヘキサン／酢酸エチルで、次いで２／３ ヘキサ
ン／酢酸エチルで順次溶出することによって、精製し標題の化合物を得る（１.
２０ｇ，１０３％）。

【０１３３】 １.７ ３−アミノ−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−
２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンの合成 ３−（（Ｓ）−３−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）−３−フェネチ
ル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリジン
−２−オン（９４５mg，１.８９mmol）をメタノール（２０mL）／酢酸エチル（
１０mL）と混合する。真空吸引と窒素ガス充填を繰り返し行って脱気する。１０
％パラジウム／炭素（９００mg）を加え、再度脱気する。バルーンを介して水素
雰囲気を導入する。２０時間後、反応容器を真空中に置き、窒素ガスでパージし
、セライトを通してろ過し、真空濃縮して、標題の化合物を得る（６６４mg，９
６％）。

【０１３４】 １.８ ３−（（Ｒ）−２−ブロモ−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェネ
チル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリジ
ン−２−オンの合成 （Ｓ）−３−アミノ−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイ
ル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（２２５mg，０.６１６mmol）
を（Ｒ）−２−ブロモ−６−フタルイミドヘキサン酸（４２０mg，１.２３mmol
）、Ｎ−メチルモルホリン（０.２１mL，１.９１mmol）およびＯ−アザベンズト
リアゾイル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
塩（ＨＡＴＵ，４６８mg，１.２３mmol）をジメチルホルムアミド（４.５mL）中
で混合する。２４時間後、反応混合物をブライン（１５mL）で希釈し、酢酸エチ
ル（１２５mL）で抽出する。有機層を５％硫酸水溶液（２０mL）、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液／ブライン（１／１＝２０mL）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上
で乾燥し、真空濃縮する。その濃縮抽出液をシリカゲルのプラグに通し、１／４
ヘキサン／酢酸エチルで溶出する。シリカゲル上でラジアルクロマトグラフィ
ーにかけ、１／１〜１／２の濃度勾配のヘキサン／酢酸エチルで溶出することに
よってエピマーを分離し、標題の化合物の速く溶出するエピマー（１１２mg，２
６％）および遅く溶出するエピマー（１８７mg，４４％）を得る。

【０１３５】 １.９.１ （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−フ
タルアミドヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモ
イル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンの合成 （Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−ブロモ−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フ
ェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロ
リジン−２−オン（前記実施例１.８からの速く溶出するエピマー）（１１２mg
，０.１６３mmol）をｐ−メトキシベンジルメルカプタン（０.０６mL，０.４３m
mol）と乾燥ジメチルホルムアミド（３mL）中で混合する。真空吸引と窒素ガス
充填を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム（７０mg，０.２１mmol）を加え
る。１８時間後、水（１０mL）を加え、希釈した反応混合物を酢酸エチル（７５
mL）で抽出する。有機層をブライン（２０mL）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し
、ろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ
、１／１ ヘキサン／酢酸エチルで、次いで１／２ ヘキサン／酢酸エチルで順次
溶出して、標題の化合物を得る（７６mg，６１％）。

【０１３６】 １.９.２ （Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−フ
タルアミドヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモ
イル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンの合成 （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ブロモ−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フ
ェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロ
リジン−２−オン（前記実施例１.８からの遅く溶出するエピマー）（１８７mg
，０.２７２mmol）をｐ−メトキシベンジルメルカプタン（０.１０mL，０.７２m
mol）とジメチルホルムアミド（３mL）中で混合する。真空吸引と窒素ガス充填
を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム（１１６mg，０.３５４mmol）を加え
る。１９時間後、水（１０mL）を加え、希釈した反応混合物を酢酸エチル（７５
mL）で抽出する。有機層をブライン（２０mL）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し
、ろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ
、２／３ ヘキサン／酢酸エチルで、次いで１／２ ヘキサン／酢酸エチルで順次
溶出して、標題の化合物を得る（１８８mg，９１％）。

【０１３７】 １.10.１ （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサミ
ド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニル
エチル）ピロリジン−２−オンの合成 （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−フタルアミ
ドヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２
−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（７６mg，０.１０mmol）を酢酸第二
水銀（４０mg，０.１２５mmol）およびアニソール（０.１１mL，１.０mmol）と
ジクロロメタン（３mL）中で混合する。トリフルオロ酢酸（１.２５mL）を加え
る。３時間後、反応混合物に硫化水素ガスを約１５分間吹き込み黒色の沈殿を得
る。その沈殿をろ過によって除き、ジクロロメタンですすぐ。ろ液を真空蒸発さ
せて、残留するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素ととも共沸により除去して、残留
物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、１／１ ヘキサン／酢酸エ
チルで、次いで、１／２ ヘキサン／酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物
を得る（４４mg，６９％）。 IR.(KBr) 694, 719, 750, 1284, 1373, 1398, 1431, 1553, 1630, 1669, 1699
, 3285 cm^-1; ¹³C NMR(CDCl₃) δ 24.1, 26.6, 27.9, 28.6, 28.9, 33.5, 34.7,
37.4, 38.2, 39.9, 43.0, 55.5, 60.9, 123.2, 126.2, 126.7, 128.36, 128.42
, 128.44, 128.5, 132.1, 133.9, 137.3, 140.5, 168.4, 169.6, 172.3, 172.8
MS C₃₆H₄₀N₄O₅Sに対する計算値＝640.8. 実測値 (M＋H)⁺＝641

【０１３８】 １.10.２ （Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサミ
ド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニル
エチル）ピロリジン−２−オンの合成 （Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−フタルアミ
ドヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２
−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（１８８mg，０.２４７mmol）を酢酸
第二水銀（９８mg，０.３１mmol）およびアニソール（０.２７mL，２.５mmol）
とジクロロメタン（８mL）中で混合する。氷浴中で冷却し、真空吸引と窒素ガス
充填を繰り返し行って脱気する。トリフルオロ酢酸（３.５mL）を加える。３.５
時間後、反応混合物に二硫化水素ガスを約１５分間吹き込み黒色の沈殿を得る。
その沈殿をろ過によって除き、ジクロロメタンですすぐ。ろ液を真空蒸発させ、
残留するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素とともに共沸により除去して、残留物を
得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル
で、次いで、１／２ ヘキサン／酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物を得
る（８４mg，５３％）。 IR.(KBr) 702, 721, 754, 1292, 1366, 1398, 1438, 1454, 1497, 1549, 1657
, 1709, 1771, 2942, 3331 cm^-1; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 24.1, 26.4, 27.9, 29.3
, 30.0, 33.9, 34.8, 37.0, 37.5, 42.7, 46.0, 61.5, 62.1, 123.2, 126.4, 12
6.6, 128.40, 128.42, 128.7, 129.0, 132.1, 133.9, 138.2, 140.6, 168.4, 16
9.2, 172.6, 172.8 MS C₃₆H₄₀N₄O₅Sに対する計算値＝640.8. 実測値 (M＋H)⁺＝641

【０１３９】 実施例２ （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−（ピリド−４−イルカルボニルア
ミノ）ヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル
−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン

【化３５】 ２.１ （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−アミノ
ヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−
フェニルエチル）ピロリジン−２−オンの合成 （Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（ｐ−メチルオキシベンジルチオ）−６−フタル
アミドヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル
−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（３２７mg，０.４３０mmol）を
ヒドラジン一水和物溶液（０.８６mL，０.８６mmol，１.０Ｍメタノール中）お
よびメタノール（４mL）と混合する。３.５日後、反応混合物をセライトに通し
て、ろ過し、真空濃縮して標題の化合物を得る。

【０１４０】 ２.２ （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−（ピリ
ド−４−イルカルボニルアミノヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−
１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンの合成 （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−アミノヘキ
サミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェ
ニルエチル）ピロリジン−２−オンをジメチルホルムアミド（３mL）と混合する
。Ｎ−ヒドロキシイソニコチン酸スクシンイミド（２８４mg，１.２９mmol）を
加える。４時間後、真空濃縮液から残留物を得て、その残留物をメタノールに溶
解し（セライトを担体）、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、９５／５
ジクロロメタン／メタノールで、次いで、９０／１０ ジクロロメタン／メタノ
ールで順次溶出することによって精製する。生成物を含む画分を濃縮し、シリカ
ゲル上でラジアルクロマトグラフィーにかけ、９５／５〜９０／１０の濃度勾配
の酢酸エチル／エタノールで溶出することによってさらに精製して、標題の化合
物を得る（１２２mg，３９％）。

【０１４１】 ２.３ （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−（ピリド−４−イルカルボ
ニルアミノ）ヘキサミド）−３−フェネチル−１−（(Ｓ)−１−メチルカルバモ
イル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸塩の合成 （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−（ピリド−
４−イルカルボニルアミノ）ヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１
−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（１２２mg
，０.１６６mmol）を酢酸第二水銀（６６mg，０.２０７mmol）およびアニソール
（０.１８mL，１.７mmol）とジクロロメタン（５mL）中で混合する。氷浴中で冷
却し、真空吸引と窒素ガス充填を繰り返し行って脱気する。トリフルオロ酢酸（
２mL）を加える。３時間後、反応混合物に二硫化水素ガスを約１５分間吹き込み
黒色の沈殿を得る。その沈殿をろ過により除去し、ジクロロメタンですすぐ。ろ
液を真空蒸発させ、残留するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素とともに共沸により
除き、残留物を得る。その残留物を順次ヘキサン、ジエチルエーテル、次いでヘ
キサンと粉砕して、標題の化合物を固形物として得る（１０２mg，８４％）。 ¹³C (CDCl₃) δ 24.4, 26.5, 27.6, 29.4, 33.9, 35.2, 36.9, 39.8, 42.0, 4
6.2, 61.7, 61.9, 123.8, 126.8, 126.9, 128.3, 128.6, 128.86, 128.93, 137.
7, 140.2, 145.1, 147.0, 163.6, 169.3, 173.0, 173.5 MS C₃₄H₄₁N₅O₄S・C₂HF₃O₂に対する計算値＝615.8. 実測値 (M＋H)⁺＝616

【０１４２】 実施例３ ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェネチ
ル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピペリジン
−２−オン

【化３６】

【０１４３】 ３.１ ４−フェネチル−３−（カルボベンジルオキシ）−２−フェニルオキサゾ
リジン−５−オンの合成 Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−（Ｌ）−ホモフェニルアラニン（５.００ｇ
，１６.０mmol）をベンズアルデヒドジメチルアセタール（２.６４mL，１７.６m
mol）とジエチルエーテル（７５mL）中で混合する。三フッ化ホウ素エーテレー
ト（９.６mL，７８mmol）を加える。１８時間後、追加のベンズアルデヒドジメ
チルアセタール（１.０mL，６.７mmol）を加える。３日後、反応混合物をジエチ
ルエーテル（７５mL）で希釈し、１０％酢酸カリウム水溶液（３ｘ５０mL）、次
いでブライン（２０mL）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、
濃縮して残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
、９／１ ヘキサン／酢酸エチルで、次いで４／１ ヘキサン／酢酸エチルで順次
溶出して、標題の化合物を得る（５.８２ｇ，９１％）。

【０１４４】 ３.２ ４−フェネチル−４−アリル−３−（カルボベンジルオキシ）−２−フェ
ニルオキサゾリジン−５−オンの合成 ４−フェネチル−３−（カルボベンジルオキシ）−２−フェニルオキサゾリジ
ン−５−オン（５.７７ｇ，１４.４mmol）をヨウ化アリル（３.９４mL，４３.１
mmol）とテトラヒドロフラン中（３５mL）で混合する。ドライアイス／アセトン
浴で冷却する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３４.５mL，１
７.２mmol，０.５Ｍトルエン中）を約２５分間にわたって滴加する。５分後、冷
却浴を外す。３０分後、反応混合物を０.５Ｍ塩酸水溶液（３００mL）でクエン
チし、酢酸エチル（２００mL）で抽出する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢
酸エチル（１５０mL）で再度抽出する。合わせた有機層を０.５Ｍ塩酸水溶液（
１００mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００mL）、およびブライン（１
００mL）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して残
留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、９／１ヘ
キサン／酢酸エチルで溶出して、標題の化合物を得る（２.９５ｇ，４６％）。

【０１４５】 ３.３ ３−フェニル−１−アリル−１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（カル
ボベンジルオキシ）アミノ）プロパンの合成 ４−フェネチル−４−アリル−３−（カルボベンジルオキシ）−２−フェニル
オキサゾリジン−５−オン（２.９５ｇ，６.６８mmol）をテトラヒドロフラン（
４０mL）／メタノール（２５mL）／水（１５mL）に混合する。カリウムｔ−ブト
キシド（１.８７ｇ，１６.７mmol）を加える。加熱還流する。２.５時間後、反
応混合物を冷却し、真空濃縮して有機溶媒を除き、水（１５mL）で希釈し、ジエ
チルエーテル（２×２５mL）で抽出する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、１Ｍ
塩酸水溶液を用いて約ｐＨ １まで酸性にし、ジクロロメタン（６０mL）で抽出
する。層を分離し、水層をジクロロメタン（６０mL）で抽出する。有機層を合わ
せ、ブライン／０.１Ｍ塩酸水溶液（４／１，３０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗製酸（２.３６ｇ，１００％）を得る。粗
製酸（２.３６ｇ，６.６８mmol）をメタノール（２４mL）に混合する。氷浴中で
冷却する。（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（１０mL，２０mmol，２.０
Ｍヘキサン中）を滴加する。滴加終了後、冷却浴を外す。１８時間後、酢酸（３
滴）を加え、反応混合物を真空蒸発させて、残留物を得る。その残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、９５／５ ヘキサン／酢酸エチルで、次い
で、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物（１.９１
ｇ，７８％）を得る。

【０１４６】 ３.４ ３−フェニル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メトキシカルボニ
ル−１−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）プロパンの合成 ９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン（９−ＢＢＮ）（４.０mL，２.０mmol，
０.５Ｍテトラヒドロフラン）と３−フェニル−１−アリル−１−メトキシカル
ボニル−１−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）プロパン（３６７mg，１
.００mmol）のテトラヒドロフラン溶液（２mL）を混合する。１.５時間後、順次
、０.０５Ｍ ｐＨ７リン酸緩衝液（６mL）、メタノール（５mL）、および３０％
過酸化水素水（４mL）を加える。１８時間後、真空濃縮して、有機溶媒を除き、
酢酸エチル（２×３５mL）で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（２０mL）、次いでブライン（２０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥
し、濃縮して、残留物を得る。繰り返し、その残留物とメタノール（２０mL）を
混合し、真空蒸発させてホウ素を含む副産物を除去する。得られた物質をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１／１ ヘキサン／酢酸エチルで、次いで
、２／３ ヘキサン／酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物（３４２mg，８
９％）を得る。

【０１４７】 ３.５ ３−フェニル−１−（３−オキソプロピル）−１−メトキシカルボニル−
１−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）プロパンの合成 塩化オキサリル（１.７３mL，３.４６mmol，２.０Ｍジクロロメタン）のジク
ロロメタン溶液（８mL）を混合する。−５５℃に冷却し、ジメチルスルホキシド
（０.４５mL，６.３mmol）を滴加する。４分後、３−フェニル−１−（３−ヒド
ロキシプロピル）−１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（カルボベンジルオキ
シ）アミノ）プロパン（１.２０ｇ，３.１１mmol）のジクロロメタン溶液（３mL
）を滴加する。１５分後、トリエチルアミン（２.１９mL，１５.７mmol）を加え
る。５分後、冷却浴を外し、周囲温度まで加温し、ジクロロメタン（７５mL）で
希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２×５０mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×
５０mL）、次いでブライン（３０mL）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥
し、ろ過し、真空濃縮して、残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけ、７／３ ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、標題の化合物
（３７０mg，３１％）を得る。

【０１４８】 ３.６ ３−フェニル−１−（３−（１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２
−フェニルエチル）アミノプロピル）−１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（
カルボベンジルオキシ）アミノ）プロパンの合成 ３−フェニル−１−（３−オキソプロピル）−１−メトキシカルボニル−１−
（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）プロパン（３７０mg，０.９６mmol）
を（Ｌ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドトリフルオロ酢酸塩（７０５mg
，２.４１mmol）とメタノール中（１０mL）で混合する。粉末状活性化３Åシー
ブ（０.７ｇ）を加える。４５分後、シアノホウ水素化ナトリウム（０.３３mL，
０.３３mmol，１.０Ｍテトラヒドロフラン中）溶液を加える。添加終了後、加熱
還流する。１日後、周囲温度まで冷却し、セライトに通してろ過し、真空濃縮し
、残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１／
３ ヘキサン／酢酸エチルで、次いで酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物
を得る（２８９mg，５５％）。

【０１４９】 ３.７ ３−（（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）−３−フェネチル−１−
（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピペリジン−２−オ
ンの合成 ３−フェニル−１−（３−（１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フ
ェニルエチル）アミノプロピル）−１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（カル
ボベンジルオキシ）アミノ）プロパン（２８８mg，０.５３mmol）をカリウムｔ
−ブトキシド（１４８mg，１.３２mmol）とテトラヒドロフラン（４.０mL）／メ
タノール（２.５mL）／水（１.５mL）中で混合する。加熱還流する。４時間後、
反応混合物を冷却し、真空濃縮して有機溶媒を除き、水（１５mL）で希釈し、ジ
エチルエーテル（２×２５mL）で抽出する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、１
Ｍ塩酸水溶液を用いて約ｐＨ １まで酸性にし、ジクロロメタン（６０mL）で抽
出する。層を分離し、水層をジクロロメタン（６０mL）で抽出する。有機層を合
わせ、ブライン／０.１Ｍ ＨＣＬ（４／１＝３０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、ろ過し、真空濃縮して残留物（２６６mg，９４％）を得る。その残留物
（２６６mg，０.５０mmol）をＮ−メチルモルホリン（０.１mL，１.０mmol）お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８mg，０.５０mmol）とジク
ロロメタン中（４mL）で混合する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（１００mg，０.５mmol）を加える。２日後、反応
混合物をジクロロメタン（３０mL）で希釈し、その希釈反応混合物を０.５Ｍ塩
酸水溶液（２×３０mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）、次いでブ
ライン（３０mL）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空濃
縮して、残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
、１／９ ヘキサン／ジエチルエーテルで、次いでジエチルエーテルで順次溶出
し、標題の化合物の一方のエピマー（９０mg，３５％）および他方のエピマー（
３０mg，１２％）を得る。

【０１５０】 ３.８ （Ｒ）−３−アミノ−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバ
モイル−２−フェニルエチル）ピペリジン−２−オンの合成 ３−（（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）−３−フェネチル−１−（（
Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン（
８０mg，０.１６mmol）をテトラヒドロフラン（２mL）／メタノール（３mL）と
混合する。１０％パラジウム／炭素（９０mg）を加え、バルーンを介して水素雰
囲気を導入する。１日後、セライト／ＭｇＳＯ₄に通してろ過する。テトラヒド
ロフランですすぎ、ろ液を濃縮して、標題の化合物を得る(６５mg，１１０％)。

【０１５１】 ３.９ （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ブロモ−６−フタルアミドヘキサミド）−３
−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）
ピペリジン−２−オンの合成 （Ｒ）−３−アミノ−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイ
ル−２−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン（６５mg， 〜０．１６mmol）
をＮ−メチルモルホリン（０.０５１mL，０.４７mmol）および（Ｒ）−２−ブロ
モ−６−フタルイミドヘキサン酸（１０６mg，０.３１mmol）とジメチルホルム
アミド（２mL）中で混合する。Ｏ−アザベンズトリアゾイル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ，１１８mg，０.
３１mmol）を加える。２４時間後、反応混合物をブライン（１０mL）で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、１.０Ｍ塩酸水溶液（１５mL）、次い
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／ブライン（１／１ １５mL）で抽出する。有
機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、残留物を得る。その残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、次いで９／１ 酢
酸エチル／アセトン（１００／０から９０／１０）で順次溶出して、標題の化合
物（３８mg，２５％）を得る。

【０１５２】 ３.１０ （Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−フタ
ルアミドヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイ
ル−２−フェニルエチル）ピペリジン−２−オンの合成 （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ブロモ−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フ
ェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル）ピペ
リジン−２−オン（３８mg，０.０５４mmol）をｐ−メトキシベンジルメルカプ
タン（０.０２３mL，０.１６mmol）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（約１０mg）とジメチルホルムアミド（１mL）中で混合する。真空吸引と窒素
ガス充填を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム（２３mg，０.０７０mmol）
を加える。１日後、反応混合物をブライン（５mL）で希釈し、ジクロロメタンで
２回抽出する。有機層を合わせ、水（１５mL）、次いでブライン（１５mL）で抽
出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、残留物を油状物として得
る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１／３ ヘキサン
／酢酸エチル（１／３）で溶出して、標題の化合物（２８mg，６７％）を得る。

【０１５３】 ３.１１ （Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−フタ
ルアミドヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイ
ル−２−フェニルエチル）ピペリジン−２−オンの合成 （Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−フタルアミ
ドヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２
−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン（２８mg，０.０３６mmol）を酢酸第
二水銀（１３mg，０.０４１mmol）およびアニソール（０.０３９mL，０.３６mmo
l）とジクロロメタン（１mL）中で混合する。氷浴中で冷却し、真空吸引と窒素
ガス充填を繰り返し行って脱気する。トリフルオロ酢酸（０.２５mL）を加える
。４.５時間後、硫化水素ガスを約３分間吹き込み黒色の沈殿を得る。その黒色
の沈殿をろ過して除き、ジクロロメタンですすぐ。ろ液を真空蒸発させて残留物
を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１／９ ヘキ
サン／酢酸エチルで溶出して、（Ｒ）−メルカプトエピマーを約１５％含む標題
の化合物（９mg，３８％）を得る。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.30-1.80(m, 7), 1.87-2.00(m, 3), 1.92(d, 1, J=8.8 H
z), 2.06-2.28(m, 2), 2.66-2.82(m, 3), 2.75(d, 3, J=4.7 Hz), 3.05-3.15(m,
1), 3.36(dd, 1, J=11,14), 3.45-3.54(m, 2), 3.69(t, 2, J=7.1), 3.94(dd,
1, J=5.1,11), 6.76(brs, 1), 7.02-7.10(m, 1), 7.12-7.30(m, 8), 7.32-7.37(
m, 2), 7.68-7.73(m, 2), 7.79-7.85(m, 2) MS C₃₇H₄₂N₄O₅Sに対する計算値＝654.8. 実測値 (M＋H)⁺＝655

【０１５４】 実施例４ ３−（２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェネチル−１−
（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン

【化３７】 ４.１ ３−フェニル−１−（２−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
フェニルエチルアミノ）エチル）−１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（カル
ボベンジルオキシ）アミノ）プロパンの合成 実施例１.５の調製法によって、３−フェニル−１−（２−オキソエチル）−
１−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−アミノ）プロ
パンおよびｔ−ブチル（Ｌ）フェニルアラニン塩酸塩を用いて標題の化合物を得
る。

【０１５５】 ４.２ ３−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）−３−フェネチル−１−（
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−
オンの合成 実施例１.６の調製法によって、３−フェニル−１−（２−（（Ｓ）−１−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミノ）エチル）−１−メトキシカ
ルボニル−１−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ）プロパンを用いて標題
の化合物を得る。

【０１５６】 ４.３ ３−アミノ−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンの合成 実施例１.７の調製法によって、３−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ
−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル
エチル）ピロリジン−２−オンを用いて標題の化合物を得る。

【０１５７】 ４.４ ３−（２−ブロモ−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェネチル−１
−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピロリジン−
２−オンの合成 実施例１.８の調製法によって、３−アミノ−３−フェネチル−１−（（Ｓ）
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンお
よび２−ブロモ−６−フタルイミドヘキサン酸を用いて標題の化合物を得る。

【０１５８】 ４.５ ３−（２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−６−フタルアミドヘキサミド
）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニ
ルエチル）ピロリジン−２−オンの合成 実施例１.９.１の方法によって、３−（２−ブロモ−６−フタルアミドヘキサ
ミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フ
ェニルエチル）ピロリジン−２−オンとｐ−メトキシベンジルメルカプタン（０
.０６mL，０.４３mmol）で乾燥ジメチルホルムアミド（３mL）中で調製する。真
空吸引と窒素ガス充填を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム（７０mg，０.
２１mmol）を加える。１８時間後、水（１０mL）を加え、希釈した反応混合物を
酢酸エチル（７５mL）で抽出する。有機層をブライン（２０mL）で抽出し、Ｎａ
２ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物をクロマ
トグラフィーにかけ、１／１ ヘキサン／酢酸エチルで、次いで１／２ ヘキサン
／酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物を得る。

【０１５９】 ４.６ ３−（（Ｓ）−２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フ
ェネチル−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−
２−オンの合成 実施例１.10.１の調製法によって、３−（（Ｓ）−２−（ｐ−メトキシベンジ
ルチオ）−６−フタルアミドヘキサミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンを用い
て標題の化合物を得る。 さらなる実施の形態において、本発明によればマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害を必要とする患者に、有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量
の式（１）の化合物を投与することを特徴とするマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ（ＭＭＰ）を阻害する方法が提供される。

【０１６０】 本明細書で使用する、「患者」という用語は温血動物類または哺乳類を指し、
それらにはモルモット、犬、猫、ラット、マウス、ハムスター、ウサギ、および
人間を含む霊長類が挙げられる。患者にとっては活性型ＭＭＰの生理学的作用を
減じることがためになるであろうとき、該患者はＭＭＰを阻害するための治療が
必要である。例えば、患者は以下のような過剰な組織分裂または組織破壊によっ
て特徴付けられる病的状態に罹っているとき、ＭＭＰを阻害するための治療が必
要である。それらは、限定はされないが、例えば腫瘍性の病的状態または癌、リ
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、慢性炎症性疾患（気腫または慢性気管支炎等）
、心血管系疾患（アテローム性硬化症等）、角膜性潰瘍、歯の病気（歯肉炎また
は歯周病等）、および神経性疾患（多発性硬化症等）である。

【０１６１】 ＭＭＰを阻害するための治療が必要であるこれらの患者を同定することは、当
業者の能力および知識の十分に範囲内にある。当該技術分野で熟練した臨床医は
、臨床試験、身体的検査および医学的／家族歴を用いて、過剰な組織分裂または
組織破壊によって特徴付けられる病的状態に罹っているこれらの患者を容易に同
定することができる。

【０１６２】 式（１）の化合物の「有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量」とは
、患者に対して単回または反復投与によってＭＭＰに関連する症状を軽減するの
に有効であり、従ってＭＭＰ−誘発型の組織分裂および／またはＭＭＰ−誘発型
の組織破壊を阻害するのに有効な量である。本明細書で使用する、ＭＭＰに媒介
される状態の「症状の軽減」という用語は、治療がないときに予期される重症度
に比較しての重症度の減少を指し、必ずしもその病気の完全な除去または治癒を
意味しない。また、症状の軽減は予防を含むことを意図する。

【０１６３】 有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害投与量は慣用手法を用いること
によって、および同様な環境下得られる結果を観察することによって、容易く決
定することができる。有効な投与量を決定するにあたって、いくつかの要素が考
慮される。それらは以下のものを含むが、限定はされない。すなわち、患者の種
、そのサイズ、年齢および一般的な健康状態、関わる特定の病気、その病気の関
わり具合および重症度、個別の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の経
路、投与される製剤のバイオアベイラビリティーの特徴、選択される用法、およ
び同時投与の薬剤の使用である。

【０１６４】 式（１）の化合物の有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量は、通常
約０.１（体重キログラム一日当たりのミリグラム）（mg／kg／日）〜約３００
（体重キログラム一日当たりのミリグラム）（mg／kg／日）の間を変動する。約
１mg／kg〜約１００mg／kgの一日投与量が好ましい。

【０１６５】 本明細書で使用する「腫瘍性症状」という用語は、急速な細胞増殖または新生
物増殖によって特徴づけられる異常な状態または症状を指す。式（１）の化合物
による治療が特に有用となる腫瘍性症状には、以下のものが含まれる。すなわち
、急性リンパ芽球腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病および慢性骨
髄性白血病等であるが、それらに限定されない白血病；頚部、食道、胃、小腸、
結腸、肺（小細胞および大細胞の両方）、乳房および前立腺等の癌および腺癌で
あるが、それらに限定されないもの；骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫
、および血管肉腫等であるが、それらに限定されない肉腫；メラニン欠乏性およ
びメラニン性を含む黒色腫； 癌肉腫、リンパ組織腫、小胞網状組織腫、細胞肉
腫、およびホジキン病等であるが、それらに限定されない混合型の新生物である
。式（１）の化合物による治療が特に好ましくなる腫瘍性症状には、癌および腺
癌特に、乳房、前立腺、および肺の癌および腺癌が含まれる。

【０１６６】 アテローム性硬化症は、アテローム性硬化の病巣およびプラークの進行および
成長によって特徴付けられる病気の状態である。アテローム性硬化症のための治
療を必要とするこれらの患者を同定することは、当業者の能力および知識の十分
に範囲内である。例えば、臨床的にかなりのアテローム性硬化症を患うか、或い
は臨床的にかなりのアテローム性硬化症を発現する危険があるかのいずれかの個
人は、アテローム性硬化症の治療を必要とする患者である。当該技術分野で通常
の熟練度をもつ臨床医は、臨床試験、身体的検査および医学的／家族を用いて、
その個人がアテローム性硬化症のための治療を必要とする患者であるかどうか容
易に判定することができる。

【０１６７】 「慢性炎症性疾患」という用語は、同定可能な刺激原または病原性微生物の存
在なしで、持続性炎症によって特徴付けられる病気または病状を指す。式（１）
の化合物による治療が特に有用となる炎症性疾患には、気腫、慢性気管支炎、喘
息および慢性炎症が含まれる。

【０１６８】 患者の治療を行うに際して、式（１）の化合物はその化合物を有効量、生物学
的利用可能にするいかなる形態または方式でも投与することができ、それらは経
口投与および非経口投与経路を含む。例えば、化合物を経口、皮下、筋肉中、静
脈内、経皮、局所、鼻腔内、直腸内等で投与できる。一般的に経口投与が好まし
い。製剤を調製する分野の熟練者は、治療されるべき病気の状態、その病気の進
行段階、およびその他の関連する状況に依って適当な形態および投与の方式を容
易に選択できる。Remington's Pharmaceutical Sciences，第１８版，Mack Publ
ishing Co. (1990）。

【０１６９】 式（１）の化合物は、式（１）の化合物と薬学的に許容されうる担体または賦
形剤とを配合することによって作られる医薬組成物または薬剤の形状で投与する
ことができ、その割合および性状は投与の選択された経路および標準的な薬学的
慣行によって決定される。

【０１７０】 前記医薬組成物または薬剤は、薬業界で公知の方式によって調製される。その
担体または賦形剤は、有効成分のビヒクルまたは媒体として作用する固体、半固
体または液体物質であってよい。このような担体または賦形剤は当該技術分野で
公知である。その医薬組成物を経口または非経口的使用に適合させ、そして錠剤
、カプセル、座薬、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、エアロゾル等の剤形で患者に投
与してよい。

【０１７１】 医薬組成物は、例えば不活性な希釈剤または摂取可能な担体とともに経口投与
できる。それらはゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤に押し固めてもよ
い。治療的経口投与の目的で、式（１）の化合物を賦形剤と混合して、錠剤、ト
ローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガム
等の剤形で使用できる。これらの製剤は、有効成分である式（１）の化合物を少
なくとも４％含むべきであるが、特定の剤形に依っては変化してもよい。投与単
位の重量の４％から約７０％の間であるのが都合がよい。組成物に存在するその
有効成分の量は、投与に適した単位投与剤形が得られることになるものである。

【０１７２】 錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、１つ以上の佐剤を含んでよい。すなわ
ち、結合剤、例えば微結晶セルローズ、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形
剤、例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル
（Primogel）、コーンスターチ等；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
またはステロテックス（Sterotex）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ
素である。甘味剤（例えば、蔗糖またはサッカリン）を添加してもよいし、香味
剤（例えば、ハッカ油、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味剤）でもよい。単
位投与量形態がカプセルであるとき、上記の種類の物質の他に液状担体（例えば
、ポリエチレングリコールまたは脂肪油）を含んでよい。その他の単位投与量形
態は、単位用量の物理的形態を変える他の様々な物質（例えば、皮膜剤）を含ん
でよい。従って、錠剤または丸薬は、砂糖、シェラックまたは他の腸溶剤で皮膜
されてもよい。シロップは、有効成分の他に甘味剤としての蔗糖、およびある種
の防腐剤、色素、着色剤、および香味剤を含んでよい。これらの様々な組成物を
調製するのに用いる材料物質は、薬学的に純粋であり、かつ使用される量におい
て無毒性でなければならない。

【０１７３】 非経口投与の目的で、式（１）の化合物を溶液または懸濁液に混合する。これ
らの製剤は、本発明の化合物を少なくとも０.１％含むべきであるが、変動され
てその重量の０.１％から約５０％の間であってよい。このような組成物に存在
するその有効成分の量は、適当な用量が得られるようになるものである。

【０１７４】 前記の溶液または懸濁液は、式（１）の化合物の溶解度および他の特性に依っ
ては、次の１つ以上の佐剤を含んでよい。すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用
の水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコール、または他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメ
チルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または硫酸水素ナトリウム；
キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸
塩、またはリン酸塩；および張性を調節する薬剤、例えば塩化ナトリウムまたは
デキストロースである。前記非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、また
はガラス若しくはプラスチックから作られた複数用量用バイアルに封入できる。 本発明のＭＭＰ阻害剤は、以下の手順に従って評価することができる。

【０１７５】 実施例Ａ ｐｒｏＭＭＰ−１の供給源とその活性化 Okada，Yら，J. Biol. Chem. 261, 14245-14255 (1986)に従って、マクロファ
ージ調製培地で刺激したヒトリウマチ滑液繊維芽細胞の培養培地からｐｒｏＭＭ
Ｐ−１（ＥＣ３.４.２４.７、間質性コラゲナーゼ）を精製した。ｐｒｏＭＭＰ
−１を３７℃で３０分間トリプシン（５μｇ／mL）で処理し、続いてダイズトリ
プシンインヒビター（５０μｇ／mL）を添加することによって活性型ＭＭＰ−１
を得た。

【０１７６】 ＭＭＰ−１の阻害定数（Ｋ_j）の決定 蛍光基質であるＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−
Ａｒｇ−ＮＨ₂（Knight,C.G.ら，FEBS Lett. 296, 263-266 (1992)）を用いて３
７℃で、５０mM Tris，ｐＨ７.６，０.２Ｍ 塩化ナトリウム、５０mM塩化カルシ
ウムおよび０.０２％ Ｂｒｉｊ−３５を含むアッセイ・バッファー２.０mL中、
活性化したＭＭＰ−１をアッセイした。ＭＭＰ−３によるＧｌｙ−Ｌｅｕペプチ
ド結合の切断に由来する蛍光の増加をPerkin-Elmer ＬＳ５０Ｂ型蛍光光度計（
λ_ex ３２８nm，λ_em ３９３nm，励起波長スリット幅２.５、発光波長スリット
幅１０）でモニターした。基質と阻害剤の原液はＤＭＦ中で調製した。ＭＭＰ−
１阻害剤のＫ_i値決定のために、一連の中間の阻害剤溶液をＤＭＦ中で調製し、
１または２μLの阻害剤希釈液と１μLの２mM基質ＤＭＦ溶液とを２mLのアッセイ
・バッファーを入れた石英キュベット中で混合した。酵素（アッセイ・バッファ
ー中０.２μM ＭＭＰ−３希釈液１０μL）を最後に加えて反応を開始した。可逆
的、競合型阻害剤のＫ_i値の日常的測定には、[Ｓ]＝１μM（＜＜Ｋ_m）および［
ＭＭＰ−１］＝０.８nMを用い、少なくとも４点の阻害剤濃度（Ｋ_iより高い濃度
２点、およびＫ_iより低い濃度２点）の存在下で初速度を測定した。このような
条件下では、測定Ｋ_i,_appは、真のＫ_iに近い。

【０１７７】 Ｋ_i値の計算 競合型阻害剤のＫ_iは以下の式を用いて計算する。 ｖ₀／ｖ_i＝(１＋[Ｉ]／Ｋ_i,_app)およびＫ_i＝Ｋ_i,_app／(１＋[Ｓ]／Ｋ_m） 式中、ｖ₀は阻害剤なしでの初速度、ｖ_iは濃度[Ｉ]の阻害剤存在下での初速度
、[Ｓ]は基質濃度、そしてＫ_mはミカエリス定数である。遅い結合が観測される
場合（すなわち、結合平衡に到達するのが遅い場合）、初速度ではなく最終の定
常状態の速度をｖ_iとする。

【０１７８】 実施例Ｂ ｐｒｏＭＭＰ−２の供給源および活性化 染色体に組込まれたＭＭＰ−２遺伝子を保有するピキア酵母（Pichia pastori
s）の発酵ブロスから組換えＭＭＰ−２を精製した。要約すると、配列特異的オ
リゴヌクレオチドを用いる逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）で
ヒトメラノーマＡ３７５Ｍ細胞株からのＲＮＡ逆転写によって、ＭＭＰ−２の全
長ｃＤＮＡを得た。その核酸配列は、Ｔａｑサイクルシークエンシングにより確
認した。ｐｒｏＭＭＰ−２の発現がメタノールにより誘導されるアルコールオキ
シダーゼ・プロモーターの制御下となるように、前記ｃＤＮＡをピキア酵母発現
ベクターにライゲーションした。発現コンストラクトをSalＩまたはNsiＩで消化
し、ピキア酵母ＫＭ７１株およびＳＭＤ１１６８株を形質転換するのに用いた。
２４Ｓと命名した選択クローンの大量培養を高細胞密度培養器で実施し、培養液
上清からゼラチン・セファロース４Ｂ（Pharmacia社）により組換えＭＭＰ−２
を精製した。阻害の日常的な測定には、この段階で前記酵素は、十分に純度が高
い。しかしながら、必要な場合、ＡｃＡ ４４ゲル濾過（Spectra社）により酵素
をさらに精製できる。

【０１７９】 ＭＭＰ−２の阻害定数（Ｋ_i）の決定 ｐｒｏＭＭＰ−２を４−アミノフェニル水銀酢酸塩で３７℃、１時間活性化す
ることによって、活性型ＭＭＰ−２を得たが、該水銀酢酸塩はセファデックスＧ
−５０スピンカラムで除去した。蛍光基質であるＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂を用いて３７℃で、５０mM Ｔｒｉ
ｓ，ｐＨ７.６，０.２Ｍ 塩化ナトリウム、５０mM塩化カルシウム、０.０２％
Ｂｒｉｊ−３５および５０μM β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ・
バッファー２.０mL中、前記酵素をアッセイする。蛍光の増加をモニターした（
λ_ex ３２８nm，λ_em ３９３nm）。基質と阻害剤の貯蔵液はＤＭＦ中で調製する
。酵素を最後に加えて反応を開始する。可逆的、競合型阻害剤のＫ_i値の日常的
測定には、[Ｓ]＝１μM (＜＜Ｋ_m)および[ＭＭＰ−２]＝０.４nMを用い、少なく
とも４点の阻害剤濃度（Ｋ_iより高い阻害剤濃度２点、およびＫ_iより低い阻害剤
濃度２点）の存在下で初速度を測定する。このような条件下では、測定Ｋ_i,_app
は、真のＫ_iに近い。

【０１８０】 実施例Ｃ ｐｒｏＭＭＰ−３の供給源とその活性化 Okada, Yら, J. Biol. Chem. 261, 14245-14255 (1986）に従って、マクロフ
ァージ調製培地で刺激したヒトリウマチ滑液繊維芽細胞の培養培地からｐｒｏＭ
ＭＰ−３（ＥＣ３.４.２４.１７、ストロメライシン１）を精製した。ｐｒｏＭ
ＭＰ−３を３７℃で３０分間トリプシン（５μg／mL）で処理し、続いてダイズ
トリプシンインヒビター（５０μg／mL）を添加することによって活性型ＭＭＰ
−３を得た。活性化ＭＭＰ−３のアリコートを−２０℃で保存した。

【０１８１】 ＭＭＰ−３の阻害定数（Ｋ_j）の決定 蛍光基質であるＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−
Ａｒｇ−ＮＨ₂（Knight, C.G.ら FEBS Lett. 296, 263-266 (1992)）を用いて３
７℃で、５０mM Ｔｒｉｓ，ｐＨ７.６，０.２Ｍ 塩化ナトリウム、５０mM塩化カ
ルシウムおよび０.０２％ Ｂｒｉｊ−３５を含有するアッセイ・バッファー２.
０mL中、活性化ＭＭＰ−３をアッセイする。ＭＭＰ−３によるＧｌｙ−Ｌｅｕペ
プチド結合の切断に由来する蛍光の増加をPerkin-Elmer ＬＳ５０Ｂ型蛍光光度
計（λ_ex ３２８nm，λ_em ３９３nm，励起波長スリット幅２.５、発光波長スリ
ット幅１０）でモニターした。基質と阻害剤の貯蔵液は、ＤＭＦおよび０.１％
ＨＣｌ−ＤＭＦ中でそれぞれ調製した。ＭＭＰ−３阻害剤のＫ_i値決定のために
、一連の中間の阻害剤溶液を０.１％ＨＣｌ−ＤＭＦ中で調製し、１または２μ
Ｌの阻害剤希釈液と１μLの２mM基質ＤＭＦ溶液とを２mLのアッセイ・バッファ
ーを含有する石英キュベット中で混合した。酵素（アッセイ・バッファー中０.
２μM ＭＭＰ−３希釈液１０μL）を最後に加えて反応を開始した。可逆的、競
合型阻害剤のＫ_i値の日常的測定には、[Ｓ]＝１μM (＜＜Ｋ_m）および［ＭＭＰ
−３］＝１nMを用い、少なくとも４点の阻害剤濃度（Ｋ_iより高い濃度２点、お
よびＫ_iより低い濃度２点）の存在下で初速度を測定した。このような条件下で
は、測定Ｋ_i,_appは、真のＫ_iに近い。

【０１８２】 Ｋ_i値の計算 競合型阻害剤のＫ_iは以下の式を用いて計算する。 ｖ₀／ｖ_i＝(１＋[Ｉ]／Ｋ_i,_app)およびＫ_i＝Ｋ_i,_app／(１＋[Ｓ]／Ｋ_m) 式中
、ｖ₀は阻害剤なしでの初速度、ｖ_iは濃度［Ｉ］の阻害剤存在下での初速度、［
Ｓ］は基質濃度、Ｋ_mはミカエリス定数である。遅い結合が観測される場合（す
なわち、結合平衡に到達するのが遅い場合）、初速度ではなく最終の定常状態の
速度をｖ_iとする。

【０１８３】 実施例Ｄ ＭＭＰ−１２（マクロファージ メタロエステラーゼ）の供給源 Shapiro, S.D.ら, J. Biol. Chem. 268, 23842-23849 (1993）に従って、ＭＭ
Ｐ−１２（ＥＣ ３.４.２４.６５）をクローニングし、発現させ、精製した。自
己活性化により、完全にプロセスされた酵素の活性型が結果として得られた。Ｍ
ＭＰ−１２のアリコートを−７０℃で保存した。

【０１８４】 ＭＭＰ−１２の阻害定数（Ｋ_i）の決定 石英キュベットまたはマイクロタイタープレートのいずれかを用いて、ＭＭＰ
−１２阻害剤の力価を測定した。蛍光基質であるＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂（Knight, C.G.ら, FEBS Lett. 29
6, 263-266 (1992)）を用いて２５℃で、５０mM Ｔｒｉｓ，ｐＨ７.６，０.２Ｍ
塩化ナトリウム、５０mM塩化カルシウムおよび０.０２％ Brij−３５を含有する
アッセイ・バッファー中、ＭＭＰ−１２の活性を測定した。ＭＭＰ−１２による
Ｇｌｙ−Ｌｅｕペプチド結合の切断に由来する蛍光の増加を、キュベットアッセ
イについてはPerkin-Elmer ＬＳ５０Ｂ型蛍光光度計（λ_ex ３２８nm，λ_em ３
９３nm，励起波長スリット幅２.５、発光波長スリット幅１０）を用いて、マル
チタイタープレートアッセイについては、Molecular Device Fmax型蛍光プレー
トリーダー（λ_ex ３２０nm，λ_em ４０５nm）を用いてモニターした。基質と阻
害剤の貯蔵液は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および０.１％ ＨＣ
ｌ−ＤＭＦ中でそれぞれ調製した。

【０１８５】 一連の中間の阻害剤溶液を０.１％ＨＣｌ−ＤＭＦ中で調製し、そして阻害剤
と基質（最終濃度２μM）とを２mLのアッセイ・バッファーを含有する石英キュ
ベット中で混合することによって、キュベットアッセイ法を用いてＫ_i値を決定
した。ＭＭＰ−１２を２nMの濃度で加えて反応を開始し、反応進行曲線を作成し
た。可逆的、競合型阻害剤のＫ_i値の日常的測定には、[Ｓ]＝１μM (＜＜Ｋ_m）
および［ＭＭＰ−１２］＝２nMで、少なくとも４点の阻害剤濃度（Ｋ_iより高い
濃度２点、およびＫ_iより低い濃度２点）の存在下で初速度を測定した。このよ
うな条件下、測定Ｋ_i,_appは、真のＫ_iに近い。

【０１８６】 前記キュベット法についての記載と同様であるが、それにいくつかの改変を加
えるマイクロタイター法を用いてＫｉ値を決定した。各化合物を異なる４点の阻
害剤濃度（アッセイバッファー５０μL中）をマイクロタイタープレートの別々
のウェルに加え、さらに基質（１００μL）を加えて最終濃度４mMとした。ＭＭ
Ｐ−１２を最終濃度２nM（５０μL）となるように加えて、反応を開始した。基
質の開裂を３０秒毎に３０分間記録して、反応進行曲線を作成した。

【０１８７】 Ｋ_i値の計算 競合型阻害剤のＫ_iは、以下の式を用いて計算した。 ｖ₀／ｖ_i＝(１＋[Ｉ]／Ｋ_i,_app）およびＫ_i＝Ｋ_i,_app／(１＋[Ｓ]／Ｋ_m） 式
中、ｖ₀は阻害剤なしでの初速度、ｖ_iは濃度［Ｉ］の阻害剤存在下での初速度、
［Ｓ］は基質濃度、Ｋ_mはミカエリス定数である。遅い結合が観測される場合（
すなわち、結合平衡に到達するのが遅い場合）、初速度ではなく最終の定常状態
の速度をｖ_iとする。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１月１９日（２００１．１．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、 ｑは１または２であり； Ａは−ＯＨおよび−ＮＲＲ′からなる群より選ばれ； （式中、ＲおよびＲ′は独立して、水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群より
選ばれるか、或いはＲおよびＲ′は、結合する窒素原子とともに、Ｎ−モルホリ
ノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−イソインドリルを形成する）
； Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ₂Ｒ₅、−(ＣＨ₂)_a−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₄ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂Ｓ(Ｏ
)_b−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＳＨ、−(ＣＨ₂)_d−
Ａｒ₁、および−ＣＨ₂−Ａｒ₂からなる群より選ばれ； （式中、 ａは１または２であり； ｂは０、１、または２であり； ｄは０〜４の整数であり； Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ； Ａｒ₁は、

【化２】 からなる群より選ばれる基であり； （式中、Ｒ₆は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、お
よびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれる１または２の置換基であり；Ｒ ₇ は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群
より選ばれる）； Ａｒ₂は、

【化３】 からなる群より選ばれるラジカルである）； Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_g−Ａｒ₁′、および−(ＣＨ₂)−Ａｒ₂′か
らなる群より選ばれ、 （式中、 ｇは１〜４の整数であり； Ａｒ₁′は、

【化４】 からなる群より選ばれる基であり； （式中、Ｒ₆′は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、
およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれる１または２の置換基であり；
Ｒ₇′は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからな
る群より選ばれる）； Ａｒ₂′は、

【化５】 からなる群より選ばれる基である）； Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_m−Ｗ、−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ₃、−(ＣＨ₂)_k−
ＣＯ₂Ｒ₉、−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ₈′ＳＯ₂−Ｙ₁、および−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑからな
る群より選ばれ； （式中、 ｍは２〜８の整数であり； ｐは０〜１０の整数であり； ｋは１〜９の整数であり； Ｗはフタルイミドであり； Ａｒ₃は、

【化６】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｒ₂₃は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１または２の置換基である）； Ｒ₈′は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ₉は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｙ₁は水素、−(ＣＨ₂)_j−Ａｒ₄、および−Ｎ(Ｒ₂₄)₂からなる群より選ばれ；
（式中、 ｊは０または１であり； Ｒ₂₄は選択される度ごとに独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、
或いはそれらが結合する窒素とともに、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−
ピロリジノ、またはＮ−イソインドリルを形成し； Ａｒ₄は、

【化７】 であり； （式中、Ｒ₂₅は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１〜３の置換基である）； Ｚは−Ｏ−、−ＮＲ₈−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)
ＮＨ−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｏ−、および−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−からなる群より選ばれ（
式中、Ｒ₈は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）； Ｑは水素、−(ＣＨ₂)_n−Ｙ₂、および−(ＣＨ₂)_x−Ｙ₃からなる群より選ばれ;
（式中、 ｎは０〜４の整数であり； Ｙ₂は水素、−(ＣＨ₂)_h−Ａｒ₅および−(ＣＨ₂)_t−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₇からなる群よ
り選ばれ； （式中、 Ａｒ₅は、

【化８】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｒ₂₆は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１〜３の置換基である）； ｈは０〜６の整数であり； ｔは１〜６の整数であり； Ｒ₂₇は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）； ｘは２〜４の整数であり； Ｙ₃は−Ｎ(Ｒ₂₈)₂、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピロリジノ、およ
びＮ−イソインドリルからなる群より選ばれ（式中、Ｒ₂₈はその度ごとに独立し
て、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）； Ｒ₄は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀−、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_f−Ｘ、およびＳ−Ｇからな
る群より選ばれ； （式中、 Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ； ｆは０、１、または２であり； Ｘは、

【化９】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｖは結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)_r−、−ＮＲ₂₁−、および−Ｎ
Ｃ(Ｏ)Ｒ₂₂−からなる群より選ばれ； （式中、ｒは０、１、または２であり；Ｒ₂₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、および
ベンジルからなる群より選ばれ；Ｒ₂₂は水素、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フ
ェニル、およびベンジルからなる群より選ばれる）； Ｒ₁₁はその度ごとに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはベンジルであ
る）； Ｇは、

【化１０】 からなる群より選ばれ； （式中、 ｗは１〜３の整数であり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ(Ｏ)_uＣＨ₃、およびベンジル
からなる群より選ばれ（式中、ｕは０、１、または２である）； Ｒ₁₃は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ、−ＣＯ₂Ｒ₁₇、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₈からなる群より選
ばれ； （式中、Ｒ₁₇は水素、−ＣＨ₂Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ₃)₃、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベン
ジル、またはジフェニルメチルであり；Ｒ₁₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または
フェニルである）； Ｒ₁₄は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはハロ
ゲンからなる群より選ばれる１または２の置換基であり； Ｖ₁は−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−からなる群より選ばれ； Ｖ₂は−Ｎ−および−ＣＨ−からなる群より選ばれ； Ｖ₃は結合および−Ｃ(Ｏ)−からなる群より選ばれ； Ｖ₄は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ₁₉−、および−ＮＣ(Ｏ)Ｒ₂₀からなる群より選
ばれ； （式中、Ｒ₁₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはベンジルであり；Ｒ₂₀は水素、
−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、またはベンジルである）； Ｒ₁₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ； Ｒ₁₆は水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群より選ばれる。］

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００２】 マトリックスメタロプロテイナーゼの異なるファミリーの発見、それらの関係
およびそれら個々の特徴がいくつかの報告で分類されてきた。Emonard, H.ら, C
ell Molec. Biol. 36, 131-153 (1990); Birkedal-Hansen, H., J. Oral Pathol
. 17, 445-451 (1988); Matrisian, L.M., Trends Genet. 6, 121-125 (1990);
Murphy, G.J.P.ら, FEBS Lett. 289, 4-7 (1991); Matrisian, L.M., Bioessays
14, 455-463 (1992); Chiroscience Ltd., WO96/11209A; The Proctor and Gam
ble Co., WO96/29313A; T.S. Arrheniusら, 米国特許第5,821,231号; Flynnら
米国特許第5,424,425号、第5,491,143号、および第5,731,306号; Merrell Dow P
harmaceuticals, WO95/21839A; Zeneca Ltd., WO97/31023A, WO98/23644A およ
びWO98/25951A。グループのMMPsが詳しく記述されてきた。すなわち、3重ラセン
の間質性コラーゲンを基質とするコラゲナーゼ、変性コラーゲンおよびタイプIV
コラーゲンのプロテイナーゼ、並びにもともとプロテオグリカナーゼとして同定
されたが現在ではより広いタンパク質分解性スペクトルを有することが確認され
ているストロメライシンである。特定のコラゲナーゼの例には、繊維芽細胞コラ
ゲナーゼ(MMP-1)、好中球コラゲナーゼ(MMP-8)、およびコラゲナーゼ3(MMP-13)
が含まれる。ゲラチナーゼの例には、72kDaゲラチナーゼ（ゲラチナーゼA、MMP-
2）、および92kDaゲラチナーゼ（ゲラチナーゼB、MMP-9）が含まれる。ストロメ
ライシンの例には、ストロメライシン1(MMP-3)、ストロメライシン2(MMP-10)、
およびマトリライシン(MMP-7)が含まれる。前記のグループにうまく当てはまら
ない、他のMMPsには、メタロエラスターゼ(MMP-12)、膜型MMP(MT-MMPまたはMMP-
14)およびストロメライシン３(MMP-11)が含まれる。Beckett,R.P.ら、上掲。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１６】 Ａｒ₅は、

【式１８】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｒ₂₆は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１乃至３の置換基である)； ｈは０乃至６の整数であり； ｔは１乃至６の整数であり； Ｒ₂₇は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである); ｘは２乃至４の整数であり； Ｙ₃は−Ｎ(Ｒ₂₈)₂、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピロリジノ、およ
びＮ−イソインドリルからなる群より選ばれ（式中、Ｒ₂₈はその度ごとに独立し
て、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである)； Ｒ4は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀−、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_f−Ｘ、およびＳ−Ｇからな
る群より選ばれ； （式中、 Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ； ｆは０、１、または２であり； Ｘは、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 11/00 11/00 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイクル・ジェイ・ジェイナス アメリカ合衆国オハイオ州45054．オレゴ ニア．ニクソンキャンプロード1479 (72)発明者 ガリー・エイ・フリン アメリカ合衆国アリゾナ州85737．トゥー ソン．エヌ・クリフヴュープレイス9750 (72)発明者 ジョウゼフ・ピー・バークハート アメリカ合衆国インディアナ州46168．プ レインフィールド．アンドルーズブールバ ード701 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC10 CC12 DD07 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC11 BC17 BC21 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA45 ZA59 ZA67 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 4C204 BB01 CB04 DB30 EB03 FB15 FB24 GB01

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容されうる
   塩、およびその水和物。 【化１】 ［式中、 ｑは１または２であり； Ａは−ＯＨおよび−ＮＲＲ′からなる群より選ばれ； （式中、ＲおよびＲ′は独立して、水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群より
   選ばれるか、或いはＲおよびＲ′は、結合する窒素原子とともに、Ｎ−モルホリ
   ノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−イソインドリルを形成する）
   ； Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ₂Ｒ₅、−(ＣＨ₂)_a−Ｃ(Ｏ)
   ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₄ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂Ｓ(Ｏ
   )_b−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＳＨ、−(ＣＨ₂)_d−
   Ａｒ₁、および−ＣＨ₂−Ａｒ₂からなる群より選ばれ； （式中、 ａは１または２であり； ｂは０、１、または２であり； ｄは０〜４の整数であり； Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ； Ａｒ₁は、 【化２】 からなる群より選ばれる基であり； （式中、Ｒ₆は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、お
   よびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれる１〜２の置換基であり；Ｒ₇は
   水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より
   選ばれる）； Ａｒ₂は、 【化３】 からなる群より選ばれる基である）； Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_g−Ａｒ₁′、および−(ＣＨ₂)−Ａｒ₂′か
   らなる群より選ばれ、 （式中、 ｇは１〜４の整数であり； Ａｒ₁′は、 【化４】 からなる群より選ばれる基であり； （式中、Ｒ₆′は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ
   、およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれる１〜２の置換基であり; Ｒ₇′は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシから
   なる群より選ばれる）； Ａｒ₂′は、 【化５】 からなる群より選ばれる基である）； Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_m−Ｗ、−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ₃、−(ＣＨ₂)_k−
   ＣＯ₂Ｒ₉、−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ₈′ＳＯ₂−Ｙ₁、および−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑからな
   る群より選ばれ； （式中、 ｍは２〜８の整数であり； ｐは０〜１０の整数であり； ｋは１〜９の整数であり； Ｗはフタルイミドであり； Ａｒ₃は、 【化６】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｒ₂₃は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１〜２の置換基である）； Ｒ₈′は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ₉は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｙ₁は水素、−(ＣＨ₂)_j−Ａｒ₄および−Ｎ(Ｒ₂₄)₂からなる群より選ばれ； （式中、 ｊは０または１であり； Ｒ₂₄は選択される度ごとに独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、
   或いはそれらが結合する窒素とともに、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−
   ピロリジノ、またはＮ−イソインドリルを形成し； Ａｒ₄は、 【化７】 であり； （式中、Ｒ₂₅は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１〜３の置換基である）； Ｚは−Ｏ−、−ＮＲ₈−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)
   ＮＨ−、−ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｏ−、および−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−からなる群より選ばれ（
   式中、Ｒ₈は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）； Ｑは水素、−(ＣＨ₂)_n−Ｙ₂および−(ＣＨ₂)_x−Ｙ₃からなる群より選ばれ； （式中、 ｎは０〜４の整数であり； Ｙ₂は水素、−(ＣＨ₂)_h−Ａｒ₅および−(ＣＨ₂)_t−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₇からなる群よ
   り選ばれ； （式中、 Ａｒ₅は、 【化８】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｒ₂₆は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄ アルコキシからなる群より選ばれる１〜３の置換基である）； ｈは０〜６の整数であり； ｔは１〜６の整数であり； Ｒ₂₇は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）； ｘは２〜４の整数であり； Ｙ₃は−Ｎ(Ｒ₂₈)₂、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピロリジノ、およ
   びＮ−イソインドリルからなる群より選ばれ（式中、Ｒ₂₈はその度ごとに独立し
   て、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）； Ｒ₄は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀−、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_q−Ｘ、およびＳ−Ｇからな
   る群より選ばれ； （式中、 Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
   ばれ； ｑは０、１、または２であり； Ｘは、 【化９】 からなる群より選ばれ； （式中、Ｖは結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)_r−、−ＮＲ₂₁−、および−Ｎ
   Ｃ(Ｏ)Ｒ₂₂−からなる群より選ばれ； （式中、ｒは０、１、または２であり；Ｒ₂₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、および
   ベンジルからなる群より選ばれ；Ｒ₂₂は水素、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フ
   ェニル、およびベンジルからなる群より選ばれる）； Ｒ₁₁はその度ごとに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはベンジルであ
   る）； Ｇは、 【化１０】 からなる群より選ばれ； （式中、 ｗは１〜３の整数であり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ(Ｏ)_uＣＨ₃、およびベンジル
   からなる群より選ばれ（式中、ｕは０、１、または２である）； Ｒ₁₃は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
   ,Ｎ−ジメチルアミノ、−ＣＯ₂Ｒ₁₇、および−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₈からなる群より選ば
   れ； （式中、Ｒ₁₇は水素、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ₃)₃、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベ
   ンジル、またはジフェニルメチルであり；Ｒ₁₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、また
   はフェニルである）； Ｒ₁₄は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、またはハロ
   ゲンからなる群より選ばれる１〜２の置換基であり； Ｖ₁は−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−からなる群より選ばれ； Ｖ₂は−Ｎ−および−ＣＨ−からなる群より選ばれ； Ｖ₃は１つの結合および−Ｃ(Ｏ)−からなる群より選ばれ； Ｖ₄は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ₁₉−、および−ＮＣ(Ｏ)Ｒ₂₀からなる群より選
   ばれ； （式中、Ｒ₁₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはベンジルであり；Ｒ₂₀は水素、
   −ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、またはベンジルである）； Ｒ₁₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ； Ｒ₁₆は水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群より選ばれる］。
2. 【請求項２】 Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₆アルキルおよび−(ＣＨ₂)_d−Ａｒ₁からなる群
   より選ばれる請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が−(ＣＨ₂)_d−Ａｒ₁である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が−(ＣＨ₂)_d−Ａｒ₁であり、式中ｄは１または２であり
   、そしてＡｒ₁はフェニルである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₆アルキルおよび−(ＣＨ₂)_g−Ａｒ₁′からなる
   群より選ばれる請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₂が−(ＣＨ₂)_g−Ａｒ₁′である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₂が−(ＣＨ₂)_g−Ａｒ₁′であり、式中ｇは１、２、または
   ３であり、そしてＡｒ₁′はフェニルである請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₃が−(ＣＨ₂)_m−Ｗおよび−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−Ｑからなる群
   より選ばれる請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₃が−(ＣＨ₂)_m−Ｗであり、式中ｍは４である請求項８記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₄が水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀および−Ｓ−Ｇからなる群より
    選ばれる請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₄が水素である請求項１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₄が−Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₁₀はＣ₁−Ｃ₄アルキル
    である請求項１０記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ａが−ＯＨである請求項１０記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ａが−ＮＲＲ′であり、式中Ｒは水素であり、Ｒ′はメチ
    ルである請求項１０記載の化合物。
15. 【請求項１５】 化合物が３−（２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサ
    ミド）−３−フェネチル−１−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル
    ）ピロリジン−２−オンである請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】 化合物が３−（（Ｓ）２−メルカプト−６−（ピリド−４
    −イルカルボニルアミノ）ヘキサミド）−３−フェネチル−１−（１−メチルカ
    ルバモイル−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンである請求項１記載の
    化合物。
17. 【請求項１７】 化合物が３−（２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサ
    ミド）−３−フェネチル−１−（１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチル
    ）ピペリジン−２−オンである請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】 化合物が３−（２−メルカプト−６−フタルアミドヘキサ
    ミド）−３−フェネチル−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル
    ）ピロリジン−２−オンである請求項１記載の化合物。
19. 【請求項１９】 請求項１記載の化合物と薬学的に許容されうる担体とを含
    む医薬組成物。
20. 【請求項２０】 慢性炎症疾患の治療を必要とする患者に有効なマトリック
    スメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる
    、該疾患を治療する方法。
21. 【請求項２１】 慢性炎症疾患が気腫である請求項１８記載の方法。
22. 【請求項２２】 腫瘍性疾患の治療を必要とする患者に有効なマトリックス
    メタロプロテイナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、
    該疾患を治療する方法。