TWI406850B - 雙效苯并咪唑抗高血壓劑 - Google Patents

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TWI406850B TW097120375A TW97120375A TWI406850B TW I406850 B TWI406850 B TW I406850B TW 097120375 A TW097120375 A TW 097120375A TW 97120375 A TW97120375 A TW 97120375A TW I406850 B TWI406850 B TW I406850B
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Description

雙效苯并咪唑抗高血壓劑
本發明係關於具有血管緊縮素II型式1(AT1 )受體拮抗劑活性及奈溶酶(neprilysin)抑制活性之新穎化合物。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合物之方法及中間物及使用該等化合物以治療諸如高血壓之疾病的方法。
抗高血壓療法之目的在於降低血壓且預防諸如心肌梗塞、中風及腎病之高血壓相關併發症。對於患有無併發症高血壓(亦即，無危險因子、靶器官損傷或心血管疾病)之患者而言，希望降低血壓將防止心血管及腎共病(與原發性病狀同時存在於同一患者中之病狀)發展。對於具有現有危險因子或患有共病之彼等患者而言，治療目的為共病進程減緩及死亡率降低。
醫師一般對血壓不可藉由膳食及/或生活方式改善而充分控制之患者開出藥理療法。通常使用之治療種類起作用以促進利尿、腎上腺素抑制或血管擴張。視何種共病存在而定，通常開出藥物組合。
存在五種用於治療高血壓之常用藥物種類：利尿劑，其包括噻嗪及諸如氫氯噻嗪之類噻嗪利尿劑、諸如呋喃苯胺酸(furosemide)之亨氏環利尿劑(loop diuretic)及諸如胺苯喋啶(triamterene)之留鉀利尿劑；β1 腎上腺素受體阻斷劑，諸如琥珀酸美托洛爾(metoprolol succinate)及卡維地 洛(carvedilol)；鈣離子通道阻斷劑，諸如胺氯地平(amlodipine)；血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如卡托普利(captopril)、貝那普利(benazepril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、賴諾普利(lisinopril)、喹那普利(quinapril)及雷米普利(ramipril)；及AT1 受體拮抗劑，亦稱為血管緊縮素II型式1受體阻斷劑(ARB)，諸如坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奧美沙坦美多密爾酯(olmesartan medoxomil)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)。亦投與此等藥物之組合，例如鈣離子通道阻斷劑(胺氯地平)與ACE抑制劑(貝那普利)，或利尿劑(氫氯噻嗪)與ACE抑制劑(依那普利)。所有此等藥物當適當使用時皆有效治療高血壓。然而，功效與耐受性應在靶向高血壓之新藥物中進一步改良。儘管許多治療選項可用，但最近全國健康與營養研究調查(National Health And Nutrition Examination Survey，NHANES)證實僅約50%之患有高血壓之所有經治療患者達成足夠血壓控制。此外，隨可用治療出現之耐受性問題而引起之較差患者順應性進一步降低治療成功性。
另外，抗高血壓劑之主要種類中之每一者具有一些缺陷。利尿劑可不利地影響脂質及葡萄糖代謝，且與包括起立性低血壓、低鉀血症及高尿酸血症之其他副作用相關。β阻斷劑可引起疲勞、失眠及虛弱；且一些β阻斷劑亦可引起心輸出量降低及心搏徐緩，其在一些患者群中可能不合 需要。鈣離子通道阻斷劑廣泛使用，但此等藥物相對於其他藥物種類降低致命性及非致命性心臟事件之有效程度可有爭議。ACE抑制劑可引起咳嗽，且更罕見副作用包括皮疹、血管性水腫、高鉀血症及功能性腎衰竭。AT1 受體拮抗劑與ACE抑制劑同等有效，但不引起較高咳嗽發病率。
奈溶酶(中性內肽酶，EC 3.4.24.11)(NEP)為在包括腦、腎、肺、胃腸道、心及周邊維管結構之許多組織中所發現之經內皮膜結合之Zn2＋ 金屬肽酶。NEP為造成諸如循環緩激肽及血管緊縮素肽之許多血管活性肽以及利尿鈉肽降解及失活的原因，後者利尿鈉肽具有包括血管擴張及利尿之若干作用。因此，NEP在血壓動態恆定方面起重要作用。NEP抑制劑已作為潛在治療劑予以研究，且包括塞奧芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)及坎沙曲拉(candoxatrilat)。另外，亦已設計出抑制NEP與ACE之化合物，且其包括奧帕曲拉(omapatrilat)、吉帕曲拉(gempatrilat)及山帕曲拉(sampatrilat)。稱為血管肽酶抑制劑之此類化合物描述於Robl等人(1999)Exp.Opin.Ther.Patents 9(12)：1665－1677中。
如由Darrow等人之WO 9213564(Schering Corporation)；Ksander等人之US20030144215；Pu等人，於加拿大心血管會議(Canadian Cardiovascular Congress)上所提出之摘要(2004年10月)；及Gardiner等人(2006)JPET 319：340－348；及Glasspool等人之WO 2007/045663(Novartis AG)中所述之AT1 受體拮抗劑/NEP抑制劑組合表明，當將對AT1 受體拮抗 作用與對NEP抑制作用組合時可能有機會增加抗高血壓功效。
最近，Feng等人之WO 2007/056546(Novartis AG)已描述AT1 受體拮抗劑與NEP抑制劑之複合物，其中AT1 受體拮抗劑化合物與NEP抑制劑化合物非共價結合，或其中該拮抗劑化合物係由陽離子與該抑制劑化合物連接。
儘管此項技術中已有進展，但對產生目前僅可以組合療法達成之血壓控制程度之具有多個作用機制的高度有效單一療法仍存在需要。因此，儘管各種高血壓劑已為所知且以各種組合投與，但將高度需要提供在同一分子中具有AT1 受體拮抗劑活性與NEP抑制活性之化合物。預期具有此等兩種活性的化合物尤其適用作治療劑，此係由於其將在具有單一分子藥物動力學過程的同時經兩種獨立作用模式展示抗高血壓活性。
另外，亦預期該等雙效化合物具有治療多種可藉由拮抗AT1 受體及/或抑制NEP酶而治療之其他疾病的效用。
本發明提供已發現具有AT1 受體拮抗劑活性及奈溶酶(NEP)酶抑制活性之新穎化合物。因此，預期本發明之化合物作為用於治療諸如高血壓及心臟衰竭之病狀的治療劑適用且有利。
本發明之一態樣係針對式I化合物： 其中：r為0、1或2；Ar為選自下列基團之芳基： R1 係選自－COOR1a 、－NHSO2 R1b 、－SO2 NHR1d 、－SO2 OH、－C(O)NH－SO2 R1c 、－P(O)(OH)2 、－CN、－OCH(R1e )－COOH、四唑－5－基、 R1a 為H、－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(C1－4 烷基)OC(O)R1aa 、－C0－6 伸烷基嗎啉、 R1aa 為－O－C1－6 烷基、－O－C3－7 環烷基、－NR1ab R1ac 或－CH(NH2 )CH2 COOCH3 ；R1ab 及R1ac 係獨立地選自H、－C1－6 烷基及苄基，或結合在一起形成－(CH2 )3－6 －；R1b 為R1c 或－NHC(O)R1c ；R1c 為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－O－R1ca 、－C1－5 伸烷基－NR1cb R1cc 、－C0－4 伸烷基芳基或－C0－4 伸烷基雜芳基；R1ca 為H、－C1－6 烷基或－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基；R1cb 及R1cc 係獨立地選自H及－C1－6 烷基，或結合在一起形成－(CH2 )2 －O－(CH2 )2 －或－(CH2 )2 －N[C(O)CH3 ]－(CH2 )2 －；R1d 為H、R1c 、－C(O)R1c 或－C(O)NHR1c ；R1e 為－C1－4 烷基或芳基；n為0、1、2或3；各個R2 係獨立地選自鹵基、－NO2 、－C1－6 烷基、－C2－6 烯基、－C3－6 環烷基、－CN、－C(O)R2a 、－C0－5 伸烷基－OR2b 、－C0－5 伸烷基－NR2c R2d 、－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基雜芳基；其中R2a 係選自H、－C1－6 烷基、－C3－6 環烷基、－OR2b 及－NR2c R2d ；R2b 係選自H、－C1－6 烷基、－C3－6 環烷基及－C0－1 伸烷基芳基；且R2c 及R2d 係獨立地選自H、－C1－4 烷基及－C0－1 伸烷基芳基；R3 係選自－C1－10 烷基、－C2－10 烯基、－C3－10 炔基、－C0－3 伸烷 基－C3－7 環烷基、－C2－3 伸烯基－C3－7 環烷基、－C2－3 伸炔基－C3－7 環烷基、－C0－5 伸烷基－NR3a －C0－5 伸烷基－R3b 、－C0－5 伸烷基－O－C0－5 伸烷基－R3b 、－C0－5 伸烷基－S－C1－5 伸烷基－R3b 及－C0－3 伸烷基芳基；其中R3a 係選自H、－C1－6 烷基、－C3－7 環烷基及－C0－3 伸烷基芳基；且R3b 係選自H、－C1－6 烷基、－C3－7 環烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基及芳基；X為－C1－12 伸烷基－，其中該伸烷基中之至少一個－CH2 －部分經－NR4a －C(O)－或－C(O)－NR4a －部分置換，其中R4a 係選自H、－OH及－C1－4 烷基；R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 、－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5c )2 、－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 、－C0－2 伸烷基－CHR5g －COOH、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5h －CHR5i －COOH及－C0－3 伸烷基－S－SR5j ；其中R5a 為H或－C(O)－R5aa ；R5aa 為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－C3－7 環烷基、－胺基C4－7 環烷基、－C0－6 伸烷基芳基、－C0－6 伸烷基雜芳基、－C0－6 伸烷基嗎啉、－C0－6 伸烷基哌嗪－CH3 、－C0－6 伸烷基哌啶、－C0－6 伸烷基哌啶－CH3 、－CH[N(R5ab )2 ]－aa(其中aa為胺基酸側鏈)、－C0－6 伸烷基－CH[N(R5ab )2 ]－R5ac 、－2－吡咯啶、－2－四氫呋喃、－C0－6 伸烷基－OR5ab 、－O－C0－6 伸烷基芳基、－C1－2 伸烷基－OC(O)－C1－6 烷基、－C1－2 伸烷基－OC(O)－C0－6 伸烷基芳基、－O－C1－2 伸烷基－OC(O)O－C1－6 烷基、－C1－4 伸烷基－COOH或－伸芳基－COOH；R5ab 獨立地為H或－C1－6 烷基；R5ac 為H、－C1－6 烷基、－CH2 －C3－7 環烷基或－COOH；R5b 係選自H、－OH、－OC(O)R5ba 、－CH2 COOH、－O－苄基、－吡啶基 或－OC(S)NR5bb R5bc ；R5ba 為H、－C1－6 烷基、芳基、－OCH2 －芳基、－CH2 O－芳基或－NR5bb R5bc ；R5bb 及R5bc 係獨立地選自H及－C1－4 烷基；R5c 為H、－C1－6 烷基或－C(O)R5ca ；R5ca 為－C1－6 烷基、－C3－7 環烷基、芳基或雜芳基；R5d 為H、－C1－4 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－NR5da R5db 、－CH2 SH或－O－C1－6 烷基；R5da 及R5db 係獨立地選自H及－C1－4 烷基；R5e 為H、－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(CH3 )OC(O)R5ea 、 R5ea 為－O－C1－6 烷基、－O－C3－7 環烷基、－NR5eb R5ec 或－CH(NH2 )CH2 COOCH3 ；R5eb 及R5ec 係獨立地選自H、－C1－4 烷基及－C1－3 伸烷基芳基，或結合在一起形成－(CH2 )3－6 －；R5f 係選自H、－C1－4 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基－NR5fa R5fb 及－C1－3 伸烷基(芳基)－C0－3 伸烷基－NR5fa R5fb ；R5fa 及R5fb 係獨立地選自H及－C1－4 烷基；R5g 為H、－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基或－CH2 －O－(CH2 )2 －OCH3 ；R5h 為H或－C1－4 烷基；R5i 為H、－C1－4 烷基或－C0－3 伸烷基芳基；且R5j 為－C1－6 烷基、芳基或－CH2 CH(NH2 )COOH；R6 係選自－C1－6 烷基、－CH2 O(CH2 )2 OCH3 、－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－C0－3 伸烷基雜芳基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基；且R7 為H或與R6 結合在一起形成－C3－8 環烷基； 其中：－(CH2 )r －中之各個－CH2 －基團視情況經1或2個獨立地選自－C1－4 烷基及氟基之取代基取代；X中之該伸烷基部分中之各個碳原子視情況經一個以上R4b 基團取代且X中之一個－CH2 －部分可經選自－C4－8 環伸烷基－、－CR4d ＝CH－及－CH＝CR4d －之基團置換；其中R4b 係選自－C0－5 伸烷基－COOR4c 、－C1－6 烷基、－C0－1 伸烷基－CONH2 、－C1－2 伸烷基－OH、－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基、1H－吲哚－3－基、苄基及羥苄基；R4c 為H或－C1－4 烷基；且R4d 係選自－CH2 －噻吩及苯基；R1－3 、R4a－4d 及R5－6 中之各個烷基及各個芳基視情況經1至7個氟原子取代；Ar中之各個環及R1－3 及R5－6 中之各個芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自－OH、－C1－6 烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基、－CN、鹵基、－O－C1－6 烷基、－S－C1－6 烷基、－S(O)－C1－6 烷基、－S(O)2 －C1－4 烷基、－苯基、－NO2 、－NH2 、－NH－C1－6 烷基及－N(C1－6 烷基)2 之取代基取代，其中各個烷基、烯基及炔基視情況經1至5個氟原子取代；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於包含醫藥學上可接受之載劑及本發明之化合物的醫藥組合物。該等組合物可視情況含有其他治療劑，諸如利尿劑、β1 腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、血管緊縮素轉化酶抑制劑、AT1 受體拮抗劑、奈溶酶抑制劑、非類固醇消炎劑、前列腺素、抗脂質劑、抗糖尿病劑、抗血栓形成劑、腎素抑制劑、內皮素受體拮抗劑、內皮素轉化酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管緊縮素轉化酶/奈溶酶抑制劑、血管升壓素受體拮抗劑及其 組合。因此，在本發明之又一態樣中，醫藥組合物包含本發明之化合物、第二治療劑及醫藥學上可接受之載劑。本發明之另一態樣係關於包含本發明之化合物及第二治療劑之活性劑組合。本發明之化合物可與其他藥劑一起或獨立於其他藥劑來調配。當獨立調配時，醫藥學上可接受之載劑可與其他藥劑一起包括在內。因此，本發明之又一態樣係關於醫藥組合物之組合，該組合包含：包含本發明之化合物及第一醫藥學上可接受之載劑的第一醫藥組合物；及包含第二治療劑及第二醫藥學上可接受之載劑的第二醫藥組合物。本發明亦係關於含有該等醫藥組合物之套組，例如在第一醫藥組合物及第二醫藥組合物為獨立醫藥組合物時。
本發明之化合物具有AT1 受體拮抗劑活性與NEP酶抑制活性，且由此預期適用作用於治療罹患藉由拮抗AT1 受體及/或抑制NEP酶而治療之疾病或病症之患者的治療劑。因此，本發明之一態樣係針對治療罹患藉由拮抗AT1 受體及/或抑制NEP酶而治療之疾病或病症之患者的方法，其包含將治療有效量之本發明化合物投與患者。本發明之另一態樣係針對治療高血壓或心臟衰竭之方法，其包含將治療有效量之本發明化合物投與患者。本發明之又一態樣係關於拮抗哺乳動物中之AT1 受體之方法，其包含將AT1 受體拮抗量之本發明化合物投與該哺乳動物。本發明之又一態樣係關於抑制哺乳動物中之NEP酶之方法，其包含將NEP酶抑制量之本發明化合物投與該哺乳動物。
尤其受關注之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽包括展示大於或等於約5.0之針對與AT1 受體結合之抑制常數(pKi )的彼等者；尤其為具有大於或等於約6.0之pKi 的彼等者；在一實施例中為具有大於或等於約7.0之pKi 的彼等者；更尤其為具有大於或等於約8.0之pKi 的彼等者；且在又一實施例中為具有處於約8.0－10.0之範圍內之pKi 的彼等者。尤其受關注之化合物亦包括具有大於或等於約5.0之NEP酶抑制濃度(pIC50 )之彼等者；在一實施例中為具有大於或等於約6.0之pIC50 的彼等者；尤其為具有大於或等於約7.0之pIC50 的彼等者；且最尤其為具有處於約7.0－10.0之範圍內之pIC50 的彼等者。進一步受關注之化合物包括具有大於或等於約7.5之針對與AT1 受體結合之pKi 且具有大於或等於約7.0之NEP酶pIC50 的彼等者。
由於本發明之化合物具有AT1 受體拮抗劑活性及NEP抑制活性，因此該等化合物亦適用作研究工具。因此，本發明之一態樣係關於使用本發明之化合物作為研究工具之方法，該方法包含使用本發明之化合物進行生物檢定。本發明之化合物亦可用於評估新化學化合物。因此，本發明之另一態樣係關於在生物檢定中評估測試化合物之方法，其包含：(a)以測試化合物進行生物檢定以提供第一檢定值；(b)以本發明之化合物進行該生物檢定以提供第二檢定值；其中步驟(a)係在步驟(b)之前、之後或與步驟(b)並行進行；及(c)將來自步驟(a)之第一檢定值與來自步驟(b)之第二檢定值相比較。例示性生物檢定包括AT1 受體結合檢定 及NEP酶抑制檢定。本發明之又一態樣係針對研究包含AT1 受體、NEP酶或二者之生物系統或樣本之方法，該方法包含：(a)使生物系統或樣本與本發明之化合物接觸；及(b)測定該化合物對該生物系統或樣本所產生之作用。
本發明亦係針對適用於製備本發明之化合物之方法及中間物。因此，本發明之另一態樣係關於製備本發明之化合物之方法，其包含使式1化合物與式2化合物偶合之步驟： 其中：A為－NH2 且B為－COOH或A為－COOH且B為－NH2 ；a與b之和處於0至11之範圍內；Ar＊ 表示Ar－R1＊ ，其中R1＊ 為R1 或R1 的經保護形式；且R5＊ 表示R5 或R5 的經保護形式；－(CH2 )a 及－(CH2 )b 基團中之碳原子可經一或多個R4b 基團取代；且該－(CH2 )a 基團或該－(CH2 )b 基團中之一個－CH2 －基團可經－C4－8 環伸烷基－、－CR4d ＝CH－或－CH＝CR4d －置換；且當R1＊ 為R1 的經保護形式及/或R5＊ 為R5 的經保護形式時，視情況使產物去保護。本發明之另一態樣係關於製備式I化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含使呈游離酸或游離鹼形式之式I化合物與醫藥學上可接受之鹼或酸接觸。在其他態樣中，本發明係針對由本文所述之方法中之任一者製備之產物，以及該方法中所使用之新穎中間物。在本發明之一態樣中，新穎中間物具有式II、III或IV。
本發明之又一態樣係針對式I化合物或其醫藥學上可接 受之鹽用於製造藥劑、尤其用於製造適用於治療高血壓或心臟衰竭之藥劑的用途。本發明之另一態樣係針對本發明之化合物用於拮抗哺乳動物中之AT1 受體或用於抑制哺乳動物中之NEP酶的用途。本發明之又一態樣係關於本發明之化合物作為研究用具之用途。本發明之其他態樣及實施例揭示於本文中。
本發明係針對式I化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用之術語"本發明之化合物"意欲包括式I化合物以及下文所述之式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id中體現之物質。另外，本發明之化合物亦可含有若干鹼性或酸性基團(例如胺基或羧基)且由此，該等化合物可以游離鹼、游離酸形式或以各種鹽形式存在。所有該等鹽形式皆包括於本發明之範疇內。此外，式I化合物或其鹽之溶劑合物包括於本發明之範疇內。最後，本發明之化合物亦可以前藥形式存在。因此，熟習此項技術者應瞭解，除非另有指示，否則於本文中提及化合物，例如提及"本發明之化合物"，包括提及式I化合物以及彼化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。另外，術語"或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或前藥"意欲包括 鹽及溶劑合物之所有嬗變，諸如醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。
式I化合物可含有一或多個對掌性中心且因此可以許多立體異構形式存在。當該等對掌性中心存在時，除非另有指示，否則本發明係針對外消旋混合物、純立體異構體(亦即，對映異構體或非對映體)、立體異構體富集之混合物及其類似物。當在無任何立體化學之情況下描述化學結構時，應瞭解，所有可能立體異構體皆由該結構涵蓋。因此，舉例而言，術語"式I化合物"意欲包括該化合物之所有可能立體異構體。類似地，當於本文中展示或命名特定立體異構體時，熟習此項技術者應瞭解，除非另有指示，否則在本發明之組合物中可存在少量其他立體異構體，其限制條件為該組合物之效用總體而言不會因該等其他異構體存在而消除。個別對映異構體可由此項技術中所熟知之眾多方法獲得，該等方法包括使用合適之對掌性固定相或載體之對掌性層析；或藉由使對映異構體化學轉化成非對映體，由諸如層析或再結晶之習知方式分離該等非對映體，接著再生原始對映異構體。另外，適當時，除非另有規定，否則所有順－反或E/Z異構體(幾何異構體)、互變異構形式及拓撲異構形式之本發明化合物皆包括於本發明之範疇內。
式I化合物可含有一或多個對掌性中心。一個可能對掌性中心可存在於化合物之X部分中。舉例而言，對掌性中心存在於X中之伸烷基部分中之碳原子上，該碳原子經諸 如－C1－6 烷基(例如－CH3 )之R4b 基團取代。此對掌性中心存在於以下部分式中符號＊ 所指示之碳原子上： 當R6 為諸如－C1－6 烷基(例如－CH2 CH(CH3 )2 )之基團且R7 為H時，另一可能對掌性中心可存在於化合物之－CR5 R6 R7 部分中。此對掌性中心存在於下式中符號＊＊ 所指示之碳原子上： 在本發明之一實施例中，由符號＊ 及/或＊＊ 鑑別之碳原子具有(R) 構型。在此實施例中，式I化合物在由符號＊ 及/或＊＊ 鑑別之碳原子上具有(R) 構型或富集於在此(或此等)碳原子上具有(R) 構型之立體異構形式中。在另一實施例中，由符號＊ 及/或＊＊ 鑑別之碳原子具有(S) 構型。在此實施例中，式I化合物在由符號＊ 及/或＊＊ 鑑別之碳原子上具有(S) 構型或富集於在此碳原子上具有(S) 構型之立體異構形式中。當然，化合物可在＊ 碳原子與＊＊ 碳原子上均具有對掌性中心。在該等狀況下，四種可能非對映體可存在。在一些狀況下，為使本發明之化合物(例如)作為高血壓劑之治療活性最優化，可能需要由符號＊ 及/或＊＊ 鑑別之碳原子具有特定(R) 或(S) 構型。
本發明之化合物以及其合成中所使用之彼等化合物亦可包括經同位素標記化合物，亦即，其中一或多種原子富集有原子質量不同於自然界中所發現之佔主導地位之原子質量的原子。舉例而言，可併入式I化合物中之同位素之實例包括(但不限於)：2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、35 S、36 Cl及18 F。
已發現式I化合物具有AT1 受體拮抗活性及NEP酶抑制活性。在其他特性中，預期該等化合物適用作用於治療諸如高血壓之疾病的治療劑。藉由將雙重活性組成至單一化合物中，可達成雙重療法，亦即，可使用單一活性組份獲得AT1 受體拮抗劑活性及NEP酶抑制活性。由於含有一種活性組份之醫藥組合物通常比含有兩種活性組份之組合物更易於調配，因此該等單組份組合物提供優於含有兩種活性組份之組合物的顯著優勢。另外，亦已發現本發明之某些化合物對抑制AT1 受體之選擇性超過對抑制血管緊縮素II型式2(AT2 )受體，該選擇性為可具有治療優勢之特性。
本文中用於命名本發明之化合物之命名法在本文中之實例中說明。此命名法已使用市售AutoNom軟體(MDL,San Leandro,California)而得。
代表性實施例
以下取代基及值意欲提供本發明之各個態樣及實施例之代表性實例。此等代表性值意欲進一步定義及說明該等態樣及實施例且並不意欲排除其他實施例或限制本發明之範疇。在此方面，除非明確指示，否則特定值或取代基為較 佳之陳述並不意欲以任何方式自本發明排除其他值或取代基。
本發明係針對式I化合物：
r值為0、1或2。在一實施例中，r為1。－(CH2 )r －基團中之各個－CH2 －基團可經1或2個獨立地選自－C1－4 烷基(例如－CH3 )及氟基之取代基取代。在一特定實施例中，－(CH2 )r －基團未經取代；在另一實施例中，－(CH2 )r －中之一或兩個－CH2 －基團經－C1－4 烷基基團取代。
Ar表示選自下列基團之芳基： Ar部分中之各個環可經1至3個獨立地選自－OH、－C1－6 烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基、－CN、鹵基、－O－C1－6 烷基、－S－C1－6 烷基、－S(O)－C1－6 烷基、－S(O)2 －C1－4 烷基、－苯基、－NO2 、－NH2 、－NH－C1－6 烷基及－N(C1－6 烷基)2 之取代基取代。此外，前述烷基、烯基及炔基中之每一者視情況經1至5個氟原子取代。
在一特定實施例中，Ar部分中之各個環可經1至2個獨立地選自－OH、－C1－4 烷基(例如－CH3 )、鹵基(例如溴基、氟基、氯基及二氟)、－O－C1－4 烷基(例如－OCH3 )及－苯基之取代基取代。例示性經取代之Ar部分包括： 尤其受關注者為Ar經1或2個鹵素原子、尤其氟原子或氯原子取代。
應瞭解，Ar結構：表示：
在一特定實施例中，Ar為選自下列基團之芳基： 其中Ar視情況經一個氟、氯或溴原子取代。
R1 係選自－COOR1a 、－NHSO2 R1b 、－SO2 NHR1d 、－SO2 OH、－C(O)NH－SO2 R1c 、－P(O)(OH)2 、－CN、－OCH(R1e )－COOH、四唑－5－基、
R1a 部分為H、－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(C1－4 烷基)OC(O)R1aa 、－C0－6 伸烷基嗎啉、 R1aa 為－O－C1－6 烷基、－O－C3－7 環烷基、－NR1ab R1ac 或－CH(NH2 )CH2 COOCH3 。R1ab 及R1ac 係獨立地選自H、－C1－6 烷基及苄基，或結合在一起形成－(CH2 )3－6 －。
R1b 部分為R1c 或－NHC(O)R1c 。R1c 基團為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－O－R1ca 、－C1－5 伸烷基－NR1cb R1cc 或－C0－4 伸烷基芳基。R1ca 部分為H、－C1－6 烷基或－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基。 R1cb 及R1cc 基團係獨立地選自H及－C1－6 烷基，或結合在一起形成－(CH2 )2 －O－(CH2 )2 －或－(CH2 )2 －N[C(O)CH3 ]－(CH2 )2 －。R1d 部分為H、R1c 、－C(O)R1c 或－C(O)NHR1c 。R1e 基團為－C1－4 烷基或芳基。
在一實施例中，R1 為－COOR1a 且R1a 為H。在另一實施例 中，R1 為－COOR1a 且R1a 為－C1－6 烷基，其實例包括－CH3 、－CH2 CH3 、－(CH2 )2 CH3 、－(CH2 )2 －CF3 、－CH(CH3 )2 、－CH(CH2 F)2 、－CH(CH3 )CF3 、－CH2 CH(CH3 )2 、－C(CH3 )3 、－(CH2 )3 CH3 及－(CH2 )2 －CF2 CF3 。因此，R1 之實例包括－C(O)OCH3 、－C(O)OCH2 CH3 、－C(O)O－(CH2 )2 CH3 、－C(O)O－CH2 CH(CH3 )2 、－C(O)OC(CH3 )3 、－C(O)O－(CH2 )3 CH3 等。
在一實施例中，R1 為－COOR1a 且R1a 為－C1－3 伸烷基芳基，例如苄基，其可經取代，其實例包括氯苄基，諸如3－氯苄基及4－氯苄基；氟苄基，諸如3－氟苄基；二氟苄基，諸如2,6－二氟苄基；甲基苄基，諸如4－甲基苄基；甲氧基苄基，諸如3－甲氧基苄基；－苄基－CF3 ；及－苄基－O－CF3 。因此，R1 之實例包括：－C(O)OCH2 －苄基、
在一實施例中，R1 為－COOR1a 且R1a 為－C1－3 伸烷基雜芳基，其實例包括－CH2 －吡啶基。在一實施例中，R1 為－COOR1a 且R1a 為－C3－7 環烷基，其實例包括環戊基。
在又一實施例中，R1 為－COOR1a 且R1a 為－CH(C1－4 烷基)OC(O)R1aa ，其中R1aa 為－O－C1－6 烷基、－O－C3－7 環烷基、－NR1ab R1ac 或－CH(NH2 )CH2 COOCH3 。R1ab 及R1ac 係獨立地選自H、－C1－6 烷基及苄基，或結合在一起形成－(CH2 )3－6 －。－O－C1－6 烷基之實例包括－O－CH2 CH3 及－O－CH(CH3 )2 。例示性－O－C3－7 環烷基包括－O－環己基。因此，R1 之實例包括 －C(O)OCH(CH3 )OC(O)－O－CH2 CH3 、－C(O)OCH(CH3 )OC(O)－O－CH(CH3 )2 及－C(O)OCH(CH3 )OC(O)－O－環己基。
在一實施例中，R1 為－COOR1a 且R1a 為－C0－6 伸烷基嗎啉，其實例包括－(CH2 )2 －嗎啉及－(CH2 )3 －嗎啉，因此R1 之一實例為－C(O)O(CH2 )3 －嗎啉－4－基。在另一實施例中，R1a 為： 例如，R1 可為：
在一實施例中，R1 為－NHSO2 R1b 且R1b 為R1c 。R1c 基團可為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－O－R1ca 、－C1－5 伸烷基－NR1cb R1cc 、－C0－4 伸烷基芳基或－C0－4 伸烷基雜芳基。R1ca 部分為H、－C1－6 烷基或－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基。R1cb 及R1cc 基團係獨立地選自H及－C1－6 烷基，或結合在一起形成－(CH2 )2 －O－(CH2 )2 －或－(CH2 )2 －N[C(O)CH3 ]－(CH2 )2 －。在一實施例中，R1c 為－C1－6 烷基，因此例示性R1 基團包括－NHSO2 －CH3 及經氟取代之基團－NHSO2 －CF3 。在另一實施例中，R1c 為－C0－4 伸烷基芳基，因此例示性R1 基團包括－NHSO2 －苯基。 在另一實施例中，R1c 為－C0－4 伸烷基雜芳基，因此例示性R1 基團包括－NHSO2 －4,5－二甲基異噁唑－3－基。
在另一實施例中，R1 為－NHSO2 R1b 且R1b 為－NHC(O)R1c ， 其中R1c 係於上文定義。在一特定實施例中，R1 為－NHSO2 R1b ，R1b 為－NHC(O)R1c ，且R1c 為－C1－6 烷基或－C0－4 伸烷基芳基。
在一實施例中，R1 為－SO2 NHR1d 且R1d 為H。在另一實施例中，R1 為－SO2 NHR1d 且R1d 為R1c ，其中R1c 係於上文定義。在一特定實施例中，R1c 為－C1－6 烷基或－C0－4 伸烷基芳基。當R1c 為－C1－6 烷基時，例示性R1 基團包括經氟取代之基團－SO2 NH－CF3 、－SO2 NH－CHF2 、－SO2 NH－CF2 CH2 F及－SO2 NH－CF2 CF2 CF3 。
在另一實施例中，R1 為－SO2 NHR1d 且R1d 為－C(O)R1c ，其中R1c 係於上文定義。在一尤其受關注之實施例中，R1c 為－C1－6 烷基或－C0－4 伸烷基芳基。當R1c 為－C1－6 烷基時，例示性R1 基團包括－SO2 NHC(O)CH3 及－SO2 NHC(O)－(CH2 )2 CH3 。 當R1c 為－C0－6 伸烷基－O－R1ca 且R1ca 為H時，例示性R1 基團包括－SO2 NHC(O)CH2 OH、－SO2 NHC(O)CH(CH3 )OH及－SO2 NHC(O)C(CH3 )2 OH。當R1c 為－C0－6 伸烷基－O－R1ca 且R1ca 為－C1－6 烷基時，例示性R1 基團包括－SO2 NHC(O)CH2 －O－CH3 、－SO2 NHC(O)－O－CH3 及－SO2 NHC(O)－O－CH2 CH3 。當R1c 為－C0－6 伸烷基－O－R1ca 且R1ca 為－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基時，例示性R1 基團包括－SO2 NHC(O)CH2 －O－(CH2 )2 －O－CH3 。當R1c 為－C1－5 伸烷基－NR1cb R1cc 時，例示性R1 基團包括－SO2 NHC(O)CH2 N(CH3 )2 、－SO2 NHC(O)CH2 NH2 及－SO2 NHC(O)－CH(CH3 )(NH2 )。當R1c 為－C1－5 伸烷基－NR1cb R1cc 時，另一實例為R1cb 與R1cc 結合在一起形成－(CH2 )2 －O－(CH2 )2 －或－(CH2 )2 －N[C(O)CH3 ]－(CH2 )2 － 。該等例示性R1 基團包括： 當R1c 為－C0－4 伸烷基芳基時，例示性R1 基團包括－SO2 NHC(O)－苯基。
在另一實施例中，R1 為－SO2 NHR1d 且R1d 為－C(O)NHR1c ，其中R1c 係於上文定義。在一特定實施例中，R1c 為－C1－6 烷基或－C0－4 伸烷基芳基。當R1c 為－C1－6 烷基時，例示性R1 基團包括－SO2 NHC(O)NH－CH2 CH3 及－SO2 NHC(O)NH－(CH2 )2 CH3 。當R1c 為－C0－4 伸烷基芳基時，例示性R1 基團包括－SO2 NHC(O)NH－苯基。
在另一實施例中，R1 為－SO2 OH，且在又一實施例中，R1 為－P(O)(OH)2 。在又一實施例中，R1 為－CN。
在另一實施例中，R1 為－C(O)NH－SO2 R1c ，其中R1c 係於上文定義。在一特定實施例中，R1c 為－C1－6 烷基或－C0－4 伸烷基芳基。當R1c 為－C1－6 烷基時，例示性R1 基團包括－C(O)NH－SO2 －CH3 、－C(O)NH－SO2 －CH2 CH3 及經氟取代之－C(O)NH－SO2 －CF3 基團。
在另一實施例中，R1 為－O－CH(R1e )－COOH，其中R1e 為－C1－4 烷基或芳基。該等R1 基團之實例包括－O－CH(CH3 )－COOH及－O－CH(苯基)－COOH。
在一尤其受關注之實施例中，R1 為四唑－5－基。在另一實施例中，R1 為：
R1 中之各個烷基及各個芳基視情況經1至7個氟原子取代。另外，術語"烷基"意欲包括(例如)二價伸烷基，諸如－C1－3 伸烷基芳基及－C1－3 伸烷基雜芳基中所存在之彼等伸烷基。
另外，R1 中可能存在之各個烷基及雜芳基可經1至3個－OH、－C1－6 烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基、－CN、鹵基、－O－C1－6 烷基、－S－C1－6 烷基、－S(O)－C1－6 烷基、－S(O)2 －C1－4 烷基、－苯基、－NO2 、－NH2 、－NH－C1－6 烷基或－N(C1－6 烷基)2 基團取代。另外，前述烷基、烯基及炔基中之每一者可經1至5個氟原子取代。應瞭解，當提及R1 中之"各個烷基"、"各芳個基"及"各個雜芳基"時，該術語亦包括R1a 至R1e 部分中可能存在之任何烷基、芳基及雜芳基。
n值為0、1、2或3。在一實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1，且在一特定實施例中，R2 處於苯并咪唑環之4位上，如下描述：
各個R2 係獨立地選自鹵基、－NO2 、－C1－6 烷基、－C2－6 烯基、－C3－6 環烷基、－CN、－C(O)R2a 、－C0－5 伸烷基－OR2b 、－C0－5 伸烷基－NR2c R2d 、－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基雜芳 基。R2a 部分為H、－C1－6 烷基、－C3－6 環烷基、－OR2b 或－NR2c R2d 。R2b 係選自H、－C1－6 烷基、－C3－6 環烷基及－C0－1 伸烷基芳基；且R2c 及R2d 係獨立地選自H、－C1－4 烷基及－C0－1 伸烷基芳基。
在一特定實施例中，R2 為鹵基，例如氯基。在又一實施例中，R2 為－C1－6 烷基，諸如－CH3 ；及經氟取代之烷基，諸如－CH2 F及－CF3 。在另一實施例中，R2 為－C0－5 伸烷基－OR2b 且R2b 為H；一種該R2 基團為－CH2 OH。
R2 中之各個烷基及各個芳基視情況經1至7個氟原子取代。應瞭解，當提及R2 中之"烷基"時，該術語包括R2a 、R2b 、R2c 及R2d 部分中可能存在之任何烷基。另外，R2 中(例如－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基雜芳基中)之各個芳基及雜芳基可經1至3個－OH、－C1－6 烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基、－CN、鹵基、－O－C1－6 烷基、－S－C1－6 烷基、－S(O)－C1－6 烷基、－S(O)2 －C1－4 烷基、－苯基、－NO2 、－NH2 、－NH－C1－6 烷基或－N(C1－6 烷基)2 基團取代。另外，前述烷基、烯基及炔基中之每一者可經1至5個氟原子取代。應瞭解，當提及R2 中之"芳基"或"雜芳基"時，該術語包括R2a 、R2b 、R2c 及R2d 部分中可能存在之任何芳基。
R3 係選自－C1－10 烷基、－C2－10 烯基、－C3－10 炔基、－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基、－C2－3 伸烯基－C3－7 環烷基、－C2－3 伸炔基－C3－7 環烷基、－C0－5 伸烷基－NR3a －C0－5 伸烷基－R3b 、－C0－5 伸烷基－O－C0－5 伸烷基－R3b 、－C0－5 伸烷基－S－C1－5 伸烷基－R3b 及－C0－3 伸烷基芳基。R3a 可為H、－C1－6 烷基、－C3－7 環烷基或－C0－3 伸烷 基芳基(例如－C0－1 伸烷基芳基，諸如苯基及苄基)。R3b 可為H、－C1－6 烷基、－C3－7 環烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基或芳基(諸如苯基)。
另外，R3 中之各個烷基及各個芳基視情況經1至7個氟原子取代，其中術語"烷基"意欲包括(例如)二價伸烷基，諸如－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基及－C0－3 伸烷基芳基中所存在之彼等伸烷基。R3 中(例如－C0－3 伸烷基芳基或苯基)中之各個芳基可經1至3個－OH、－C1－6 烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基、－CN、鹵基、－O－C1－6 烷基、－S－C1－6 烷基、－S(O)－C1－6 烷基、－S(O)2 －C1－4 烷基、－苯基、－NO2 、－NH2 、－NH－C1－6 烷基或－N(C1－6 烷基)2 基團取代。另外，前述烷基、烯基及炔基中之每一者可經1至5個氟原子取代。應瞭解，當提及R3 中之"各個烷基"或"各個芳基"時，該術語包括R3a 及R3b 部分中可能存在之任何烷基及芳基。
在一實施例中，R3 為－C1－10 烷基，其實例包括－CH2 CH3 、－(CH2 )2 CH3 及－(CH2 )3 CH3 。在另一實施例中，R3 為－C2－7 烷基；且在又一實施例中，R3 為－C2－5 烷基，例如－(CH2 )2 CH3 。
在另一實施例中，R3 為－C2－10 烯基，諸如－CH2 CH＝CHCH3 。在又一實施例中，R3 為－C3－10 炔基，諸如－CH2 C≡CCH3 。
在另一實施例中，R3 為－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基，諸如－環丙基、－CH2 －環丙基、環戊基、－CH2 －環戊基、－(CH2 )2 －環戊基及－CH2 －環己基。在一特定實施例中，R3 為－C0－1 伸烷基－C3－5 環烷基。在一實施例中，R3 為－C2－3 伸烯基－C3－7 環 烷基，諸如－CH2 CH＝CH－環戊基；且在另一實施例中，R3 為－C2－3 伸炔基－C3－7 環烷基，諸如－CH2 C≡C－環戊基。
在又一實施例中，R3 為－C0－5 伸烷基－NR3a －C0－5 伸烷基－R3b 。在一特定實施例中，R3a 為H且R3b 為－C1－6 烷基。該等R3 基團之實例包括－NHCH2 CH3 、－NHCH(CH3 )2 、－NH(CH2 )2 CH3 、－NH(CH2 )3 CH3 、－NHCH(CH3 )CH2 CH3 、－NH(CH2 )4 CH3 及－NH(CH2 )5 CH3 。
在一實施例中，R3 為－C0－5 伸烷基－O－C0－5 伸烷基－R3b 。在一特定實施例中，R3b 係選自H、－C1－6 烷基及芳基。該等R3 基團之實例包括－OCH3 、－OCH2 CH3 、－OCH(CH3 )2 、－O(CH2 )2 CH3 、－O(CH2 )3 CH3 、－OCH2 CH(CH3 )2 、－O－苯基及－O－苄基。在另一實施例中，R3 為－C0－5 伸烷基－O－C0－5 伸烷基－R3b ，其中R3b 為－C1－6 烷基，且在另一實施例中，R3 為－O－C1－5 烷基。
在另一實施例中，R3 為－C0－5 伸烷基－S－C1－5 伸烷基－R3b ，且在一特定實施例中，R3b 為H，諸如當R3 為－CH2 －S－CH2 CH3 時。在另一實施例中，R3 為－C0－3 伸烷基芳基，諸如苯基、苄基及－(CH2 )2 －苯基。
X為－C1－12 伸烷基－，其中該伸烷基中之至少一個－CH2 －部分經－NR4a －C(O)－或－C(O)－NR4a －部分置換。因此，X係選自－C1 伸烷基－、－C1 伸烷基－、－C2 伸烷基－、－C3 伸烷基－、－C4 伸烷基－、－C5 伸烷基－、－C6 伸烷基－、－C7 伸烷基－、－C8 伸烷基、－C9 伸烷基－、－C10 伸烷基－、－C11 伸烷基－及－C12 伸烷基－。R4a 係選自H、－OH及－C1－4 烷基。在一實施例中，R4a 為 H。
此C1－12 伸烷基部分中之各個碳原子可經一個以上R4b 基團取代。R4b 係選自－C0－5 伸烷基－COOR4c 、－C1－6 烷基、－C0－1 伸烷基－CONH2 、－C1－2 伸烷基－OH、－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基、1H－吲哚－3－基、苄基及羥苄基，其中R4c 為H或－C1－4 烷基。在一實施例中，－C1－12 伸烷基－中之碳原子未經R4b 基團取代。在另一實施例中，1或2個碳原子經一或兩個R4b 基團取代；且在一種該實施例中，R4b 為－COOH、苄基或－C1－6 烷基，包括－C1－3 烷基，諸如－CH3 及－CH(CH3 )2 。
另外，X中之一個－CH2 －部分可經選自－C4－8 環伸烷基－(例如環伸己基)、－CR4d ＝CH－及－CH＝CR4d －之基團置換，其中R4d 係選自－CH2 －噻吩及苯基。在一實施例中，－CH2 －部分中無一者如此經置換。
R4a 、R4b 、R4c 及R4d 中之各個烷基及各個芳基可經1至7個氟原子取代，且術語"烷基"意欲包括(例如)二價伸烷基，諸如－C0－5 伸烷基－COOR4c 中所存在之彼伸烷基。應注意，R4b 基團－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基意欲包括由一鍵而與X－C1－12 伸烷基－鏈連接之C3－7 環烷基以及直接與該鏈連接之C3－7 環烷基，如下說明：
在一實施例中，一至四個－CH2 －部分經－NR4a －C(O)－或－C(O)－NR4a －部分置換；在另一實施例中，一個－CH2 －部分經置換，其實例包括：－C(O)NH－、－NHC(O)－及－CH2 － NHC(O)－。在一實施例中，X為C1－6 伸烷基且1、2、3或4個－CH2 －部分經－NR4a －C(O)－或－C(O)－NR4a －部分置換；在另一實施例中，X為－C1－3 伸烷基－且1或2個－CH2 －部分經置換。在一實施例中，X為－C1－2 伸烷基－且一個－CH2 －部分經置換。當－C1－12 伸烷基－中之一個以上－CH2 －部分經－NR4a －C(O)－或－C(O)－NR4a －部分置換時，該等經置換之部分可相連或非相連。
例示性X基團包括下列基團，其描述一或多個－CH2 －部分經－NR4a －C(O)－或－C(O)－NR4a －部分置換之實例，－CH2 －部分經選自－C4－8 環伸烷基－、－CR4d ＝CH－及－CH＝CR4d －之基團置換之實例，以及－C1－12 伸烷基－基團中之碳原子經一或多個R4b 基團取代之實例： 一個－CH2 －部分經置換之－C1 伸烷基－：－C(O)NH－－NHC(O)－ 一個－CH2 －部分經置換之－C2 伸烷基－：－CH2 －NHC(O)－－C(O)NH－CH2 －－CH2 －C(O)NH－－CH[CH(CH3 )2 ]－C(O)NH－ 兩個－CH2 －部分經置換之－C2 伸烷基－：－C(O)NH－NHC(O)－－CH＝C(－CH2 －2－噻吩)－C(O)NH－ 一個－CH2 －部分經置換之－C3 伸烷基－： －(CH2 )2 －NHC(O)－－CH(CH3 )－CH2 －NHC(O)－－CH[CH(CH3 )2 ]－CH2 －NHC(O)－－CH(COOH)－CH2 －NHC(O)－－CH2 －CH(COOH)－NHC(O)－ 兩個－CH2 －部分經置換之－C3 伸烷基－：－NHC(O)－CH2 －NHC(O)－ 一個－CH2 －部分經置換之－C4 伸烷基－：－(CH2 )3 －NHC(O)－－C(O)NH－CH2 －CH(COOH)－CH2 － 兩個－CH2 －部分經置換之－C4 伸烷基－：－C(O)NH－CH(苄基)－CH2 －NHC(O)－－C(O)NH－CH(苄基)－CH2 －C(O)NH－－CH2 －NHC(O)－CH2 －NHC(O)－ 三個－CH2 －部分經置換之－C4 伸烷基－：－CH2 －NHC(O)－環伸己基－NHC(O)－－CH2 －N(OH)C(O)－環伸己基－NHC(O)－ 兩個－CH2 －部分經置換之－C5 伸烷基－：－CH2 －NHC(O)－CH2 －CH(COOH)－NHC(O)－－CH2 －NHC(O)－(CH2 )2 －NHC(O)－－C(O)NH－(CH2 )2 －C(O)N(OH)－CH2 －－C(O)NH－(CH2 )2 －CH(COOH)－NHC(O)－－CH(COOH)－CH2 －NHC(O)－CH2 －NHC(O)－－(CH2 )2 －NHC(O)－環伸己基－NHC(O)－ 兩個－CH2 －部分經置換之－C6 伸烷基－：－C(O)NH－(CH2 )4 －NHC(O)－－CH2 －NHC(O)－(CH2 )2 －CH(COOH)－NHC(O)－－C(O)NH－(CH2 )3 －CH(COOH)－NHC(O)－ 三個－CH2 －部分經置換之－C6 伸烷基－：－C(O)NH－(CH2 )2 －NHC(O)－CH2 －NHC(O)－ 四個－CH2 －部分經置換之－C6 伸烷基－：－C(O)NH－(CH2 )2 －NHC(O)－環伸己基－NHC(O)－ 兩個－CH2 －部分經置換之－C7 伸烷基－：－CH2 －NHC(O)－(CH2 )4 －NHC(O)－－C(O)NH－(CH2 )4 －CH(COOH)－NHC(O)－ 三個－CH2 －部分經置換之－C7 伸烷基－：－CH[CH(CH3 )2 ]－C(O)NH－(CH2 )2 －NHC(O)－CH2 －NHC(O)－ 四個－CH2 －部分經置換之－C7 伸烷基－：－CH2 －NHC(O)－(CH2 )2 －NHC(O)－環伸己基－NHC(O)－－CH2 －C(O)NH－(CH2 )2 －NHC(O)－環伸己基－NHC(O)－ 三個－CH2 －部分經置換之－C8 伸烷基－：－C(O)NH－(CH2 )4 －NHC(O)－CH2 －NHC(O)－ 四個－CH2 －部分經置換之－C8 伸烷基－：－C(O)NH－(CH2 )4 －NHC(O)－環伸己基－NHC(O)－ 兩個－CH2 －部分經置換之－C9 伸烷基－：－CH2 －NHC(O)－(CH2 )6 －NHC(O)－ 四個－CH2 －部分經置換之－C9 伸烷基－： －CH2 －NHC(O)－(CH2 )4 －NHC(O)－環伸己基－NHC(O)－ 四個－CH2 －部分經置換之－C10 伸烷基－：－C(O)NH－(CH2 )6 －NHC(O)－環伸己基－NHC(O)－ 三個－CH2 －部分經置換之－C11 伸烷基－：－CH(CH(CH3 )2 )－C(O)NH－(CH2 )6 －NHC(O)－CH2 －NHC(O)－ 四個－CH2 －部分經置換之－C11 伸烷基－：－CH2 －NHC(O)－(CH2 )6 －NHC(O)－環伸己基－NHC(O)－在一實施例中，X係選自－C(O)NH－、－NHC(O)－及－CH2 －NHC(O)－。
R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 、－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5e )2 、－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 、－C0－2 伸烷基－CHR5g －COOH、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5h －CHR5i －COOH及－C0－3 伸烷基－S－SR5j 。R5 中之各個烷基及各個芳基視情況經1至7個氟原子取代，其中術語"烷基"意欲包括(例如)二價伸烷基，諸如－C0－3 伸烷基－SR5a 及－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 中所存在之彼等伸烷基。R5 中之各個芳基及雜芳基可經1至3個－OH、－C1－6 烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基、－CN、鹵基、－O－C1－6 烷基、－S－C1－6 烷基、－S(O)－C1－6 烷基、－S(O)2 －C1－4 烷基、－苯基、－NO2 、－NH2 、－NH－C1－6 烷基或－N(C1－6 烷基)2 基團取代。另外，前述烷基、烯基及炔基中之每一者可經1至5個氟原子取代。應瞭解，當提及R5 中之"各個烷基"、"各個芳基"及"各個雜芳基"時，該等術語亦包括R5a－5j 、 R5aa 、R5ab 、R5ba 、R5bb 、R5bc 、R5ca 、R5da 、R5db 、R5ea 、R5eb 、R5ec 、R5fa 及R5fb 部分(其係於下文定義)中所存在之任何烷基、芳基及雜芳基。
在一實施例中，R5 為－C0－3 伸烷基－SR5a 。R5a 為H或－C(O)－R5aa 。R5aa 基團為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－C3－7 環烷基、－胺基C4－7 環烷基、－C0－6 伸烷基芳基、－C0－6 伸烷基雜芳基、－C0－6 伸烷基嗎啉、－C0－6 伸烷基哌嗪－CH3 、－C0－6 伸烷基哌啶、－C0－6 伸烷基哌啶－CH3 、－CH[N(R5ab )2 ]－aa(其中aa為胺基酸側鏈)、－C0－6 伸烷基－CH[N(R5ab )2 ]－R5ac 、－2－吡咯啶、－2－四氫呋喃、－C0－6 伸烷基－OR5ab 、－O－C0－6 伸烷基芳基、－C1－2 伸烷基－OC(O)－C1－6 烷基、－C1－2 伸烷基－OC(O)－C0－6 伸烷基芳基、－O－C1－2 伸烷基－OC(O)O－C1－6 烷基、－C1－4 伸烷基－COOH或－伸芳基－COOH。R5ab 基團為H或－C1－6 烷基，且R5ac 基團為H、－C1－6 烷基、－CH2 －C3－7 環烷基或－COOH。在一特定實施例中，R5a 為H，例如，R5 可為－SH或－CH2 SH。在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C1－6 烷基。例示性－C1－6 烷基包括－CH3 、－CH2 CH3 、－CH(CH3 )2 、－(CH2 )2 CH3 、－C(CH3 )3 及－CH2 CH(CH3 )2 。因此，R5 之實例包括－SC(O)CH3 、－CH2 SC(O)CH3 、－CH2 SC(O)CH2 CH3 、－CH2 SC(O)CH(CH3 )2 、－CH2 SC(O)(CH2 )2 CH3 及－CH2 SC(O)C(CH3 )3 及－CH2 SC(O)CH2 CH(CH3 )2 。在一實施例中，R5a 係選自H及－C(O)－C1－6 烷基。
在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基－C3－7 環烷基。例示性C3－7 環烷基包括環戊基及環己 基。因此，R5 之實例包括－CH2 SC(O)－環戊基、－CH2 SC(O)－環己基及－CH2 SC(O)－CH2 －環戊基。
在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－胺基C4－7 環烷基。R5 之該等實例包括－CH2 SC(O)－胺基環丁烷、－CH2 SC(O)－胺基環戊烷及－CH2 SC(O)－胺基環己烷，如下描述：
在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基芳基且該芳基視情況經1至3個諸如－O－C1－6 烷基及－NH2 之取代基取代。例示性芳基包括苯基及－苯基－OCH3 。因此，R5 之實例包括－CH2 SC(O)－苯基及－CH2 SC(O)－苄基及經取代之芳基，諸如－CH2 SC(O)－苯基－OCH3 、－CH2 SC(O)－2－胺基苯基、－CH2 SC(O)－3－胺基苯基及－CH2 SC(O)－4－胺基苯基。
在又一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基雜芳基。例示性雜芳基包括呋喃基、噻吩基及吡啶基。因此，R5 之實例包括：－CH2 SC(O)－2－吡啶、－CH2 SC(O)－3－吡啶及－CH2 SC(O)－4－吡啶。
在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基嗎啉： 更尤其為－C1－3 伸烷基嗎啉。因此，R5 之實例包括－CH2 S－C(O)CH2 －嗎啉－4－基、－CH2 S－C(O)(CH2 )2 －嗎啉－4－基及－CH2 SC(O)(CH2 )3 －嗎啉－4－基。在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基哌嗪－CH3 。因此，R5 之實例包括－CH2 SC(O)(CH2 )2 －4－甲基哌嗪－1－基。
在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基哌啶。因此，R5 之實例包括－CH2 SC(O)－CH2 －2－哌啶－1－基。在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基哌啶－CH3 。因此，R5 之實例包括－CH2 SC(O)－CH2 －2－甲基哌啶－1－基、－CH2 SC(O)－CH2 －3－甲基哌啶－1－基及－CH2 SC(O)(CH2 )2 －4－甲基哌嗪－1－基。
在一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－CH[N(R5ab )2 ]－aa，其中aa為胺基酸側鏈。舉例而言，該胺基酸側鏈可為－CH(CH3 )2 (纈胺酸側鏈)、－CH2 CH(CH3 )2 (白胺酸側鏈)、－CH(CH3 )CH2 CH3 (異白胺酸側鏈)、－CH2 COOH(天冬胺酸側鏈)、－(CH2 )2 COOH(麩胺酸側鏈)、－CH(OH)(CH3 )(蘇胺酸側鏈)、－苄基(苯丙胺酸側鏈)、－4－羥苄基(酪胺酸側鏈)及－(CH2 )2 SCH3 (甲硫胺酸側鏈)。因此，R5 之其他實例包括－CH2 SC(O)CH(NH2 )－CH(CH3 )2 、－CH2 SC(O)CH(NH2 )－CH2 CH(CH3 )2 、－CH2 SC(O)CH(NH2 )－CH(CH3 )CH2 CH3 、－CH2 SC(O)CH(NH2 )－CH2 COOH、－CH2 SC(O)CH(NH2 )－(CH2 )2 COOH、－CH2 SC(O)CH(NH2 )－CH(OH)(CH3 )、－CH2 SC(O)－CH(NH2 )－苄基、－CH2 SC(O)CH(NH2 )－4－羥苄基、－CH2 SC(O)CH(NH2 )－(CH2 )2 SCH3 。
在一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基－CH[N(R5ab )2 ]－R5ac 且R5ac 為H。R5 之該等實例包括－CH2 SC(O)CH2 N(CH3 )2 、－CH2 SC(O)(CH2 )2 N(CH3 )2 及－CH2 SC(O)(CH2 )3 N(CH3 )2 。在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基－CH[N(R5ab )2 ]－R5ac 且R5ac 為－C1－6 烷基。R5 之該等實例包括－CH2 SC(O)CH(NH2 )－CH2 CH3 、－CH2 SC(O)CH(NH2 )－(CH2 )2 CH3 、－CH2 SC(O)CH(NH2 )－C(CH3 )3 及－CH2 SC(O)－CH(NH2 )－(CH2 )3 CH3 。在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基－CH[N(R5ab )2 ]－R5ac 且R5ac 為－CH2 －C3－7 環烷基。R5 之該等實例包括CH2 SC(O)CH(NH2 )－CH2 －環丁基及－CH2 SC(O)CH(NH2 )－CH2 －環己基。在又一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基－CH[N(R5ab )2 ]－R5ac 且R5ac 為－COOH。R5 之該等實例包括－CH2 SC(O)CH2 CH(NH2 )COOH及－CH2 SC(O)(CH2 )2 CH(NH2 )－COOH。
在又一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－2－吡咯啶或－2－四氫呋喃： 因此，R5 之實例包括－CH2 SC(O)－2－吡咯啶及－CH2 SC(O)－四氫呋喃－2－基。
在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C0－6 伸烷基－OR5ab 。在一實施例中，R5ab 為H，使得R5a 為－C(O)－ C0－6 伸烷基－OH。在另一實施例中，R5ab 為－C1－6 烷基，使得R5a 為－C(O)－C0－6 伸烷基－O－C1－6 烷基，例如，R5 可為－CH2 SC(O)－O－CH2 CH3 。
在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－O－C0－6 伸烷基芳基。在又一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C1－2 伸烷基－OC(O)－C1－6 烷基。該R5 基團之一實例為－CH2 SC(O)CH2 －OC(O)CH3 。在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C1－2 伸烷基－OC(O)－C0－6 伸烷基芳基。在又一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－O－C1－2 伸烷基－OC(O)O－C1－6 烷基，例如，R5 可為－CH2 SC(O)OCH(CH3 )－OC(O)O－CH(CH3 )2 。
在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－C1－4 伸烷基－COOH。因此，R5 之實例包括－CH2 SC(O)(CH2 )2 COOH。在另一實施例中，R5a 為－C(O)－R5aa ，其中R5aa 為－伸芳基－COOH。因此，R5 之實例包括－CH2 SC(O)－3－羧基苯基及－CH2 SC(O)－4－羧基苯基。
在一實施例中，R5 為－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 。R5b 部分為H、－OH、－OC(O)R5ba 、－CH2 COOH、－O－苄基、－吡啶基或－OC(S)NR5bb R5bc 。R5ba 為H、－C1－6 烷基、芳基、－OCH2 －芳基(例如－OCH2 －苯基)、－CH2 O－芳基(例如－CH2 O－苯基)或－NR5bb R5bc 。R5bb 及R5bc 部分係獨立地選自H及－C1－4 烷基。在一實施例中，R5b 為－OH或－OC(O)R5ba ，其中－R5ba 為－C1－6 烷基。R5c 為H、－C1－6 烷基或－C(O)R5ca 。R5ca 為－C1－6 烷基、－C3－7 環烷基、芳基或雜芳基。在一特定實施例中，R5c 為 H。在另一實施例中，R5b 為－OH且R5c 為H，例如，R5 可為－C(O)NH(OH)或－CH2 C(O)NH(OH)。在另一實施例中，R5b 為－OC(O)R5ba ，其中－R5ba 為－C1－6 烷基且R5c 為H，例如，R5 可為－C(O)N[OC(O)CH3 ]H或－C(O)N[OC(O)C(CH3 )3 ]H。在又一實施例中，R5b 與R5c 均為H，例如，R5 可為－C(O)NH2 。在另一實施例中，R5b 為－CH2 COOH且R5c 為H，例如，R5 可為－C(O)NH(CH2 COOH)。在又一實施例中，R5b 為－OC(O)R5ba ，其中－R5ba 為－O－CH2 －芳基或－CH2 －O－芳基，例如，R5 可為－CH2 －C(O)NH[OC(O)OCH2 －苯基]及－CH2 －C(O)N[OC(O)CH2 O－苯基]H。在另一實施例中，R5b 為－OC(S)NR5bb R5bc ，其中R5bb 與R5bc 均為－C1－4 烷基，例如，R5b 可為－O－C(S)N(CH3 )2 。在另一實施例中，R5b 為－OC(S)NR5bb R5bc 且R5c 為H，例如，R5 可為－CH2 －C(O)N[OC(S)N(CH3 )2 ]H。
在一實施例中，R5 為－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d 。R5d 為H、－C1－4 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－NR5da R5db 、－CH2 SH或－O－C1－6 烷基。R5da 及R5db 部分係獨立地選自H及－C1－4 烷基。在另一實施例中，R5b 為－OH且R5d 為H，例如，R5 可為－CH2 －N(OH)C(O)H。在另一實施例中，R5b 為－OH且R5d 為－C1－4 烷基，例如，R5 可為－CH2 －N(OH)C(O)CH3 。
在另一實施例中，R5b 為H且R5d 為－CH2 SH，例如，R5 可為－NHC(O)CH2 SH或－CH2 NHC(O)－CH2 SH。
在又一實施例中，R5 為－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5e )2 。R5e 部分為H、－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(CH3 )－O－C(O)R5ea 、 R5ea 基團為－O－C1－6 烷基、－O－C3－7 環烷基、－NR5eb R5ec 或－CH(NH2 )CH2 COOCH3 。R5eb 及R5ec 係獨立地選自H、－C1－4 烷基及－C1－3 伸烷基芳基(例如苄基)。R5eb 與R5ec 亦可結合在一起形成－(CH2 )3－6 －。在一實施例中，R5e 為H，例如，R5 可為－NH－CH2 －P(O)(OH)2 。
在一實施例中，R5 為－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 。R5f 部分為H、－C1－4 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基－NR5fa R5fb 或－C1－3 伸烷基(芳基)－C0－3 伸烷基－NR5fa R5fb 。R5fa 及R5fb 基團係獨立地選自H及－C1－4 烷基。在一實施例中，R5e 為H，例如，R5 可為－C0－3 伸烷基－P(O)(OH)R5f 。
在一實施例中，R5 為－C0－2 伸烷基－CHR5g －COOH。R5g 部分為H、－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基或－CH2 －O－(CH2 )2 －OCH3 。在一實施例中，R5g 為－CH2 －O－(CH2 )2 －OCH3 ，例如，R5 可為－CH2 －CH－[CH2 －O－(CH2 )2 －OCH3 ]－COOH。在另一實施例中，R5g 為H，例如，R5 可為－CH2 COOH。
在一實施例中，R5 為－C0－3 伸烷基－C(O)NR5h －CHR5i －COOH。R5h 部分為H或－C1－4 烷基。R5i 部分為H、－C1－4 烷基或－C0－3 伸烷基芳基。在一實施例中，R5h 為H且R5i 為－C0－3 伸烷基芳基，且該芳基視情況經1至3個諸如－OH之取代基取代，例如，R5 可為－C(O)NH－CH(CH2 －苯基－OH)(COOH)。
在另一實施例中，R5 為－C0－3 伸烷基－S－SR5j ，且R5j 係選自－C1－6 烷基、芳基及－CH2 CH(NH2 )COOH。該等R5 基團之 實例包括－C0－3 伸烷基－S－S－CH3 、－C0－3 伸烷基－S－S－苯基及－C0－3 伸烷基－S－S－CH2 CH(NH2 )－COOH。
R6 係選自－C1－6 烷基、－CH2 O(CH2 )2 OCH3 、－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－C0－3 伸烷基雜芳基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基。在一特定實施例中，R6 係選自－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基。在一特定實施例中，R6 係選自－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基。R6 中之各個烷基及各個芳基視情況經1至7個氟原子取代，其中該術語"烷基"意欲包括(例如)二價伸烷基，諸如－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基中所存在之彼等伸烷基。另外，R6 中之各個芳基及雜芳基可經1至3個－OH、－C1－6 烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基、－CN、鹵基、－O－C1－6 烷基、－S－C1－6 烷基、－S(O)－C1－6 烷基、－S(O)2 －C1－4 烷基、－苯基、－NO2 、－NH2 、－NH－C1－6 烷基或－N(C1－6 烷基)2 基團取代。另外，前述烷基、烯基及炔基中之每一者可經1至5個氟原子取代。
在一實施例中，R6 為－C1－6 烷基，例如－CH3 、－CH2 CH3 、－CH(CH3 )2 、－(CH2 )2 CH3 、－(CH2 )3 CH3 、－(CH2 )2 CH(CH3 )2 、－CH(CH3 )CH2 CH3 、－CH2 CH(CH3 )2 、－CH2 C(CH3 )3 及－(CH2 )4 CH3 。如上文所述，R6 中之各個烷基視情況經1至7個氟原子取代。該等經氟取代之R6 基團之實例包括－(CH2 )2 CF3 及－(CH2 )3 CF3 。
在另一實施例中，R6 為－CH2 O(CH2 )2 OCH3 。在又一實施例中，R6 為－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基，例如－OCH3 及 －CH2 OCH3 。
在一實施例中，R6 為－C0－3 伸烷基芳基，例如苯基、苄基、－CH2 －聯苯、－(CH2 )2 －苯基及－CH2 －萘－1－基。芳基可經1至3個取代基取代。經單取代之R6 芳基之實例包括：甲基苄基，諸如4－甲基苄基；經氟取代之烷基苄基，諸如2－三氟甲基苄基；氯苄基，諸如2－氯苄基、3－氯苄基及4－氯苄基；氟苄基，諸如2－氟苄基、3－氟苄基及4－氟苄基；氟苯基；溴苄基，諸如4－溴苄基；碘苄基；－苄基－CF3 、2－三氟甲基－苄基；－苄基－CN；及－苄基－NO2 。經二取代之R6 芳基之實例包括：二氯苄基，諸如2,4－二氯苄基；及二氟苄基，諸如3,5－二氟苄基。各個芳基亦可經1至7個氟原子取代。因此，R6 之其他實例包括五氟苄基。
在一實施例中，R6 為－C0－3 伸烷基雜芳基，例如－CH2 －吡啶基、－CH2 －呋喃基、－CH2 －噻吩基及－CH2 －噻吩基，諸如－CH2 －噻吩－2－基。在另一實施例中，R6 為－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基，例如－CH2 －環丙基、環戊基、－CH2 －環戊基及－CH2 －環己基。
R7 為H或與R6 結合在一起形成－C3－8 環烷基。在一實施例中，R7 為H。在另一實施例中，R7 與R6 結合在一起形成－C3－8 環烷基，例如環戊基。
本發明之一特定實施例提供式I活性化合物，其中Ar＊＊ －COOH表示Ar－R1 且R5 為－C0－3 伸烷基－SH。一種相應前藥(前藥A)可含有硫酯鍵，其可於活體內裂解以形成－COOH(R1 )及－C0－3 伸烷基－SH(R5 )部分。另一種相應前藥(前藥B，其 中Z為－C1－6 伸烷基，視情況經一或多個諸如羥基、苯基、羧基等之部分取代)含有酯基與硫酯基，其可於活體內類似地裂解，但其亦釋放生理學上可接受之酸，諸如α－羥基酸(Z為－CH2 －)、β－羥基酸(Z為－(CH2 )2 －)、(R) －2－羥基丙酸或乳酸(Z為－CH(CH3 )－)、(R) －羥苯基乙酸或扁桃酸(Z為－CH(苯基)－)、水楊酸(Z為－伸苯基－)、2,3－二羥基丁二酸或酒石酸(Z為－CH[CH(OH)(COOH)]－)、檸檬酸(Z為－C[CH2 COOH]2 －)、羥基雙酸及羥基參酸等。
又一種相應前藥(前藥C)為前藥A之二聚體形式，由此含有兩個硫酯鍵，該兩個硫酯鍵均可於活體內裂解以形成兩個各含有－COOH(R1 )及－C0－3 伸烷基－SH(R5 )部分之活性部分。
本發明之另一實施例提供式I活性化合物，其中R5 為－C0－3 伸烷基－SH，且前藥(前藥D)為該化合物之二聚體形式： 前藥D之實例包括： 對於R1a ＝第三丁基而言，MSm/z ：[M＋H＋ ]C78 H84 N6 O6 S2 計算值1,265.59；實驗值1265.8。對於R1a ＝H而言，MSm/z ：[M＋H＋ ]C70 H68 N6 O6 S2 計算值1,153.46；實驗值1153.6。
在一特定實施例中，式I化合物為式Ia中體現之物質： 其中r、n、X、R1－3 及R5－7 係如對於式I所定義。在式Ia物質之一特定實施例中：r為1；R1 係選自－COOR1a 、－SO2 NHR1d 及四唑－5－基；R1a 為H、－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－CH (C1－4 烷基)OC(O)R1aa 、－C0－6 伸烷基嗎啉或 R1aa 為－O－C1－6 烷基或－O－C3－7 環烷基；R1c 為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－O－R1ca 、－C1－5 伸烷基－NR1cb R1cc 或－C0－4 伸烷基芳基；R1ca 為H、－C1－6 烷基或－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基；R1cb 及R1cc 係獨立地選自H及－C1－6 烷基，或結合在一起形成－(CH2 )2 －O－(CH2 )2 －或－(CH2 )2 －N[C(O)CH3 ]－(CH2 )2 －；R1d 為－C(O)R1c 或－C(O)NHR1c ；n為0或1；R2 為鹵基、－C1－6 烷基或－C0－5 伸烷基－OR2b ，其中R2b 為H；R3 為－C1－10 烷基或－C0－5 伸烷基－O－C0－5 伸烷基－R3b ，其中R3b 為－C1－6 烷基；R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 及－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d ；R5a 為H或－C(O)－R5aa ；R5aa 為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－C3－7 環烷基、－胺基C4－7 環烷基、－C0－6 伸烷基芳基、－C0－6 伸烷基雜芳基、－C0－6 伸烷基嗎啉、－C0－6 伸烷基－哌嗪－CH3 、－C0－6 伸烷基哌啶、－C0－6 伸烷基哌啶－CH3 、－CH[N(R5ab )2 ]－aa(其中aa為胺基酸側鏈)、－C0－6 伸烷基－CH[N(R5ab )2 ]－R5ac 、－2－吡咯啶、－2－四氫呋喃、－C0－6 伸烷基－OR5ab 、－C1－2 伸烷基－OC(O)－C1－6 烷基、－C1－4 伸烷基－COOH或－伸芳基－COOH；R5ab 獨立地為H或－C1－6 烷基；R5ac 為H、－C1－6 烷基、－CH2 －C3－7 環烷基或－COOH；R5b 為－OH；R5c 為H；R5d 為H或－C1－4 烷基；R6 為－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－C0－3 伸烷基雜芳基或－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基；且R7 為 H；R2 中之各個烷基視情況經1至7個氟原子取代；Ar中之各個環及R1 及R5－6 中之各個芳基及雜芳基視情況經1至2個獨立地選自－C1－6 烷基、鹵基、－O－C1－6 烷基及－NH2 之取代基取代，其中各個烷基視情況經1至5個氟原子取代。
當X係選自－CH2 －NHC(O)－、－NHC(O)－及－C(O)NH－時，式Ia化合物可分別描述為式Ia－1、Ia－2或Ia－3： 其中r、n、R1－3 及R5－6 係如對於式I所定義；及其醫藥學上可接受之鹽。在式Ia－1及Ia－b之物質之一特定實施例中：r為1；R1 係選自－COOR1a 及四唑－5－基，其中R1a 為H或－C1－6 烷基；n為1；R2 為－C1－6 烷基；R3 為－C1－10 烷基；R5 為－C0－3 伸烷基－SR5a ，其中R5a 為H或－C(O)－R5aa ，且R5aa 為－C1－6 烷基；R6 係選自－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基；且R7 為H。在式Ia－3物質之一特定實施例中：r為1；R1 係選自－COOR1a 、－SO2 NHR1d 及四唑－5－基；R1a 為 H、－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－CH(C1－4 烷基)OC(O)R1aa 、－C0－6 伸烷基嗎啉或 R1aa 為－O－C1－6 烷基或－O－C3－7 環烷基；R1c 為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－O－R1ca 、－C1－5 伸烷基－NR1cb R1cc 或－C0－4 伸烷基芳基；R1ca 為H、－C1－6 烷基或－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基；R1cb 及R1cc 係獨立地選自H及－C1－6 烷基，或結合在一起形成－(CH2 )2 －O－(CH2 )2 －或－(CH2 )2 －N[C(O)CH3 ]－(CH2 )2 －；R1d 為－C(O)R1c 或－C(O)NHR1c ；n為0或1；R2 為鹵基、－C1－6 烷基或－C0－5 伸烷基－OR2b ，其中R2b 為H；R3 為－C1－10 烷基或－C0－5 伸烷基－O－C0－5 伸烷基－R3b ，其中R3b 為－C1－6 烷基；R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 及－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d ；R5a 為H或－C(O)－R5aa ；R5aa 為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－C3－7 環烷基、－胺基C4－7 環烷基、－C0－6 伸烷基芳基、－C0－6 伸烷基雜芳基、－C0－6 伸烷基嗎啉、－C0－6 伸烷基－哌嗪－CH3 、－C0－6 伸烷基哌啶、－C0－6 伸烷基哌啶－CH3 、－CH[N(R5ab )2 ]－aa(其中aa為胺基酸側鏈)、－C0－6 伸烷基－CH[N(R5ab )2 ]－R5ac 、－2－吡咯啶、－2－四氫呋喃、－C0－6 伸烷基－OR5ab 、－C1－2 伸烷基－OC(O)－C1－6 烷基、－C1－4 伸烷基－COOH或－伸芳基－COOH；R5ab 獨立地為H或－C1－6 烷基；R5ac 為H、－C1－6 烷基、－CH2 －C3－7 環烷基或－COOH；R5b 為－OH；R5c 為H；R5d 為H或－C1－4 烷基；R6 為－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳 基、－C0－3 伸烷基雜芳基或－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基；且R7 為H；R2 中之各個烷基視情況經1至7個氟原子取代；Ar中之各個環及R1 及R5－6 中之各個芳基及雜芳基視情況經1至2個獨立地選自－C1－6 烷基、鹵基、－O－C1－6 烷基及－NH2 之取代基取代，其中各個烷基視情況經1至5個氟原子取代。
在式Ia－3物質之另一實施例中：r為1；R1 為－SO2 NHR1d ；R1c 為－C1－6 烷基、－C0－6 伸烷基－O－R1ca 、－C1－5 伸烷基－NR1cb R1cc 或－C0－4 伸烷基芳基；R1ca 為H、－C1－6 烷基或－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基；R1cb 及R1cc 係獨立地選自H及－C1－6 烷基，或結合在一起形成－(CH2 )2 －O－(CH2 )2 －或－(CH2 )2 －N[C(O)CH3 ]－(CH2 )2 －；R1d 為－C(O)R1c 或－C(O)NHR1c ；n為1；R2 為－C1－6 烷基；R3 為－C1－10 烷基；R5 為－C0－3 伸烷基－SR5a 或－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d ，其中R5a 為H或－C(O)－R5aa ，R5aa 為－C1－6 烷基，R5b 為－OH，且R5d 為H；R6 為－C1－6 烷基或－C0－3 伸烷基芳基；且R7 為H。
在一特定實施例中，式I化合物為式Ib中體現之物質： 在式Ib物質之一特定實施例中：r為1；R1 為－COOR1a ，其中R1a 為H或－C1－6 烷基；n為1；R2 為－C1－6 烷基；R3 為－C1－10 烷基；X係選自－CH2 －NHC(O)－、－NHC(O)－及－C(O)NH－；R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 及－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d ，其中R5a 為H或－C(O)－R5aa ，R5aa 為－C1－6 烷基，R5b 為－OH，R5c 為H，且R5d 為H或－C1－4 烷基；R6 係選自－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基；R7 為H；R6 中之烷基視情況經1至7個氟原子取代；且苄基環視情況經1個鹵素原子取代。
當X係選自－CH2 －NHC(O)－、－NHC(O)－及－C(O)NH－時，式Ib化合物可分別描述為式Ib－1、Ib－2或Ib－3： 其中r、n、R1－3 及R5－6 係如對於式I所定義；及其醫藥學上可接受之鹽。在式Ib－1物質之一特定實施例中：r為1；R1 為－COOR1a ，其中R1a 為H或－C1－6 烷基；n為1；R2 為－C1－6 烷基；R3 為－C1－10 烷基；R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 及－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c ，其中R5a 為H或－C(O)－R5aa ，R5aa 為－C1－6 烷基，R5b 為－OH，且R5c 為H；R6 係選自－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基；R7 為H；R6 中之烷基視情況經1至7個氟原子取代；且苄基環視情況經1個鹵素原子取代。
在式Ib－2物質之一特定實施例中：r為1；R1 為－COOR1a ，其中R1a 為H或－C1－6 烷基；n為1；R2 為－C1－6 烷基；R3 為－C1－10 烷基；R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 及－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d ，其中R5a 為H或－C(O)－R5aa ，R5aa 為－C1－6 烷基，R5b 為－OH，R5c 為H，且R5d 為H或－C1－4 烷基；R6 係選自－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基；R7 為H；R6 中之烷基視情況經1至7個氟原子取代；且苄基環視情況經1個鹵素原子取代。
在式Ib－3物質之一特定實施例中：r為1；R1 為－COOR1a ，其中R1a 為H或－C1－6 烷基；n為1；R2 為－C1－6 烷基；R3 為－C1－10 烷基；R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 及－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d ，其中R5a 為H或－C(O)－R5aa ，R5aa 為－C1－6 烷基，R5b 為－OH，R5c 為H，且R5d 為H或－C1－4 烷基；R6 係選自－C1－6 烷基及－C0－3 伸烷基芳基；且R7 為H。
在一特定實施例中，式I化合物為式Ic中體現之物質： 在式Ic物質之一特定實施例中：r為1；R1 係選自－COOR1a 及－SO2 NHR1d ，其中R1a 為H或－C1－6 烷基，R1d 為－C(O)R1c ，且R1c 為－C1－6 烷基；n為1；R2 為－C1－6 烷基；R3 為－C1－10 烷 基；X為－C(O)NH－；R5 為－C0－3 伸烷基－SR5a ，其中R5a 為H或－C(O)－R5aa ，且R5aa 為－C1－6 烷基；R6 為－C1－6 烷基或－C0－3 伸烷基芳基；且R7 為H。
在一特定實施例中，式I化合物為式Id中體現之物質： 在式Id物質之一特定實施例中：r為1；R1 為－COOR1a ，其中R1a 為H或－C1－6 烷基；n為1；R2 為－C1－6 烷基；R3 為－C1－10 烷基；X為－C(O)NH－；R1 為－C0－3 伸烷基－SR5a ，其中R5a 為H或－C(O)－R5aa ，且R5aa 為－C1－6 烷基；R6 為－C1－6 烷基或－C0－3 伸烷基芳基；且R7 為H。
在一特定實施例中，r為1；Ar為選自下列基團之芳基： 其中Ar視情況經一個氟原子或氯原子取代。
在一特定實施例中，r為1；且n為0或n為1且R2 處於4位上。在另一態樣中，此等實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在另一特定實施例中，R1 係選自－COOH、－NHSO2 R1b 、 －SO2 NHR1d 、－SO2 OH、－C(O)NH－SO2 R1c 、－P(O)(OH)2 、－CN、－O－CH(R1e )－COOH、四唑－5－基、 其中R1b 、R1c 、R1d 及R1e 係如對於式I所定義。在一特定實施例中，R1 係選自－COOR1a 、－SO2 NHR1d 及四唑－5－基。在另一實施例中，R1 係選自－COOH、－SO2 NHR1d (例如－SO2 NHC(O)－C1－6 烷基)及四唑－5－基。在另一態樣中，此等實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在一特定實施例中，R1 為－COOR1a ，其中R1a 為－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(C1－4 烷基)OC(O)R1aa 、－C0－6 伸烷基嗎啉、 其中R1aa 係如對於式I所定義。在本發明之一態樣中，此等化合物可發現作為前藥或作為本文所述之合成程序中之中間物的特定效用。在一特定實施例中，R1 為－COOR1a 且R1a 為－C1－6 烷基。在另一態樣中，此等實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在一特定實施例中，R1 係選自－COOR1a 及四唑－5－基，其中R1a 為H或－C1－6 烷基。在另一態樣中，此實施例具有式 Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在一實施例中，R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 、－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5e )2 、－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 、－C0－2 伸烷基－CHR5g －COOH及－C0－3 伸烷基－C(O)NR5h －CHR5i －COOH；其中R5a 為H，R5b 為－OH，R5c 為H，R5d 為H，R5e 為H；且R5f 、R5g 、R5h 、R5i 係如對於式I所定義。更特定言之，在一實施例中，R5 係選自－C0－1 伸烷基－SH、－C0－1 伸烷基－C(O)－N(OH)H及－C0－3 伸烷基－N(OH)－C(O)H。在另一實施例中，R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 及－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c ，其中R5a 為H；且R5b 為－OH。在一特定實施例中，R5c 為H。在另一態樣中，此等實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、In－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在又一實施例中，R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 、－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5e )2 、－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 及－C0－3 伸烷基－S－SR5j ；其中R5a 為－C(O)－R5aa ；R5b 為H、－OC(O)R5ba 、－CH2 COOH、－O－苄基、－吡啶基或－OC(S)NR5bb R5bc ；R5e 為－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(CH3 )－O－C(O)R5ea 、 且其中R5aa 、R5ba 、R5bb 、R5bc 、R5c 、R5d 、R5ea 、R5f 及R5j 係如對於式I所定義。在本發明之一態樣中，此等化合物可發現作為前藥或作為本文所述之合成程序中之中間物的特定效用。在另一態樣中，此等實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在一特定實施例中，R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 及－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c ；其中R5a 係選自H及－C(O)－C1－6 烷基；R5b 係選自H、－OH及－OC(O)－C1－6 烷基；且R5c 係選自H及－C1－6 烷基。在另一態樣中，此實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在另一實施例中，R1 係選自－COOR1a ，其中R1a 為H、－NHSO2 R1b 、－SO2 NHR1d 、－SO2 OH、－C(O)NH－SO2 R1c 、－P(O)(OH)2 、－CN、－O－CH(R1e )－COOH、四唑－5－基、 R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 、－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5e )2 、－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 、－C0－2 伸烷基－CHR5g －COOH及－C0－3 伸烷基－C(O)NR5h －CHR5i －COOH；R5a 為H，R5b 為－OH，R5c 為H，R5d 為H，R5e 為H；且R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R5f 、R5g 、R5h 、R5i 係如對於式I所定義。在一特定實施例中，R1 係選自－COOH、－SO2 NHR1d 及四唑－5－基；且R5 係選自－C0－3 伸烷基－SH及－C0－3 伸烷基－C(O)N(OH)H。在另一態樣中，此等實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、 Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在另一實施例中，R1 為－COOR1a ，其中R1a 為－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(C1－4 烷基)OC(O)R1aa 、－C0－6 伸烷基嗎啉、 R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 、－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5e )2 、－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 及－C0－3 伸烷基－S－SR5j ；其中R5a 為－C(O)－R5aa ；R5b 為H、－OC(O)R5ba 、－CH2 COOH、－O－苄基、－吡啶基或－OC(S)NR5bb R5bc ；R5e 為－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(CH3 )－O－C(O)R5ea 、 其中R1aa 、R5aa 、R5ba 、R5bb 、R5bc 、R5c 、R5d 、R5ea 、R5f 及R5j 係如對於式I所定義。在另一態樣中，此實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在另一特定實施例中，R1 係選自－COOH、－NHSO2 R1b 、－SO2 NHR1d 、－SO2 OH、－C(O)NH－SO2 R1c 、－P(O)(OH)2 、－CN、－O－CH(R1e )－COOH、四唑－5－基、 R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 、－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5e )2 、－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 及－C0－3 伸烷基－S－SR5j ；其中R5a 為－C(O)－R5aa ；R5b 為H、－OC(O)R5ba 、－CH2 COOH、－O－苄基、－吡啶基或－OC(S)NR5bb R5bc ；R5e 為－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(CH3 )－O－C(O)R5ea 、 且其中R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R5aa 、R5ba 、R5bb 、R5bc 、R5c 、R5d 、R5ea 、R5f 及R5j 係如對於式I所定義。在另一態樣中，此實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
在另一實施例中，R1 為－COOR1a ，其中R1a 為－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基雜芳基、－C3－7 環烷基、－CH(C1－4 烷基)OC(O)R1aa 、－C0－6 伸烷基嗎啉、 R5 係選自－C0－3 伸烷基－SR5a 、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b R5c 、－C0－3 伸烷基－NR5b －C(O)R5d 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5e )2 、 －C0－3 伸烷基－P(O)OR5e R5f 、－C0－2 伸烷基－CHR5g －COOH及－C0－3 伸烷基－C(O)NR5h －CHR5i －COOH；其中R5a 為H，R5b 為－OH，R5c 為H，R5d 為H，R5e 為H；且R1aa 、R5f 、R5g 、R5h 、R5i 係如對於式I所定義。在另一態樣中，此實施例具有式Ia、Ia－1、Ia－2、Ia－3、Ib、Ib－1、Ib－2、Ib－3、Ic或Id。
式I化合物之特定群為於2007年6月5日申請之美國臨時申請案第60/933,207號中所揭示之彼等化合物。此群包括式(I')化合物： 其中：r'為0、1或2；Ar'為選自下列基團之芳基： R1 '係選自－COOR1a '、－NHSO2 －C1－6 烷基、－NHSO2 芳基、－NHSO2 NHC(O)－C1－6 烷基、－NHSO2 NHC(O)－芳基、－SO2 NHC(O)－C1－6 烷基、－SO2 NHC(O)－芳基、－SO2 NHC(O)NH－C1－6 烷基、－SO2 NHC(O)NH－芳基、－SO2 OH、－SO2 NH2 、－SO2 NH－C1－6 烷基、－SO2 NH－芳基、－C(O)NH－SO2 －C1－6 烷基、－C(O)NH－SO2 －芳基、－P(O)(OH)2 、－CN、－OCH(CH3 )－COOH、－OCH(芳基)－COOH、四唑－5－基、 其中R1a '係選自H、－C1－6 烷基、苄基、－C1－3 伸烷基雜芳基、環烷基、－CH(CH3 )OC(O)R1b '、 R1b '係選自－O－C1－6 烷基、－O－環烷基、－NR1c 'R1d '、－CH(NH2 )CH2 COOCH3 ；且R1c '及R1d '係獨立地選自H、－C1－6 烷基及苄基，或結合在一起形成－(CH2 )3－6 －；n'為0、1、2或3；R2 '係選自－CH2 OH、鹵基、－NO2 、－C1－6 烷基、－C2－6 烯基、－C3－6 環烷基、－CN、－C(O)R2a '、－C0－5 伸烷基－OR2b '、－C0－5 伸烷基－NR2c 'R2d '、－C0－3 伸烷基芳基及－C0－3 伸烷基雜芳基；其中R2a '係選自H、－C1－6 烷基、－C3－6 環烷基、－C0－3 伸烷基苯基、－OR2b '及－NR2c 'R2d '；R2b '係選自H、－C1－6 烷基、 －C3－6 環烷基及－C0－1 伸烷基苯基；且R2c '及R2d '係獨立地選自H、－C1－4 烷基及－C0－1 伸烷基苯基；R3 '係選自－C1－10 烷基、－C2－10 烯基、－C3－10 炔基、－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基、－C2－3 伸烯基－C3－7 環烷基、－C2－3 伸炔基－C3－7 環烷基、－C0－5 伸烷基－NR3a '－C0－5 伸烷基－R3b '、－C0－5 伸烷基－O－C1－5 伸烷基－R3b '、－C1－5 伸烷基－S－C1－5 伸烷基－R3b '及－C0－3 伸烷基芳基；其中R3a '係選自H、－C1－6 烷基、－C3－6 環烷基及－C0－1 伸烷基苯基；且R3b '係選自H、－C1－6 烷基、－C3－6 環烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基及苯基；X'為－C1－12 伸烷基－，其中該伸烷基中之至少一個－CH2 －部分經－NR4a' －C(O)－或－C(O)－NR4a' －部分置換，其中R4a '係選自H、－OH及－C1－4 烷基；R5 '係選自－C0－3 伸烷基－SR5a '、－C0－3 伸烷基－C(O)NR5b 'R5c '、－C0－3 伸烷基－NR5b '－C(O)R5d '、－C0－1 伸烷基－NHC(O)CH2 SH、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(OR5e ')2 、－C0－3 伸烷基－P(O)OR5e 'R5f '、－C0－2 伸烷基－CHR5g '－COOH及－C0－3 伸烷基－C(O)NR5h '－CHR5i '－COOH；其中R5a '係選自H、－C(O)－C1－6 烷基、－C(O)－C0－6 伸烷基－C3－7 環烷基、－C(O)－C0－6 伸烷基芳基、－C(O)－C0－6 伸烷基雜芳基、－C(O)－OC1－6 烷基、－C(O)－OC0－6 伸烷基芳基、－C1－2 伸烷基－OC(O)－C1－6 烷基、－C1－2 伸烷基－OC(O)－C0－6 伸烷基芳基及－C1－2 伸烷基－OC(O)－OC1－6 烷基；R5b '係選自H、－OH、－OC(O)－C1－6 烷基、－CH2 COOH、－O－苄基、－吡啶基、－OC(O)OCH2 －苯基、－OC(O)CH2 O－苯基、－OC(O)N(CH3 )2 及－OC(S)N(CH3 )2 ；R5c '係選自H、－C1－6 烷基及－C(O)－R5c "， 其中R5c "係選自－C1－6 烷基、－C3－7 環烷基、芳基及雜芳基；R5d '係選自H、－C1－4 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－NR5d "R5d '''及－O－C1－6 烷基，其中R5d "及R5d '''係獨立地選自H及－C1－4 烷基；R5e '係選自H、－C1－6 烷基、苄基、－C1－3 伸烷基雜芳基、環烷基、－CH(CH3 )OC(O)R5e "、 其中R5e "係選自－O－C1－6 烷基、－O－環烷基、－NR5e '''R5e ''''及－CH(NH2 )CH2 COOCH3 且其中R5e '''及R5e ''''係獨立地選自H、－C1－6 烷基及苄基，或結合在一起形成－(CH2 )3－6 －；R5f '係選自H、－C1－4 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－C1－3 伸烷基－NR5f "R5f '''及－C1－3 伸烷基(芳基)－C0－3 伸烷基－NR5f "R5f '''，其中R5f "及R5f '''係獨立地選自H及－C1－4 烷基；R5g '係選自H、－C1－6 烷基、－C1－3 伸烷基芳基及－CH2 －O－(CH2 )2 －OCH3 ；R5h '係選自H及－C1－4 烷基；且R5i '係選自H、－C1－4 烷基及－C0－3 伸烷基芳基；R6 '係選自－C1－6 烷基、－CH2 O(CH2 )2 OCH3 、－C1－6 伸烷基－O－C1－6 烷基、－C0－3 伸烷基芳基、－C0－3 伸烷基雜芳基及－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基；且R7 '為H或與R6 '結合在一起形成－C3－8 環烷基；其中：－(CH2 )r '－中之各個－CH2 －基團視情況經1或2個獨立地選自－C1－4 烷基及氟基之取代基取代；X'中之伸烷基部分 中之各個碳原子視情況經一個以上R4b '基團取代且X'中之一個－CH2 －部分可經－C4－8 環伸烷基－置換；其中R4b '係選自－C0－5 伸烷基－COOH、－C1－6 烷基、－C0－1 伸烷基－CONH2 、－C1－2 伸烷基－OH、－C0－3 伸烷基－C3－7 環烷基及苄基；R1 '－3 '、R4a '－4b '及R5 '－6 '中之各個烷基及各個芳基視情況經1至7個氟原子取代；Ar'中之各個環及R1 '－3 '及R5 '－6 '中之各個芳基視情況經1至3個獨立地選自－OH、－C1－6 烷基、－C2－4 烯基、－C2－4 炔基、－CN、鹵基、－O－C1－6 烷基、－S－C1－6 烷基、－S(O)－C1－6 烷基、－S(O)2 －C1－4 烷基、－苯基、－NO2 、－NH2 、－NH－C1－6 烷基及－N(C1－6 烷基)2 之取代基取代，其中各個烷基、烯基及炔基視情況經1至5個氟原子取代；及其醫藥學上可接受之鹽。
另外，受關注之特定式I化合物包括以下實例中所陳述之彼等化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。
定義
當描述本發明之化合物、組合物、方法及製程時，除非另有指示，否則以下術語具有以下含義。另外，除非使用之情形另有明確指示，否則如本文所用之單數形式"一"及"該"包括相應複數形式。術語"包含"、"包括"及"具有"意欲為包括性的且意謂可能存在除所列元件以外之額外元件。
術語"醫藥學上可接受"係指並非在生物學上或其他方面不合需要之物質。舉例而言，術語"醫藥學上可接受之載劑"係指可併入組合物中且可投與患者而不引起不合需要 之生物作用或以有害方式與組合物之其他組份相互作用的物質。該等醫藥學上可接受之物質通常已滿足毒物學及製造測試之所需標準且包括由美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)鑑別為合適之非活性成份的彼等物質。
術語"醫藥學上可接受之鹽"意謂自對投與患者(諸如哺乳動物)而言可接受之鹼或酸所製備之鹽(例如，對於給定給藥方案具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。然而，應瞭解，本發明所涵蓋之鹽並非必需為醫藥學上可接受之鹽，諸如並不意欲投與患者之中間化合物之鹽。醫藥學上可接受之鹽可自醫藥學上可接受之無機或有機鹼且自醫藥學上可接受之無機或有機酸衍生。另外，當式I化合物含有諸如胺、吡啶或咪唑之鹼性部分與諸如羧酸或四唑之酸性部分時，可形成兩性離子且其包括於如本文所用之術語"鹽"內。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生之鹽包括銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽，及類似鹽。自醫藥學上可接受之有機鹼衍生之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺包括經取代之胺、環胺、天然產生之胺及類似胺，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N '－二苄基乙二胺、二乙胺、2－二乙基胺基乙醇、2－二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－乙基嗎啉、N－乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因 (procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)及其類似物。自醫藥學上可接受之無機酸衍生之鹽包括硼酸、碳酸、氫鹵酸(氫溴酸、鹽酸、氫氟酸或氫碘酸)、硝酸、磷酸、胺磺酸及硫酸之鹽。自醫藥學上可接受之有機酸衍生之鹽包括下列酸之鹽：脂族羥基酸(例如，檸檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸及酒石酸)、脂族單羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、胺基酸(例如，天冬胺酸及麩胺酸)、芳族羧酸(例如，苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、龍膽酸、馬尿酸及三苯基乙酸)、芳族羥基酸(例如，鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1－羥基萘－2－甲酸及3－羥基萘－2－甲酸)、抗壞血酸、二羧酸(例如，反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸及丁二酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、黏液酸、菸鹼酸、乳清酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟腦磺酸、乙烷－1,2－二磺酸(edisylic acid)、乙烷磺酸、羥乙基磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘－1,5－二磺酸、萘－2,6－二磺酸及對甲苯磺酸)、羥甲酸(xinafoic acid)及類似酸。
如本文所用之術語"前藥"意欲意謂於體內在生理條件下(例如由正常代謝過程)轉化成其活性形式之藥物非活性(或顯著較小活性)前驅物。該術語亦意欲包括可在最後去保護階段之前製成之式I化合物之某些經保護衍生物。該等化合物可能對AT1 及/或NEP不具有藥理活性，但可經口或非經腸投與且其後於體內代謝以形成對AT1 及/或NEP具藥 理活性之本發明化合物。因此，式I化合物之所有經保護衍生物及前藥皆包括於本發明之範疇內。具有游離羧基、硫氫基或羥基之式I化合物之前藥可易於由此項技術中所熟知之技術合成。此等前藥衍生物接著由溶劑分解作用或在生理條件下轉化成游離羧基、硫氫基及/或羥基化合物。例示性前藥包括：包括C1－6 烷基酯及芳基－C1－6 烷基酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯之酯，亞碸，醯胺，胺基甲酸酯，偶氮化合物，磷醯胺，糖苷，醚，縮醛，縮酮及二硫醚。在一實施例中，式I化合物具有游離硫氫基或游離羧基且前藥為酯衍生物。
術語"溶劑合物"意謂由一或多個溶質分子(例如，式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子形成之複合物或聚集體。該等溶劑合物通常為具有大體上固定之溶質與溶劑莫耳比的結晶固體。舉例而言，代表性溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸及其類似物。當溶劑為水時，所形成之溶劑合物為水合物。
術語"治療有效量"意謂當投與有需要之患者時足以達成治療之量，亦即，獲得所欲治療作用所需之藥物量。舉例而言，治療高血壓之治療有效量可為降低血壓所需之藥物量或維持正常血壓所需之藥物量。另一方面，術語"有效量"意謂足以獲得所欲結果之量，該所欲結果可能未必為治療結果。舉例而言，當研究包含AT1 受體之系統時，"有效量"可為拮抗該受體所需之量。
如本文所用之術語"治療"意謂對諸如哺乳動物(尤其人 類)之患者之疾病或醫學病況(諸如高血壓)的治療，其包括：(a)預防該疾病或醫學病況發生，亦即，對患者之預防性治療；(b)改善該疾病或醫學病況，諸如藉由消除患者之疾病或醫學病況或致使患者之疾病或醫學病況衰退；(c)抑制該疾病或醫學病況，諸如藉由減緩或遏止患者之疾病或醫學病況發展；或(d)減輕患者之疾病或醫學病況之症狀。 舉例而言，術語"治療高血壓"應包括預防高血壓發生，改善高血壓，抑制高血壓，及減輕高血壓之症狀(例如，降低血壓)。術語"患者"意欲包括需要治療或疾病預防或目前對特定疾病或醫學病況之疾病預防或治療正進行治療之彼等哺乳動物，諸如人類。術語"患者"亦包括其中正評估本發明之化合物之測試個體或檢定中正使用之測試個體，例如動物模型。
術語"烷基"意謂可為直鏈或支鏈之單價飽和烴基。除非另有規定，否則該等烷基通常含有1至10個碳原子且包括(例如)－C1－4 烷基、－C1－6 烷基及－C1－10 烷基。舉例而言，代表性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及類似基團。
當特定數目之碳原子意欲用於本文所使用之特定術語時，碳原子之數目作為下標示於該術語之前。舉例而言，術語"－C1－6 烷基"意謂具有1至6個碳原子之烷基，且術語"－C3－6 環烷基"意謂具有3至6個碳原子之環烷基，其中該等碳原子呈任何可接受之構型。
術語"伸烷基"意謂可為直鏈或支鏈之二價飽和烴基。除非另有規定，否則該等伸烷基通常含有0至12個碳原子且包括(例如)－C0－1 伸烷基－、－C0－2 伸烷基－、－C0－3 伸烷基－、－C0－5 伸烷基－、－C0－6 伸烷基－、－C1－2 伸烷基－及－C1－12 伸烷基－。舉例而言，代表性伸烷基包括亞甲基、乙烷－1,2－二基("伸乙基")、丙烷－1,2－二基、丙烷－1,3－二基、丁烷－1,4－二基、戊烷－1,5－二基及類似基團。應瞭解，當伸烷基術語包括0個碳時，諸如－C0－1 伸烷基－或－C0－5 伸烷基－，該等術語意欲包括一單鍵。
術語"烷硫基"意謂式－S－烷基之單價基團，其中烷基係如本文所定義。除非另有規定，否則該等烷硫基通常含有1至10個碳原子且包括(例如)－S－C1－4 烷基及－S－C1－6 烷基。舉例而言，代表性烷硫基包括乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基及第三丁硫基。
術語"烯基"意謂可為直鏈或支鏈且具有至少一個及通常1個、2個或3個碳碳雙鍵之單價不飽和烴基。除非另有規定，否則該等烯基通常含有2至10個碳原子且包括(例如)－C2－4 烯基及－C2－10 烯基。舉例而言，代表性烯基包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁－2－烯基、正己－3－烯基及類似基團。術語"伸烯基"意謂二價烯基且包括諸如－C2－3 伸烯基－之基團。
術語"烷氧基"意謂式－O－烷基之單價基團，其中烷基係如本文所定義。除非另有規定，否則該等烷氧基通常含有1至10個碳原子且包括(例如)－O－C1－4 烷基及－O－C1－6 烷基。 舉例而言，代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基及類似基團。
術語"炔基"意謂可為直鏈或支鏈且具有至少一個及通常1個、2個或3個碳碳參鍵之單價不飽和烴基。除非另有規定，否則該等炔基通常含有2至10個碳原子且包括(例如)－C2－4 炔基及－C3－10 炔基。舉例而言，代表性炔基包括乙炔基、正丙炔基、正丁－2－炔基、正己－3－炔基及類似基團。術語"伸炔基"意謂二價炔基且包括諸如－C2－3 伸炔基－之基團。
胺基酸殘基通常表示為－C(O)－CHR－NH－，其中R部分稱作"胺基酸側鏈"。因此，對於胺基酸纈胺酸HO－C(O)－CH[－CH(CH3 )2 ]－NH2 而言，側鏈為－CH(CH3 )2 。術語"胺基酸側鏈"意欲包括以下二十個常見天然產生之胺基酸的側鏈：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。尤其受關注者為諸如異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之非極性胺基酸之側鏈。
術語"芳基"意謂具有單環(例如苯基)或稠環之單價芳族烴。稠環系統包括完全不飽和之彼等系統(例如萘)以及部分不飽和之彼等系統(例如1,2,3,4－四氫萘)。除非另有規定，否則該等芳基通常含有6至10個碳環原子且包括(例如)－C6－10 芳基。舉例而言，代表性芳基包括苯基及萘－1－ 基、萘－2－基及類似基團。術語"伸芳基"意謂二價芳基，諸如伸苯基。
術語"環烷基"意謂單價飽和碳環烴基。除非另有規定，否則該等環烷基通常含有3至10個碳原子且包括(例如)－C3－5 環烷基、－C3－6 環烷基及－C3－7 環烷基。舉例而言，代表性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似基團。術語"環伸烷基"意謂二價芳基，諸如－C4－8 環伸烷基。
術語"鹵基"意謂氟基、氯基、溴基及碘基。
術語"雜芳基"意謂具有單環或兩個稠環且在該(該等)環中含有至少一個(通常1至3個)選自氮、氧或硫之雜原子的單價芳族基團。除非另有規定，否則該等雜芳基通常含有5至10個總環原子且包括(例如)－C2－9 雜芳基。舉例而言，代表性雜芳基包括吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉及類似基團之單價物質，其中連接點處於任何有效碳或氮環原子上。
術語"視情況經取代"意謂所述基團可未經取代或其可經一或數次(諸如1至3次或1至5次)取代。舉例而言，"視情況經1至5個氟原子取代"之烷基可未經取代或其可含有1個、2個、3個、4個或5個氟原子。
術語"其經保護衍生物"意謂指定化合物之衍生物，其中該化合物之一或多個官能基經保護基或阻斷基保護或阻斷而免於經歷不當反應。舉例而言，可經保護之官能基包括 羧基、胺基、羥基、硫醇基、羰基及類似基團。羧基之代表性保護基包括酯(諸如對甲氧基苄酯)、醯胺及醯肼；胺基之代表性保護基包括胺基甲酸酯(諸如第三丁氧羰基)及醯胺；羥基之代表性保護基包括醚及酯；硫醇基之代表性保護基包括硫醚及硫酯；羰基之代表性保護基包括縮醛及縮酮；及類似保護基。該等保護基為熟習此項技術者所熟知且描述於(例如)T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ，第三版，Wiley,New York,1999及其中所引用之文獻中。
本文所使用之所有其他術語意欲具有其如一般熟習其所屬技術者所瞭解之一般含義。
一般合成程序
本發明之化合物可自易得起始物質使用以下一般方法、實例中所陳述之程序或藉由使用一般熟習此項技術者所知之其他方法、試劑及起始物質來製備。儘管以下程序可說明本發明之特定實施例，但應瞭解，本發明之其他實施例可使用相同或類似方法或藉由使用一般熟習此項技術者所知之其他方法、試劑及起始物質來類似地製備。亦應瞭解，在給出典型或較佳製程條件(例如，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之處，除非另有規定，否則亦可使用其他製程條件。儘管最佳反應條件通常將視諸如所使用之特定反應物、溶劑及量之各種反應參數而變，但一般熟習此項技術者可易於使用常規最優化程序來確定合適之反應條件。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，習知保護基可為防止某些官能基經歷不當反應所必需或所欲求。特定官能基之合適保護基以及該等官能基保護及去保護之合適條件及試劑的選擇在此項技術中已為熟知。必要時，可使用除本文所述之程序中所說明之保護基以外的保護基。舉例而言，眾多保護基及其引入及移除描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ，同上中。更特定言之，以下縮寫及試劑在下文所呈現之流程中使用：
P1 表示"胺基保護基"，本文中用於意謂適合於防止胺基上之不當反應之保護基的術語。代表性胺基保護基包括(但不限於)：第三丁氧羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苄氧羰基(Cbz)、9－茀基甲氧羰基(Fmoc)、甲醯基、三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)及類似基團。標準去保護技術用於移除P1 基團。舉例而言，N－BOC基團之去保護可使用諸如於DCM中之TFA或於1,4－二噁烷中之HCl之試劑，而Cbz基團可藉由使用諸如H2 (1 atm)、於醇性溶劑中之10% Pd/C之催化氫化條件來移除。
P2 表示"羧基保護基"，本文中用於意謂適合於防止羧基上之不當反應之保護基的術語。代表性羧基保護基包括(但不限於)：甲基、乙基、第三丁基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、9－茀基甲基(Fm)、三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、二苯甲基(DPM)及類似基團。標準去保護技術及試劑用於移除P2 基團，且可視所 使用之基團而變。舉例而言，當P2 為甲基時，通常使用NaOH，當P2 為第三丁基時，通常使用諸如TFA或HCl之酸，且當P2 為苄基時，亦可使用諸如H2 (1 atm)及於醇性溶劑中之10% Pd/C("H2 /Pd/C")之催化氫化條件。
P3 表示"硫醇保護基"，本文中用於意謂適合於防止硫醇基上之不當反應之保護基的術語。代表性硫醇保護基包括(但不限於)：醚、諸如－C(O)CH3 之酯及類似基團。標準去保護技術及諸如NaOH、一級烷基胺及肼之試劑可用於移除P3 基團。
P4 表示"四唑保護基"，本文中用於意謂適合於防止四唑基上之不當反應之保護基的術語。代表性四唑保護基包括(但不限於)：三苯甲基及二苯甲基。標準去保護技術及諸如於DCM中之TFA及於1,4－二噁烷中之HCl之試劑用於移除P4 基團。
P5 表示"羥基保護基"，本文中用於意謂適合於防止羥基上之不當反應之保護基的術語。代表性羥基保護基包括(但不限於)：烷基，包括第三丁基；矽烷基，包括三C1－6 烷基矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)及第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)；酯(醯基)，包括諸如甲醯基、乙醯基及三甲基乙醯基之C1－6 烷醯基，及諸如苄醯基之芳族醯基；芳基甲基，諸如苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、9－茀基甲基(Fm)及二苯甲基(DPM)；及類似基團。標準去保護技術及試劑用於移除P5 基團，且可視所使用之基團而變。舉例而言，當P5 為苄基時，通常使用 H2 /Pd/C，而當P5 為醯基時，通常使用NaOH。
P6 表示"磺醯胺保護基"，本文中用於意謂適合於防止磺醯胺基上之不當反應之保護基的術語。代表性磺醯胺保護基包括(但不限於)：第三丁基及醯基。例示性醯基包括脂族低碳醯基，諸如甲醯基、乙醯基、苯乙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基及三甲基乙醯基；及芳族醯基，諸如苄醯基及4－乙醯氧基苄醯基。標準去保護技術及試劑用於移除P6 基團，且可視所使用之基團而變。舉例而言，當P6 為第三丁基時，通常使用HCl，而當P6 為醯基時，通常使用NaOH。
P7 表示"磷酸酯保護基或亞磷酸酯保護基"，本文中用於意謂適合於防止磷酸酯基或亞磷酸酯上之不當反應之保護基的術語。代表性磷酸酯及亞磷酸酯保護基包括(但不限於)：C1－4 烷基、芳基(例如苯基)及經取代之芳基(例如氯苯基及甲基苯基)。經保護基團可由－P(O)(OR)2 表示，其中R為諸如C1－6 烷基或苯基之基團。標準去保護技術及諸如TMS－I/2,6－二甲基吡啶(MeCN)及H2 /Pd/C之試劑用於分別移除諸如乙基及苄基之P7 基團。
另外，L用於表示"離去基"，本文中用於意謂在取代反應(諸如親核取代反應)中可由另一官能基或原子置換之官能基或原子的術語。舉例而言，代表性離去基包括氯基、溴基及碘基；磺酸酯基，諸如甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、溴苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基及類似基團；及醯氧基，諸如乙醯氧基、三氟乙醯氧基及類似 基團。
適用於此等流程之鹼包括(作為說明且不限於)：碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、三乙胺、吡啶、1,8－二氮二環[5.4.0]十一碳－7－烯(DBU)、N,N－二異丙基乙基胺(DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁氧化鉀及金屬氫化物。
適用於此等流程之惰性稀釋劑或溶劑包括(作為說明且不限於)：四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N －二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3 )、四氯化碳(CCl4 )、1,4－二噁烷、甲醇、乙醇、水及其類似物。
合適之羧酸/胺偶合試劑包括六氟磷酸苯并三唑－1－基氧基參(二甲基胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸苯并三唑－1－基氧基三吡咯啶鏻(PyBOP)、六氟磷酸O －(7－氮雜苯并三唑－1－基－N,N,N',N' －四甲脲鎓鹽(HATU)、N,N' －二環己基碳化二亞胺(DCC)、N －(3－二甲基胺基丙基)－N' －乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑(CDI)及其類似物。偶合反應係於惰性稀釋劑中在鹼存在下進行，且在習知醯胺鍵形成條件下進行。
所有反應通常在約－78℃至100℃範圍內之溫度下(例如在室溫下)進行。反應可藉由使用薄層層析(TLC)、高效液相層析(HPLC)及/或LCMS來監測直至完成為止。反應可在數分鐘內完成，或可花費數小時，通常1－2小時且至多48小時。完成後，即可進一步處理所得混合物或反應產物，以 獲得所欲產物。舉例而言，可使所得混合物或反應產物經受以下程序中之一或多者：濃縮或分溶(例如，在EtOAc與水之間分溶或在於EtOAc中之5% THF與1 M磷酸之間分溶)；萃取(例如，用EtOAc、CHCl3 、DCM、HCl萃取)；洗滌(例如，用飽和NaCl水溶液、飽和NaHCO3 、Na2 CO3 (5%)、CHCl3 或1 M NaOH洗滌)；乾燥(例如，經MgSO4 、經Na2 SO4 或於真空中乾燥)；過濾；結晶(例如，自EtOAc及己烷結晶)；及/或濃縮(例如，於真空中濃縮)。
作為說明，式I化合物以及其鹽、溶劑合物及前藥可由以下例示性方法中之一或多者製備。
流程I：肽偶合反應及視情況去保護
X部分含有一或多個醯胺基，且由此本發明之化合物通常藉由在習知醯胺鍵形成條件下之偶合反應、必要時繼之以去保護步驟而形成。在流程I中，A部分與B部分偶合以形成X，且a與b之和處於0至11之範圍內。因此，一個部分包含胺基且一個部分包含羧酸基，亦即，A為－NH2 且B為－COOH或A為－COOH且B為－NH2 。
舉例而言，為合成X為－CONH－之式I化合物，A應為－COOH且B應為－NH2 。類似地，作為－NH2 之A與作為－COOH之B應偶合以形成作為X部分之－NHCO－。若需要更長的X，不論 其是否含有伸烷基部分或額外的醯胺基，可輕易修飾A及B。舉例而言，作為－CH2 NH2 之A與作為－COOH之B應偶合以形成作為X部分之－CH2 NHCO－。
應瞭解在－(CH2 )a 及－(CH2 )b 基團中之碳原子構成"X"鍵聯基。因此，此等碳原子可經－或多個R4b 基團取代。此外，－(CH2 )a 或－(CH2 )b 基團中之一個－CH2 －基團可經－C4－8 環伸烷基－、－CR4d ＝CH－或－CH＝CR4d －基團置換。
Ar＊ 表示Ar－R1＊ ，其中R1＊ 可表示如本文所定義之R1 ，或R1 的經保護形式(例如，－四唑－5－基－P4 或－C(O)O－P2 ，諸如－C(O)O－C1－6 烷基)，或R1 之前驅體(例如，接著轉化成四唑之－CN，或接著轉化成用於製備所欲R1 之胺基的硝基)。 R5＊ 表示如本文所定義之R5 ，或R5 的經保護形式。因此，當R1＊ 表示R1 且R5＊ 表示R5 時，則反應係在偶合步驟之後完成。
另一方面，當R1＊ 表示R1 的經保護形式及/或R5＊ 表示R5 的經保護形式時，則後續整體或依序的去保護步驟會得到未經保護化合物。類似地，當R1＊ 表示R1 之前驅體時，後續的轉化步驟會得到所欲化合物。去保護之試劑及條件隨化合物中之保護基性質而變。當R5＊ 表示C0－3 伸烷基－S－P3 時，則典型的去保護條件包括在0℃或室溫下用於醇性溶劑中之NaOH處理化合物，以得到未經保護化合物。當R1＊ 表示C(O)O－P2 (其中P2 係指第三丁基)時，則典型的去保護條件包括在室溫下用於DCM中之TFA處理化合物，以得到未經保護化合物。因此，一種製備本發明之化合物之方法涉及 使化合物(1)與(2)偶合，當R1＊ 為R1 的經保護形式及/或R5＊ 為R5 的經保護形式時，該偶合具有視情況之去保護步驟，由此形成式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
化合物(1)之實例包括：3－(2'－第三丁氧羰基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸；及4－(6－胺基甲基－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)－2－氟苯甲酸甲酯。化合物(2)之實例包括：(R) －1－苄基－2－羥基胺甲醯基乙基)胺基甲酸；(R) －2－((R) －2－胺基－3－苯基丙基二硫烷基)－1－苄基乙基胺；(S) －2－乙醯基硫烷基－4－甲基戊酸；2－乙醯基硫烷基甲基－4－甲基戊酸；(S) －2－乙醯基硫烷基甲基－4－甲基戊酸；及(R) －2－(2－苄氧基胺甲醯基－3－苯基丙醯胺基)丁二酸1－甲酯。
化合物(1)
苯并咪唑甲酸之酯化
將酸性溶液(例如HCl：水，30：70)添加至溶解於諸如甲醇之溶劑中之化合物(1a)中。將混合物回流直至完成為止(約12－36小時)，接著於減壓下或真空中濃縮，以得到呈固體狀之化合物(1b)。所回收之物質可未經進一步處理而使用。或者，可將固體溶解於乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3 洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。所使用之酸性溶液包括硫酸 及氯化氫溶液(30：70，HCl：H2 O)。化合物(1a)之實例包括7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸(R2 ＝甲基，R3 ＝丙基)，其市售可得且尤其充分適於在製備本發明之化合物中使用。必要時，可將不同R2 及R3 基團引入稍後步驟中。化合物(1b)之實例包括7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸甲酯。
苯并咪唑酯轉化成醇
將於諸如THF之溶劑中之LiAlH4 冷卻至0℃且在氮氣下攪拌。逐滴添加化合物(1b)於相同溶劑中之溶液且在0℃下攪拌混合物。1小時後，將混合物溫至室溫且攪拌直至完成為止(約12小時)。接著將混合物冷卻至0℃。添加乙酸乙酯以中止任何剩餘LiAlH4 。接著用飽和NH4 Cl中止反應。用乙酸乙酯洗滌混合物且使層分離。接著將有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。對所回收之固體進行急驟層析，以得到化合物(1c)。化合物(1c)之實例包括(7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－基)甲醇。
芳基化合物製備
化合物(1d)可使用文獻中所報導之合成方法來製備，該 文獻為例如Duncia等人(1991)J.Org.Chem. 56：2395－400及其中所引用之文獻。或者，呈經保護形式之起始物質(1e)可市售可得。使用市售未經保護起始物質(1d)，首先保護R1 基團以形成經保護中間物(1e)，接著(例如)藉由鹵化反應添加離去基(L)以形成化合物(1f)。舉例而言，N －三苯甲基－5－[4'－甲基聯苯－2－基]四唑之甲基之溴化反應描述於Chao等人(2005)J.Chinese Chem.Soc. 52：539－544中。另外，當Ar＊ 具有－CN基團時，可隨後使其轉化成可經保護之所欲四唑基。腈基之轉化易於藉由與合適之疊氮化物反應而達成，該疊氮化物為諸如疊氮化鈉、疊氮化三烷基錫(尤其疊氮化三丁基錫)或疊氮化三芳基錫。當Ar具有其餘式之一時，化合物(1f)易於使用類似技術或如此項技術中所熟知之其他方法來合成。
製備化合物(1f)之例示性方法包括以下方法。在室溫下攪拌起始物質(1d)及亞硫醯氯之溶液。反應完成後，於真空中濃縮混合物，以得到固體，將該固體溶解於諸如THF之溶劑中且冷卻至0℃。接著添加第三丁氧化鉀。反應完成後，將混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到化合物(1e)。或者，將HCl添加至起始物質(1d)及諸如甲醇之溶劑的溶液中。將混合物加熱至回流且攪拌直至反應完成為止(約48小時)，接著冷卻且濃縮。於真空中乾燥所回收之物質，以獲得化合物(1e)。將中間物(1e)、過氧化苯甲醯及N －溴代丁二醯亞胺溶解於CCl4 或苯中，且加熱至 回流。將混合物攪拌至完成，冷卻至室溫，過濾，且於真空中濃縮。使所得殘餘物自乙醚及己烷結晶或對其進行急驟層析，以得到化合物(1f)。
化合物(1d)之實例包括：4'－甲基聯苯－2－甲酸；2,3－二氟－4－甲基－苯甲酸；及2－氟－4－甲基苯甲酸。化合物(1e)之實例包括N －三苯甲基－5－[4'－甲基聯苯－2－基]四唑。化合物(1f)之實例包括：4'－溴甲基聯苯－2－甲酸第三丁酯；4－溴甲基－2－氟苯甲酸甲酯；5－(4'－溴甲基聯苯－2－基)－1－三苯甲基－1H－四唑；4－溴甲基苯甲酸甲酯；4－溴甲基－2,3－二氟苯甲酸甲酯；4'－甲醯基－聯苯－2－磺酸第三丁基醯胺；4'－胺基甲基聯苯－2－甲酸第三丁酯；及4'－溴甲基－3'－氟聯苯－2－甲酸第三丁酯。
R1 為－SO2 NHR1d 之化合物(1f)可如下合成： 起始物質2－溴苯－1－磺醯胺市售可得。於諸如DMF之溶劑中之2－溴苯－1－磺醯胺與1,1－二甲氧基－N,N－二甲基甲烷胺反應、接著添加於水中之硫酸氫鈉，得到2－溴－N－[1－二甲基胺基次甲－(E) －基]苯－磺醯胺。此化合物與4－甲基苯基酸反應，以得到4'－甲基聯苯－2－磺酸1－二甲基胺基次甲－(E) －基醯胺，接著(例如)藉由鹵化反應添加－(CH2 )r －L1 部分以形成化合物(1f)。
Ar部分經取代之化合物(1f)可如下合成： 起始物質2－溴苯甲酸市售可得。於合適溶劑中之2－溴苯甲酸與第三丁醇、DCC及DMAP反應得到2－溴－苯甲酸第三丁酯。此化合物與3－氟－4－甲基苯基酸反應，以得到3'－氟－4'－甲基－聯苯－2－甲酸第三丁酯，接著(例如)藉由鹵化反應添加－(CH2 )r －L1 部分以形成化合物(1f)。
烷化程序
化合物(1g)係由以下烷化反應形成。於冰浴中冷卻化合物(1b)於諸如DMF之溶劑中之溶液。添加氫化鈉(於礦物油中之60重量%)，接著添加化合物(1f)。將混合物逐漸溫至室溫，接著攪拌直至完成為止(至多12小時)。接著將混合物冷卻且於真空中濃縮，且將所得殘餘物在飽和NaCl水溶 液或飽和LiCl水溶液與乙酸乙酯之間分溶。收集有機層，將其經MgSO4 乾燥且蒸發至乾燥，得到化合物(1g)。
水解程序(羧酸－末端A基團)
將化合物(1g')及諸如THF之溶劑與於水中之1 M NaOH組合，且在室溫下攪拌混合物直至完成為止(約12小時)。接著(例如)用1 M HCl將混合物酸化至pH 4。將溶液用乙酸乙酯萃取，且於減壓下濃縮，以得到化合物(1)。化合物(1g')之實例：3－(2'－第三丁氧羰基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸甲酯。
胺至醇轉化(胺－末端A基團)
將化合物(1g")與諸如DCM之溶劑、諸如DIPEA之鹼及4－二甲基胺基吡啶組合。在0℃下添加甲烷磺醯氯，且將混合物溫至室溫。反應完成(約3小時)後，濃縮混合物且將物質再溶解於溶劑中。添加疊氮化鈉且將混合物在80℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。將溶液在乙酸乙酯與10% LiCl(水溶液)之間分溶。濃縮有機層且對其進行急驟層析。將產物溶解於諸如THF之溶劑中。添加三苯膦且將混 合物在室溫下攪拌30分鐘。添加水且將混合物加熱至60℃。反應完成(約3小時)後，將混合物冷卻至室溫且於真空中濃縮。將濃縮物溶解於乙酸乙酯中，且於1 N HCl中洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，接著(例如)用6 N NaOH鹼化至pH值約10。用NaCl使溶液飽和，將其用諸如DCM之溶劑萃取，且經MgSO4 乾燥。接著濃縮有機層，以得到化合物(1)。化合物(1g''')之實例：2－氟－4－(6－羥甲基－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基)苯甲酸甲酯。
化合物(2)
化合物(2)可易於藉由遵循例如Neustadt等人(1994)J.Med.Chem. 37：2461－2476及Moree等人(1995)J.Org.Chem. 60：5157－69之文獻中所述之技術以及藉由使用下文所述之例示性程序來合成。在無對掌性之情況下所描述之化合物(2)之實例包括： 由於化合物(2)具有對掌性中心，因此可能需要合成特定立體異構體，且實例如下提供。
對掌性胺基氧肟酸鹽化合物(2')之製備
將諸如DIPEA之鹼及諸如EDC之偶合劑添加至化合物(2a)於含有HOBt及胲鹽酸鹽之DMF中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌直至完成為止(約12小時)，接著於真空中濃縮。將所得物質在於乙酸乙酯中之5% THF與1 M磷酸之間分配。收集有機層且將其用諸如1 M NaOH之鹼洗滌。接著將鹼性水層用(例如)1 M磷酸酸化，且用乙酸乙酯萃取。蒸發有機層且由矽膠層析法純化殘餘物，以得到化合物(2')。化合物(2a)之實例包括(R) －3－第三丁氧羰基胺基－4－苯基丁酸。
對掌性胺基硫氫基二聚體化合物(2")之製備
將偶氮二甲酸二異丙酯添加至三苯膦於諸如THF之溶劑中之溶液中，於冰浴中冷卻。攪拌溶液且添加化合物(2b)及硫乙酸。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌直至完成為止(約12小時)。將混合物汽提，用乙酸乙酯稀釋，且用冷飽和NaHCO3 溶液洗滌。經MgSO4 乾燥有機層，且將濾液蒸發至乾燥。對所得物質進行急驟層析，以得到化合物(2c)。將化合物(2c)溶解於溶劑中，接著添加諸如1 M LiOH之鹼。使空氣鼓泡通過溶液歷時1小時，接著添加溶劑。在室溫下攪拌混合物直至完成為止(約24小時)。接著(例如)用乙酸將溶液酸化至pH值約5。將沈澱物過濾且用去離子水沖洗，得到化合物(2d)二聚體。將固體懸浮於MeCN中，接著於減壓下濃縮。將所回收之物質溶解於於1,4－二噁烷中之4 M HCl中且在室溫下攪拌直至反應完成為止(約2小時)。接著將混合物於減壓下濃縮，且用乙酸乙酯濕磨。將產物過濾，用乙酸乙酯洗滌，且於真空中乾燥，以得到化合物(2")。化合物(2b)之實例包括((R) －1－苄基－2－羥乙基)胺基甲酸第三丁酯。
對掌性硫烷基酸化合物(2''')之製備
藉由將諸如D－白胺酸(例如，對於R6 ＝異丁基)之化合物溶解於3 M HBr(水溶液)中來形成化合物(2e)且冷卻至0℃。添加亞硝酸鈉於水中之溶液，且在0℃下攪拌混合物 直至完成為止(約2.5小時)。接著將混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到化合物(2e)。將化合物(2e)與硫乙酸鉀或硫乙酸鈉及DMF組合，且在室溫下攪拌混合物直至完成為止(約1小時)。添加水。接著將混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到化合物(2''')。由矽膠層析法純化產物。化合物(2e)之實例包括(R) －2－溴－4－甲基戊酸。化合物(2iii )之實例包括(S) －2－乙醯基硫烷基－4－甲基戊酸。
硫烷基酸化合物(2iv )之製備
將化合物(2f)與二乙胺混合且於冰浴中冷卻。接著添加甲醛水溶液(37%)，且將混合物在0℃下攪拌約2小時，溫至室溫且攪拌隔夜。接著將混合物用乙醚萃取，洗滌，乾燥，且蒸發至乾燥，以得到化合物(2g)。接著將化合物(2g)溶解於1,4－二噁烷中，且添加1 M NaOH溶液。在室溫下攪拌混合物直至完成為止(約2天)。於真空中移除有機溶劑，且將水性殘餘物用EtOAc沖洗且用濃HCl酸化至pH值約1。將產物用EtOAc萃取，乾燥，且蒸發至乾燥，以得到化合物(2h)。將化合物(2h)與硫羥乙酸(10 mL)組合，且將混合物在80℃下攪拌直至完成為止(約2小時)，接著濃縮至乾燥，以得到化合物(2iv )，將其溶解於甲苯中且濃縮以移 除任何痕量之硫羥乙酸。化合物(2f)之實例包括2－苄基丙二酸單乙醚(R6 ＝苄基)及2－異丁基丙二酸單乙醚(R6 ＝異丁基)。
對掌性硫烷基酸化合物(2v )之製備
化合物(2i)(S) －4－苄基－2－噁唑啶酮市售可得。化合物(2j)通常亦市售可得或可易於合成。舉例而言，將R6 －CH2 －COOH(例如，異己酸或3－苯基丙酸)溶解於二氯甲烷中且添加亞硫醯氯。將混合物在室溫下攪拌直至反應完成為止(例如隔夜)，且接著濃縮，以得到(2j)。化合物(2j)之實例包括4－甲基戊醯氯及3－苯基丙醯氯。
將化合物(2i)溶解於合適溶劑中且在氮氣下冷卻(－78℃)。 逐滴添加於己烷中之正丁基鋰且攪拌，接著逐滴添加(2j)。將混合物在－78℃下攪拌，接著溫至0℃。添加飽和NaHCO3 且將混合物溫至室溫。將混合物萃取，洗滌，乾燥，過濾且濃縮，以得到(2k)。將化合物(2k)溶解於DCM中且在0℃於氮氣下攪拌。添加1 M四氯化鈦，接著添加 1,3,5－三噁烷，所有皆於適當溶劑中。添加第二當量之1 M四氯化鈦且在0℃下攪拌混合物直至反應完成為止。接著用飽和氯化銨中止反應。添加適當溶劑，萃取水相，且將有機層組合，乾燥，過濾且濃縮，以得到(2l)，其可接著由矽膠層析法純化或未經進一步純化而用於下一步驟。將化合物(2l)溶解於溶劑中，將於水中之9 M過氧化氫添加至其中，接著逐滴添加於水中之1.5 M氫氧化鋰單水合物。將混合物溫至室溫且攪拌。視情況，可添加氫氧化鉀且將混合物在60℃下加熱，接著在室溫下冷卻。將亞硫酸鈉水溶液添加至其中，接著添加水及氯仿。將水層萃取，酸化且再次萃取。將有機層洗滌，乾燥，過濾，且旋轉蒸發，以得到(2m)。將三苯膦溶解於適當溶劑中且在0℃下(冰浴)冷卻。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯且攪拌混合物。將溶解於適當溶劑中之化合物(2m)及硫乙酸逐滴添加至混合物中。添加後，將混合物自冰浴移除且在室溫下攪拌直至反應完成為止(約3.5小時)，濃縮，且接著分溶。萃取有機層且將經組合之水性萃取物洗滌，酸化且萃取。將有機層再次洗滌，乾燥，過濾，且旋轉蒸發，以得到化合物(2v )。化合物(2v )之實例包括(S) －2－乙醯基硫烷基甲基－4－甲基戊酸。
流程II：肽偶合反應
式I化合物亦可藉由使化合物(3)與A為－COOH之化合物(1)偶合、接著與化合物(4)反應來製備。在化合物(1)及(3)中，a與b之和處於0至11之範圍內。在化合物(3)及(4)中， [R5 ]及[[R5 ]]部分表示R5 部分之部分。舉例而言，若R5 為－CH2 C(O)N(OH)H，則[R5 ]將為－CH2 C(O)－且[[R5 ]]將為－N(OH)H。
化合物(1)與(3)之醯胺偶合通常在室溫下以偶合試劑(諸如與EDC及DIPEA組合之五氟苯酚)在諸如DMF之溶劑中進行。化合物(3)及(4)市售可得或可易於由此項技術中所熟知之技術合成。化合物(3)之實例包括3－胺基－4－(3－氯苯基)丁酸。化合物(4)之實例包括H2 NOH、H2 NO－苄基及H2 NO－第三丁基。
流程III：肽偶合反應
式I化合物亦可藉由在習知醯胺鍵形成條件下使化合物(1)與(5)偶合來製備。此合成尤其適用於製備伸烷基中之一個以上－CH2 －部分經－NR4a －C(O)－或－C(O)－NR4a －置換之式I化合物。在下文所描述之化合物中，b通常將至少為1且a、b及c之和處於1至10之範圍內。
化合物(5)係藉由用鹼使酯化合物(6)轉化成酸，用N－羥基丁二醯亞胺使該酸轉化成二側氧基吡咯啶基酯，接著用化 合物(7)使該二側氧基吡咯啶基酯轉化以形成化合物(5)來形成。化合物(5)在－(CH2 )b －及/或－(CH2 )c －部分中之碳原子上可具有一或多個R4b 取代基。
化合物(6)可易於藉由遵循例如Fournie－Zaluski等人(1985)J.Med.Chem.28 (9)：1158－1169之文獻中所述之技術來合成。化合物(6)之實例包括2－苄基－N－苄氧基丙醯胺酸乙酯。化合物(7)市售可得或可易於由此項技術中所熟知之技術合成。當X中之伸烷基部分中之碳原子經R4b 基團取代時，此反應物尤其適用。舉例而言，2－胺基丁二酸1－甲酯為適用於製備R4b 為－COOH之化合物之化合物(7)之實例，其中R4b 部分呈經保護形式－COOMe。
流程IV：兩步反應
式I化合物亦可由兩步方法製備，其中第一步驟涉及將諸如α－溴代異己酸之經鹵素取代之烷酸("L－酸")添加至化 合物(1)中，以得到中間物(8)，其中L為諸如溴基之離去基。接著使中間物(8)與硫醇或含有所欲R5＊ 基團之含硫親核反應物(例如硫乙酸鉀或硫脲)反應。
流程V：前藥合成
前藥可易於使用上文所述之技術合成。另外，前藥可藉由如下所示進一步修飾Ar＊＊ －COOH表示Ar－R1 且R5 為－C0－3 伸烷基－SH之式I活性化合物來形成： 因此，前藥A與前藥C可易於自相應活性前藥合成。
必要時，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由使式I化合物之游離酸或鹼形式與醫藥學上可接受之鹼或酸接觸來製備。
咸信本文所述之某些中間物為新穎的且因此該等化合物係作為本發明之其他態樣而提供，其包括(例如)式II、III及IV之化合物及其鹽： 其中Ar＊ 為Ar－R1＊ ：Ar、r、n及R2－3 、X及R5－7 係如對於式I所定義；且R1＊ 係選自－C(O)O－P2 、－SO2 O－P5 、－SO2 NH－P6 、－P(O)(O－P7 )2 、－OCH(CH3 )－C(O)O－P2 、－OCH(芳基)－C(O)O－P2 及四唑－5－基－P4 ；其中P2 為羧基保護基，P4 為四唑保護基，P5 為羥基保護基，P6 為磺醯胺保護基，且P7 為磷酸酯保護基或亞磷酸酯保護基； 其中Ar、r、n、R2－3 、X及R6－7 係如對於式I所定義；R5＊ 係選自－C0－3 伸烷基－S－P3 、－C0－3 伸烷基－C(O)NH(O－P5 )、－C0－3 伸烷基－N(O－P5 )－C(O)R5d 、－C0－1 伸烷基－NHC(O)CH2 S－P3 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(O－P7 )2 、－C0－3 伸烷基－P(O)(O－P7 )－R5f 、－C0－2 伸烷基－CHR5g －C(O)O－P2 及－C0－3 伸烷基－C(O)NR5h －CHR5i －C(O)O－P2 ；且R5d－i 係如對於式I所定義；其中P2 為羧基保護基，P3 為硫醇保護基，P5 為羥基保護基，且P7 為磷酸酯保護基或亞磷酸酯保護基；及 其中Ar＊ 為Ar－R1＊ ；Ar、r、n、R2－3 、X及R6－7 係如對於式I所定義；R1＊ 係選自－C(O)O－P2 、－SO2 O－P5 、－SO2 NH－P6 、－P(O)(O－P7 )2 、－OCH(CH3 )－C(O)O－P2 、－OCH(芳基)－C(O)O－ P2 及四唑－5－基－P4 ；R5＊ 係選自－C0－3 伸烷基－S－P3 、－C0－3 伸烷基－C(O)NH(O－P5 )、－C0－3 伸烷基－N(O－P5 )－C(O)R5d 、－C0－1 伸烷基－NHC(O)CH2 S－P3 、－NH－C0－1 伸烷基－P(O)(O－P7 )2 、－C0－3 伸烷基－P(O)(O－P7 )－R5f 、－C0－2 伸烷基－CHR5g －C(O)O－P2 及－C0－3 伸烷基－C(O)NR5h －CHR5i －C(O)O－P2 ；且R5d－i 係如對於式I所定義；其中P2 為羧基保護基，P3 為硫醇保護基，P4 為四唑保護基，P5 為羥基保護基，P6 為磺醯胺保護基，且P7 為磷酸酯保護基或亞磷酸酯保護基。因此，製備本發明之化合物之另一方法涉及使式II、III或IV之化合物去保護。
在一實施例中，r與n均為1，且中間物為式IIa、IIIa及IVa之化合物及其鹽： 其中Ar＊ 、Ar、R2－3 、X、R5＊ 、R5－7 係如上文所定義。
關於特定反應條件之進一步細節及製備本發明之代表性化合物或其中間物之其他程序在下文所陳述之實例中描述。
效用
本發明之化合物具有血管緊縮素II型式1(AT1 )受體拮抗劑活性。在一實施例中，本發明之化合物對抑制AT1 受體之選擇性超過對AT2 受體。本發明之化合物亦具有奈溶酶(NEP)抑制活性，亦即，該等化合物能抑制酶受質活性。 在另一實施例中，化合物對血管緊縮素轉化酶不展示顯著抑制活性。式I化合物可為活性藥物以及前藥。因此，當討論本發明之化合物之活性時，應瞭解，任何該等前藥一旦代謝即具有預期活性。
化合物對AT1 受體之親和力之一種量測為針對與AT1 受體結合之抑制常數(Ki )。pKi 值為Ki 之底數10之負對數。化合物抑制NEP活性之能力的一種量測為抑制濃度(IC50 )，其為引起由NEP酶使受質轉化受半最大抑制之化合物濃度。 pIC50 值為IC50 之底數10之負對數。具有AT1 受體拮抗活性與NEP酶抑制活性之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽尤其受關注，包括對AT1 受體展示大於或等於約5.0之pKi 且對NEP展示大於或等於約5.0之pIC50 的彼等者。
在一實施例中，所關注之化合物對AT1 受體具有約6.0之pKi ，對AT1 受體具有約7.0之pKi ，或對AT1 受體具有約8.0之pKi 。所關注之化合物亦包括對NEP具有約6.0之pIC50 或對NEP具有約7.0之pIC50 之彼等化合物。在另一實施例中，所關注之化合物對AT1 受體具有處於約8.0－10.0範圍內之pKi 且對NEP具有處於約7.0－10.0範圍內之pIC50 。
在另一實施例中，尤其受關注之化合物具有大於或等於約7.5之針對與AT1 受體結合之pKi 且具有大於或等於約7.0之NEP酶pIC50 。在另一實施例中，受關注之化合物具有大於或等於約8.0之pKi 及大於或等於約8.0之pIC50 。
應注意，在一些狀況下，本發明之化合物儘管具有雙重活性，但可能具有弱AT1 受體拮抗劑活性或弱NEP抑制活 性。在該等狀況下，熟習此項技術者應瞭解，此等化合物仍具有初始分別作為AT1 受體拮抗劑或NEP抑制劑之效用，或具有作為研究工具之效用。
測定本發明之化合物之特性(諸如AT1 受體結合及/或NEP抑制活性)的例示性檢定在實例中描述且包括(作為說明且不限於)量測AT1 及AT2 結合(描述於檢定1中)及NEP抑制(描述於檢定2中)之檢定。適用之二級檢定包括量測ACE抑制(亦描述於檢定2中)及胺基肽酶P(APP)抑制(描述於Sulpizio等人(2005)JPET 315：1306－1313)中之檢定。評估ACE、AT1 及NEP於麻醉大鼠中之活體內抑制效能的藥效檢定描述於檢定3中(亦參見Seymour等人Hypertension 7(增刊I)：I－35－I－42,1985及Wigle等人Can.J.Physiol.Pharmacol. 70：1525－1528,1992)，其中AT1 抑制係以血管緊縮素II升壓反應之抑制百分數量測，ACE抑制係以血管緊縮素I升壓反應之抑制百分數量測，且NEP抑制係以泌尿系統環狀3',5'－單磷酸鳥苷(cGMP)輸出量測。適用之活體內檢定包括有意識自發性高血壓大鼠(SHR)模型，其為適用於量測AT1 受體阻斷之腎素依賴性高血壓模型(描述於檢定4中：亦參見Intengan等人(1999)Circulation 100(22)：2267－2275及Badyal等人(2003)Indian Journal of Pharmacology 35：349－362)；及有意識去氧皮質固酮乙酸鹽(DOCA－鹽)大鼠模型，其為適用於量測NEP活性之容量依賴性高血壓模型(描述於檢定5中；亦參見Trapani等人(1989)J.Cardiovasc.Pharmacol. 14：419－424，Intengan等人(1999)Hypertension 34(4)：907－ 913，及Badyal等人(2003)同上)。SHR模型與DOCA－鹽模型均適用於評估測試化合物降低血壓之能力。DOCA－鹽模型亦適用於量測測試化合物預防或延緩血壓升高之能力。預期本發明之化合物在上文所列之檢定或類似性質之檢定中之任一者中拮抗AT1 受體及/或抑制NEP酶。因此，前述檢定適用於測定本發明之化合物之治療效用，例如其作為抗高血壓劑之效用。本發明之化合物之其他特性及效用可使用熟習此項技術者所熟知之其他活體外及活體內檢定來證實。
預期本發明之化合物適用於治療及/或預防對AT1 受體拮抗及/或NEP抑制起反應之醫學病況。因此，預期罹患藉由拮抗AT1 受體及/或藉由抑制NEP酶而治療之疾病或病症之患者可藉由投與治療有效量之本發明化合物來治療。舉例而言，藉由拮抗AT1 受體且由此干擾血管緊縮素II對其受體之作用，預期此等化合物發現在防止由血管緊縮素II(有效血管升壓劑)產生之血壓增加方面具效用。另外，藉由抑制NEP，亦預期該等化合物加強由NEP代謝之內源肽之生物作用，該等內源肽為諸如利尿鈉肽、鈴蟾肽(bombesin)、緩激肽、降血鈣素、內皮素、腦啡肽、神經調壓素、物質P及血管活性腸肽。舉例而言，藉由加強利尿鈉肽之作用，預期本發明之化合物適用於治療青光眼。亦預期該等化合物具有其他生理作用，例如對腎臟系統、中樞神經系統、生殖系統及胃腸系統具有生理作用。
預期本發明之化合物發現在治療及/或預防諸如心血管 疾病及腎病之醫學病況方面具效用。尤其受關注之心血管疾病包括心臟衰竭，諸如充血性心臟衰竭、急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭，及急性及慢性失代償性心臟衰竭。尤其受關注之腎病包括糖尿病性腎病及慢性腎病。本發明之一實施例係針對治療高血壓之方法，其包含將治療有效量之本發明化合物投與患者。通常，治療有效量為足以降低患者血壓之量。在一實施例中，化合物係以口服劑型投與。
本發明之另一實施例係針對治療心臟衰竭之方法，其包含將治療有效量之本發明化合物投與患者。通常，治療有效量為足以降低血壓及/或改良腎功能之量。在一實施例中，化合物係以靜脈內劑型投與。當用於治療心臟衰竭時，該化合物可與諸如利尿劑、利尿鈉肽及腺苷受體拮抗劑之其他治療劑組合投與。
亦預期本發明之化合物適用於預防療法，例如適用於預防心肌梗塞後心機能不全之進程，預防血管成形術後動脈再狹窄，預防血管手術後血管壁增厚，預防動脈粥樣硬化，及預防糖尿病性血管病變。
另外，作為NEP抑制劑，預期本發明之化合物抑制腦啡肽酶，其將抑制內源腦啡肽降解。因此，該等化合物亦可發現作為止痛劑之效用。歸因於其NEP抑制特性，亦預期本發明之化合物適用作止咳劑及止瀉劑(例如，用於治療水樣腹瀉)，以及發現在治療月經失調、早產、先兆子癇、子宮內膜異位、生殖病症(例如，男性及女性不育、 多囊性卵巢症候群、植入著床失敗)及男性及女性性功能障礙(包括男性勃起功能障礙及女性性喚起障礙)方面具效用。更特定言之，預期本發明之化合物適用於治療女性性功能障礙，其通常定義為女性患者在性表現方面發現滿足感有困難或無能。其涵蓋多種不同女性性功能障礙，包括(作為說明且不限於)：性慾減退功能障礙、性喚起障礙、高潮障礙及性疼痛障礙。當用於治療該等病症、尤其女性性功能障礙時，本發明之化合物可與以下第二藥劑中之一或多者組合：PDES抑制劑、多巴胺(dopamine)促效劑、雌激素受體促效劑及/或拮抗劑、雄激素及雌激素。
每劑所投與之本發明化合物之量或每天所投與之總量可預定或其可以個別患者為基礎藉由考慮眾多因素來確定，該等因素包括患者病狀之性質及嚴重度；治療中之病狀；患者之年齡、體重及一般健康狀況；患者對活性劑之耐受性；投藥途徑；藥理學考慮因素，諸如正投與之化合物及任何第二藥劑之活性、功效、藥物動力學及毒物學概況；及類似因素。罹患疾病或醫學病況(諸如高血壓)之患者的治療可以預定劑量或治療醫師所確定之劑量起始，且將持續預防、改善、抑制或減輕該疾病或醫學病況之症狀所必需之時段。經歷該治療之患者通常將以常規為基礎來監測以測定療法之有效性。舉例而言，在治療高血壓方面，血壓量測可用於測定治療之有效性。本文所述之其他疾病及病狀之類似指標已為熟知且易於為治療醫師所用。由醫師連續監測將確保本發明之化合物之最佳量將在任何給定時 間處投與，以及有利於確定治療之持續時間。其在亦正投與第二藥劑時尤其有價值，此係由於該等第二藥劑之選擇、劑量及療法之持續時間亦可能需要調整。以此方式，治療方案及給藥時程可在治療過程中加以調整，以便投與展示所欲有效性之活性劑的最低量，且另外，彼投藥僅持續為成功治療疾病或醫學病況所必需之時間。
由於本發明之化合物具有AT1 受體拮抗劑活性及/或NEP酶抑制活性，因此該等化合物亦適用作調查或研究具有AT1 受體或NEP酶之生物系統或樣本之研究工具，例如，研究AT1 受體或NEP酶起作用之疾病。具有AT1 受體及/或NEP酶之任何合適生物系統或樣本可在可於活體外或活體內進行之該等研究中使用。適合於該等研究之代表性生物系統或樣本包括(但不限於)：細胞、細胞提取物、質膜、組織樣本、經分離器官、哺乳動物(諸如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、狗、豬、人等)及其類似物，其中哺乳動物尤其受關注。在本發明之一特定實施例中，哺乳動物中之AT1 受體係藉由投與AT1 拮抗量之本發明化合物來拮抗。在另一特定實施例中，哺乳動物中之NEP酶活性係藉由投與NEP抑制量之本發明化合物來抑制。藉由使用本發明之化合物進行生物檢定，該等化合物亦可用作研究工具。
當用作研究工具時，通常使包含AT1 受體及/或NEP酶之生物系統或樣本與AT1 受體拮抗量或NEP酶抑制量之本發明化合物接觸。將該生物系統或樣本暴露於該化合物之後，使用習知程序及設備，諸如藉由在結合檢定中量測受 體結合或在功能檢定中量測配位體介導之變化來測定拮抗AT1 受體及/或抑制NEP酶之作用。暴露涵蓋使細胞或組織與化合物接觸，將化合物投與哺乳動物(例如經腹膜內、靜脈內或皮下投藥)等。此測定步驟可涉及量測反應(亦即，定量分析)或可包含觀測(亦即，定性分析)。量測反應涉及(例如)使用習知程序及設備(諸如放射性配位體結合檢定)測定化合物對生物系統或樣本之作用且在功能檢定中量測配位體介導之變化。檢定結果可用於測定活性程度以及達成所欲結果所必需之化合物之量，亦即，AT1 受體拮抗量及/或NEP酶抑制量。通常，測定步驟將涉及測定AT1 受體配位體介導之作用及/或測定抑制NEP酶之作用。
另外，本發明之化合物可用作評估其他化學化合物之研究工具，且由此亦適用於發現(例如)具有AT1 受體拮抗活性及/或NEP抑制活性之新化合物的篩選檢定。以此方式，本發明之化合物用作檢定中之標準以允許比較用測試化合物及用本發明之化合物所獲得之結果以鑑別(若有)具有約相等或較高活性之彼等測試化合物。舉例而言，將測試化合物或測試化合物組之Ki 數據(如(例如)由結合檢定所測定)與本發明之化合物之Ki 數據相比較以鑑別(若有)具有所欲特性之彼等測試化合物，例如，具有與本發明之化合物約相等或較高之Ki 值的測試化合物。本發明之此態樣包括(作為獨立實施例)產生比較數據(使用適當檢定)與分析測試數據以鑑別所關注之測試化合物。因此，測試化合物可在生物檢定中由包含下列步驟之方法來評估：(a)以測試化 合物進行生物檢定以提供第一檢定值；(b)以本發明之化合物進行該生物檢定以提供第二檢定值；其中步驟(a)係在步驟(b)之前、之後或與步驟(b)並行進行；及(c)將來自步驟(a)之第一檢定值與來自步驟(b)之第二檢定值相比較。例示性生物檢定包括AT1 受體結合檢定及NEP酶抑制檢定。
醫藥組合物及調配物
本發明之化合物通常以醫藥組合物或調配物之形式投與患者。該等醫藥組合物可由任何可接受之投藥途徑投與患者，該投藥途徑包括(但不限於)：經口、經直腸、經陰道、經鼻、吸入、局部(包括經皮)、經眼及非經腸投藥模式。另外，本發明之化合物可(例如)以每天多次劑量(例如每日兩次、三次或四次)、以單日劑量或單週劑量經口投與。應瞭解，適合於特定投藥模式之本發明之化合物之任何形式(亦即，游離鹼、游離酸、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物等)可在本文所討論之醫藥組合物中使用。
因此，在一實施例中，本發明係針對包含醫藥學上可接受之載劑及本發明之化合物的醫藥組合物。必要時，該等組合物可含有其他治療劑及/或調配劑。當討論組合物時，"本發明之化合物"於本文中亦可稱作"活性劑"以將其與調配物之其他組份(諸如載劑)區分。因此，應瞭解，術語"活性劑"包括式I化合物以及彼化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之本發明化合物。然而，熟習此項技術者應瞭解，醫藥組合物可含有多 於治療有效量，諸如於整體組合物中；或少於治療有效量，諸如於經設計以供多次投藥以達成治療有效量之個別單位劑量中。通常，組合物將含有約0.01－95重量%之活性劑，包括約0.01－30重量%，諸如約0.01－10重量%，其中實際量取決於調配物本身、投藥途徑、給藥頻率等。在一實施例中，適合於口服劑型之組合物(例如)可含有約5－70重量%或約10－60重量%之活性劑。
任何習知載劑或賦形劑可在本發明之醫藥組合物中使用。特定載劑或賦形劑或載劑或賦形劑之組合的選擇將取決於正用於治療特定患者之投藥模式或醫學病況或疾病狀況之類型。在此方面，適合於特定投藥模式之組合物的製備充分處於熟習醫藥技術者之範疇內。另外，該等組合物中所使用之載劑或賦形劑市售可得。作為進一步說明，習知調配技術描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy ，第20版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000)；及H.C.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ，第7版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)中。
可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的代表性實例包括(但不限於)下列物質：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃耆膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸 如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；壓縮推進劑氣體，諸如氯氟碳化物及氫氟碳化物；及醫藥組合物中所使用之其他無毒相容物質。
醫藥組合物通常係藉由將活性劑與醫藥學上可接受之載劑及一或多種可選成份充分及精細混合或摻合而製備。可接著使用習知程序及設備將所得均一摻合之混合物定型或裝入錠劑、膠囊、丸劑、罐、筒、施配器及其類似物中。
在本發明之化合物含有硫醇基之彼等調配物中，可作出額外考慮以使硫醇氧化形成二硫醚最小化或消除。在固體調配物中，其可藉由減少乾燥時間，降低調配物之水分含量，及包括諸如抗壞血酸、抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉及亞硫酸氫鈉之物質以及諸如乳糖與微晶纖維素之混合物的物質來實現。在液體調配物中，硫醇之穩定性可藉由添加胺基酸、抗氧化劑或乙二胺四乙酸二鈉與抗壞血酸之組合而改良。
在一實施例中，醫藥組合物適合於經口投藥。適合於經口投藥之組合物可呈以下形式：膠囊、錠劑、丸劑、口含劑、扁膠劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；水包油或油包水液體乳液；酏劑或 糖漿；及其類似物；各者含有預定量之活性劑。
當意欲以固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑及其類似物)經口投藥時，組合物通常將包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣。固體劑型亦可包含：填充劑或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠(acacia)；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂－瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶液延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；濕潤劑，諸如十六醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸收劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。
脫模劑、濕潤劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及香化劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於醫藥組合物中。用於錠劑、膠囊、丸劑及其類似物之例示性塗佈劑包括用於腸衣之彼等塗佈劑，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸－甲基丙烯酸酯共聚物、苯偏三酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素及其類似物。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚 酸抗壞血酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α－生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
組合物亦可經調配以使用(例如)不同比例之羥丙基甲基纖維素或其他聚合物基質、脂質體及/或微球體提供活性劑之緩慢或受控釋放。另外，本發明之醫藥組合物可含有乳濁劑且可經調配使得其視情況以延遲方式僅或優先在胃腸道之某些部分釋放活性劑。可使用之嵌入組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性劑亦可呈微囊化形式，適當時，與上述賦形劑中之一或多者一起微囊化。
適合於經口投藥之液體劑型包括(作為說明)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型通常包含活性劑及惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3－丁二醇、油(例如，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂－瓊脂及黃耆膠及其混合物。
當意欲經口投藥時，本發明之醫藥組合物可以單位劑型封裝。術語"單位劑型"係指適合向患者給藥之實體離散單 位，亦即，各單位含有預定量之活性劑，該量經計算以單獨或與一或多個額外單位組合產生所欲治療作用。舉例而言，該等單位劑型可為膠囊、錠劑、丸劑及類似劑型。
在另一實施例中，本發明之組合物適合於吸入投藥，且通常將呈氣溶膠或散劑之形式。該等組合物一般係使用所熟知之傳遞裝置投與，該等裝置為諸如噴霧器、乾粉吸入器或定劑量吸入器。噴霧器裝置產生高速空氣流，其使載運至患者呼吸道中之組合物以霧狀噴射。例示性噴霧器調配物包含溶解於載劑中以形成溶液之活性劑，或經微米化且與載劑組合以形成可吸尺寸之微米化粒子之懸浮液的活性劑。乾粉吸入器投與在吸氣期間分散於患者空氣流中之呈自由流動粉末形式之活性劑。例示性乾粉調配物包含與賦形劑乾式摻合之活性劑，該賦形劑為諸如乳糖、澱粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯－共－乙交酯及其組合。定劑量吸入器使用壓縮推進劑氣體放出經量測量之活性劑。例示性定劑量調配物包含活性劑於諸如氯氟碳化物或氫氟烷之液化推進劑中之溶液或懸浮液。該等調配物之可選組份包括輔溶劑，諸如乙醇或戊烷；及界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂、甘油及月桂基硫酸鈉。該等組合物通常係藉由將經冷卻或經加壓之氫氟烷添加至含有活性劑、乙醇(若存在)及界面活性劑(若存在)之合適容器中來製備。為製備懸浮液，將活性劑微米化且接著與推進劑組合。或者，懸浮液調配物可藉由噴霧乾燥活性劑之微米化粒子上之界面活性劑塗層來製備。接 著將該調配物裝入氣溶膠罐中，該罐形成吸入器之一部分。
本發明之化合物亦可非經腸(例如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或腹膜內注射)投與。對於該投藥而言，活性劑係提供於無菌溶液、懸浮液或乳液中。製備該等調配物之例示性溶劑包括水、生理食鹽水、低分子量醇(諸如丙二醇、聚乙二醇)、油、明膠、脂肪酸酯(諸如油酸乙酯)及其類似物。非經腸調配物亦可含有一或多種抗氧化劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。界面活性劑、額外穩定劑或pH值調節劑(酸、鹼或緩衝液)及抗氧化劑尤其適用於向調配物提供穩定性，例如，使酯及醯胺鍵之水解或化合物中可存在之硫醇之二聚最小化或得以避免。藉由使用無菌可注射介質、殺菌劑、過濾、照射或熱可促使此等調配物無菌。在一特定實施例中，非經腸調配物包含作為醫藥學上可接受之載劑的環糊精水溶液。合適之環糊精包括含有六個或六個以上在1,4位由如於澱粉酶、β－環糊精或環庚葡哌喃聚醣(cycloheptaamylose)中之鍵連接之α－D－葡萄哌喃糖單位的環狀分子。例示性環糊精包括環糊精衍生物，諸如羥丙基及磺酸丁基醚環糊精，諸如羥丙基－β－環糊精及磺酸丁基醚β－環糊精。該等調配物之例示性緩衝液包括羧酸基緩衝液，諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽及順丁烯二酸鹽緩衝溶液。
本發明之化合物亦可使用已知之經皮傳遞系統及賦形劑經皮投與。舉例而言，化合物可與諸如丙二醇、聚乙二醇 單月桂酸酯、氮雜環烷－2－酮及其類似物之滲透增強劑混雜，且併入貼片或類似傳遞系統中。必要時，包括膠凝劑、乳化劑及緩衝劑之額外賦形劑可在該等經皮組合物中使用。
必要時，本發明之化合物可與一或多種其他治療劑組合投與。因此，在一實施例中，本發明之醫藥組合物含有與本發明之化合物共同投與之其他藥物。舉例而言，組合物可進一步包含一或多種選自由下列各者組成之群之藥物(亦稱作"第二藥劑")：利尿劑、β1 腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、血管緊縮素轉化酶抑制劑、AT1 受體拮抗劑、奈溶酶抑制劑、非類固醇消炎劑、前列腺素、抗脂質劑、抗糖尿病劑、抗血栓形成劑、腎素抑制劑、內皮素受體拮抗劑、內皮素轉化酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管緊縮素轉化酶/奈溶酶抑制劑及其組合。該等治療劑在此項技術中已為熟知，且實例描述於下文中。藉由將本發明之化合物與第二藥劑組合，可達成三重療法：AT1 受體拮抗劑活性、NEP抑制活性及與第二藥劑(例如β1 腎上腺素受體阻斷劑)相關之活性可僅使用兩種活性組份達成。由於含有兩種活性組份之組合物通常比含有三種活性組份之組合物更易於調配，因此該等兩組份組合物提供優於含有三種活性組份之組合物的顯著優勢。因此，在本發明之又一態樣中，醫藥組合物包含本發明之化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑。第三活性劑、第四活性劑等亦可包括於組合物中。在組合療法中，所投與之本發明化合 物之量以及第二藥劑之量可能小於單一療法中通常投與之量。
本發明之化合物可與第二活性劑物理混合以形成含有兩種藥劑之組合物；或各藥劑可存在於獨立及相異組合物中，該等組合物係同時或在獨立時間處投與患者。舉例而言，可使用習知程序及設備將本發明之化合物與第二活性劑組合以形成包含本發明之化合物及第二活性劑之活性劑組合。另外，可將活性劑與醫藥學上可接受之載劑組合以形成包含本發明之化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例中，通常將組合物之組份混合或摻合以產生物理混合物。接著使用本文所述途徑中之任一者以治療有效量投與該物理混合物。
或者，活性劑在投與患者之前可保持獨立及相異。在此實施例中，該等藥劑在投藥之前並不物理混合於一起，而以獨立組合物之形式同時或在獨立時間處投與。該等組合物可獨立封裝或可一起封裝於套組中。當在獨立時間處投與時，第二藥劑通常將在投與本發明之化合物後24小時內投與，範圍處於與投與本發明之化合物並行至給藥後約24小時之間。其亦稱作依序投藥。因此，可使用兩個錠劑(各個活性劑一個錠劑)與另一活性劑同時或依序經口投與本發明之化合物，其中依序可意謂在投與本發明之化合物後即刻或在稍後某預定時間(例如，一小時後或三小時後)投藥。或者，可由不同投藥途徑(亦即，一者經口且另一者藉由吸入)投與組合。
在一實施例中，套組包含包含本發明之化合物之第一劑型及至少一種包含本文所述第二藥劑中之一或多者之額外劑型，其皆為足以進行本發明之方法之量。第一劑型及第二(或第三等)劑型共同包含治療有效量之用於治療或預防患者之疾病或醫學病況的活性劑。
第二藥劑(若包括)以治療有效量存在使得其通常以當與本發明之化合物共同投與時產生治療有益作用之量投與。第二藥劑可呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、光學純立體異構體等之形式。第二藥劑亦可呈前藥形式，例如具有已酯化之羧酸基之化合物。因此，下文所列之第二藥劑意欲包括所有該等形式，且市售可得或可使用習知程序及試劑製備。
在一實施例中，本發明之化合物與利尿劑組合投與。代表性利尿劑包括(但不限於)：碳酸酐酶抑制劑，諸如乙醯唑胺(acetazolamide)及雙氯非那胺(dichlorphenamide)；亨氏環利尿劑，其包括磺醯胺衍生物，諸如乙醯唑胺、安布賽特(ambuside)、阿唑尼特(azosernide)、布美他尼(bumetanide)、布他唑胺(butazolamide)、氯米非那胺(chloraminophenamide)、氯非那胺(clofenamide)、氯哌醯胺(clopamide)、氯索隆(clorexolone)、二磺法胺(disulfamide)、依索唑胺(ethoxzolamide)、呋喃苯胺酸、美呋西特(mefruside)、醋甲唑胺(methazolamide)、吡咯他尼(piretanide)、托西邁(torsemide)、曲帕胺(tripamide)及希帕胺(xipamide)，以及非磺醯胺利尿劑，諸如利尿酸 (ethacrynic acid)及其他苯氧基乙酸化合物(諸如替尼酸(tienilic acid)、茚達立酮(indacrinone)及喹卡酯(quincarbate))；滲透性利尿劑，諸如甘露糖醇；留鉀利尿劑，其包括諸如螺內酯(spironolactone)之醛固酮拮抗劑，及諸如胺氯吡脒(amiloride)及胺苯喋啶之Na＋ 通道抑制劑；噻嗪及類噻嗪利尿劑，諸如阿爾噻嗪(althiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苄基氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、布噻嗪(buthiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪(chlorothiazide)、環戊噻嗪(cyclopenthiazide)、環噻嗪(cyclothiazide)、依匹噻嗪(epithiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、芬喹唑(fenquizone)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、吲達帕胺(indapamide)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、美替克侖(meticrane)、美托拉宗(metolazone)、對氟噻嗪(paraflutizide)、多噻嗪(polythiazide)、喹乙唑酮(quinethazone)、四氯噻嗪(teclothiazide)及三氯噻嗪(trichloromethiazide)；及其組合。在一特定實施例中，利尿劑係選自胺氯吡脒、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、雙氯非那胺、利尿酸、呋喃苯胺酸、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、吲達帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、托西邁、胺苯喋啶及其組合。利尿劑將以足以提供約5－50毫克/天、更為通常6－25毫克/天之量投與，其中常用劑量為6.25毫克/天、12.5毫克/天或25毫克/天。
本發明之化合物亦可與β1 腎上腺素受體阻斷劑組合投與。代表性β1 腎上腺素受體阻斷劑包括(但不限於)：醋丁洛爾(acebutolol)、烯丙洛爾(alprenolol)、胺磺洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)、阿替洛爾(atenolol)、苯呋洛爾(befunolol)、倍他洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、布新洛爾(bucindolol)、布庫洛爾(bucumolol)、布非洛爾(bufetolol)、丁呋洛爾(bufuralol)、布尼洛爾(bunitrolol)、布拉洛爾(bupranolol)、布瑞啶(bubridine)、丁非洛爾(butofilolol)、卡拉洛爾(carazolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛、塞利洛爾(celiprolol)、塞他洛爾(cetamolol)、氯拉洛爾(cloranolol)、地來洛爾(dilevalol)、依泮洛爾(epanolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚諾洛爾(indenolol)、拉貝洛爾(labetolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、美替洛爾(metipranolol)、美托洛爾(metoprolol)(例如琥珀酸美托洛爾及酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate))、莫普洛爾(moprolol)、納多洛爾(nadolol)、萘肟洛爾(nadoxolol)、奈必洛爾(nebivolol)、尼普洛爾(nipradilol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、培布洛爾(perbutolol)、品多洛爾(pindolol)、普拉洛爾(practolol)、丙萘洛爾(pronethalol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、蘇納洛爾(sufinalol)、他林多爾(talindol)、特他洛爾(tertatolol)、替 利洛爾(tilisolol)、噻嗎洛爾(timolol)、托利洛爾(toliprolol)、希苯洛爾(xibenolol)及其組合。在一特定實施例中，β1 腎上腺素受體阻斷劑係選自阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、索他洛爾及其組合。
在一實施例中，本發明之化合物與鈣離子通道阻斷劑組合投與。代表性鈣離子通道阻斷劑包括(但不限於)：胺氯地平、阿尼帕米(anipamil)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、苄環烷(bencyclane)、貝尼地平(benidipine)、苄普地爾(bepridil)、克侖硫卓(clentiazem)、西尼地平(cilnidipine)、辛那伶(cinnarizine)、地爾硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、依他苯酮(etafenone)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、加洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、馬尼地平(manidipine)、米貝地爾(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯地平(niludipine)、尼維地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、哌克昔林(perhexiline)、普尼拉明(prenylamine)、裏奧斯汀(ryosidine)、司莫地爾(semotiadil)、特羅地林(terodiline)、替阿帕米(tiapamil)、 維拉帕米(verapamil)及其組合。在一特定實施例中，鈣離子通道阻斷劑係選自胺氯地平、苄普地爾、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、裏奧斯汀、維拉帕米及其組合。
本發明之化合物亦可與血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑組合投與。代表性ACE抑制劑包括(但不限於)：恩久平(accupril)、阿拉普利(alacepril)、貝那普利、貝那普利拉(benazeprilat)、卡托普利、施瑞普利(ceranapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、依那普利拉、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉(fosinoprilat)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利、莫西普利(moexipril)、脈樂普利(monopril)、莫福普利(moveltopril)、噴托普利(pentopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利、雷米普利拉(ramiprilat)、乙酸沙拉新(saralasin acetate)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)及其組合。在一特定實施例中，ACE抑制劑係選自貝那普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利及其組合。
在一實施例中，本發明之化合物與亦稱作血管緊縮素II型式1受體阻斷劑(ARB)之AT1 受體拮抗劑組合投與。代表性ARB包括(但不限於)：阿比沙坦(abitesartan)、苄洛沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西來 替昔酯、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、恩他索沙坦(enoltasosartan)、依普羅沙坦、芬沙坦(fonsartan)、福拉沙坦(forasartan)、吉洛沙坦(glycyllosartan)、厄貝沙坦、異特林(isoteoline)、洛沙坦、美多密爾(medoxomil)、米法沙坦(milfasartan)、奧美沙坦(olmesartan)、泊米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、沙美新(sarmesin)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦(zolasartan)及其組合。在一特定實施例中，ARB係選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦及其組合。例示性鹽包括甲磺酸依普羅沙坦(eprosartan mesylate)、洛沙坦鉀鹽及奧美沙坦酯。通常，ARB將以足以提供約4－600毫克/劑之量投與，其中例示性日劑量處於20－320毫克/天之範圍內。
在另一實施例中，本發明之化合物與奈溶酶(NEP)抑制劑組合投與。代表性NEP抑制劑包括(但不限於)：坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲(dexecadotril，(＋)－N－[2(R) －(乙醯基硫甲基)－3－苯基丙醯基]甘胺酸苄酯)；CGS－24128(3－[3－(聯苯－4－基)－2－(膦酸基甲基胺基)丙醯胺基]丙酸)；CGS－24592((S) －3－[3－(聯苯－4－基)－2－(膦酸基甲基胺基)丙醯胺基]丙酸)；CGS－25155(N－[9(R)－(乙醯基硫甲基)－10－側氧基－1－氮雜環癸－2(S) －基羰基]－4(R)－羥基－L－脯胺酸苄酯)； Hepworth等人之WO 2006/027680(Pfizer Inc.)中所述之3－(1－胺甲醯基環己基)丙酸衍生物；JMV－390－1(2(R)－苄基－3－(N－羥基胺甲醯基)丙醯基－L－異白胺醯基－L－白胺酸)；依卡曲爾(ecadotril)；磷醯胺素(phosphoramidon)；瑞托塞奧芬(retrothiorphan)：RU－42827(2－(巰基甲基)－N－(4－吡啶基)苯丙醯胺)；RU－44004(N－(4－嗎啉基)－3－苯基－2－(硫烷基甲基)丙醯胺)；SCH－32615((S) －N－[N－(1－羧基－2－苯乙基)－L－苯丙胺醯基]－β－丙胺酸)及其前藥SCH－34826((S) －N－[N－[1－[[(2,2－二甲基－1,3－二氧戊環－4－基)甲氧基]羰基]－2－苯乙基]－L－苯丙胺醯基]－β－丙胺酸)；斯洛菲利(sialorphin)；SCH－42495(N－[2(S) －(乙醯基硫烷基甲基)－3－(2－甲基苯基)丙醯基]－L－甲硫胺酸乙酯)；匹諾菲利(spinorphin)；SQ－28132(N－[2－(巰基甲基)－1－側氧基－3－苯基丙基]白胺酸)；SQ－28603(N－[2－(巰基甲基)－1－側氧基－3－苯基丙基]－β－丙胺酸)；SQ－29072(7－[[2－(巰基甲基)－1－側氧基－3－苯基丙基]胺基]庚酸)；塞奧芬及其前藥消旋卡多曲(racecadotril)；UK－69578(順－4－[[[1－[2－羧基－3－(2－甲氧基乙氧基)丙基]環戊基]羰基]胺基]環己烷甲酸)；UK－447,841(2－{1－[3－(4－氯苯基)丙基胺甲醯基]－環戊基甲基}－4－甲氧基丁酸)；UK－505,749((R) －2－甲基－3－{1－[3－(2－甲基苯并噻唑－6－基)丙基胺甲醯基]環戊基}丙酸)；5－聯苯－4－基－4－(3－羧基丙醯胺基)－2－甲基戊酸及5－聯苯－4－基－4－(3－羧基丙醯胺基)－2－甲基戊酸乙酯(WO 2007/056546)；Khder等人之WO 2007/106708(Novartis AG)中所述之達格魯群(daglutril)[(3S,2'R) －3－{1－ [2'－(乙氧羰基)－4'－苯基丁基]－環戊－1－羰基胺基}－2,3,4,5－四氫－2－側氧基－1H－1－苯并氮呯－1－乙酸]；及其組合。在一特定實施例中，NEP抑制劑係選自坎沙曲、坎沙曲拉、CGS－24128、磷醯胺素、SCH－32615、SCH－34826、SQ－28603、塞奧芬及其組合。NEP抑制劑將以足以提供約20－800毫克/天之量投與，其中典型日劑量處於50－700毫克/天、更為通常100－600或100－300毫克/天之範圍內。
在又一實施例中，本發明之化合物與非類固醇消炎劑(NSAID)組合投與。代表性NSAID包括(但不限於)：阿西美辛(acemetacin)、乙醯水楊酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、胺芬酸(amfenac)、胺普立糖(amiprilose)、阿洛普令(aloxiprin)、阿尼羅酸(anirolac)、阿紮丙宗(apazone)、阿紮丙宗(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苯紮培隆(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依諾利康(enolicam)、依託度酸(etodolac)、依託考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、菲諾洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲 哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯諾昔康(lornoxicam)、甲氯芬那酸鹽(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美儂西康(meloxicam)、美沙拉嗪(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、奧沙普嗪(oxaprozin)、奧匹納克(oxpinac)、羥布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、賽諾嗎嗪(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齊多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)及其組合。在一特定實施例中，NSAID係選自依託度酸、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸、美儂西康、萘普生、奧沙普嗪、吡羅昔康及其組合。
在又一實施例中，本發明之化合物與抗脂質劑組合投與。代表性抗脂質劑包括(但不限於)：抑制素(statin)，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin)及斯伐他汀(simvastatin)；膽甾醇酯轉移蛋白(CETP)；及其組合。
在又一實施例中，本發明之化合物與抗糖尿病劑組合投與。代表性抗糖尿病劑包括(但不限於)：可注射藥物，諸如胰島素及胰島素衍生物；口服有效藥物，包括諸如二甲雙胍(metformin)之雙胍，升糖素拮抗劑，諸如醣祿(acarbose)及米格列醇(miglitol)之α－葡糖苷酶抑制劑，諸如諾和隆(repaglinide)之美格替耐(meglitinide)，噁二唑啶二酮(oxadiazolidinedione)，諸如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)及妥拉磺脲(tolazamide)之磺醯脲，諸如吡格列酮(pioglitazone)及梵帝雅(rosiglitazone)之噻唑啶二酮(thiazolidinedione)；及其組合。
在一實施例中，本發明之化合物與抗血栓形成劑組合投與。代表性抗血栓形成劑包括(但不限於)：阿司匹靈(aspirin)、抗血小板劑、肝素及其組合。本發明之化合物亦可與腎素抑制劑組合投與，該腎素抑制劑之實例包括(但不限於)：阿利克侖(aliskiren)、依那吉侖(enalkiren)、瑞米吉侖(remikiren)及其組合。在另一實施例中，本發明之化合物與內皮素受體拮抗劑組合投與，該內皮素受體拮抗劑之代表性實例包括(但不限於)：波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、替唑生坦(tezosentan)及其組合。本發明之化合物亦可與內皮素轉化酶抑制劑組合投與，該內皮素轉化酶抑制劑之實例包括(但不限於)：磷醯胺素、 CGS 26303及其組合。在又一實施例中，本發明之化合物與醛固酮拮抗劑組合投與，該醛固酮拮抗劑之代表性實例包括(但不限於)：依普利酮(eplerenone)、螺內酯及其組合。
經組合之治療劑亦可在與本發明之化合物之進一步組合療法中有用。舉例而言，以商標Vaseretic出售之ACE抑制劑依那普利(呈順丁烯二酸鹽形式)與利尿劑氫氯噻嗪之組合，或鈣離子通道阻斷劑胺氯地平(呈苯磺酸鹽形式)與ARB奧美沙坦(呈美多密爾前藥形式)之組合，或鈣離子通道阻斷劑與抑制素之組合，皆亦可與本發明之化合物一起使用。雙效劑亦可在與本發明之化合物之組合療法中有用。舉例而言，亦可包括血管緊縮素轉化酶/奈溶酶(ACE/NEP)抑制劑，諸如AVE－0848((4S,7S,12bR)－7－[3－甲基－2(S) －硫烷基丁醯胺基]－6－側氧基－1,2,3,4,6,7,8,12b－八氫吡啶并[2,1－a][2]苯并氮呯－4－甲酸)；AVE－7688(艾爾帕曲(ilepatril))及其母體化合物；BMS－182657(2－[2－側氧基－3(S) －[3－苯基－2(S) －硫烷基丙醯胺基]－2,3,4,5－四氫－1H－1－苯并氮呯－1－基]乙酸)；CGS－26303([N－[2－(聯苯－4－基)－1(S) －(1H－四唑－5－基)乙基]胺基]甲基膦酸)；CGS－35601(N－[1－[4－甲基－2(S) －硫烷基戊醯胺基]環戊基羰基]－L－色胺酸)；法西多曲(fasidotril)；法西多曲酯(fasidotrilate)；依那普利拉；ER－32935((3R,6S,9aR) －6－[3(S) －甲基－2(S) －硫烷基戊醯胺基]－5－側氧基全氫噻唑并[3,2－a]氮呯－3－甲酸)；吉帕曲拉；MDL－101264((4S,7S,12bR) －7－[2(S) －(2－嗎啉基乙醯硫 基)－3－苯基丙醯胺基]－6－側氧基－1,2,3,4,6,7,8,12b－八氫吡啶并[2,1－a][2]苯并氮呯－4－甲酸)；MDL－101287([4S－[4α,7α(R ＊ ) ,12bβ]]－7－[2－(羧甲基)－3－苯基丙醯胺基]－6－側氧基－1,2,3,4,6,7,8,12b－八氫吡啶并[2,1－a][2]苯并氮呯－4－甲酸)；奧帕曲拉；RB－105(N－[2(S) －(巰基甲基)－3(R)－苯基丁基]－L－丙胺酸)；山帕曲拉；SA－898((2R,4R) －N－[2－(2－羥苯基)－3－(3－巰基丙醯基)噻唑啶－4－基羰基]－L－苯丙胺酸)；Sch－50690(N－[1(S) －羧基－2－[N2－(甲烷磺醯基)－L－離胺醯基胺基]乙基]－L－異纈草胺醯基－L－酪胺酸)；及其組合。在一特定實施例中，ACE/NEP抑制劑係選自AVE－7688、依那普利拉、法西多曲、法西多曲酯、奧帕曲拉、山帕曲拉及其組合。
諸如α2 －腎上腺素受體促效劑及血管升壓素受體拮抗劑之其他治療劑亦可在組合療法中有用。例示性α2 －腎上腺素受體促效劑包括可樂定(clonidine)、右美托咪定(dexmedetomidine)及胍法新(guanfacine)。例示性血管升壓素受體拮抗劑包括托伐普坦(tolvaptan)。
以下調配物說明本發明之代表性醫藥組合物。
供經口投藥之例示性硬明膠膠囊
將本發明之化合物(50 g)、440 g經噴霧乾燥乳糖及10 g硬脂酸鎂充分摻合。接著將所得組合物裝入硬明膠膠囊中(500 mg組合物/膠囊)。或者，將本發明之化合物(20 mg)與澱粉(89 mg)、微晶纖維素(89 mg)及硬脂酸鎂(2 mg)充分摻合。接著使混合物穿過45號網孔美國篩且裝入硬明膠 膠囊中(200 mg組合物/膠囊)。
供經口投藥之例示性明膠膠囊調配物
將本發明之化合物(100 mg)與聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(50 mg)及澱粉粉末(250 mg)充分摻合。接著將混合物裝入明膠膠囊中(300 mg組合物/膠囊)。
或者，將本發明之化合物(40 mg)與微晶纖維素(Avicel PH 103；260 mg)及硬脂酸鎂(0.8 mg)充分摻合。接著將混合物裝入明膠膠囊(1號尺寸，白色，不透明)中(300 mg組合物/膠囊)。
供經口投藥之例示性錠劑調配物
使本發明之化合物(10 mg)、澱粉(45 mg)及微晶纖維素(35 mg)穿過20號網孔美國篩且充分混合。將如此產生之顆粒在50－60℃下乾燥且穿過16號網孔美國篩。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液(4 mg，以於無菌水中之10%溶液形式)與羧甲基澱粉鈉(4.5 mg)、硬脂酸鎂(0.5 mg)及滑石(1 mg)混合，且接著使此混合物穿過16號網孔美國篩。接著將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中。混合後，在製錠機上壓縮混合物，以得到重100 mg之錠劑。
或者，將本發明之化合物(250 mg)與微晶纖維素(400 mg)、煙霧狀二氧化矽(10 mg)及硬脂酸(5 mg)充分摻合。接著壓縮混合物以形成錠劑(665 mg組合物/錠劑)。
或者，將本發明之化合物(400 mg)與玉米澱粉(50 mg)、交聯羧甲纖維素鈉(25 mg)、乳糖(120 mg)及硬脂酸鎂(5 mg)充分摻合。接著壓縮混合物以形成單計量錠劑(600 mg 組合物/錠劑)。
或者，將本發明之化合物(100 mg)與玉米澱粉(100 mg)及明膠(20 mg)水溶液充分摻合。將混合物乾燥且研磨成精細粉末。將微晶纖維素(50 mg)及硬脂酸鎂(5 mg)與明膠調配物混雜，粒化且壓縮所得混合物以形成錠劑(100 mg活性劑/錠劑)。
供經口投藥之例示性懸浮液調配物
將以下成份混合以形成含有100 mg活性劑/10 mL懸浮液之懸浮液：
供經口投藥之例示性液體調配物
合適之液體調配物為具有諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽及順丁烯二酸鹽緩衝溶液之羧酸基緩衝液的液體調配物。舉例而言，將本發明之化合物(其可與DMSO預混合)與100 mM檸檬酸銨緩衝液摻合且將pH值調整至pH 5，或與100 mM檸檬酸溶液摻合且將pH值調整至pH 2。該等溶液亦可包括諸如環糊精之增溶賦形劑，例如，溶液可包括10重量%羥丙基－β－環糊精。
其他合適之調配物包括有或無環糊精之5% NaHCO3 溶液。
供注射投藥之例示性可注射調配物
將本發明之化合物(0.2 g)與0.4 M乙酸鈉緩衝溶液(2.0 mL)摻合。必要時，使用0.5 N鹽酸水溶液或0.5 N氫氧化鈉水溶液將所得溶液之pH值調整至pH 4，且接著添加足夠注射用水以提供20 mL之總體積。接著經無菌過濾器(0.22微米)過濾混合物以提供適合於注射投藥之無菌溶液。
供吸入投藥之例示性組合物
將本發明之化合物(0.2 mg)微米化且接著與乳糖(25 mg)摻合。接著將此經摻合混合物裝入明膠吸入筒中。使用(例如)乾粉吸入器投與該筒之內含物。
或者，使本發明之微米化化合物(10 g)分散於藉由將卵磷脂(0.2 g)溶解於去礦物質水(200 mL)中而製備之溶液中。將所得懸浮液噴霧乾燥且接著微米化以形成包含具有小於約1.5 μm之平均直徑之粒子的微米化組合物。接著將該微米化組合物以當由吸入器投與時足以提供約10 μg至約500 μg本發明化合物/劑之量裝入含有經加壓1,1,1,2－四氟乙烷之定劑量吸入器筒中。
或者，將本發明之化合物(25mg)溶解於檸檬酸鹽緩衝(pH 5)等張生理食鹽水(125 mL)中。將混合物攪拌且超音波處理直至化合物溶解為止。檢查溶液之pH值且必要時藉由緩慢添加1 N氫氧化鈉水溶液將其調整至pH 5。使用提供約10 μg至約500 μg本發明化合物/劑之噴霧器裝置投與 該溶液。
實例
提供以下製備及實例以說明本發明之特定實施例。然而，除非特定指示，否則此等特定實施例並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。
除非另有指示，否則以下縮寫具有以下含義，且本文所用且未定義之任何其他縮寫具有其標準含義：
本文所用但未定義之任何其他縮寫具有其標準、一般所接受之含義。除非另有註釋，否則所有物質(諸如試劑、起始物質及溶劑)皆購自商業供應商(諸如Sigma－Aldrich、Fluka Riedel－de Han及類似供應商)且未經進一步純化而使用。
製備1
7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸甲酯
將7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸(30.0 g，137 mmol)溶解於MeOH(550 mL)中且添加至圓底燒瓶中，接著添加20 mL氯化氫溶液(30：70，濃HCl：水)。將混合物回流12小時，接著於減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(31.8 g，137 mmol)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C13 H16 N2 O2 計算值232.28；實驗值233.2。
製備2
4'－溴甲基聯苯－2－甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌4'－甲基聯苯－2－甲酸(48.7 g，230 mmol)及亞硫醯氯(150 mL)之溶液。5.5小時後，於真空中濃縮混合物。藉由與甲苯共同蒸餾移除過量亞硫醯氯，以得到黃色固體(52.6 g)。接著將固體溶解於THF(500 mL)中且冷卻至0℃。逐份添加第三丁氧化鉀(15.0 g，0.13 mol)，接著添加第三丁氧化鉀於THF(250 mL)中之1 M溶液。添加額外固體第三丁氧化鉀(21.4 g，100 mmol)且將混合物在0℃下攪拌1.5小時。接著將混合物在EtOAc與水之間分溶。將有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到呈黃色油狀之4'－甲基聯苯－2－甲酸第三丁酯 (62.3 g)，其直接用於下一步驟。
將此油(62 g，230 mmol)、過氧化苯甲醯(3.9 g，16.0 mmol)及NBS(41.2 g，230 mmol)與苯(800 mL)混合且加熱至回流。4.5小時後，添加過氧化苯甲醯(1 g)，接著在30分鐘後添加NBS(16 g，66.0 mmol)。將混合物攪拌總共6小時，接著冷卻，過濾，且於真空中濃縮。在4℃下使所得殘餘物自乙醚及己烷結晶隔夜，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(40.7 g)。
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)1.1(s,9H),4.6(s,2H),7.1－7.6(m,8H)。
製備3
3－(2'－第三丁氧羰基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸
3－(2'－第三丁氧羰基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸甲酯(3a)：在冰浴中冷卻7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸甲酯(10.0 g，43 mmol；如製備1中所述而製備)於DMF(300 mL)中之溶液。經5分鐘緩慢添加氫化鈉(4.5 g，於礦物油中之60重量%)。接著添加4'－溴甲基聯苯－2－甲酸第三丁酯(15.7 g，45.2 mmol；購自商業來源 或如製備2中所述而製備)。將混合物逐漸溫至室溫，接著在75℃下攪拌隔夜。接著將混合物冷卻且於真空中濃縮且將所得殘餘物在飽和NaCl水溶液與EtOAc(1：1，400 mL)之間分溶。收集有機層，將其經MgSO4 乾燥且蒸發至乾燥，得到呈淡黃色油狀之中間物(3a)(16.0 g，32.1 mmol)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H34 N2 O4 計算值498.61；實驗值499.5。
將中間物(3a)(9.0 g，18.1 mmol)及THF(100 mL)添加至圓底燒瓶中。添加於水(90 mL)中之1 M NaOH且將混合物在室溫下攪拌隔夜。用1 M HCl將混合物酸化至pH 4。接著將溶液用EtOAc萃取三次，且於減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之粗標題化合物。MSm/z ：[M＋H＋ ]C30 H32 N2 O4 計算值484.59；實驗值485.4。
製備4
((R) －1－苄基－2－羥基胺甲醯基乙基)胺基甲酸第三丁酯
將DIPEA(32.7 mL，188 mmol)及EDC(15.4 g，80.5 mmol)添加至(R) －3－第三丁氧羰基胺基－4－苯基丁酸(15.0 g，53.7 mmol)、HOBt(7.3 g，53.7 mmol)及胲鹽酸鹽(7.5 g，107 mmol)於DMF(150 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1天且接著於真空中濃縮，以得到淡黃色油。將該油在於EtOAc中之5% THF與1 M磷酸之間分配。收集有 機層且將其用1 M NaOH洗滌。接著使用1 M磷酸酸化鹼性水層且將其用EtOAc萃取。蒸發有機層且由矽膠層析法(於己烷中之0－100% EtOAc)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.0 g，3.4 mmol)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C15 H22 N2 O4 計算值294.35；實驗值295.2。
實例1
4'－[6－((R) －1－苄基－2－羥基胺甲醯基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸第三丁酯(1a；R 1a ＝第三丁基)及4'－[6－((R) －1－苄基－2－羥基胺甲醯基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸(1b；R 1a ＝H)
將二氯甲烷(20 mL)及TFA(30 mL)添加至(R) －1－苄基－2－羥基胺甲醯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.8 g，9.5 mmol；如製備4中所述而製備)中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且於減壓下濃縮至乾燥。將固體溶解於DMF(60 mL)中，接著添加3－(2'－第三丁氧羰基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸(2.6 g，5.4 mmol；如製備3中所述而製備)、HOBt(1.3 g，10 mmol)、EDC(1.8 g，10 mmol)及DIPEA(3.9 mL，22.4 mmol)。將最終混合物在室溫下攪拌隔夜，接著於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且 用1 M磷酸及接著碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。接著將有機層於減壓下濃縮且由逆相層析法(1：1水：具有0.1% TFA之乙腈)純化，以獲得呈TFA鹽形式之化合物(1a)(282 mg，364 μmol)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H44 N4 O5 計算值660.80；實驗值661.4。
將化合物(1a)(282 mg，364 μmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中。添加TFA(10 mL)且將混合物在室溫下攪拌2小時，接著於真空中濃縮且由逆相HPLC(1：1水/具有0.1% TFA之乙腈)純化，以獲得呈TFA鹽形式之化合物(1b)(190 mg，265 μmol)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H36 N4 O5 計算值605.27；實驗值605.6。
1 H NMR(400 Mz,CD3 OD)δ(ppm)1.04(t,3H,J ＝5 Hz),1.35(m,2H),1.80(q,2H,J ＝5 Hz),2.43(m,2H),2.67(s,3H),2.94(d,2H,J ＝5 Hz),3.19(m,1H),5.76(m,2H),7.11(m,2H,J ＝5 Hz),7.22(m,5H),7.33(m,2H),7.44(m,1H),7.53(m,1H),7.69 s,1H),7.81(m,1H),7.87(s,1H)。
製備5
(R) －2－((R) －2－胺基－3－苯基丙基二硫烷基)－1－苄基乙基胺．2[HCl]
將偶氮二甲酸二異丙酯(23.5 mL，119 mmol)添加至三苯膦(31.3 g，119 mmol)於THF(600 mL)中之溶液中，在冰浴中冷卻。將溶液攪拌30分鐘，且形成白色固體。添加((R) －1－苄基－2－羥乙基)胺基甲酸第三丁基(20.0 g，80 mmol)及硫乙酸(8.5 mL，120 mmol)。將最終混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。將混合物汽提且用EtOAc(400 mL)稀釋，且用冷飽和NaHCO3 溶液洗滌。經MgSO4 乾燥有機層，且將濾液蒸發至乾燥，得到淡棕色油。對該物質進行急驟層析(30－80% EtOAc：己烷)，回收呈棕色油狀之中間物(5a)。
將中間物(5a)溶解於200 mL THF中，接著添加於水(398 mL)中之1 M氫氧化鋰。使空氣劇烈地鼓泡通過溶液歷時1小時，接著添加100 mL THF。接著移除空氣流且將混合物在室溫下攪拌24小時。接著用乙酸將溶液酸化至pH值約5，且於真空中移除THF。將沈澱物過濾且用50 mL去離子水沖洗，得到二聚體(中間物5b)。將固體轉移至圓底燒瓶，懸浮於100 mL MeCN中，且接著於減壓下濃縮，以移除過量水。將所回收之中間物5b溶解於於1,4－二噁烷(150 mL)中之4.0 M HCl中且在室溫下攪拌。2小時後，於減壓下濃縮混合物且將物質用EtOAc濕磨。將所得白色固體過濾，用60 mL EtOAc洗滌，且於真空中乾燥，以得到8.5 g標題化合物。MSm/z ：[M＋H＋ ]C18 H24 N2 S2 計算值333.1；實驗值333.4。
1 H NMR(CD3 OD)δ(ppm)：2.7(m,2H),2.9(m,1H),3.0 (m,1H),3.7(m,1H),7.2－7.4(m,5H)。
實例2
4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸第三丁酯(2a)及4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸(2b)
將3－(2'－第三丁氧羰基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸(727 mg，1.5 mmol；如製備3中所述而製備)溶解於30 mL DMF中。添加HATU(570 mg，1.5 mmol)且將混合物攪拌10分鐘。添加(R) －2－((R) －2－胺基－3－苯基丙基二硫烷基)－1－苄基乙基胺．2[HCl](304 mg，0.75 mmol；如製備5中所述而製備)，接著添加DIPEA(522 μL，3.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著溫至45℃。2小時後，將混合物冷卻至室溫且在100 mL EtOAc與60 mL 10% LiCl(水溶液)之間分溶。接著將有機層用飽和NaHCO3 溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。將所回收之物質(1.2 g，950 mmol；二聚體中間物)溶解於THF(30 mL，0.4 mol)中。添加參(2－羧乙基)膦鹽酸鹽(1.4 g，4.8 mmol)於水(5.0 mL)中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌1小時。接著將混合物用1 mL乙酸中止且用50 mL EtOAc及10 mL水稀釋。使層分離且用飽和NaCl水溶液洗滌有機物。於真空中移除EtOAc，回收呈油狀之化合物(2a)，將其即刻溶解於30 mL之30% TFA：DCM中且在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮且由製備型HPLC純化，以得到呈白色粉末狀之化合物(2b)(365 mg)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H35 N3 O3 S計算值578.24；實驗值578.5。
1 H NMR(CD3 OD)δ(ppm)：1.0(t,3H),1.8(m,2H),2.6－2.8(m,5H),3.9(m,1H),3.1(m,1H),3.2(t,2H),4.3(m,1H),5.8(s,2H),7.1(d,1H),7.1－7.3(m,6H),7.3－7.4(m,3H),7.4－7.5(m,1H),7.5－7.6(m,1H),7.5－7.6(m,1H),7.7(s,1H),7.8(d,1H),7.9(s,1H)。
製備6
4－溴甲基－2－氟苯甲酸甲酯
將2－氟－4－甲基苯甲酸甲酯(6a)：將2－氟－4－甲基苯甲酸(30.0 g，195 mmol)溶解於MeOH(600 mL，10 mol)中，且添加12 M HCl(3.2 mL，39 mmol)。將混合物加熱至回流且攪拌48小時，接著冷卻且濃縮。將所回收之物質於真空中乾燥24小時，以獲得呈白色固體狀之中間物(6a)，其未經進一步純化而使用。
將中間物(6a)(32 g，188 mmol)、NBS(33.5 g，188 mmol)及過氧化苯甲醯(0.46 g，1.9 mmol)溶解於苯(550 mL，6.2 mol)中且加熱至回流歷時20小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮。對殘餘物進行急驟層析，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(23.6 g)。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.9(s,3H),4.4(s,2H),7.1－7.4(m,2H),7.8(t,1H)。
製備7
(7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－基)甲醇
7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸甲酯(7a)：將硫酸(12 mL，0.22 mol)添加至溶解於MeOH(670 mL，16 mol)中之7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸(30 g，136 mmol)中。將混合物回流36小時且於真空中濃縮。將所回收之物質溶解於500 mL EtOAc中且用飽和NaHCO3 溶液洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥且濃縮，以得到呈棕色固體狀之中間物(7a)(29.1 g)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C13 H16 N2 O2 計算值 233.1；實驗值233.2。
將於THF(380 mL，380 mmol)中之1 M LiAlH4 添加至已經烘箱乾燥且於氮氣下冷卻之圓底燒瓶中。將溶液冷卻至0℃且於氮氣下攪拌。經由加料漏斗逐滴添加中間物(7a)(29.2 g，125 mmol)於THF(100 mL)中之溶液且在0℃下攪拌混合物。1小時後，將混合物溫至室溫且攪拌隔夜。 將混合物冷卻至0℃。緩慢添加EtOAc(50 mL)以中止剩餘LiAlH4 。接著用70 mL飽和NH4 Cl中止反應。用EtOAc(400 mL)洗滌混合物且使層分離。將有機層經MgSO4 乾燥且濃縮，回收棕色固體，於5% MeOH：EtOAc中對其進行急驟層析，以得到呈白色泡沫狀之標題化合物(18.4 g)。
1 H NMR(CD3 OD)δ(ppm)：1.1(t,3H),1.9(m,2H),2.6(s,3H),2.9(t,2H),4.7(s,2H),7.0(s,1H),7.4(s,1H)。
製備8
4－(6－胺基甲基－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)－2－氟苯甲酸甲酯
2－氟－4－(6－羥甲基－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基)苯甲酸甲酯(8a)：將(7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－基)甲醇(3 g，15 mmol；如製備7中所述而製備)溶解於20 mL無水DMF中。將溶液冷卻至0℃且添加氫化鈉(598 mg，15 mmol，於礦物油中之60重量%)。將混合物攪拌30分鐘。 添加於50 mL DMF中之4－溴甲基－2－氟苯甲酸甲酯(3.7 g，15 mmol；如製備3中所述而製備)，且將混合物溫至室溫且攪拌10分鐘。將溶液在EtOAc(300 mL)與150 mL 10% LiCl(水溶液)之間分溶。將有機層分離，經MgSO4 乾燥且濃縮。對濃縮物進行急驟層析，以產生呈澄清油狀之中間物(8a)(2.4 g)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C21 H23 FN2 O3 計算值371.7；實驗值371.0。
4－(6－疊氮甲基－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)－2－氟苯甲酸甲酯(8b)：將中間物(8a)(2.4 g，6.5 mmol)添加至125 mL DCM中，接著添加DIPEA(4.6 mL，26.1 mmol)及4－二甲基胺基吡啶(80 mg，653 μmol)。接著在0℃下添加甲烷磺醯氯(1.0 mL，13.1 mmol)且將混合物溫至室溫。3小時後，濃縮混合物且將物質再溶解於40 mL DMF中。添加疊氮化鈉(467 mg，7.2 mmol)且將混合物在80℃下加熱1小時。接著將混合物冷卻至室溫。將溶液在EtOAc(100 mL)與50 mL 10% LiCl(水溶液)之間分溶。將有機層濃縮且進行急驟層析(20－70% EtOAc：己烷)，以得到呈黃色油狀之中間物(8b)(2.1 g)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C21 H22 FN5 O2 計算值396.2；實驗值396.0。
將中間物(8b)(1.9 g，4.9 mmol)溶解於THF(24 mL)中。添加三苯膦(1.7 g，6.3 mmol)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加水(175 μL，9.7 mmol)且將混合物加熱至60℃。3小時後，將混合物冷卻至室溫且於真空中濃縮。 將濃縮物溶解於EtOAc(50 mL)中且在30 mL 1 N HCl中洗滌兩次。將水層用EtOAc(50 mL)萃取，接著用6 N NaOH鹼化至pH值約10。用NaCl使溶液飽和，將其用50 mL DCM萃取四次且經MgSO4 乾燥。接著濃縮有機層，以獲得標題化合物(1.8 g)，其未經進一步純化而使用。
1 H NMR(CD3 OD)δ(ppm)：0.9(t,3H),1.7(m,2H),2.6(s,3H),2.8(t,2H),4.8(s,2H),4.9(s,3H),5.6(s,2H),6.9(m,2H),7.0(s,1H),7.1(s,1H),7.8(t,1H)。
製備9
(S) －2－乙醯基硫烷基－4－甲基戊酸
(R) －2－溴－4－甲基戊酸(9a)：將D－白胺酸(9.9 g，75.2 mmol)溶解於於水(120 mL)中之3 M HBr中且冷卻至0℃。添加亞硝酸鈉(8.3 g，120 mmol)於水(20 mL，100 mmol)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2.5小時，用EtOAc萃取兩次，用飽和NaCl水溶液洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到呈淡黃色油狀之12.6 g(86%)中間物(9a)。其未經進一步純化而用於下一步驟。
1 H NMR(DMSO)4.31(1H,t),1.75(2H,m)1.65(1H,m)0.82(6H,dd)。
將中間物(9a)(12.5 g，64.1 mmol)、硫乙酸鉀(11.0 g，96.1 mmol)及DMF(100 mL，1.0 mol)添加至圓底燒瓶中， 且將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水(100 mL)，且將混合物用EtOAc萃取三次，用飽和NaCl水溶液洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。由矽膠層析法(0－40% EtOAc：具有5%乙酸之己烷)純化產物，以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(6.8 g)。
1 H NMR(DMSO)3.96(1H,t),2.45(3H,s),1.70(1H,m),1.55(1H,m),1.42(1H,m),0.84(6H,dd)。
實例3
4－{6－[((S) －2－乙醯基硫烷基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－2－氟苯甲酸甲酯(3a；R 1a ＝－CH 3 ；R 5a ＝－C(O)CH 3 )及2－氟－4－{6－[((S) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸(3b；R 1a ＝R 5a ＝H)
將(S) －2－乙醯基硫烷基－4－甲基戊酸(19.0 mg，0.10 mmol；如製備9中所述而製備)溶解於DMF(1.0 mL)中，接著添加EDC(19.1 mg，100 μmol)及HOBt(13.5 mg，0.1 mmol)。將溶液攪拌30分鐘。添加於DMF(0.5 mL)中之4－(6－胺基甲基－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)－2－氟苯甲酸甲酯(36.9 mg，0.1 mmol；如製備8中所述而製備)，接著添加DIPEA(17.4 μL，0.1 mmol)，且將混合物攪拌20小 時，以得到化合物(3a)。將混合物於減壓下濃縮且接著再溶解於MeOH(1 mL)中。於氮氣下添加3 N NaOH(750 μL，23 mmol)，且將混合物攪拌3小時。接著將混合物用6 N HCl(0.5 mL，30 mmol)酸化，於減壓下濃縮且接著由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物(3b)(0.03 g，50%)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C21 H22 FN5 O2 計算值486.2；實驗值486.2。
製備10
4'－(6－胺基－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)聯苯－2－甲酸
4'－(6－疊氮羰基－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)聯苯－2－甲酸第三丁酯(10a)：將DIPEA(0.43 mL，25 mmol)及二苯基膦酸疊氮化物(489 μL，2.3 mmol)添加至3－(2'－第三丁氧羰基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸(1.0 g，2.1 mmol；如製備3中所述而製備)於DMF(15 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時，用飽和NaCl水溶液(100 mL)稀釋，接著用EtOAc(200 mL)萃取。將有機層蒸發至乾燥，以得到粗中間物(10a)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C30 H31 N5 O3 計算值510.2；實驗值510.6。
4'－(6－胺基－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)聯苯－2－甲酸第三丁酯(10b)：將粗中間物(10a)懸浮於甲苯(300 mL)中，且在80℃下加熱隔夜。將反應物於真空中濃縮，溶解於20% THF水溶液(100 mL)中，且於真空中再次濃縮，以得到呈油狀之中間物(10b)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C29 H33 N3 O2 計算值456.2；實驗值456.2。
將中間物(10b)懸浮於濃HCl中且在100℃下加熱3小時。濃縮溶液且由製備型HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H25 N3 O2 計算值400.2；實驗值400.4。
實例4
4'－[6－((S) －2－乙醯基硫烷基－4－甲基戊醯胺基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸(4a；R 5a ＝－C(O)CH 3 )及4'－[6－((S) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸(4b；R 5a ＝H)
將(S) －2－乙醯基硫烷基－4－甲基戊酸(15.2 mg，0.80 mmol；如製備9中所述而製備)溶解於DMF(1.0 mL)中。添加HATU(30.4 mg，80 μmol)，接著添加DIPEA(14 μL，80 μmol)且將溶液攪拌15分鐘。將於DMF(0.5 mL)及 DIPEA(28 μL，160 μmol)中之4'－(6－胺基－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)聯苯－2－甲酸(32 mg，80 μmol；如製備10中所述而製備)添加至此溶液中且將混合物在室溫下震盪2小時，以得到化合物(4a)。於減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於MeOH(1 mL)中。將混合物置於氮氣氣氛下且添加3 N NaOH(0.75mL)之溶液且將混合物攪拌2小時。將溶液用0.50 mL 6 N HCl酸化且於減壓下濃縮。由製備型HPLC純化所回收之殘餘物，以得到化合物(4b)(7.4 mg)。
MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N3 O3 S計算值530.24；實驗值530.2。
實例5
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物5－1至5－31：
(5－1)2－巰基甲基－4－甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基甲基}醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N7 OS計算值582.29；實驗值582.4。
(5－2)4'－{6－[(2－巰基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N3 O3 S計算值530.24；實驗值530.4。
(5－3)4'－{6－[(2－巰基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N3 O3 S計算值544.26；實驗值544.4。
(5－4)4'－{6－[(2－乙醯基硫烷基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸第三丁酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H45 N3 O4 S計算值628.31；實驗值628.4。
(5－5)4'－{6－[(2－乙醯基硫烷基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲 基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸第三丁酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H47 N3 O4 S計算值642.33；實驗值642.4。
(5－6)2－巰基甲基－3－甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基甲基}醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N7 OS計算值582.29；實驗值582.4。
(5－7)2－巰基甲基－N－{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基甲基}－3－萘－1－基丙醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H39 N7 OS計算值666.29；實驗值666.4。
(5－8)4'－{6－[(2－巰基甲基－己醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N3 O3 S計算值558.27；實驗值558.2。
(5－9)4'－{6－[(2－巰基甲基－5－甲基－己醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H41 N3 O3 S計算值572.29；實驗值572.2。
(5－10)4'－{6－[(2－巰基甲基－3－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N3 O3 S計算值558.27；實驗值558.2。
(5－11)4'－{6－[(3－環戊基－2－巰基甲基－丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋]C35 H41 N3 O3 S計算值584.29；實驗值584.2。
(5－12)4'－{6－[(3－環己基－2－巰基甲基－丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H43 N3 O3 S計算值598.30；實驗值598.4。
(5－13)4'－{6－[(2－巰基甲基－3－萘－1－基－丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H39 N3 O3 S計算值642.27；實驗值642.2。
(5－14)4'－{6－[(2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N3 O3 S計算值558.27；實驗值558.2。
(5－15)4'－{6－[(2－巰基甲基－3－苯基丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H37 N3 O3 S計算值592.26；實驗值592.2。
(5－16)4'－{6－[(3－環丙基－2－巰基甲基－丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H37 N3 O3 S計算值556.26；實驗值556.2。
(5－17)4'－{6－[((R) －2－巰基甲基－3－甲基－丁醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N3 O3 S計算值544.26；實驗值544.2。
(5－18)4'－{6－[((S) －2－巰基甲基－3－甲基－丁醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N3 O3 S計算值544.26；實驗值544.2。
(5－19)4'－{6－[((S) －2－巰基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N3 O3 S計算值530.24；實驗值530.2。
(5－20)4'－{6－[((R) －2－巰基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N3 O3 S計算值530.24；實驗值530.2。
(5－21)4'－{6－[((S) －2－巰基－4,4－二甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N3 O3 S計算值558.27；實驗值558.2。
(5－22)4'－{6－[((S) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N3 O3 S計算值558.27；實驗值558.2。
(5－23)4'－{6－[((R) －2－巰基－4,4－二甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N3 O3 S計算值558.27；實驗值558.2。
(5－24)4'－{6－[((R) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N3 O3 S計算值544.26；實驗值544.2。
(5－25)4'－{6－[((S) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N3 O3 S計算值544.26；實驗值544.2。
(5－26)4'－{6－[((R) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N3 O3 S計算值558.27；實驗值558.2。
(5－27)(S) －2－巰基－4－甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基甲基}醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N7 OS計算值568.28；實驗值568.2。
(5－28)(S) －2－巰基－4,4－二甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基甲基}醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N7 OS計算值582.29；實驗值 582.2。
(5－29)(S) －2－巰基甲基－4－甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基甲基}醯胺。MS m /z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N7 OS計算值582.29；實驗值582.2。
(5－30)(R) －2－巰基－4－甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基甲基}醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N7 OS計算值568.28；實驗值568.2。
(5－31)(R) －2－巰基甲基－4－甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基甲基}醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H39 N7 OS計算值582.29；實驗值582.4。
實例6
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物6－1至6－21：
(6－1)4'－[6－((R) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N3 O3 S計算值530.24；實驗值530.2。
(6－2)4'－[6－((S) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N3 O3 S計算值544.26；實驗值544.2。
(6－3)4'－[6－((S) －2－苄基－3－巰基丙醯胺基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H35 N3 O3 S計算值578.24；實驗值578.4。
(6－4)4'－[6－((S) －2－巰基戊醯胺基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C30 H33 N3 O3 S計算值516.22；實驗值516.4。
(6－5)4'－[6－((R) －2－巰基甲基－3－甲基丁醯胺基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N3 O3 S計算值530.24；實驗值530.4。
(6－6)4'－[6－((S) －2－巰基甲基－3－甲基丁醯胺基)－4－甲基－2－丙 基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N3 O3 S計算值530.24；實驗值530.4。
(6－7)4'－[6－((R) －2－環丙基甲基－3－巰基丙醯胺基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H35 N3 O3 S計算值542.24；實驗值542.6。
(6－8)4'－[6－((R) －2－巰基戊醯胺基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H41 N3 O3 S計算值548.29；實驗值548.2。
(6－9)4'－[6－((R) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N3 O3 S計算值544.26；實驗值544.6。
(6－10)(S) －2－苄基－3－巰基－N－{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－丙醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H35 N7 OS計算值602.26；實驗值602.6。
(6－11)(S) －2－巰基甲基－4－甲基－戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N7 OS計算值568.28；實驗值568.2。
(6－12)(R) －2－巰基甲基－3－甲基－N－{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－丁醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N7 OS計算值554.26；實驗值554.2。
(6－13)(S) －2－巰基－4－甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N7 OS計算值554.26；實驗值554.2。
(6－14)(S) －2－巰基－N－{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－3－苯基丙醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H33 N7 OS計算值588.25；實驗值588.2。
(6－15)(S) －3－環丙基－2－巰基－N－{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－丙醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H33 N7 OS計算值552.25；實驗值552.2。
(6－16)(R) －2－環丙基甲基－3－巰基－N－{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－丙醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H35 N7 OS計算值566.26；實驗值566.2。
(6－17)(R) －2－巰基甲基－4－甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N7 OS計算值568.28；實驗值568.2。
(6－18)(S) －2－巰基－戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C30 H33 N7 OS計算值540.25；實驗值540.2。
(6－19)(S) －2－巰基甲基－3－甲基－N－{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－丁醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N7 OS計算值554.26；實驗值554.2。
(6－20)(R) －2－巰基－4－甲基戊酸{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N7 OS計算值554.26；實驗值554.2。
(6－21)(R) －2－巰基－N－{7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－基}－3－苯基－丙醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H33 N7 OS計算值588.25；實驗值588.2。
實例7
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物7－1至7－138：
(7－1)7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－苄基－2－羥基胺甲醯基乙基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H36 N8 O3 計算值629.29；實驗值629.6。
(7－2)硫乙酸S－[(R) －2－({7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－羰基}胺基)－3－苯基丙基]酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H37 N7 O2 S計算值644.27；實驗值644.3。
(7－3)7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－苄基－2－巰基乙基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H35 N7 OS計算值602.26；實驗值602.6。
(7－4)4'－[6－((R) －2－乙醯基硫烷基－1－苄基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H37 N3 O4 S計算值620.25；實驗值620.8。
(7－5)7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸[(R) －1－苄基－2－(甲醯基羥基胺基)乙基]醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H36 N8 O3 計算值629.29；實驗值629.6。
(7－6)7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸[(R) －2－(乙醯基羥基胺基)－1－苄基乙基] 醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H38 N8 O3 計算值643.31；實驗值643.5。
(7－7)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(甲醯基羥基胺基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H36 N4 O5 計算值605.27；實驗值605.6。
(7－8)7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基－丁基)－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N7 OS計算值568.28；實驗值568.6。
(7－9)7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸((S) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N7 OS計算值568.28；實驗值568.6。
(7－10)4'－[6－((R) －1－苄基－2－羥基胺甲醯基－乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸第三丁酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H44 N4 O5 計算值661.33；實驗值661.4。
(7－11)4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基－丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N3 O3 S計算值544.26；實驗值544.4。
(7－12){(R) －1－[(甲醯基羥基胺基)甲基]－3－甲基－丁基胺甲醯基}－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H38 N4 O5 計算值571.28；實驗值571.6。
(7－13)7－甲基－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸{(R) －1－[(甲醯基羥基胺基)甲基]－3－甲基丁基}醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H38 N8 O3 計算值595.31； 實驗值595.5。
(7－14)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸甲酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H37 N3 O3 S計算值592.26；實驗值592.8。
(7－15)4'－[6－((R) －2－苄醯基硫烷基－1－苄基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H39 N3 O4 S計算值682.27；實驗值682.2。
(7－16)4'－[6－((R) －1－苄基－2－丙醯基硫烷基－乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H39 N3 O4 S計算值634.27；實驗值634.2。
(7－17)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(3－甲基－丁醯基硫烷基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H43 N3 O4 S計算值662.30；實驗值662.2。
(7－18)4'－[6－((R) －1－苄基－2－異丁醯基硫烷基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H41 N3 O4 S計算值648.28；實驗值648.2。
(7－19)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(2－環戊基乙醯基硫烷基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H45 N3 O4 S計算值688.31；實驗值688.2。
(7－20)4'－[6－((R) －1－苄基－2－環己烷羰基硫烷基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H45 N3 O4 S計算值688.31；實驗值688.2。
(7－21)4'－[6－((R) －1－苄基－2－環戊烷羰基硫烷基乙基－胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H43 N3 O4 S計算值674.30；實驗值674.2。
(7－22)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(2,2－二甲基丙醯基硫烷基)乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H43 N3 O4 S計算值662.30；實驗值662.2。
(7－23)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸乙酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H39 N3 O3 S計算值606.27；實驗值606.6。
(7－24)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸丙酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H41 N3 O3 S計算值620.29；實驗值620.2。
(7－25)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸異丁酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H43 N3 O3 S計算值634.30；實驗值634.2。
(7－26)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸丁酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H43 N3 O3 S計算值634.30；實驗值634.2。
(7－27)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸3－氯苄酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H40 ClN3 O3 S計算值702.25；實驗值702.2。
(7－28)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸4－甲基苄酯。MSm/z ： [M＋H＋ ]C43 H43 N3 O3 S計算值682.30；實驗值682.2。
(7－29)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸2,6－二氟苄酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H39 F2 N3 O3 S計算值704.27；實驗值704.2。
(7－30)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸3－甲氧基苄酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C43 H43 N3 O4 S計算值698.30；實驗值698.2。
(7－31)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸苄酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H41 N3 O3 S計算值668.29；實驗值668.2。
(7－32)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸3－氟苄酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H40 FN3 O3 S計算值686.28；實驗值686.2。
(7－33)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸4－氯苄酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H40 ClN3 O3 S計算值702.25；實驗值702.4。
(7－34)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸1－環己氧基羰氧基－乙酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C44 H49 N3 O6 S計算值748.33；實驗值748.0。
(7－35)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸1－異丙氧基羰氧基－乙酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H45 N3 O6 S計算值708.30；實驗值708.4。
(7－36)4'－[6－((R) －1－苄基－2－乙氧基羰基硫烷基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H39 N3 O5 S計算值650.26；實驗值650.2。
(7－37)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸1－乙氧基羰氧基－乙酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H43 N3 O6 S計算值694.29；實驗值694.0。
(7－38)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸3－側氧基－1,3－二氫異苯并呋喃－1－基酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C43 H39 N3 O5 S計算值710.26；實驗值710.8。
(7－39)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－3－甲基丁醯基硫烷基)－1－苄基－乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H44 N4 O4 S計算值677.31；實驗值677.4。
(7－40)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－((S) －吡咯啶－2－羰基硫烷基)－乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H42 N4 O4 S計算值675.29；實驗值575.6。
(7－41)4'－{6－[(R) －2－(4－氟苯基)－1－巰基甲基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 FN3 O3 S計算值596.23；實驗值596.4。
(7－42)4'－{6－[(R) －2－(4－氯苯基)－1－巰基甲基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ： [M＋H＋ ]C35 H34 ClN3 O3 S計算值612.20；實驗值612.3。
(7－43)4'－{6－[(R) －2－(3－氟苯基)－1－巰基甲基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 FN3 O3 S計算值596.23；實驗值596.4。
(7－44)4'－[6－((R) －1－巰基甲基－2－對甲苯基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H37 N3 O3 S計算值592.26；實驗值592.5。
(7－45)4'－{6－[(R) －2－(4－溴苯基)－1－巰基甲基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 BrN3 O3 S計算值656.15；實驗值658.3(＋2同位素效應，歸因於溴化物)。
(7－46)4'－[6－((R) －2－巰基－1－噻吩－2－基甲基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H33 N3 O3 S2 計算值584.20；實驗值584.0。
(7－47)4'－[6－((R) －1－環己基甲基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H41 N3 O3 S計算值584.29；實驗值584.4。
(7－48)4'－{6－[(R) －1－(2－氟苄基)－2－巰基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 FN3 O3 S計算值596.23；實驗值596.6。
(7－49)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(吡啶－2－羰基硫烷基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H38 N4 O4 S計算值683.26；實驗值683.2。
(7－50)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(吡啶－4－羰基硫烷基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H38 N4 O4 S計算值683.26；實驗值683.2。
(7－51)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(吡啶－3－羰基硫烷基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H38 N4 O4 S計算值683.26；實驗值683.2。
(7－52)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(3－嗎啉－4－基丙醯基－硫烷基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H46 N4 O5 S計算值719.32；實驗值719.2。
(7－53)4'－(6－{(R) －1－苄基－2－[3－(4－甲基哌嗪－1－基)丙醯基－硫烷基]－乙基胺甲醯基}－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C43 H49 N5 O4 S計算值732.35；實驗值732.4。
(7－54)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(2－嗎啉－4－基乙醯基硫烷基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H44 N4 O5 S計算值705.30；實驗值705.2。
(7－55)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]聯苯－2－甲酸3－嗎啉－4－基－丙酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H48 N4 O4 S計算值705.34；實驗值705.8。
(7－56)4'－{6－[(R) －1－(3－氯苄基)－2－巰基乙基胺甲醯基]－4－甲 基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 ClN3 O3 S計算值612.20；實驗值612.4。
(7－57)4'－{6－[(R) －1－(3,5－二氟苄基)－2－巰基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H33 F2 N3 O3 S計算值614.22；實驗值614.4。
(7－58)4'－{6－[(R) －1－(2,4－二氯苄基)－2－巰基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H33 Cl2 N3 O3 S計算值646.16；實驗值646.4。
(7－59)4'－{6－[(R) －1－(2－氯苄基)－2－巰基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 ClN3 O3 S計算值612.20；實驗值612.2。
(7－60)4'－{6－[(R) －2－巰基－1－(2－三氟甲基苄基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H34 F3 N3 O3 S計算值646.23；實驗值646.6。
(7－61)4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸丙酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H43 N3 O3 S計算值586.30；實驗值586.2。
(7－62)4'－{4－甲基－6－[(R) －3－甲基－1－(吡啶－2－羰基硫烷基甲基)丁基－胺甲醯基]－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H40 N4 O4 S計算值649.28；實驗值649.2。
(7－63)4'－{4－甲基－6－[(R) －3－甲基－1－(吡啶－4－羰基硫烷基甲基)丁基－胺甲醯基]－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H40 N4 O4 S計算值649.28；實驗值 649.2。
(7－64)4'－{4－甲基－6－[(R) －3－甲基－1－(吡啶－3－羰基硫烷基甲基)丁基－胺甲醯基]－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H40 N4 O4 S計算值649.28；實驗值649.2。
(7－65)4'－{4－甲基－6－[(R) －3－甲基－1－(3－嗎啉－4－基－丙醯基硫烷基甲基)－丁基胺甲醯基]－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H48 N4 O5 S計算值685.33；實驗值585.4。
(7－66)4'－(4－甲基－6－{(R) －3－甲基－1－[3－(4－甲基哌嗪－1－基)－丙醯基－硫烷基甲基]－丁基胺甲醯基}－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基)－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H51 N5 O4 S計算值698.37；實驗值698.4。
(7－67)4'－{4－甲基－6－[(R) －3－甲基－1－(4－嗎啉－4－基－丁醯基硫烷基甲基)－丁基胺甲醯基]－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H50 N4 O5 S計算值699.35；實驗值699.4。
(7－68)4'－{4－甲基－6－[(R) －3－甲基－1－(2－嗎啉－4－基－乙醯基硫烷基甲基)－丁基胺甲醯基]－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H46 N4 O5 S計算值671.32；實驗值671.2。
(7－69)4'－{6－[(R) －1－(2－乙醯氧基－乙醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H41 N3 O6 S計算值644.27； 實驗值644.2。
(7－70)4'－[6－((R) －1－乙醯基硫烷基甲基－3－甲基－丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H39 N3 O4 S計算值586.27；實驗值586.2。
(7－71)4'－[6－((R) －1－苄醯基硫烷基甲基－3－甲基－丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H41 N3 O4 S計算值648.28；實驗值648.2。
(7－72)4'－[4－甲基－6－((R) －3－甲基－1－丙醯基硫烷基甲基丁基胺甲醯基)－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H41 N3 O4 S計算值600.28；實驗值600.2。
(7－73)4'－[6－((R) －1－丁醯基硫烷基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H43 N3 O4 S計算值614.30；實驗值614.2。
(7－74)4'－[6－((R) －1－環戊烷羰基硫烷基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H45 N3 O4 S計算值640.31；實驗值640.2。
(7－75)4'－{6－[(R) －1－(2－環戊基－乙醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H47 N3 O4 S計算值654.33；實驗值654.4。
(7－76)4'－[6－((R) －1－環己烷羰基硫烷基甲基－3－甲基－丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H47 N3 O4 S計算值654.33；實驗值 654.2。
(7－77)4'－{6－[(R) －1－(2,2－二甲基－丙醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H45 N3 O4 S計算值628.31；實驗值628.2。
(7－78)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－3－苯基－丙醯基硫烷基)－1－苄基乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C44 H44 N4 O4 S計算值725.31；實驗值725.2。
(7－79)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－3－甲基－戊醯基硫烷基)－1－苄基乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H46 N4 O4 S計算值691.32；實驗值691.4。
(7－80)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－4－甲基戊醯基硫烷基)－1－苄基乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H46 N4 O4 S計算值691.32；實驗值691.4。
(7－81)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－4－甲基硫烷基丁醯基硫烷基)－1－苄基乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H44 N4 O4 S2 計算值709.28；實驗值709.2。
(7－82)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－3－羥基丁醯基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H42 N4 O5 S計算值679.29； 實驗值679.2。
(7－83)4'－(6－{(R) －2－[(S) －2－胺基－3－(4－羥苯基)丙醯基硫烷基]－1－苄基乙基胺甲醯基}－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C44 H44 N4 O5 S計算值741.30；實驗值741.2。
(7－84)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－3,3－二甲基丁醯基硫烷基)－1－苄基乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H46 N4 O4 S計算值691.32；實驗值691.4。
(7－85)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基丁醯基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H42 N4 O4 S計算值663.29；實驗值663.2。
(7－86)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基戊醯基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H44 N4 O4 S計算值677.31；實驗值677.4。
(7－87)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基己醯基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H46 N4 O4 S計算值691.32；實驗值691.4。
(7－88)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－3－環己基丙醯基硫烷基)－1－苄基乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C44 H50 N4 O4 S計算值 731.36；實驗值731.4。
(7－89)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－3－環丁基丙醯基硫烷基)－1－苄基乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H46 N4 O4 S計算值703.32；實驗值703.4。
(7－90)4'－{6－[(R) －2－(1－胺基環丁烷羰基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H42 N4 O4 S計算值675.29；實驗值675.2。
(7－91)4'－{6－[(R) －2－(1－胺基環戊烷羰基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H44 N4 O4 S計算值689.31；實驗值689.2。
(7－92)4'－{6－[(R) －2－(1－胺基環己烷羰基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H46 N4 O4 S計算值703.32；實驗值703.2。
(7－93)4'－{6－[(R) －2－(2－胺基苄醯基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H40 N4 O4 S計算值697.28；實驗值697.2。
(7－94)4'－{6－[(R) －2－(3－胺基苄醯基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C42 H40 N4 O4 S計算值697.28；實驗值 697.2。
(7－95)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基－3－苯基丙醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H46 N4 O4 S計算值691.32；實驗值691.4。
(7－96)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基－3－甲基戊醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H48 N4 O4 S計算值657.34；實驗值657.4。
(7－97)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基－4－甲基戊醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H48 N4 O4 S計算值657.34；實驗值657.4。
(7－98)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基－4－甲基硫烷基丁醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H46 N4 O4 S2 計算值675.30；實驗值675.2。
(7－99)4'－(6－{(R) －1－[(S) －2－胺基－3－(4－羥苯基)－丙醯基硫烷基甲基]－3－甲基－丁基胺甲醯基}－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H46 N4 O5 S計算值707.32；實驗值707.2。
(7－100)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基－3,3－二甲基－丁醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H48 N4 O4 S計算值 657.34；實驗值657.4。
(7－101)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基丁醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H44 N4 O4 S計算值629.31；實驗值629.2。
(7－102)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基－3－環己基丙醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H52 N4 O4 S計算值697.37；實驗值697.4。
(7－103)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基－3－環丁基－丙醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H48 N4 O4 S計算值669.34；實驗值669.4。
(7－104)4'－{6－[(R) －1－(1－胺基環丁烷羰基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H44 N4 O4 S計算值641.31；實驗值641.2。
(7－105)4'－{6－[(R) －1－(1－胺基環戊烷羰基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H46 N4 O4 S計算值655.32；實驗值655.4。
(7－106)4'－{6－[(R) －1－(1－胺基環己烷羰基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H48 N4 O4 S計算值669.34； 實驗值669.4。
(7－107)4'－{4－甲基－6－[(R) －3－甲基－1－((S) －四氫呋喃－2－羰基硫烷基－甲基)－丁基胺甲醯基]－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H43 N3 O5 S計算值642.29；實驗值642.2。
(7－108)4'－{6－[(R) －1－(2－胺基苄醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H42 N4 O4 S計算值663.29；實驗值663.2。
(7－109)4'－{6－[(R) －1－(3－胺基苄醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H42 N4 O4 S計算值663.29；實驗值663.2。
(7－110)4'－{6－[(R) －1－(4－胺基苄醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H42 N4 O4 S計算值663.29；實驗值663.2。
(7－111)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基－3－甲基丁醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H46 N4 O4 S計算值643.32；實驗值643.4。
(7－112)4'－{4－甲基－6－[(R) －3－甲基－1－((S) －吡咯啶－2－羰基硫烷基甲基)－丁基胺甲醯基]－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H44 N4 O4 S計算值641.31； 實驗值641.2。
(7－113)2－(5－{6－[(R) －1－(2－氟苄基)－2－巰基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－吡啶－2－基)－苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H33 FN4 O3 S計算值597.23；實驗值597.6。
(7－114)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(2－二甲基胺基乙醯基硫烷基)－乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H42 N4 O4 S計算值663.29；實驗值663.2。
(7－115)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(3－二甲基胺基丙醯基硫烷基)－乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H44 N4 O4 S計算值677.31；實驗值676.2。
(7－116)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(4－二甲基胺基丁醯基硫烷基)－乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H46 N4 O4 S計算值691.32；實驗值691.4。
(7－117)4'－(6－{(R) －1－苄基－2－[2－(2－甲基哌啶－1－基)－乙醯基硫烷基]乙基－胺甲醯基}－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C43 H48 N4 O4 S計算值717.34；實驗值717.4。
(7－118)4'－(6－{(R) －1－苄基－2－[2－(3－甲基哌啶－1－基)－乙醯基硫烷基]乙基－胺甲醯基}－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基)－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C43 H48 N4 O4 S計算值717.34；實驗值717.4。
(7－119)4'－{6－[(R) －1－(4－二甲基胺基丁醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H48 N4 O4 S計算值657.34；實驗值657.4。
(7－120)4'－{4－甲基－6－[(R) －3－甲基－1－(2－哌啶－1－基－乙醯基硫烷基甲基)－丁基胺甲醯基]－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H48 N4 O4 S計算值669.34；實驗值669.4。
(7－121)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(3－羧基丙醯基硫烷基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H39 N3 O6 S計算值678.26；實驗值678.2。
(7－122)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(4－羧基苄醯基硫烷基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C43 H39 N3 O6 S計算值726.26；實驗值726.2。
(7－123)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－4－羧基丁醯基硫烷基)－1－苄基－乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H42 N4 O6 S計算值707.28；實驗值707.2。
(7－124)4'－{6－[(R) －2－((S) －3－胺基－3－羧基丙醯基硫烷基)－1－苄基乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H40 N4 O6 S計算值693.27；實驗值693.2。
(7－125)4'－{6－[(R) －1－苄基－2－(3－羧基苄醯基硫烷基)－乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C43 H39 N3 O6 S計算值726.26；實驗值726.2。
(7－126)4'－{6－[(R) －1－(3－羧基丙醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H41 N3 O6 S計算值644.27；實驗值644.2。
(7－127)4'－{6－[(R) －1－(3－羧基苄醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H41 N3 O6 S計算值692.27；實驗值692.2。
(7－128)4'－{6－[(R) －1－(4－羧基苄醯基硫烷基甲基)－3－甲基－丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H41 N3 O6 S計算值692.27；實驗值692.2。
(7－129)4'－{6－[(R) －1－((S) －2－胺基－4－羧基丁醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H44 N4 O6 S計算值673.30；實驗值673.2。
(7－130)4'－{6－[(R) －1－((S) －3－胺基－3－羧基丙醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H42 N4 O6 S計算值659.28；實驗值659.2。
(7－131)4'－{6－[(R) －1－(3－氟苄基)－2－(甲醯基羥基胺基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H35 FN4 O5 計算值623.26；實驗值623.2。
(7－132)4'－{6－[(R) －1－(2－氟苄基)－2－(甲醯基羥基胺基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H35 FN4 O5 計算值623.26；實驗值623.2。
(7－133)4'－{6－[(R) －2－(甲醯基羥基胺基)－1－(4－甲基苄基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MS m/z：[M＋H＋ ]C37 H38 N4 O5 計算值619.28；實驗值619.2。
(7－134)4'－{6－[(R) －2－((S) －2－胺基－3－羧基丙醯基硫烷基)－1－苄基乙基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H40 N4 O6 S計算值693.27；實驗值693.2。
(7－135)4'－{6－[(R) －2－((S) －4－胺基－4－羧基丁醯基硫烷基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C40 H42 N4 O6 S計算值707.28；實驗值707.6。
(7－136)4'－{6－[(R) －1－((S) －4－胺基－4－羧基丁醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H44 N4 O6 S計算值673.30；實驗值673.6。
(7－137)4'－{6－[(R) －1－((R) －2－胺基－3－羧基丙醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基－胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H42 N4 O6 S計算值659.28；實驗值659.6。
(7－138)4'－{6－[(R) －1－(2－二甲基胺基乙醯基硫烷基甲基)－3－甲基丁基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基}－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H44 N4 O4 S計算值629.31；實驗值629.8。
實例8
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物8－1至8－50：
(8－1)4－{6－[(2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H35 N3 O3 S計算值482.24；實驗值482.2。
(8－2)4－{6－[(2－巰基甲基－3－苯基丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ] C30 H33 N3 O3 S計算值516.22；實驗值516.2。
(8－3)4－{6－[(3－環丙基－2－巰基甲基－丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H33 N3 O3 S計算值480.22；實驗值480.2。
(8－4)4－{6－[((S) －2－巰基－3－苯基丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C29 H31 N3 O3 S計算值502.21；實驗值502.2。
(8－5)4－{6－[(2－羥基胺甲醯基－3－苯基丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C30 H32 N4 O5 計算值529.24；實驗值529.2。
(8－6)4－{6－[(2－巰基甲基－己醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H35 N3 O3 S計算值482.24；實驗值482.2。
(8－7)4－{6－[((R) －2－巰基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H31 N3 O3 S計算值454.21；實驗值454.2。
(8－8)4－{6－[((S) －2－巰基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H31 N3 O3 S計算值454.21；實驗值454.2。
(8－9)4－{6－[((S) －2－巰基甲基－3－甲基－丁醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H33 N3 O3 S計算值468.22；實驗值468.2。
(8－10)2－溴－4－{6－[(3－環己基－2－巰基甲基－丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ： [M＋H＋ ]C30 H38 BrN3 O3 S計算值600.18；實驗值601.2。
(8－11)2－溴－4－{6－[((S) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H32 BrN3 O3 S計算值546.13；實驗值547.2。
(8－12)2－溴－4－{6－[((S) －2－巰基－4,4－二甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 BrN3 O3 S計算值560.15；實驗值561.2。
(8－13)2－溴－4－{4－甲基－2－丙基－6－[(5,5,5－三氟－2－巰基戊醯胺基)甲基]－苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H27 BrF3 N3 O3 S計算值586.09；實驗值587.2。
(8－14)2－溴－4－{6－[((S) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 BrN3 O3 S計算值560.15；實驗值561.2。
(8－15)2－溴－4－{6－[((S) －2－巰基甲基－3－甲基－丁醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H32 BrN3 O3 S計算值546.13；實驗值547.2。
(8－16)2－溴－4－{6－[((S) －2－巰基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H30 BrN3 O3 S計算值532.12；實驗值533.2。
(8－17)2－溴－4－{6－[((S) －2－巰基－3－苯基丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C29 H30 BrN3 O3 S計算值580.12；實驗值581.2。
(8－18)2－溴－4－{6－[(2－巰基甲基－3－苯基丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ] C30 H32 BrN3 O3 S計算值594.13；實驗值595.2。
(8－19)2－溴－4－{6－[(2－巰基甲基－己醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 BrN3 O3 S計算值560.15；實驗值561.2。
(8－20)2－溴－4－{6－[(2－巰基甲基－5－甲基－己醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C28 H36 BrN3 O3 S計算值574.17；實驗值575.2。
(8－21)2－溴－4－{6－[((R) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H32 BrN3 O3 S計算值546.13；實驗值547.2。
(8－22)2－溴－4－{6－[((R) －2－巰基－4,4－二甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 BrN3 O3 S計算值560.15；實驗值561.2。
(8－23)2－溴－4－{6－[((R) －2－巰基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H30 BrN3 O3 S計算值532.12；實驗值533.2。
(8－24)2－溴－4－{6－[((R) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 BrN3 O3 S計算值560.15；實驗值561.2。
(8－25)4－{6－[((S) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H33 N3 O3 S計算值468.22；實驗值468.2。
(8－26)4－{6－[((S) －2－巰基－4,4－二甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ] C27 H35 N3 O3 S計算值482.24；實驗值482.2。
(8－27)4－{4－甲基－2－丙基－6－[(5,5,5－三氟－2－巰基戊醯胺基)甲基]苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H28 F3 N3 O3 S計算值508.18；實驗值508.2。
(8－28)4－{4－甲基－2－丙基－6－[(6,6,6－三氟－2－巰基己醯胺基)甲基]苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H30 F3 N3 O3 S計算值522.20；實驗值522.2。
(8－29)4－{6－[((R) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H33 N3 O3 S計算值468.22；實驗值468.2。
(8－30)4－{6－[((R) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H35 N3 O3 S計算值482.24；實驗值482.2。
(8－31)4－{6－[((S) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H35 N3 O3 S計算值482.24；實驗值482.2。
(8－32)4－{6－[((R) －2－巰基－4,4－二甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H35 N3 O3 S計算值482.24；實驗值482.2。
(8－33)2－溴－4－{6－[(2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 BrN3 O3 S計算值560.15；實驗值561.2。
(8－34)2－氟－4－{6－[((S) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ： [M＋H＋ ]C27 H34 FN3 O3 S計算值500.23；實驗值500.2。
(8－35)2－氟－4－{6－[((S) －2－巰基－4,4－二甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 FN3 O3 S計算值500.23；實驗值500.2。
(8－36)2－氟－4－{4－甲基－2－丙基－6－[(5,5,5－三氟－2－巰基戊醯胺基)甲基]－苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H27 F4 N3 O3 S計算值526.17；實驗值526.2。
(8－37)2－氟－4－{4－甲基－2－丙基－6－[(6,6,6－三氟－2－巰基己醯胺基)甲基]苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H29 F4 N3 O3 S計算值540.19；實驗值540.2。
(8－38)2－氟－4－{6－[((S) －2－巰基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H30 FN3 O3 S計算值472.20；實驗值472.2。
(8－39)2－氟－4－{6－[(2－巰基甲基－己醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 FN3 O3 S計算值500.23；實驗值500.2。
(8－40)2－氟－4－{6－[(2－巰基甲基－5－甲基－己醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C28 H36 FN3 O3 S計算值514.25；實驗值514.2。
(8－41)2－氟－4－{6－[(2－巰基甲基－3－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 FN3 O3 S計算值500.23；實驗值500.2。
(8－42)4－{6－[(3－環戊基－2－巰基甲基－丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－2－氟苯甲酸。MSm/z ： [M＋H＋ ]C29 H36 FN3 O3 S計算值526.25；實驗值526.2。
(8－43)4－{6－[(3－環己基－2－巰基甲基－丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}－2－氟苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C30 H38 FN3 O3 S計算值540.26；實驗值540.2。
(8－44)2－氟－4－{6－[(2－巰基甲基－3－苯基丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C30 H32 FN3 O3 S計算值534.22；實驗值534.2。
(8－45)2－氟－4－{6－[((S) －2－巰基－3－苯基丙醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C29 H30 FN3 O3 S計算值520.20；實驗值520.2。
(8－46)2－氟－4－{6－[((R) －2－巰基甲基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 FN3 O3 S計算值500.23；實驗值500.2。
(8－47)2－氟－4－{6－[((S) －2－巰基甲基－3－甲基－丁醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H32 FN3 O3 S計算值486.22；實驗值486.2。
(8－48)2－氟－4－{6－[((R) －2－巰基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C25 H30 FN3 O3 S計算值472.20；實驗值472.2。
(8－49)2－氟－4－{6－[((R) －2－巰基－4,4－二甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C27 H34 FN3 O3 S計算值500.23：實驗值500.2。
(8－50)2－氟－4－{6－[((R) －2－巰基－4－甲基戊醯胺基)甲基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ] C26 H32 FN3 O3 S計算值486.22；實驗值486.2。
實例9
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物9－1至9－6：
(9－1)4－[6－((R) －1－苄基－2－羥基胺甲醯基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C30 H32 N4 O5 計算值529.24；實驗值529.6。
(9－2)4－{6－[(R) －1－苄基－2－(甲醯基羥基胺基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C30 H32 N4 O5 計算值529.24；實驗值529.5。
(9－3)4－{6－[(R) －2－(乙醯基羥基胺基)－1－苄基乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H34 N4 O5 計算值543.25；實驗值543.2。
(9－4)4－{6－[(R) －1－苄基－2－(甲醯基羥基胺基)乙基胺甲醯基]－4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基}苯甲酸甲酯。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H34 N4 O5 計算值543.25；實驗值543.3。
(9－5)4－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C26 H33 N3 O3 S計算值468.22；實驗值468.2。
(9－6)4－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C29 H31 N3 O3 S計算值502.21；實驗值502.4。
製備11
7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺之二聚體
將7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸(10 g，40 mmol)及HATU(19.2 g，50.4 mmol)溶解於DMF(21.4 mL，276.7 mmol)中，且在室溫下攪拌5分鐘。添加(R) －1－((R) －2－胺基－4－甲基戊基二硫烷基－甲基)－3－甲基丁基胺．2[HCl](7.7 g，22.9 mmol)，接著添加DIPEA(18.0 mL，103 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加EtOAc(200 mL)且用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)及飽和NaCl水溶液(2×100 mL)洗滌混合物。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且抽空至乾燥。濃縮反應混合物且由矽膠層析法純化所得粗固體。
製備12
4'－溴甲基聯苯－2－磺酸1－二甲基胺基次甲－(E) －基醯胺
2－溴－N－[1－二甲基胺基次甲－(E)－基]苯磺醯胺 將1,1－二甲氧基－N,N－二甲基甲烷胺(14.6 mL，104 mmol)添加至於DMF(56 mL，720 mmol)中之2－溴苯－1－磺醯胺(20.4 g，86.4 mmol)中。將混合物在室溫下攪拌約90分鐘。將硫酸氫鈉(1.7 g，14 mmol)於水(170 mL，9400 mmol)中之溶液冷卻至0℃且接著添加至混合物中。將沈澱物過濾，用水洗滌，且乾燥，以得到呈白色固體狀之2－溴－N－[1－二甲基胺基次甲－(E) －基]苯磺醯胺(24.3 g)。
4'－甲基聯苯－2－磺酸1－二甲基胺基次甲－(E)－基醯胺 將2－溴－N－[1－二甲基胺基次甲－(E) －基]苯磺醯胺(5.36 g，18.4 mmol)、4－甲基苯基酸(5.0 g，36.8 mmol)、碳酸鉀(5.1 g，36.8 mmol)、水(19.7 mL，1090 mmol)、EtOH(49.2 mL，842 mmol)及甲苯(98.3 mL，923 mmol)組合且於氮氣下攪拌混合物。接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(1.4 g，1.2 mmol)。將混合物在60℃下加熱約2小時，接著在70℃下加熱30分鐘。接著將混合物冷卻至室溫且添加水(100 mL)及EtOAc(100 mL)。將混合物用飽和NaCl水溶液洗滌，用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，經Celite過濾且濃縮，以得到呈紅色固體狀之粗產物(8.6 g)。將粗物質用1：1 EtOAc：己烷濕磨，過濾，且用己烷沖洗，以得到呈微紅色－棕色固體狀之粗產物(6.2 g)。將固體物質再次用EtOAc 濕磨，過濾，且用EtOAc沖洗，以得到呈淺棕色固體狀之4'－甲基聯苯－2－磺酸1－二甲基胺基次甲－(E) －基醯胺(4.6 g；96.2%純度)。
標題化合物
將4'－甲基聯苯－2－磺酸1－二甲基胺基次甲－(E) －基醯胺(7.8 g，26 mmol)與NBS(4.6 g，25.8 mmol)、過氧化苯甲醯(31 mg，130 μmol)及氯苯(100 mL，990 mmol)組合。在95℃下加熱混合物。監測反應直至完成為止(約2.5小時)。接著將混合物冷卻至室溫且添加水。將混合物用DCM萃取，用飽和碳酸氫鹽溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，再次用DCM萃取，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。將粗物質(9.8 g)與第二批粗物質(1.7 g)組合且溶解於DCM(40 mL)中。添加EtOAc(120 mL)。添加來自第三批物質之少許晶種且將混合物儲存於－20℃下。將所形成之沈澱物過濾且用EtOAc沖洗。所得產物(奶白色固體，8.7 g)之HPLC分析顯示17%起始物質、74%標題化合物、7%二溴化物。
實例10
3－(2'－乙醯基胺磺醯基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺
3－(2'－{[1－二甲基胺基－次甲－(E) －基]－胺磺醯基}聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺之二聚體(10a)：將7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺二聚體(2.5 g，3.7 mmol)溶解於DMF(50.0 mL，646 mmol)中。將混合物冷卻至0℃，且逐份添加氫化鈉(356 mg，8.89 mmol)。添加4'－溴甲基聯苯－2－磺酸1－二甲基胺基次甲－(E) －基醯胺(4.0 g，7.8 mmol)且將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著溫至室溫。反應完成(約40分鐘)後即添加水。將物質用DCM萃取3次，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到6.1 g粗中間物10a。
7－甲基－2－丙基－3－(2'－胺磺醯基聯苯－4－基甲基)－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺之二聚體(10b)：將中間物10a溶解於EtOH(110 mL，1800 mmol)中。添加濃HCl(55.0 mL)且將混合物在70℃下加熱4小時，且在75℃下加熱30分鐘。接著將混合物冷卻至室溫。添加6 N NaOH(110 mL)至pH 13。接著在維持於pH 13下添加濃HCl(2 mL)。將混合物用3：1 CHCl3 ：iPrOH(3×)萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，再次用3：1 CHCl3 ：iPrOH萃取，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到淺棕色固體(4.8 g)。將固體溶解於EtOAc及少量MeOH中，過濾且用EtOAc沖洗，以得到結實奶白色固體(1.8 g)。將液體與固體組合且溶解於3：1 CHCl3 ：iPrOH及水中。添加1 N HCl直至pH值約1。添加飽和碳酸氫鹽水溶液直至pH值約9。將產物用3：1 CHCl3 ：iPrOH(3×)萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到黃色固體(4.3 g)；將此固體溶解於EtOAc及少量MeOH中，過濾且用EtOAc沖洗，以得到呈粉末狀奶白色固體狀之中間物10b(1.4 g)。濃縮液體，以得到黃色固體(2.6 g)，由矽膠層析法(120 g，於DCM中之0%至10%至40% MeOH)將其純化，以得到黃色固體(1.3 g)；將此固體溶解於EtOAc及少量MeOH中，過濾且用EtOAc沖洗，以得到呈奶白色固體狀之中間物10b(0.5 g)。
3－(2'－乙醯基胺磺醯基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺之二聚體(10c)：將中間物10b(2 g，1.7 mmol)溶解於DCM(50.0 mL，780 mmol)及THF(25.0 mL，308 mmol)中。添加DIPEA(1480 μL，8.48 mmol)，接著添加4－二甲基胺基吡啶(518 mg，4.2 mmol)及乙醯氯(724 μL，10.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加額外DIPEA(592 μL，2當量)，接著添加額外乙醯氯(121 μL，1當量)及4－二甲基胺基吡啶(52 mg，0.25當量)。10分鐘後添加水(50 mL)。將混合物用DCM(2×)萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到粗中間物10c(3.0 g)。
將中間物10c(3.0 g)溶解於THF(80 mL)中，且添加於水(40 mL)中之參(2－羧乙基)膦鹽酸鹽(1460 mg，5.1 mmol)。將混合物於氮氣下攪拌40分鐘。將混合物用DCM(3×)萃 取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3 g；99.6%純度)。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H40 N4 O4 S2 計算值621.25；實驗值621.6。
實例11
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物11－1至11－16：
(11－1)3－(2'－苄醯基胺磺醯基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－苄基－2－巰基乙基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C41 H40 N4 O4 S2 計算值717.25；實驗值717.5。
(11－2)3－(2'－乙醯基胺磺醯基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－苄基－2－巰基乙基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H38 N4 O4 S2 計算值655.23；實驗值655.6。
(11－3)MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H41 N5 O4 S2 計算值684.26；實驗值684.6。
(11－4)3－(2'－丁醯基胺磺醯基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－苄基－2－巰基－乙基)－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C38 H42 N4 O4 S2 計算值683.27；實驗值683.6。
(11－5)3－[2'－(2－羥基乙醯基胺磺醯基)－聯苯－4－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－苄基－2－巰基－乙基)－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H38 N4 O5 S2 計算值671.23；實驗值671.6。
(11－6)3－(2'－乙醯基胺磺醯基聯苯－4－基甲基)－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸[(R) －1－苄基－2－(甲醯基羥基胺基)乙基]醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H39 N5 O6 S計算值682.26；實驗值682.6。
(11－7)3－[2'－(2－羥基乙醯基胺磺醯基)－聯苯－4－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H40 N4 O5 S2 計算值637.24；實驗值637.4。
(11－8)3－[2'－((S) －2－羥基丙醯基胺磺醯基)－聯苯－4－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲 基丁基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H42 N4 O5 S2 計算值651.26；實驗值651.2。
(11－9)3－[2'－(2－羥基－2－甲基丙醯基胺磺醯基)－聯苯－4－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H44 N4 O5 S2 計算值665.28；實驗值665.2。
(11－10)3－[2'－(2－甲氧基乙醯基胺磺醯基)聯苯－4－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H42 N4 O5 S2 計算值651.26；實驗值651.4。
(11－11)3－{2'－[2－(2－甲氧基乙氧基－乙醯基胺磺醯基]－聯苯－4－基甲基}－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H46 N4 O6 S2 計算值695.29；實驗值695.6。
(11－12)3－[2'－(2－二甲基胺基乙醯基胺磺醯基)－聯苯－4－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H45 N5 O4 S2 計算值664.29；實驗值664.4。
(11－13)3－[2'－(2－胺基乙醯基胺磺醯基)－聯苯－4－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)－醯胺。MS m/z：[M＋H＋ ]C33 H41 N5 O4 S2 計算值636.26；實驗值636.2。
(11－14)3－[2'－((S)－2－胺基丙醯基胺磺醯基)－聯苯－4－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－ 甲基丁基)－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H43 N5 O4 S2 計算值650.28；實驗值650.6。
(11－15)7－甲基－3－[2'－(2－嗎啉－4－基－乙醯基胺磺醯基)－聯苯－4－基甲基]－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C37 H47 N5 O5 S2 計算值706.30；實驗值706.8。
(11－16)3－{2'－[2－(4－乙醯基哌嗪－1－基)－乙醯基胺磺醯基]－聯苯－4－基甲基}－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C39 H50 N6 O5 S2 計算值747.33；實驗值747.6。
實例12
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物12－1至12－17：
(12－1)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H33 N3 O3 S計算值564.22；實驗值564.6。
(12－2)4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基－丁基胺甲醯基)－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H35 N3 O3 S計算值530.24；實驗值530.6。
(12－3)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－2－乙氧基苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C33 H31 N3 O4 S計算值566.20。
(12－4)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－氯－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H32 ClN3 O3 S計算值598.19；實驗值598.6。
(12－5)4'－[4－氯－6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H34 ClN3 O3 S計算值564.20；實驗值564.2。
(12－6)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－2－丙基－4－三氟甲基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H32 F3 N3 O3 S計算值632.21；實驗值632.4。
(12－7)2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－7－三氟甲基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－苄基－2－巰基乙基)－醯胺。 MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H32 F3 N7 OS計算值656.23；實驗值656.6。
(12－8)2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－7－三氟甲基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H34 F3 N7 OS計算值622.25；實驗值622.6。
(12－9)2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－7－三氟甲基－3H－苯并咪唑－5－甲酸[(R) －1－苄基－2－(甲醯基羥基胺基)－乙基]－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C36 H33 F3 N8 O3 計算值683.26；實驗值683.6。
(12－10)7－氯－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－苄基－2－巰基－乙基)－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H32 ClN7 OS計算值622.21；實驗值622.5。
(12－11)7－氯－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基－丁基)－醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H34 ClN7 OS計算值588.22；實驗值588.6。
(12－12)7－氯－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸[(R) －1－苄基－2－(甲醯基羥基胺基)乙基]醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H33 ClN8 O3 計算值649.24；實驗值649.8。
(12－13)7－氯－2－丙基－3－[2'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基甲基]－3H－苯并咪唑－5－甲酸{(R) －1－[(甲醯基羥基胺基)甲基]－3－甲基丁基}醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H35 ClN8 O3 計算值 615.25；實驗值615.4。
(12－14)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－氟甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 FN3 O3 S計算值596.23；實驗值596.6。
(12－15)4'－[4－氟甲基－6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基－丁基胺甲醯基)－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H36 FN3 O3 S計算值562.25；實驗值562.4。
(12－16)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－羥甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H35 N3 O4 S計算值594.24；實驗值594.4。
(12－17)4'－[4－羥甲基－6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H37 N3 O4 S計算值560.25；實驗值560.4。
實例13
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物13－1至13－8：
(13－1)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－2'－氯聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 ClN3 O3 S計算值612.20；實驗值612.2。
(13－2)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－2'－氟聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 FN3 O3 S計算值596.23；實驗值596.2。
(13－3)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－3'－氯聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 ClN3 O3 S計算值612.20；實驗值612.2。
(13－4)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－3'－氟聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 FN3 O3 S計算值596.23；實驗值596.2。
(13－5)2'－氟－4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H36 FN3 O3 S計算值562.25；實驗值562.2。
(13－6)2'－氯－4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H36 ClN3 O3 S計算值578.22；實驗值578.2。
(13－7)3'－氯－4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H36 ClN3 O3 S計算值578.22；實驗值578.2。
(13－8)3'－氟－4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－ 4－甲基－2－丙基苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H36 FN3 O3 S計算值562.25；實驗值562.2。
實例14
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物14－1至14－7：
(14－1)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－3－氯聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 ClN3 O3 S計算值612.20；實驗值612.2。
(14－2)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－4－氯聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 ClN3 O3 S計算值612.20；實驗值612.2。
(14－3)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－5－氯聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 ClN3 O3 S計算值612.20；實驗值612.2。
(14－4)4'－[6－((R) －1－苄基－2－巰基－乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－6－氯聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H34 ClN3 O3 S計算值612.20；實驗值612.2。
(14－5)3－氯－4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H36 ClN3 O3 S計算值578.22；實驗值578.2。
(14－6)4－氯－4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H36 ClN3 O3 S計算值578.22；實驗值578.2。
(14－7)5－氯－4'－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－聯苯－2－甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H36 ClN3 O3 S計算值578.22；實驗值578.2。
實例15
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物15－1至15－4：
(15－1)2－{5－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－ 2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－吡啶－2－基}－苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H34 N4 O3 S計算值579.24；實驗值579.5。
(15－2)2－{5－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－吡啶－2－基}－苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H36 N4 O3 S計算值545.25；實驗值545.5。
(15－3)3－[6－(2－乙醯基胺磺醯基苯基)－吡啶－3－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－苄基－2－巰基乙基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C35 H37 N5 O4 S2 計算值656.23；實驗值656.4。
(15－4)3－[6－(2－乙醯基胺磺醯基苯基)－吡啶－3－基甲基]－7－甲基－2－丙基－3H－苯并咪唑－5－甲酸((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基)醯胺。MSm/z ：[M＋H＋ ]C32 H39 N5 O4 S2 計算值622.24；實驗值622.5。
實例16
遵循上述實例中所述之程序且替代適當起始物質及試劑，亦製備具有下式之化合物16－1至16－2：
(16－1)2－{6－[6－((R) －1－巰基甲基－3－甲基丁基胺甲醯基)－4－甲 基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－吡啶－3－基}－苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C31 H36 N4 O3 S計算值545.25；實驗值545.6。
(16－2)2－{6－[6－((R) －1－苄基－2－巰基乙基胺甲醯基)－4－甲基－2－丙基－苯并咪唑－1－基甲基]－吡啶－3－基}－苯甲酸。MSm/z ：[M＋H＋ ]C34 H34 N4 O3 S計算值579.24；實驗值579.4。
檢定1 AT 1 及AT 2 放射性配位體結合檢定
此等活體外檢定用於評估測試化合物與AT1 及AT2 受體結合之能力。
自表現人類AT1 或AT2 受體之細胞製備膜
在37℃下於5% CO2 潮濕恆溫箱中使穩定表現經選殖之人類AT1 或AT2 受體之源自中國倉鼠卵巢(CHO－K1)之細胞株分別在補充有10%胎牛血清、10 μg/ml青黴素/鏈黴素及500 μg/ml遺傳黴素之漢氏F12培養基(HAM's－F12 medium)中生長。在額外存在100nM PD123,319(AT2 拮抗劑)下使AT2 受體表現細胞生長。當培養物達到80－95%融合時，將細胞在PBS中充分洗滌且與5mM EDTA一起運送。將細胞藉由離心造粒且在MeOH－乾冰中瞬間冷凍且儲存於－80℃下直至進一步使用為止。
對於膜製備而言，將細胞小球再懸浮於溶解緩衝液(25 mM Tris/HCl pH 7.5，於4℃下，1 mM EDTA，且完全蛋白酶抑制劑混合錠劑之一個錠劑具有2 mM EDTA/50 mL緩衝液(Roche目錄號1697498,Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN))中且使用緊配杜恩斯玻璃均化器(Dounce glass homogenizer)(10次衝程)於冰上均化。將勻漿以1000×g離心，收集上清液且將其以20,000×g離心。將最終小球再懸浮於膜緩衝液(75 mM Tris/HCl pH 7.5，12.5 mM MgCl2 ，0.3 mM EDTA，1 mM EGTA，250 mM蔗糖，於4℃下)中且藉由經20G規格針擠壓而均化。由Bradford(1976)Anal Biochem. 72：248－54中所述之方法測定膜懸浮液之蛋白質濃度。將膜在MeOH－乾冰中瞬間冷凍且儲存於－80℃下直至進一步使用為止。
測定化合物對人類AT1 及AT2 血管緊縮素受體之親和力的配位體結合檢定
在96孔Acrowell過濾盤(Pall Inc.，目錄號5020)中以具有針對含有人類AT1 受體之膜的0.2 μg膜蛋白或針對含有人類AT2 受體之膜的2 μg膜蛋白之100 μL總檢定體積於檢定緩衝液(50 mM Tris/HCl pH 7.5，於20℃下，5 mM MgCl2 ，25 μM EDTA，0.025% BSA)中進行結合檢定。使用N末端經銪標記之血管緊縮素－II([Eu]AngII，H－(Eu－N1 )－Ahx－Asp－Arg－Val－Tyr－Ile－His－Pro－Phe－OH；PerkinElmer,Boston,MA)在處於0.1 nM至30 nM範圍內之8個不同濃度下完成測定配位體之K d 值的飽和結合研究。以2 nM之[Eu]AngII及處於1 pM至10 μM範圍內之11個不同濃度之藥物完成測定測試化合物之pKi 值的置換檢定。將藥物溶解於DMSO中達1 mM之濃度且自其連續稀釋至檢定緩衝液中。在10 μM未經標記血管緊縮素－II存在下測定非特異性結合。在黑暗中於室溫或37℃下將檢定培育120分鐘，且藉由使用Waters 過濾歧管經Acrowell過濾盤快速過濾、接著用200 μL冰冷洗滌緩衝液(50 mM Tris/HCl pH 7.5，於4℃下，5 mM MgCl2 )洗滌三次來終止結合反應。將盤輕扣乾燥且在震盪器上與50 μl DELFIA增強溶液(PerkinElmer目錄號4001－0010)一起於室溫下培育5分鐘。在融合盤讀取器(PerkinElmer)上使用時間分辨螢光(TRF)即刻量化過濾器結合之[Eu]AngII。藉由非線性回歸分析以GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)使用單位點競爭之3參數模型來分析結合數據。如在10 μM血管緊縮素II存在下所測定，將BOTTOM(曲線最小值)固定於非特異性結合之值。根據Cheng等人(1973)Biochem Pharmacol. 22(23)：3099－108中所述之Cheng－Prusoff方程式自所觀測之IC50 值及[Eu]AngII之Kd 值計算藥物之Ki 值。測試化合物對AT1 受體超過對AT2 受體之選擇性計算為AT2 Ki /AT1 Ki 之比率。測試化合物之結合親和力表示為Ki 值之負十底對數(pKi )。
在此檢定中，較高pKi 值指示測試化合物對所測試之受體具有較高結合親和力。通常發現此檢定中所測試之本發明之例示性化合物對AT1 受體具有大於或等於約5.0之pKi 。舉例而言，發現實例1之化合物具有大於約7.0之pKi 值。
檢定2 量化抑制劑對人類及大鼠NEP及對人類ACE之效能(IC 50 )的活體外檢定
使用如下文所述之活體外檢定測定化合物對人類及大鼠NEP及對人類ACE之抑制活性。
自大鼠腎臟提取NEP活性
自成年斯普拉－道來大鼠(Sprague Dawley rat)之腎臟製備大鼠NEP。將整個腎臟在冷PBS中洗滌且在冰冷溶解緩衝液(1% Triton X－114，150 mM NaCl，50 mM Tris pH 7.5；Bordier(1981)J.Biol.Chem. 256：1604－1607)中以每公克腎臟5 mL緩衝液之比率培養。使用polytron掌上型組織研磨機於冰上均化樣本。在3℃下將勻漿於旋翼式轉子中以1000×g離心5分鐘。將小球再懸浮於20 mL冰冷溶解緩衝液中且於冰上培育30分鐘。接著將樣本(15－20 mL)層壓於25 mL冰冷墊層緩衝液(6% w/v蔗糖，50 mM pH 7.5 Tris，150 mM NaCl，0.06%，Triton X－114)上，加熱至37℃歷時3－5分鐘且在室溫下於旋翼式轉子中以1000×g離心3分鐘。對兩個上層進行抽吸，留下含有富集膜部分之黏性油狀沈澱物。添加甘油至50%之濃度且將樣本儲存於－20℃下。使用BCA偵測系統以BSA作為標準來量化蛋白質濃度。
酶抑制檢定
商業上獲得重組人類NEP及重組人類ACE(分別為R&D Systems,Minneapolis,MN,目錄號1182－ZN及929－ZN)。螢光肽受質Mca－BK2(Mca－Arg－Pro－Pro－Gly－Phe－Ser－Ala－Phe－Lys(Dnp)－OH；Johnson等人(2000)Anal.Biochem. 286：112－118)用於人類NEP及ACE檢定，且Mca－RRL(Mca－DArg－ Arg－Leu－(Dnp)－OH；Medeiros等人(1997)Braz.J.Med.Biol.Res. 30：1157－1162)用於大鼠NEP檢定(均來自Anaspec,SanJose,CA)。
在384孔白色不透明盤中於室溫下使用於檢定緩衝液(50 mM Tris/HCl，於25℃下，100 mM NaCl，0.01% Tween－20，1 μM Zn，0.025% BSA)中之10 μM濃度之個別螢光肽進行檢定。人類NEP及人類ACE係以在室溫下20分鐘內引起5 μM Mca－BK2之定量蛋白質水解的濃度使用。大鼠NEP酶製劑係以在室溫下20分鐘內得到3 μM Mca－RRL之定量蛋白質水解的濃度使用。
藉由將25 μL酶添加至12.5 μL之處於12種濃度(10 μM至20 pM)之測試化合物中來開始檢定。使抑制劑與酶平衡10分鐘，隨後添加12.5 μL螢光受質以引發反應。培育20分鐘後藉由添加10 μL 3.6%冰醋酸終止反應。在具有分別設定於320 nm及405 nm之激發波長及發射波長的螢光計上讀取盤。
分別使用三個標準NEP及ACE抑制劑自平均高讀數(無抑制，100%酶活性)及平均低讀數(完全抑制，最高抑制劑濃度，0%酶活性)將原始數據(相對螢光單位)標準化成活性%。使用單位點競爭模型(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)進行標準化數據之非線性回歸分析。數據報告為pIC50 值。
通常發現此檢定中所測試之本發明之例示性化合物對NEP酶具有大於或等於約5.0之pIC50 ，例如，實例1之化合 物具有大於或等於約7.0之pIC50 值。
檢定3 麻醉大鼠中ACE、AT 1 及NEP活性之藥效(PD)檢定
用120 mg/kg(腹膜內)因克汀(inactin)使雄性、斯普拉－道來、血壓正常大鼠麻醉。一旦麻醉，即將導管插入頸靜脈、頸動脈(PE 50管)及膀胱(URI－1泌尿系統聚矽氧導管)且進行氣管切開術(鐵氟龍針(Teflon Needle)，14號規格尺寸)以促進自發性呼吸。接著使動物歷經60分鐘穩定時段且始終保持用5 mL/kg/h生理食鹽水(0.9%)連續輸注，以使其保持含水且確保尿液產生。在整個實驗中藉由使用加熱襯墊維持體溫。在60分鐘穩定時段結束時，以15分鐘間隔用兩次劑量之血管緊縮素(AngI，1.0 μg/kg，對於ACE抑制劑活性；AngII，0.1 μg/kg，對於AT1 受體拮抗劑活性)經靜脈內向動物給藥。在血管緊縮素(AngI或AngII)第二次給藥後15分鐘，用媒劑或測試化合物處理動物。五分鐘後，另外用團式靜脈注射心房利尿鈉肽(ANP；30 μg/kg)處理動物。ANP處理後即刻開始尿液收集(至預稱重之eppendorf管中)且持續60分鐘。進入尿液收集後30及60分鐘，將動物用血管緊縮素(AngI或AngII)重新激發。使用Notocord系統(Kalamazoo,MI)完成血壓量測。將尿樣冷凍於－20℃下直至用於cGMP檢定為止。藉由酶免疫檢定使用商業套組(Assay Designs,Ann Arbor,Michigan,目錄號901－013)測定尿液cGMP濃度。以重量分析測定尿液體積。泌尿系統cGMP輸出計算為尿液輸出與尿液cGMP濃度之乘 積。藉由分別量化對AngI或AngII升壓反應之抑制%來評估ACE抑制或AT1 拮抗。藉由量化ANP誘導之泌尿系統cGMP輸出升高的增強來評估NEP抑制。
檢定4 高血壓之有意識SHR模型中抗高血壓作用之活體內評估
在到達測試地點後即使自發性高血壓大鼠(SHR，14－20週齡)馴化最少48小時。測試前七天，將動物置於具有含有0.1%鈉之食物的限制性低鹽膳食下(對於缺鈉SHR(SD－SHR))或置於正常膳食下(對於足鈉SHR(SR－SHR))。測試前兩天，以手術對動物實施分別將導管插入頸動脈及經由PE10聚乙烯管連接至所選聚矽氧管(尺寸0.020內徑×0.037外徑×0.008壁)之頸靜脈(PE50聚乙烯管)中以供血壓量測及測試化合物傳遞。以適當術後護理使動物復原。
實驗當天，將動物置放於其籠中且導管經由旋轉接頭連接至經校準之壓力轉導器。馴化1小時後，經至少五分鐘之時段進行基線量測。接著用媒劑或測試化合物每60分鐘以累積遞增劑量經靜脈內向動物給藥，每次給藥後繼之以0.3 mL生理食鹽水以清潔導管。使用Notocord軟體(Kalamazoo,MI)連續記錄數據歷時研究之持續時間且以電子數位信號儲存。在一些研究中，給藥後監測單次靜脈內或口服(管飼)給藥之作用歷時至少6小時。所量測之參數為血壓(收縮壓、舒張壓及平均動脈壓)及心率。
檢定5 高血壓之有意識DOCA－鹽大鼠模型中抗高血壓作用之活 體內評估
到達測試地點後即使CD大鼠(雄性，成年，200－300公克，Charles River Laboratory，USA)馴化最少48小時，隨後將其置於高鹽膳食下。
高鹽膳食開始後一週，經皮下植入DOCA－鹽小球(100 mg，21天釋放時間，Innovative Research of America，Sarasota，FL)且進行單側腎切除術。DOCA－鹽小球植入後16或17天，以手術對動物分別將導管植入頸動脈及具有PE50聚乙烯管之頸靜脈中以供血壓量測及測試化合物傳遞，該PE50聚乙烯管繼而經由PE10聚乙烯管連接至所選聚矽氧管(尺寸0.020內徑×0.037外徑×0.008壁)。以適當術後護理使動物復原。
實驗當天，將每隻動物保持於其籠中且經由旋轉接頭連接至經校準之壓力轉導器。馴化1小時後，經至少五分鐘之時段進行基線量測。接著用媒劑或測試化合物每60分鐘以累積遞增劑量經靜脈內向動物給藥，每次給藥後繼之以0.3 mL生理食鹽水以沖洗導管。在一些研究中，給藥後測試及監測單次靜脈內或口服(管飼)給藥之作用歷時至少6小時。使用Notocord軟體(Kalamazoo,MI)連續記錄數據歷時研究之持續時間且以電子數位信號儲存。所量測之參數為血壓(收縮壓、舒張壓及平均動脈壓)及心率。對於累積及單次給藥而言，如對於檢定4所述測定平均動脈壓(MAP，mmHg)或心率(HR，bpm)之變化百分率。
儘管本發明已參照其特定態樣或實施例加以描述，但一 般熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之真正精神及範疇的情況下可作出各種改變或可取代等效物。另外，在適用之專利狀況及規則許可之程度上，本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案皆以引用的方式全部併入本文中，程度如同各文獻已以引用的方式個別併入本文中。

Claims (50)

  1. 一種式I化合物： 其中：r為0、1或2；Ar為選自下列基團之芳基： R1 係選自-COOR1a 、-SO2 NHR1d 、-SO2 OH、-CN、四唑-5-基、 R1a 為H、-C1-6 烷基、-C1-3 伸烷基芳基、-C1-3 伸烷基雜 芳基、-C3-7 環烷基、-CH(C1-4 烷基)OC(O)R1aa 、-C0-6 伸烷基嗎啉、 R1aa 為-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-NR1ab R1ac 或-CH(NH2 )CH2 COOCH3 ；R1ab 及R1ac 係獨立地選自H、-C1-6 烷基及苄基，或結合在一起成為-(CH2 )3-6 -；R1c 為-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-O-R1ca 、-C1-5 伸烷基-NR1cb R1cc 、-C0-4 伸烷基芳基或-C0-4 伸烷基雜芳基；R1ca 為H、-C1-6 烷基或-C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基；R1cb 及R1cc 係獨立地選自H及-C1-6 烷基，或結合在一起成為-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -或-(CH2 )2 -N[C(O)CH3 ]-(CH2 )2 -；R1d 為H、R1c 、-C(O)R1c 或-C(O)NHR1c ；n為0、1、2或3；各個R2 係獨立地選自鹵基、-NO2 、-C1-6 烷基、-CN、-C0-5 伸烷基-OR2b 及-C0-5 伸烷基-NR2c R2d ；R2b 係選自H及-C1-6 烷基；且R2c 及R2d 係獨立地選自H及-C1-4 烷基；R3 係選自-C1-10 烷基-C0-5 伸烷基-O-C0-5 伸烷基-R3b 及-C0-5 伸烷基-S-C1-5 伸烷基-R3b ；且R3b 係選自H及-C1-6 烷基；X為-C1-12 伸烷基-，其中該伸烷基中之至少一個-CH2 -部分經-NR4a -C(O)-或-C(O)-NR4a -部分置換，其中R4a 係 選自H、-OH及-C1-4 烷基；R5 係選自-C0-3 伸烷基-SR5a 、-C0-3 伸烷基-C(O)NR5b R5c 及-C0-3 伸烷基-NR5b -C(O)R5d ；其中R5a 為H或-C(O)-R5aa ；R5aa 為-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-C3-7 環烷基、-胺基C4-7 環烷基、-C0-6 伸烷基芳基、-C0-6 伸烷基雜芳基、-C0-6 伸烷基嗎啉、-C0-6 伸烷基哌嗪-CH3 、-C0-6 伸烷基哌啶、-C0-6 伸烷基哌啶-CH3 、其中aa為胺基酸側鏈之-CH[N(R5ab )2 ]-aa、-C0-6 伸烷基-CH[N(R5ab )2 ]-R5ac 、-2-吡咯啶、-2-四氫呋喃、-C0-6 伸烷基-OR5ab 、-O-C0-6 伸烷基芳基、-C1-2 伸烷基-OC(O)-C1-6 烷基、-C1-2 伸烷基-OC(O)-C0-6 伸烷基芳基、-O-C1-2 伸烷基-OC(O)O-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-COOH或-伸芳基-COOH；R5ab 獨立地為H或-C1-6 烷基；R5ac 為H、-C1-6 烷基、-CH2 -C3-7 環烷基或-COOH；R5b 係選自H及-OH；R5c 為H或-C1-6 烷基；R5d 為H、-C1-4 烷基、-CH2 SH或-O-C1-6 烷基；R6 係選自-C1-6 烷基、-CH2 O(CH2 )2 OCH3 、-C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、-C0-3 伸烷基芳基、-C0-3 伸烷基雜芳基及-C0-3 伸烷基-C3-7 環烷基；且R7 為H或與R6 結合在一起形成-C3-8 環烷基；其中：-(CH2 )r -中之各個-CH2 -基團視情況經1或2個獨立地選自-C1-4 烷基及氟基之取代基取代；X中之該伸烷基部分中之各個碳原子視情況經一個以上R4b 基團取代且X中之一個-CH2 -部分可經選自-C4-8 環伸烷基-、-CR4d =CH-及-CH=CR4d -之基團置換；其中R4b 係 選自-C0-5 伸烷基-COOR4c 、-C1-6 烷基、-C0-1 伸烷基-CONH2 、-C1-2 伸烷基-OH、-C0-3 伸烷基-C3-7 環烷基、1H-吲哚-3-基、苄基及羥苄基；R4c 為H或-C1-4 烷基；且R4d 係選自-CH2 -噻吩及苯基；R1-3 、R4a-4d 及R5-6 中之各個烷基及各個芳基視情況經1至7個氟原子取代；Ar中之各個環及R1-3 及R5-6 中之各個芳基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自-OH、-C1-6 烷基、-CN、鹵基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S(O)-C1-6 烷基、-S(O)2 -C1-4 烷基、-苯基、-NO2 、-NH2 、-NH-C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代，其中各個烷基視情況經1至5個氟原子取代；及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中r為1。
  3. 如請求項1之化合物，其中Ar為選自下列基團之芳基： 且Ar視情況經一個氟、氯或溴原子取代。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自-COOH、-SO2 NHR1d 、-SO2 OH、-CN、四唑-5-基、
  5. 如請求項4之化合物，其中R1 係選自-COOH、-SO2 NHR1d 及四唑-5-基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1 為-COOR1a 且R1a 係選自-C1-6 烷基、-C1-3 伸烷基芳基、-C1-3 伸烷基雜芳基、-C3-7 環烷基、-CH(C1-4 烷基)OC(O)R1aa 、-C0-6 伸烷基嗎啉、
  7. 如請求項1之化合物，其中n為0或1。
  8. 如請求項7之化合物，其中n為1且R2 處於苯并咪唑環之4位上。
  9. 如請求項1之化合物，其中R2 係選自鹵基、-C1-6 烷基及-C0-5 伸烷底-OR2b 。
  10. 如請求項9之化合物，其中R2 係選自氯基、-CH3 、-CH2 F、-CF3 及-CH2 OH。
  11. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自-C1-10 烷基及-C0-5 伸烷基-O-C0-5 伸烷基-R3b ，其中R3b 為-C1-6 烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R3 為-C2-5 烷基。
  13. 如請求項1之化合物，其中X為-C1-6 伸烷基-且一至四個-CH2 -部分經-NR4a -C(O)-或-C(O)-NR4a -部分置換。
  14. 如請求項13之化合物，其中X係選自-C(O)NH-、-NHC(O)-及-CH2 -NHC(O)-。
  15. 如請求項1之化合物，其中R5 係選自-C0-3 伸烷基-SR5a 、-C0-3 伸烷基-C(O)NR5b R5c 及-C0-3 伸烷基-NR5b -C(O)R5d ；其中R5a 為H，R5b 為-OH，R5c 為H，且R5d 為H。
  16. 如請求項1之化合物，其中R5 係選自-C0-3 伸烷基-SR5a 、-C0-3 伸烷基-C(O)NR5b R5c 及-C0-3 伸烷基-NR5b -C(O)R5d ；其中R5a 為-C(O)-R5aa ；且R5b 為H。
  17. 如請求項15之化合物，其中R1 係選自-COOH、-SO2 NHR1d 、-SO2 OH、-CN、四唑-5-基、
  18. 如請求項16之化合物，其中R1 為-COOR1a ，其中R1a 為-C1-6 烷基、-C1-3 伸烷基芳基、-C1-3 伸烷基雜芳基、-C3-7 環烷基、-CH(C1-4 烷基)OC(O)R1aa 、-C0-6 伸烷基嗎啉、
  19. 如請求項15之化合物，其中R1 為-COOR1a ，且R1a 為-C1-6 烷基、-C1-3 伸烷基芳基、-C1-3 伸烷基雜芳基、-C3-7 環烷基、-CH(C1-4 烷基)OC(O)R1aa 、-C0-6 伸烷基嗎啉、
  20. 如請求項16之化合物，其中R1 係選自-COOH、-SO2 NHR1d 、-SO2 OH、-CN、四唑-5-基、
  21. 如請求項1之化合物，其中R6 係選自-C1-6 烷基、-C0-3 伸烷基芳基及-C0-3 伸烷基-C3-7 環烷基。
  22. 如請求項1之化合物，其中R7 為H。
  23. 如請求項1之化合物，其具有式Ia：
  24. 如請求項23之化合物，其中：r為1；R1 係選自-COOR1a 、-SO2 NHR1d 及四唑-5-基；R1a 為H、-C1-6 烷基、-C1-3 伸烷基芳基、-CH(C1-4 烷基)OC(O)R1aa 、-C0-6 伸烷基嗎啉或 R1aa 為-O-C1-6 烷基或-O-C3-7 環烷基；R1c 為-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-O-R1ca 、-C1-5 伸烷基-NR1cb R1cc 或-C0-4 伸烷基芳基；R1ca 為H、-C1-6 烷基或-C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基；R1cb 及R1cc 係獨立地選自H及-C1-6 烷基，或結合在一起成為-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -或-(CH2 )2 -N[C(O)CH3 ]-(CH2 )2 -；R1d 為-C(O)R1c 或-C(O)NHR1c ；n為0或1；R2 為鹵基、-C1-6 烷 基或-C0-5 伸烷基-OR2b ，其中R2b 為H；R3 為-C1-10 烷基或-C0-5 伸烷基-O-C0-5 伸烷基-R3b ，其中R3b 為-C1-6 烷基；R5 係選自-C0-3 伸烷基-SR5a 、-C0-3 伸烷基-C(O)NR5b R5c 及-C0-3 伸烷基-NR5b -C(O)R5d ；R5a 為H或-C(O)-R5aa ；R5aa 為-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-C3-7 環烷基、-胺基C4-7 環烷基、-C0-6 伸烷基芳基、-C0-6 伸烷基雜芳基、-C0-6 伸烷基嗎啉、-C0-6 伸烷基哌嗪-CH3 、-C0-6 伸烷基哌啶、-C0-6 伸烷基哌啶-CH3 、其中aa為胺基酸側鏈之-CH[N(R5ab )2 ]-aa、-C0-6 伸烷基-CH[N(R5ab )2 ]-R5ac 、-2-吡咯啶、-2-四氫呋喃、-C0-6 伸烷基-OR5ab 、-C1-2 伸烷基-OC(O)-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-COOH或-伸芳基-COOH；R5ab 獨立地為H或-C1-6 烷基；R5ac 為H、-C1-6 烷基、-CH2 -C3-7 環烷基或-COOH；R5b 為-OH；R5c 為H；R5d 為H或-C1-4 烷基；R6 為-C1-6 烷基、-C0-3 伸烷基芳基、-C0-3 伸烷基雜芳基或-C0-3 伸烷基-C3-7 環烷基；且R7 為H；R2 中之各個烷基視情況經1至7個氯原子取代；Ar中之各個環及R1 及R5-6 中之各個芳基及雜芳基視情況經1至2個獨立地選自-C1-6 烷基、鹵基、-O-C1-6 烷基及-NH2 之取代基取代，其中各個烷基視情況經1至5個氟原子取代。
  25. 如請求項23之化合物，其中X為-CH2 -NHC(O)-或-NHC(O)-。
  26. 如請求項25之化合物，其中：r為1；R1 係選自-COOR1a 及四唑-5-基，其中R1a 為H或-C1-6 烷基；n為1；R2 為-C1-6 烷基；R3 為-C1-10 烷基；R5 為-C0-3 伸烷基-SR5a ，其中R5a 為H或-C(O)-R5aa ，且R5aa 為-C1-6 烷基；R6 係選自-C1-6 烷基、-C0-3 伸烷基芳基及-C0-3 伸烷基-C3-7 環烷基；且R7 為H。
  27. 如請求項23之化合物，其中X為-C(O)NH-。
  28. 如請求項27之化合物，其中：r為1；R1 係選自-COOR1a 、-SO2 NHR1d 及四唑-5-基；R1a 為H、-C1-6 烷基、-C1-3 伸烷基芳基、-CH(C1-4 烷基)OC(O)R1aa 、-C0-6 伸烷基嗎啉或 R1aa 為-O-C1-6 烷基或-O-C3-7 環烷基；R1c 為-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-O-R1ca 、-C1-5 伸烷基-NR1cb R1cc 或-C0-4 伸烷基芳基；R1ca 為H、-C1-6 烷基或-C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基；R1cb 及R1cc 係獨立地選自H及-C1-6 烷基，或結合在一起成為-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -或-(CH2 )2 -N[C(O)CH3 ]-(CH2 )2 -；R1d 為-C(O)R1c 或-C(O)NHR1c ；n為0或1；R2 為鹵基、-C1-6 烷基或-C0-5 伸烷基-OR2b ，其中R2b 為H；R3 為-C1-10 烷基或-C0-5 伸烷基-O-C0-5 伸烷基-R3b ，其中R3b 為-C1-6 烷基；R5 係選自-C0-3 伸烷基-SR5a 、-C0-3 伸烷基-C(O)NR5b R5c 及-C0-3 伸烷基-NR5b -C(O)R5d ；R5a 為H或-C(O)-R5aa ；R5aa 為-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-C3-7 環烷基、-胺基C4-7 環烷基、-C0-6 伸烷基芳基、-C0-6 伸烷基雜芳基、-C0-6 伸烷基嗎啉、-C0-6 伸烷基哌嗪-CH3 、-C0-6 伸烷基哌啶、-C0-6 伸烷基哌啶-CH3 、其中aa為胺基酸側鏈之-CH[N(R5ab )2 ]- aa、-C0-6 伸烷基-CH[N(R5ab )2 ]-R5ac 、-2-吡咯啶、-2-四氫呋喃、-C0-6 伸烷基-OR5ab 、-C1-2 伸烷基-OC(O)-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-COOH或-伸芳基-COOH；R5ab 獨立地為H或-C1-6 烷基；R5ac 為H、-C1-6 烷基、-CH2 -C3-7 環烷基或-COOH；R5b 為-OH；R5c 為H；R5d 為H或-C1-4 烷基；R6 為-C1-6 烷基、-C0-3 伸烷基芳基、-C0-3 伸烷基雜芳基或-C0-3 伸烷基-C3-7 環烷基；且R7 為H；R2 中之各個烷基視情況經1至7個氟原子取代；Ar中之各個環及R1 及R5-6 中之各個芳基及雜芳基視情況經1至2個獨立地選自-C1-6 烷基、鹵基、-O-C1-6 烷基及-NH2 之取代基取代，其中各個烷基視情況經1至5個氟原子取代。
  29. 如請求項28之化合物，其中：r為1；R1 為-SO2 NHR1d ；R1c 為-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-O-R1ca 、-C1-5 伸烷基-NR1cb R1cc 或-C0-4 伸烷基芳基；R1ca 為H、-C1-6 烷基或-C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基；R1cb 及R1cc 係獨立地選自H及-C1-6 烷基，或結合在一起成為-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -或-(CH2 )2 -N[C(O)CH3 ]-(CH2 )2 -；R1d 為-C(O)R1c 或-C(O)NHR1c ；n為1；R2 為-C1-6 烷基；R3 為-C1-10 烷基；R5 為-C0-3 伸烷基-SR5a 或-C0-3 伸烷基-NR5b -C(O)R5d ，其中R5a 為H或-C(O)-R5aa ，R5aa 為-C1-6 烷基，R5b 為-OH，且R5d 為H；R6 為-C1-6 烷基或-C0-3 伸烷基芳基；且R7 為H。
  30. 如請求項1之化合物，其具有式Ib：
  31. 如請求項30之化合物，其中：r為1；R1 為-COOR1a ，其中R1a 為H或-C1-6 烷基；n為1；R2 為-C1-6 烷基；R3 為-C1-10 烷基；X係選自-CH2 -NHC(O)-、-NHC(O)-及-C(O)NH-；R5 係選自-C0-3 伸烷基-SR5a 、-C0-3 伸烷基-C(O)NR5b R5c 及-C0-3 伸烷基-NR5b -C(O)R5d ，其中R5a 為H或-C(O)-R5aa ，R5aa 為-C1-6 烷基，R5b 為-OH，R5c 為H，且R5d 為H或-C1-4 烷基；R6 係選自-C1-6 烷基、-C0-3 伸烷基芳基及-C0-3 伸烷基-C3-7 環烷基；R7 為H；R6 中之該烷基視情況經1至7個氟原子取代；且苄基環視情況經1個鹵素原子取代。
  32. 如請求項30之化合物，其中X為-CH2 -NHC(O)-。
  33. 如請求項32之化合物，其中：r為1；R1 為-COOR1a ，其中R1a 為H或-C1-6 烷基；n為1；R2 為-C1-6 烷基；R3 為-C1-10 烷基；R5 係選自-C0-3 伸烷基-SR5a 及-C0-3 伸烷基-C(O)NR5b R5c ，其中R5a 為H或-C(O)-R5aa ，R5aa 為-C1-6 烷基，R5b 為-OH，且R5c 為H；R6 係選自-C1-6 烷基、-C0-3 伸烷基芳基及-C0-3 伸烷基-C3-7 環烷基；R7 為H；R6 中之該烷基視情況經1至7個氟原子取代；且苄基環視情況經1個鹵素原子取代。
  34. 如請求項30之化合物，其中X為-C(O)NH-。
  35. 如請求項34之化合物，其中：r為1；R1 為-COOR1a ，其 中R1a 為H或-C1-6 烷基；n為1；R2 為-C1-6 烷基；R3 為-C1-10 烷基；R5 係選自-C0-3 伸烷基-SR5a 、-C0-3 伸烷基-C(O)NR5b R5c 及-C0-3 伸烷基-NR5b -C(O)R5d ，其中R5a 為H或-C(O)-R5aa ，R5aa 為-C1-6 烷基，R5b 為-OH，R5c 為H，且R5d 為H或-C1-4 烷基；R6 係選自-C1-6 烷基及-C0-3 伸烷基芳基；且R7 為H。
  36. 如請求項1之化合物，其具有式Ic：
  37. 如請求項36之化合物，其中：r為1；R1 係選自-COOR1a 及-SO2 NHR1d ，其中R1a 為H或-C1-6 烷基，R1d 為-C(O)R1c ，且R1c 為-C1-6 烷基；n為1；R2 為-C1-6 烷基；R3 為-C1-10 烷基；X為-C(O)NH-；R5 為-C0-3 伸烷基-SR5a ，其中R5a 為H或-C(O)-R5aa ，且R5aa 為-C1-6 烷基；R6 為-C1-6 烷基或-C0-3 伸烷基芳基；且R7 為H。
  38. 如請求項1之化合物，其具有式Id：
  39. 如請求項38之化合物，其中：r為1；R1 為-COOR1a ，其中R1a 為H或-C1-6 烷基；n為1；R2 為-C1-6 烷基；R3 為-C1-10 烷基；X為-C(O)NH-；R5 為-C0-3 伸烷基-SR5a ，其中R5a 為H或-C(O)-R5aa ，且R5aa 為-C1-6 烷基；R6 為-C1-6 烷基或-C0-3 伸烷基芳基；且R7 為H。
  40. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其進一步包含選自下列各者之第二治療劑：利尿劑、β1 腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、血管緊縮素轉化酶抑制劑、AT1 受體拮抗劑、奈溶酶(neprilysin)抑制劑、非類固醇消炎劑、前列腺素、抗脂質劑、抗糖尿病劑、抗血栓形成劑、腎素抑制劑、內皮素受體拮抗劑、內皮素轉化酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管緊縮素轉化酶/奈溶酶抑制劑、血管升壓素受體拮抗劑及其組合。
  42. 一種製備如請求項1之化合物之方法，其包含：(a)使式1化合物與式2化合物偶合： 以產生具有下式之化合物： 其中：A為-NH2 且B為-COOH，或A為-COOH且B為-NH2 ；a與b之和處於0至11之範圍內；Ar* 為Ar-R1* ，其中R1* 為R1 或R1 的經保護形式；且R5* 為R5 或R5 的經保護形式；-(CH2 )a 及-(CH2 )b 基團中之碳原子可經一或多個R4b 基團取代；且該-(CH2 )a 基團或該-(CH2 )b 基團中之一個-CH2 -基團可經-C4-8 環伸烷基-、-CR4d =CH-或-CH=CR4d -置換；及(b)當R1* 為R1 的經保護形式及/或R5* 為R5 的經保護形式時，使步驟(a)之該產物去保護，以產生式I化合物。
  43. 一種式I化合物，其係由如請求項42之方法所製備。
  44. 一種適用於合成如請求項1之化合物之中間物，其係選自包含下列各者之群： 其中Ar* 為Ar-R1* ；R1* 係選自-C(O)O-P2 、-SO2 O-P5 、-SO2 NH-P6 、-P(O)(O-P7 )2 、-OCH(R1e )-C(O)O-P2 及四唑-5-基-P4 ；R5* 係選自-C0-3 伸烷基-S-P3 、-C0-3 伸烷基-C(O)NH(O-P5 )、-C0-3 伸烷基-N(O-P5 )-C(O)R5d 、-C0-1 伸烷基-NHC(O)CH2 S-P3 、-NH-C0-1 伸烷基-P(O)(O-P7 )2 、-C0-3 伸烷基-P(O)(O-P7 )-R5f 、-C0-2 伸烷基-CHR5g -C(O)O-P2 及-C0-3 伸烷基-C(O)NR5h -CHR5i -C(O)O-P2 ；P2 為羧基保護基；P3 為硫醇保護基；P4 為四唑保護基；P5 為羥基 保護基；P6 為磺醯胺保護基；且P7 為膦酸酯保護基或亞磷酸酯保護基；R5d 、X、Ar、R2 、n、r、R3 、R5 、R6 及R7 係如請求項1所定義；R5g 係H、C1-6 烷基、C1-3 伸烷基芳基或CH2 -O-(CH2 )2 -OCH3 ；R5h 係H或C1-4 烷基；R5i 係H、C1-4 烷基或C0-3 伸烷基芳基；R5f 係選自H、C1-4 烷基、C0-3 伸烷基芳基、C1-3 伸烷基-NR5fa R5fb 及C1-3 伸烷基(芳基)-C0-3 伸烷基-NR5fa R5fb ，R5fa 與R5fb 係獨立選自H及C1-4 烷基；及R1e 係C1-4 烷基或芳基；及其鹽。
  45. 如請求項44之中間物，其係選自包含下列各者之群：
  46. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造具有AT1 受體拮抗劑活性及奈溶酶(neprilysin)抑制活性之藥劑。
  47. 如請求項1之化合物，其適用於治療高血壓或心臟衰竭。
  48. 如請求項1之化合物，其適用於拮抗哺乳動物中之血管緊縮素II型式1受體。
  49. 如請求項1之化合物，其適用於抑制哺乳動物中之奈溶酶。
  50. 一種如請求項1之化合物之活體外用途，其係用作調查或研究具有AT1 受體或NEP酶之生物系統或樣本之研究工具。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
WO2009035543A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US8212052B2 (en) * 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
JP2011518884A (ja) 2008-04-29 2011-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重活性抗高血圧剤
JP2011529072A (ja) * 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬
MX2011012627A (es) 2009-05-28 2011-12-14 Novartis Ag Derivados aminobutiricos sustituidos como inhibidores de nepralisina.
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
MX2011014040A (es) * 2009-06-19 2012-06-01 Medimmune Llc Variantes de la proteasa.
ES2611107T3 (es) 2009-07-07 2017-05-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Agentes antihipertensivos de pirazol, de doble acción
JP2012533626A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用オキサゾール降圧剤
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
CN101798287A (zh) * 2010-03-18 2010-08-11 北京理工大学 [（4-甲基-2-丙基-n-甲氧基取代苯烷基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺）-1-基]甲基联苯类化合物及制备方法
CA2835220A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CN102491971B (zh) * 2011-12-19 2017-03-01 北京理工大学 手性[(4-甲基-2-丙基-1h-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法和用途
CN103145623A (zh) * 2012-06-14 2013-06-12 史慎德 一种制备2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸的方法
US9102635B2 (en) 2013-02-14 2015-08-11 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as NEP inhibitors with improved in vivo efficacy
CU24330B1 (es) 2013-02-14 2018-03-13 Novartis Ag Derivados del ácido 4-((1,1) bifenil-4-il)-3-(3-fosfonopropanamido) butanoico, activos como inhibidores de nep (endopeptidasa neutral)
WO2014145331A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
KR20170026368A (ko) * 2014-07-17 2017-03-08 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 근골격 질환들의 치료를 위한 방법들, 화합물들 및 조성물들
US20230321123A1 (en) * 2020-08-25 2023-10-12 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH INHIBITORS OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA VIRULENCE FACTOR LasB

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056546A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US933207A (en) 1907-02-13 1909-09-07 Atlantic Mills Combing-machine.
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) * 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4929641B1 (en) * 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
EP0361365A1 (en) 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2032289A1 (en) 1989-12-29 1991-06-30 Joseph A. Finkelstein Substituted 5-(alkyl) carboxamide imidazoles
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
CA2077897A1 (en) * 1990-04-13 1991-10-14 Robert G. Franz Substituted benzimidazoles
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU1256692A (en) 1991-02-06 1992-09-07 Schering Corporation Combination of an angiotensin II antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
WO1992016552A1 (en) 1991-03-25 1992-10-01 Glaxo Group Limited 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity
US5294632A (en) * 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5155100A (en) * 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
DE4212748A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3118738B2 (ja) 1992-12-22 2000-12-18 小野薬品工業株式会社 （チオ）ウレア誘導体
JPH0748360A (ja) 1993-05-31 1995-02-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ビフェニルテトラゾール誘導体
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
KR100364947B1 (ko) * 1994-02-14 2003-03-06 메렐 파마슈티칼스 인크. 엔케팔리나제및ace의억제제로서유용한신규의머캅토아세틸아미도1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-3-온디술파이드유도체
CA2168066A1 (en) 1995-02-08 1996-08-09 James R. Powell Treatment of hypertension and congestive heart failure
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US6638937B2 (en) * 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
EP2002837A1 (en) 1998-07-06 2008-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
BR9917112A (pt) * 1998-12-24 2002-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Compostos de imidazol e seu uso medicinal
GB0119305D0 (en) * 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
US6777443B2 (en) * 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
JP4842463B2 (ja) 2001-08-03 2011-12-21 株式会社ポーラファルマ 新規ビフェニルウレイド誘導体及びこれを有効成分とする医薬
US7468390B2 (en) * 2002-01-17 2008-12-23 Novartis Ag Methods of treatment and pharmaceutical composition
US20060046978A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
WO2006027680A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
MY146830A (en) 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007045663A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
WO2007106708A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
WO2007109456A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
CN101765590B (zh) 2007-05-24 2015-11-25 埃尔德鲁格股份有限公司 1，(3)，5-取代的咪唑、它们在治疗高血压中的用途以及它们的制备方法
WO2009035543A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US8212052B2 (en) * 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
JP2011518884A (ja) 2008-04-29 2011-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重活性抗高血圧剤
JP2011529072A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056546A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor

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