JP2010538071A - 二重作用性降圧剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、式：

（式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ^３、Ｚ、Ｘ、およびＲ^５〜７は明細書中に定義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。これらの化合物は、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する。本発明はまた、かかる化合物を含む薬学的組成物、かかる化合物の使用方法、ならびにかかる化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。同一分子中にＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する化合物を提供することは非常に望ましいであろう。これらの両活性を保有する化合物は、単一の分子薬物動態を有しながら２つの独立した作用様式によって降圧作用を示すと思われるので、治療薬として特に有用であることが期待される。

Description

本発明は、アンギオテンシンＩＩの１型（ＡＴ_１）受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規な化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む薬学的組成物、かかる化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧症などの疾患を治療するためのかかる化合物の使用方法に関する。

先行技術
降圧療法の目的は、血圧を低下させることおよび心筋梗塞、卒中、および腎疾患などの高血圧症関連合併症を予防することである。単純性高血圧症（すなわち、危険因子、標的器官の損傷、または心血管疾患がない）の患者については、血圧低下によって心血管および腎臓の共存症（同一患者の原発性容態と同時に存在する容態）の発症が予防されることが望まれる。危険因子または共存症が存在する患者については、治療標的は、共存疾患の進行の遅延および死亡率の低下である。

医師は、一般に、食事および／または生活様式の改善によって血圧を適切に調節できない患者に対して薬理療法を指示する。一般的に使用される治療の種類は、利尿、アドレナリン阻害、または血管拡張を促進するように作用する。どの共存症が存在するかに応じて、薬物の組み合わせがしばしば処方される。

高血圧症治療に使用される一般的な薬物の種類には以下の５つが存在する：利尿薬（チアジドおよびチアジド様利尿薬（ヒドロクロロチアジドなど）、ループ利尿薬（フロセミドなど）、およびカリウム保持性利尿薬（トリアムテレンなど）が含まれる）；β_１アドレナリン作動性受容体遮断薬（コハク酸メトプロロールおよびカルベジロールなど）；カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピンなど）；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラート、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリルなど）；およびＡＴ_１受容体アンタゴニスト（アンギオテンシンＩＩの１型受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知）（カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、およびバルサルタンなど）。これらの薬物の組み合わせ（例えば、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン）とＡＣＥインヒビター（ベナゼプリル）との組み合わせまたは利尿薬（ヒドロクロロチアジド）とＡＣＥインヒビター（エナラプリル）との組み合わせ）も投与される。これらの全薬物は、適切に使用される場合、高血圧症治療で有効である。それにもかかわらず、高血圧症を標的とした新規な治療薬で有効性および忍容性の両方がさらに改善されなければならない。多数の治療法の選択肢が利用可能であるにもかかわらず、最近の全国健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ）で、全高血圧症治療患者のたった約５０％しか血圧を適切に調節できないことが証明された。さらに、利用可能な治療を用いた忍容性問題に起因する患者のコンプライアンスの不十分さが、治療の成功をさらに減少させている。

さらに、主な種類の血圧降下薬は、それぞれいくつかの欠点を有する。利尿薬は、脂質およびグルコースの代謝に悪影響を及ぼすことがあり、他の副作用（起立性低血圧、低カリウム血症、および高尿酸血症が含まれる）に関連する。β遮断薬は、疲労、不眠症、およびインポテンスを引き起こすことがあり、いくつかのβ遮断薬はまた、心拍出量の減少および徐脈を引き起こすことがあり、これはいくつかの患者群で望ましくないことがある。カルシウムチャネル遮断薬は広く使用されているが、これらの薬物が他の薬物の種類と比較してどの程度有効に致死性および非致死性の心イベントを軽減するかについて議論の余地がある。ＡＣＥインヒビターは咳嗽を引き起こすことがあり、より稀な副作用には、発疹、血管性浮腫、高カリウム血症、および機能的腎不全が含まれる。ＡＴ_１受容体アンタゴニストは、ＡＣＥインヒビターと同等の効果があるが、咳嗽の罹患率は高くない。

ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、多数の組織（脳、腎臓、肺、胃腸管、心臓、および末梢脈管構造が含まれる）で見出される内皮膜結合Ｚｎ^２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、多数の血管作動性ペプチド（循環ブランジキニンおよびアンギオテンシンペプチドなど）およびナトリウム利尿ペプチド（後者は、いくつかの効果（血管拡張および利尿が含まれる）を有する）の分解および不活化を担う。したがって、ＮＥＰは、血圧ホメオスタシスで重要な役割を果たす。ＮＥＰインヒビターは潜在的な治療薬として研究されており、チオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラートが含まれる。さらに、ＮＥＰおよびＡＣＥの両方を阻害する化合物も設計されており、これらには、オマパトリラート、ゲムパトリラート、およびサムパトリラートが含まれる。バソペプチダーゼインヒビターと呼ばれるこの種類の化合物は、非特許文献１に記載されている。

Ｄａｒｒｏｗら（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の特許文献１；ＫｓａｎｄｅｒらのＵＳ２００３０１４４２１５；Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ（２００４年１０月）で発表されたＰｕらの要約；Ｇａｒｄｉｎｅｒら（２００６）ＪＰＥＴ ３１９：３４０−３４８；およびＧｌａｓｓｐｏｏｌらの特許文献２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）に記載のＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ＮＥＰインヒビターの組み合わせから明らかなように、ＡＴ_１受容体の拮抗作用とＮＥＰ阻害とを組み合わせた場合に降圧効果が増加する見込みがあり得る。

最近、Ｆｅｎｇらの特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）では、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト化合物がＮＥＰインヒビター化合物に非共有結合するか、カチオンによってアンタゴニスト化合物がインヒビター化合物に連結される場合の、ＡＴ_１受容体アンタゴニストとＮＥＰインヒビターとの複合体が記載されている。

当該分野での進歩にもかかわらず、現在では併用療法でしか達成することができない血圧調節レベルへと導く複数の作用機構を有した有効性の高い単剤療法が必要である。したがって、種々の降圧剤が公知であり、且つ種々の組み合わせで投与されているにもかかわらず、同一分子中にＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する化合物を提供することは非常に望ましいであろう。これらの両活性を保有する化合物は、単一の分子薬物動態を有しながら２つの独立した作用様式によって降圧作用を示すと思われるので、治療薬として特に有用であることが期待される。

さらに、かかる二重作用性化合物はまた、ＡＴ_１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害によって治療することができる種々の他の疾患を治療するのに有用であることが期待される。

国際公開第９２１３５６４号パンフレット 国際公開第２００７／０４５６６３号パンフレット 国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレット

Ｒｏｂｌら（１９９９）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ９（１２）：１６６５−１６７７

本発明は、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが見出された新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧症および心不全などの容態の治療薬として有用且つ有益であることが期待される。

本発明の１つの態様は、式Ｉ：

（式中、ｒは、０、１、または２であり、
Ａｒは、

から選択され、
Ｒ^１は、−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、

から選択され、
Ｒ^１ａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、

であり、
Ｒ^１ａａは、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＮＲ^１ａｂＲ^１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３であり、Ｒ^１ａｂおよびＲ^１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ_２）_３〜６−を形成し、Ｒ^１ｂは、Ｒ^１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａ、−Ｃ_１〜５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃ、−Ｃ_０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ_０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ^１ｃａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１ｃｂおよびＲ^１ｃｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−を形成し、Ｒ^１ｄは、Ｈ、Ｒ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ｃであり、Ｒ^１ｅは、−Ｃ_１〜４アルキルまたはアリールであり、
Ｚは、結合または

であり、
ここで、Ｒ^２は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、−Ｃ_１〜１０アルキル、−Ｃ_２〜１０アルケニル、−Ｃ_３〜１０アルキニル、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜３アルケニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜３アルキニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ、および−Ｃ_０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ^３ａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、または−Ｃ_０〜３アルキレンフェニルであり、Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは、−Ｃ_１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ_２−部分は、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分と置換され、Ｒ^４ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^５は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ^５ｊから選択され、Ｒ^５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、−Ｃ_０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ_０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ^５ａｂ）_２］−ａａであり、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ_０〜６アルキレン−ＯＲ^５ａｂ、−Ｏ−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｂａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ_２−アリール、−ＣＨ_２Ｏ−アリール、または−ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｂｂおよびＲ^５ｂｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｃは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃａであり、Ｒ^５ｃａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ^５ｄは、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ^５ｄａＲ^５ｄｂ、−ＣＨ_２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｄａおよびＲ^５ｄｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｅは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ｅａ、

であり、
Ｒ^５ｅａは、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＮＲ^５ｅｂＲ^５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３であり、Ｒ^５ｅｂおよびＲ^５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ_１〜３アルキレンアリールであるか、共に−（ＣＨ_２）_３〜６−を形成し、Ｒ^５ｆは、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂ、または−Ｃ_１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂであり、Ｒ^５ｆａおよびＲ^５ｆｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｇは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^５ｈは、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｉは、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、または−Ｃ_０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ^５ｊは、−Ｃ_１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ^６は、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−Ｃ_０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、Ｈであるか、Ｒ^６と共に−Ｃ_３〜８シクロアルキルを形成し、
ここで、−（ＣＨ_２）_ｒ−中の各−ＣＨ_２−基は、−Ｃ_１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ^４ｂ基と任意選択的に置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ_２−部分は、−Ｃ_４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−から選択される基と置換されていてもよく、ここで、Ｒ^４ｂは、独立して、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ^４ｃは、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^４ｄは、−ＣＨ_２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^{４ａ〜４ｄ}、およびＲ^５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、
Ａｒ中の各環およびＲ^１、Ｒ^３、およびＲ^５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

本発明の別の態様は、薬学的に許容可能な担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。かかる組成物は、利尿薬、β_１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓症薬、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびその組み合わせなどの他の治療薬を任意選択的に含むことができる。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容可能な担体を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第２の治療薬を含む活性薬剤の組み合わせに関する。本発明の化合物を、さらなる薬剤と共にまたは個別に処方することができる。個別に処方する場合、さらなる薬剤と共に薬学的に許容可能な担体を含めることができる。したがって、本発明のさらに別の態様は、薬学的組成物の組み合わせ（本発明の化合物および第１の薬学的に許容可能な担体を含む第１の薬学的組成物、ならびに第２の治療薬および第２の薬学的に許容可能な担体を含む第２の薬学的組成物を含む組み合わせ）に関する。本発明はまた、例えば、第１および第２の薬学的組成物が個別の薬学的組成物である、かかる薬学的組成物を含むキットに関する。

本発明の化合物は、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を保有し、したがって、ＡＴ_１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害によって治療される疾患または障害に罹患した患者の治療薬として有用であることが期待される。したがって、本発明の１つの態様は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、ＡＴ_１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害によって治療される疾患または障害に罹患した患者の治療方法に関する。本発明の別の態様は、治療有効量の本発明を患者に投与する工程を含む、高血圧症または心不全の治療方法に関する。本発明のさらに別の態様は、ＡＴ_１受容体拮抗量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるＡＴ_１受容体を拮抗する方法に関する。本発明のさらに別の態様は、ＮＥＰ酵素阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素の阻害方法に関する。

特に興味深い本発明の化合物には、ＡＴ_１受容体への結合について約５．０以上の阻害定数（ｐＫ_ｉ）を示す化合物、特に、約６．０以上のｐＫ_ｉを有する化合物が含まれ、１つの態様では約７．０以上のｐＫ_ｉを有する化合物、より詳細には、約８．０以上のｐＫ_ｉを有する化合物が含まれ、さらに別の実施形態では、約８．０〜１０．０の範囲内のｐＫ_ｉを有する化合物が含まれる。特に興味深い化合物には、約５．０以上のＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ_５０）を有する化合物、１つの態様では、約６．０以上のｐＩＣ_５０を有する化合物、特に、約７．０以上のｐＩＣ_５０を有する化合物、最も詳細には、約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ_５０を有する化合物も含まれる。さらに興味深い化合物には、ＡＴ_１受容体への結合について約７．５以上のｐＫ_ｉを有し、且つ約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ_５０を有する化合物が含まれる。

本発明の化合物はＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性を保有するので、かかる化合物は研究ツールとしても有用である。したがって、本発明の１つの態様は、本発明の化合物を使用して生物アッセイを行う工程を含む、研究ツールとしての本発明の化合物の使用方法に関する。本発明の化合物を使用して、新規な化合物を評価することもできる。したがって、本発明の別の態様は、（ａ）試験化合物を使用して生物アッセイを行い、第１のアッセイ値を得る工程、（ｂ）本発明の化合物を使用して生物アッセイを行い、第２のアッセイ値を得る工程であって、工程（ａ）を工程（ｂ）の前、後、または同時に行う、工程、および（ｃ）工程（ａ）由来の第１のアッセイ値を工程（ｂ）由来の第２のアッセイ値と比較する工程を含む、生物アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関する。例示的な生物アッセイには、ＡＴ_１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。本発明のさらに別の態様は、（ａ）生物系または生物サンプルを本発明の化合物と接触させる工程、および（ｂ）生物系または生物サンプルに対する化合物に起因する影響を決定する工程を含む、ＡＴ_１受容体、ＮＥＰ酵素、またはその両方を含む生物系または生物サンプルの研究方法に関する。

本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、以下の式（１）の化合物を式（２）の化合物：

（式中、
ａとｂとの和が０〜１１の範囲であり、Ａは−ＮＨ_２であり、且つＢは−ＣＯＯＨであるか、Ａは−ＣＯＯＨであり、且つＢは−ＮＨ_２であり、Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊を示し、ここで、Ｒ^１＊はＲ^１またはＲ^１の保護形態であり、Ｒ^５＊はＲ^５またはＲ^５の保護形態を示し、−（ＣＨ_２）_ａ基および−（ＣＨ_２）_ｂ基中の炭素原子は１つまたは複数のＲ^４ｂ基と置換されていてもよく、−（ＣＨ_２）_ａ基または−（ＣＨ_２）_ｂ基中の１つの−ＣＨ_２−基は−Ｃ_４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−と置換されていてもよい）とカップリングする工程、およびＲ^１＊がＲ^１の保護形態であり、そして／またはＲ^５＊がＲ^５の保護形態である場合に生成物を任意選択的に脱保護する工程を含む、本発明の化合物の調製プロセスに関する。本発明の別の態様は、遊離酸形態または遊離塩基形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な塩基または酸と接触させる工程を含む、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩の調製プロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載の任意のプロセスによって調製された生成物およびかかるプロセスで使用される新規な中間体に関する。本発明の１つの態様では、新規な中間体は式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶを有する。

本発明のさらに別の態様は、薬物の製造、特に、高血圧症または心不全の治療に有用な薬物の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＡＴ_１受容体の拮抗またはＮＥＰ酵素の阻害のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。

発明の詳細な説明
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

本明細書中で使用する場合、用語「本発明の化合物」には、下記の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅで例示した種などの式Ｉに含まれる全ての化合物が含まれる。さらに、本発明の化合物はいくつかの塩基性基または酸性基（例えば、アミノ基またはカルボキシル基）も含むことができ、したがって、かかる化合物は、遊離塩基、遊離酸、または種々の塩形態として存在することができる。全てのかかる塩形態は、本発明の範囲内に含まれる。最後に、本発明の化合物は、プロドラッグとして存在することもできる。したがって、当業者は、本明細書中の化合物（例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」）には、他で示さない限り、式Ｉの化合物ならびにこの化合物の薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグが含まれると認識するであろう。さらに、用語「またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグ」は、塩および溶媒和物（薬学的に許容可能な塩の溶媒和物など）の全ての置換物が含まれることを意図する。

さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。

式Ｉの化合物は１つまたは複数の不斉中心を含むことができるので、これらの化合物を種々の立体異性体の形態で調製し、使用することができる。したがって、本発明は、他で示さない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）、および立体異性体が豊富な混合物などに関する。いかなる立体化学も用いずに化学構造を本明細書中に示す場合、全ての可能な立体異性体がかかる構造に含まれると理解される。したがって、例えば、用語「式Ｉの化合物」は、化合物の全ての可能な立体異性体が含まれることを意図する。同様に、特定の立体異性体を本明細書中に示すか命名する場合、他で示さない限り、他の立体異性体の存在によって全体としての組成物の有用性が排除されないならば、少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得ると当業者に理解されるであろう。各鏡像異性体を、当該分野で周知の多数の方法（適切なキラル固定相もしくは支持体を使用したキラルクロマトグラフィ、または鏡像異性体のジアステレオマーへの化学的変換、クロマトグラフィもしくは再結晶などの従来の手段によるジアステレオマーの分離、その後の元の鏡像異性体の再生が含まれる）によって得ることができる。さらに、他に特記しない限り、適用可能であれば、本発明の化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体、およびトポイソマーは、本発明の範囲内に含まれる。

１つの可能な不斉中心は、本発明のＸ部分に存在し得る。例えば、不斉中心は、−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）などのＲ^４ｂ基と置換されるＸ中のアルキレン部分中の炭素原子に存在する。この不斉中心は、以下の部分的式：

中の記号^＊によって示される炭素原子に存在する。

Ｒ^６が−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）などの基であり、Ｒ^７がＨである場合、別の可能な不斉中心は、化合物の−ＣＲ^５Ｒ^６Ｒ^７部分中に存在し得る。この不斉中心は、以下の式：

中の記号^＊＊によって示される炭素原子に存在する。

本発明の１つの実施形態では、記号^＊および／または^＊＊によって識別される炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号^＊および／または^＊＊によって識別される炭素原子に（Ｒ）立体配置を有するか、この炭素原子（複数）に（Ｒ）立体配置を有する立体異性体が豊富である。別の実施形態では、記号^＊および／または^＊＊によって識別される炭素原子は（Ｓ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号^＊および／または^＊＊によって識別される炭素原子に（Ｓ）立体配置を有するか、この炭素原子に（Ｓ）立体配置を有する立体異性体が豊富である。化合物が^＊および^＊＊炭素原子の両方に不斉中心を有し得ると理解される。かかる場合、４つの可能なジアステレオマーが存在し得る。いくつかの場合、本発明の化合物（例えば、降圧薬など）の治療活性を最適にするために、記号^＊および／または^＊＊によって識別される炭素原子は特定の（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を有することが望ましいかもしれない。

本発明の化合物ならびにその合成で使用される化合物には、同位体標識化合物（すなわち、１つまたは複数の原子が天然で主に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子で富化されている場合）も含まれ得る。式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例には、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１８Ｆが含まれるが、これらに限定されない。

式Ｉの化合物は、ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を保有することが見出された。他の性質のうち、かかる化合物は、高血圧症などの疾患の治療薬として有用であることが期待される。単一化合物への二重活性の組み合わせにより、二剤療法を達成することができる。すなわち、単一の活性成分を使用してＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を得ることができる。１つの活性成分を含む薬学的組成物が、典型的には、２つの活性成分を含む組成物より処方が容易であるので、かかる単一成分組成物により、２つの活性成分を含む組成物を超える有意な利点が得られる。さらに、本発明の一定の化合物はまた、アンギオテンシンＩＩの２型（ＡＴ_２）受容体よりもＡＴ_１受容体阻害に選択性を示す（治療上の利点を有し得る性質）ことが見出された。

本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用した命名法を、本明細書中の実施例に例示する。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導いた。

代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表例を示すことを意図する。これらの代表的な値は、かかる態様および実施形態をさらに定義および例示することを意図し、他の実施形態を排除することや本発明の範囲を限定することを意図しない。これに関して、特定の値および置換基が好まれる表示は、特記しない限り、本発明から他の値や置換基を排除することを決して意図しない。

１つの態様では、本発明は、式Ｉ：

の化合物に関する。

ｒの値は、０、１、または２である。１つの実施形態では、ｒは１である。−（ＣＨ_２）_ｒ−基中の各−ＣＨ_２−基を、−Ｃ_１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）およびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と置換することができる。１つの特定の実施形態では、−（ＣＨ_２）_ｒ−基は置換されない。別の実施形態では、−（ＣＨ_２）_ｒ−中の１つまたは２つの−ＣＨ_２−基を、−Ｃ_１〜４アルキル基と置換する。

Ａｒは、以下：

から選択されるアリール基を示す。

Ａｒ部分中の各環を、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から独立して選択される１〜３つの置換基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜５つのフルオロ原子と任意選択的に置換される。

１つの特定の実施形態では、Ａｒ部分中の各環を、−ＯＨ、−Ｃ_１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、およびジフルオロ）、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３）、および−フェニルから独立して選択される１〜２つの置換基と置換することができる。例示的な置換Ａｒ部分には、

が含まれる。

Ａｒが１つまたは２つのハロ原子と置換された実施形態が特に興味深い。

と示したＡｒ構造は、

を示すと理解される。

１つの特定の実施形態では、Ａｒは、

から選択される。

１つの特定の実施形態では、Ａｒは、

から選択される。

Ｒ^１は、−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、

から選択される。

Ｒ^１ａ部分は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、

である。Ｒ^１ａａは、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＮＲ^１ａｂＲ^１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３である。Ｒ^１ａｂおよびＲ^１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ_２）_３〜６−を形成する。

Ｒ^１ｂ部分はＲ^１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃである。Ｒ^１ｃ基は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａ、−Ｃ_１〜５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃ、−Ｃ_０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ_０〜４アルキレンヘテロアリールである。Ｒ^１ｃａ基は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルである。Ｒ^１ｃｂ基およびＲ^１ｃｃ基は、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−を形成する。Ｒ^１ｄ基は、Ｈ、Ｒ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ｃである。Ｒ^１ｅ基は−Ｃ_１〜４アルキルまたはアリールである。

Ｒ^１中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換される。さらに、用語「アルキル」は、２価のアルキレン基（例えば、−Ｃ_１〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール中に存在するものなど）が含まれることを意図する。さらに、Ｒ^１中に存在し得る各アリール基およびヘテロアリール基を、１〜３つの−ＯＨ基、−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｃ_２〜４アルケニル基、−Ｃ_２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ_２基、−ＮＨ_２基、−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を、１〜５つのフルオロ原子と置換することができる。Ｒ^１中の「各アルキル」基、「各アリール」基、および「各ヘテロアリール」基をいう場合、この用語には、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｅ部分中に存在し得る任意のアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基も含まれると理解される。

１つの実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａはＨである。別の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_１〜６アルキルであり、その例には、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_２−ＣＦ_２ＣＦ_３が含まれる。したがって、Ｒ^１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３などが含まれる。

１つの実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_１〜３アルキレンアリール（例えば、置換することができるベンジル基（クロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、−ベンジル−ＣＨ_３、−ベンジル−ＣＦ_３、および−ベンジル−ＯＣＦ_３など））である。したがって、Ｒ^１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２−ベンジル、

が含まれる。

１つの実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリールである。その例には、−ＣＨ_２−ピリジニルが含まれる。１つの実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_３〜７シクロアルキルである。その例には、シクロペンチルが含まれる。

さらに別の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａであり、ここで、Ｒ^１ａａは、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＮＲ^１ａｂＲ^１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３である。Ｒ^１ａｂおよびＲ^１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ_２）_３〜６−を形成する。−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基の例には、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２が含まれる。−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル基の例には、−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。したがって、Ｒ^１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。

１つの実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリンである。その例には、−（ＣＨ_２）_２−モルホリンおよび−（ＣＨ_２）_３−モルホリンが含まれる。別の実施形態では、Ｒ^１ａは、以下：

である。

１つの実施形態では、Ｒ^１は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂであり、Ｒ^１ｂはＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｃ基は−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａ、−Ｃ_１〜５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃ、−Ｃ_０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ_０〜４アルキレンヘテロアリールである。Ｒ^１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルである。Ｒ^１ｃｂ基およびＲ^１ｃｃ基は独立してＨまたは−Ｃ_１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−を形成する。１つの実施形態では、Ｒ^１ｃは−Ｃ_１〜６アルキルである。したがって、例示的Ｒ^１基には、−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_３およびフルオロ置換基、−ＮＨＳＯ_２−ＣＦ_３が含まれる。別の実施形態では、Ｒ^１ｃは−Ｃ_０〜４アルキレンアリールである。したがって、例示的Ｒ^１基には、−ＮＨＳＯ_２−フェニルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ^１ｃは−Ｃ_０〜４アルキレンヘテロアリールである。したがって、例示的Ｒ^１基には、−ＮＨＳＯ_２−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルが含まれる。

別の実施形態では、Ｒ^１は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂであり、Ｒ^１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｃは上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ^１は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂであり、Ｒ^１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜４アルキレンアリールである。

１つの実施形態では、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄであり、Ｒ^１ｄはＨである。別の実施形態では、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄであり、Ｒ^１ｄはＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｃは上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ^１ｃは−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜４アルキレンアリールである。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ^１基には、フルオロ置換基−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＦ_２ＣＨ_２Ｆ、および−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３が含まれる。

別の実施形態では、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄであり、Ｒ^１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｃは上記で定義されている。特に興味深い１つの実施形態では、Ｒ^１ｃは−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜４アルキレンアリールである。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ^１基には、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３が含まれる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａであり、Ｒ^１ｃａがＨである場合、例示的Ｒ^１基には、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨが含まれる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａであり、Ｒ^１ｃａが−Ｃ_１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ^１基には、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３、および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３が含まれる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａであり、Ｒ^１ｃａが−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ^１基には、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３が含まれる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１〜５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃである場合、例示的Ｒ^１基には、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２、および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ_２が含まれる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１〜５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃである場合の別の例は、Ｒ^１ｃｂおよびＲ^１ｃｃ基が共に−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−を形成することである。かかる例示的Ｒ^１基には、以下：

が含まれる。

別の実施形態では、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄであり、Ｒ^１ｄは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｃは上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ^１ｃは−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜４アルキレンアリールである。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ^１基には、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_３および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３が含まれる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_０〜４アルキレンアリールである場合、例示的Ｒ^１基には−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルが含まれる。

別の実施形態では、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＯＨであり、さらに別の実施形態では、Ｒ^１は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。さらに別の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＮである。

別の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｃは上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ^１ｃは−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜４アルキレンアリールである。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１〜６アルキルである場合、例示的Ｒ^１基には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびフルオロ置換−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３基が含まれる。

別の実施形態では、Ｒ^１は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ^１ｅは−Ｃ_１〜４アルキルまたはアリールである。かかるＲ^１基の例には、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ（フェニル）−ＣＯＯＨが含まれる。

１つの特定の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａまたはテトラゾール−５−イルである。別の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａはＨまたは−Ｃ_１〜６アルキルである。

Ｚは、結合または

であり、
ここで、Ｒ^２は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ_２である。１つの実施形態では、Ｚは結合である。別の実施形態では、Ｚは

である。

１つの特定の実施形態では、Ｚは、

である。

Ｒ^３は、−Ｃ_１〜１０アルキル、−Ｃ_２〜１０アルケニル、−Ｃ_３〜１０アルキニル、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜３アルケニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜３アルキニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ、および−Ｃ_０〜３アルキレンアリール（例えば、−Ｃ_０〜１アルキレンアリール（フェニルおよびベンジルなど））から選択される。Ｒ^３ａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、または−Ｃ_０〜３アルキレンフェニルであり得る。Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニル、またはアリール（フェニルなど）であり得る。

さらに、Ｒ^３中の各アルキルおよび各アリールは１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、ここで、用語「アルキル」は、２価のアルキレン基（例えば、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ_０〜３アルキレンアリール中に存在するものなど）が含まれることを意図する。Ｒ^３中（例えば、−Ｃ_０〜３アルキレンアリールまたはアリール中）の各アリールを、１〜３つの−ＯＨ基、−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｃ_２〜４アルケニル基、−Ｃ_２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ_２基、−ＮＨ_２基、−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を、１〜５つのフルオロ原子と置換することができる。Ｒ^３中の「各アルキル」および「各アリール」基をいう場合、この用語には、Ｒ^３ａ部分およびＲ^３ｂ部分中に存在し得る任意のアルキル基およびアリール基も含まれると理解される。

１つの実施形態では、Ｒ^３は、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換された−Ｃ_１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_２〜７アルキルであり、さらに別の実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_３〜５アルキルである。かかるＲ^３基の例には、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、および−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３が含まれる。

別の実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_２〜１０アルケニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３など）である。さらに別の実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_３〜１０アルキニル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３など）である。

別の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル（−シクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_２−シクロペンチル、および−ＣＨ_２−シクロヘキシルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｃ_３〜５シクロアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_２〜３アルケニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−シクロペンチルなど）であり、別の実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_２〜３アルキニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−シクロペンチルなど）である。

さらに別の実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_０〜５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｒ^３ｂである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^３ａはＨであり、Ｒ^３ｂは−Ｃ_１〜６アルキルである。かかるＲ^３基の例には、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、および−ＮＨ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３が含まれる。

１つの実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、またはアリールである。かかるＲ^３基の例には、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ベンジルが含まれる。

別の実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂであり、１つの特定の実施形態では、Ｒ^３ｂはＨである（Ｒ^３が−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_３である場合など）。別の実施形態では、Ｒ^３は−Ｃ_０〜３アルキレンアリール（フェニル、ベンジル、および−（ＣＨ_２）_２−フェニルなど）である。

Ｘは−Ｃ_１〜１２アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ_２−部分は−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分と置換される。したがって、Ｘは、すくなくとも１つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１アルキレン−、−Ｃ_１アルキレン−、−Ｃ_２アルキレン−、−Ｃ_３アルキレン−、−Ｃ_４アルキレン−、−Ｃ_５アルキレン−、−Ｃ_６アルキレン−、−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ_８アルキレン、−Ｃ_９アルキレン−、−Ｃ_１０アルキレン−、−Ｃ_１１アルキレン−、または−Ｃ_１２アルキレン−であり得る。各Ｒ^４ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ_１〜４アルキルである。１つの実施形態では、各Ｒ^４ａはＨである。−Ｃ_１〜１２アルキレン部分中の各炭素原子を、１つまたは複数のＲ^４ｂ基と置換することができる。各Ｒ^４ｂ基は、独立して、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、ここで、Ｒ^４ｃはＨまたは−Ｃ_１〜４アルキルである。

１つの実施形態では、−Ｃ_１〜１２アルキレン−中の炭素原子は置換されない（すなわち、Ｒ^４ｂ基が存在しない）。別の実施形態では、１つの炭素原子が１つのＲ^４ｂ基と置換され、別の実施形態では、１つまたは２つの炭素原子が１つまたは２つのＲ^４ｂ基と置換される。１つの実施形態では、Ｒ^４ｂは−Ｃ_０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃであり、ここで、Ｒ^４ｃはＨまたは−Ｃ_１〜４アルキルである。かかるＲ^４ｂ基の例には、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ、およびＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３が含まれる。別の実施形態では、Ｒ^４ｂは−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。１つの実施形態では、Ｒ^４ｂは−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ_２（例えば、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２または−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＮＨ_２）である。さらに別の実施形態では、Ｒ^４ｂは−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ（例えば、ＣＨ_２−ＯＨ）である。１つの実施形態では、Ｒ^４ｂは、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルである。

さらに、Ｘ中の１つの−ＣＨ_２−部分を、−Ｃ_４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−から選択される基と置換することができる。Ｒ^４ｄは−ＣＨ_２−チオフェンまたはフェニルである。１つの実施形態では、−ＣＨ_２−部分はそのように置換されない。別の実施形態では、１つの−ＣＨ_２−部分は、−Ｃ_４〜８シクロアルキレン−（例えば、シクロヘキシレン）と置換される。別の実施形態では、１つの−ＣＨ_２−部分は−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−と置換され、ここで、Ｒ^４ｄは−ＣＨ_２−チオフェン（−ＣＨ_２−チオフェン−２−イルなど）である。

Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、およびＲ^４ｄ中の各アルキルおよび各アリールを、１〜７つのフルオロ原子と置換することができ、用語「アルキル」は、例えば、２価のアルキレン基（−Ｃ_０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ中などに存在するものなど）が含まれることを意図する。Ｒ^４ｂ基（−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル）には、以下：

に例示のように、結合によってＸ−Ｃ_１〜１２アルキレン鎖に連結したＣ_３〜７シクロアルキルならびに鎖に直接結合した−Ｃ_３〜７シクロアルキルが含まれることを意図することに留意のこと。

１つの実施形態では、１〜４つの−ＣＨ_２−部分が−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分と置換され、別の実施形態では、１つの−ＣＨ_２−部分が置換され、その例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−が含まれる。１つの実施形態では、Ｘは−Ｃ_１〜６アルキレンであり、１〜４つの−ＣＨ_２−部分は−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分と置換され、別の実施形態では、Ｘは−Ｃ_１〜４アルキレン−であり、１つまたは２つの−ＣＨ_２−部分が置換される。１つの実施形態では、Ｘは−Ｃ_１〜２アルキレン−であり、１つの−ＣＨ_２−部分が置換されている。−Ｃ_１〜１２アルキレン−中の１つを超える−ＣＨ_２−部分が−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分と置換される場合、置換部分は連続または不連続であり得る。１つの特定の実施形態では、置換部分は連続している。例示的Ｘ基には、以下が含まれる。これらは、１つまたは複数の−ＣＨ_２−部分が−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分と置換された例、−ＣＨ_２−部分が−Ｃ_４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−から選択される基と置換された例、および−Ｃ_１〜１２アルキレン−基中の炭素原子が１つまたは複数のＲ^４ｂ基と置換された例を示す。

１つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_２アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２−
−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ_２）_２−ＣＯＮＨ_２］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ_２−ＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（４−ヒドロキシベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_２アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ_２−チオフェニ−２−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
１つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_３アルキレン−：
−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_３アルキレン−：
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_４アルキレン−：
−（ＣＨ_２）_３−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−
２つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_４アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_４アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_５アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ_２−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_７アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_７アルキレン−：
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_７アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_９アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_６−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_９アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１０アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１１アルキレン−：
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１１アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
１つの特定の実施形態では、Ｘは、１つまたは２つの−ＣＨ_２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と置換された−Ｃ_１〜６アルキレン−であり、別の実施形態では、Ｘは、１つまたは２つの−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１〜４アルキレン−である。別の実施形態では、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨＲ^４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨＲ^４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−である。

１つの実施形態では、Ｚは結合であり、Ｘは−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｚは結合であり、Ｘは−ＣＨＲ^４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ^４ｂは、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^４ｂは、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、または４−ヒドロキシベンジルである。

別の実施形態では、Ｚは、

であり、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。

Ｒ^５は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ^５ｊから選択される。Ｒ^５中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、ここで、用語「アルキル」は、２価のアルキレン基（例えば、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａおよび−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ中に存在するものなど）が含まれることを意図する。Ｒ^５中の各アリールおよびヘテロアリールを、１〜３つの−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｃ_２〜４アルケニル基、−Ｃ_２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ_２基、−ＮＨ_２基、−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を、１〜５つのフルオロ原子と置換することができる。Ｒ^５中の「各アルキル」基、「各アリール」基、および「各ヘテロアリール」基をいう場合、これらの用語には、Ｒ^{５ａ〜５ｊ}部分、Ｒ^５ａａ部分、Ｒ^５ａｂ部分、Ｒ^５ｂａ部分、Ｒ^５ｂｂ部分、Ｒ^５ｂｃ部分、Ｒ^５ｃａ部分、Ｒ^５ｄａ部分、Ｒ^５ｄｂ部分、Ｒ^５ｅａ部分、Ｒ^５ｅｂ部分、Ｒ^５ｅｃ部分、Ｒ^５ｆａ部分、およびＲ^５ｆｂ部分中に存在し得る任意のアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基も含まれると理解される。

１つの実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａである。Ｒ^５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａである。Ｒ^５ａａ基は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、−Ｃ_０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ_０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ^５ａｂ）_２］−ａａであり、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ_０〜６アルキレン−ＯＲ^５ａｂ、−Ｏ−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルである。Ｒ^５ａｂ基は、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^５ａはＨであり、例えば、Ｒ^５は−ＳＨまたは−ＣＨ_２ＳＨであり得る。別の実施形態では、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_１〜６アルキルである。例示的−Ｃ_１〜６アルキル基には、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２が含まれる。したがって、Ｒ^５の例には、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、および−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２が含まれる。１つの実施形態では、Ｒ^５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキルである。

１つの実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキルである。例示的−Ｃ_３〜７シクロアルキル基には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。したがって、Ｒ^５の例には、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、および−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−シクロペンチルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０〜６アルキレンアリールである。１つの特定の実施形態では、アリールは、１〜３つの置換基（−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルなど）と任意選択的に置換される。例示的アリール基には、フェニルおよび−フェニル−ＯＣＨ_３が含まれる。したがって、Ｒ^５の例には、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−フェニルおよび−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−フェニル−ＯＣＨ_３が含まれる。さらに別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０〜６アルキレンヘテロアリールである。例示的ヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、およびピリジニルが含まれる。したがって、Ｒ^５の例には、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−２−ピリジン、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−３−ピリジン、および−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−４−ピリジンが含まれる。

別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン：

、より詳細には、−Ｃ_１〜３アルキレンモルホリンである。したがって、Ｒ^５の例には、−ＣＨ_２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−モルホリンおよび−ＣＨ_２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２−モルホリンが含まれる。別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３である。したがって、Ｒ^５の例には、−ＣＨ_２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２−ピペラジン−ＣＨ_３が含まれる。

１つの実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−ＣＨ［Ｎ（Ｒ^５ａｂ）_２］−ａａであり、ここで、ａａはアミノ酸側鎖である。例えば、アミノ酸側鎖は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２（バリン側鎖）、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２（ロイシン側鎖）、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３（イソロイシン側鎖）、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸側鎖）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ（グルタミン酸側鎖）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_３）（トレオニン側鎖）、−ベンジル（フェニルアラニン側鎖）、−４−ヒドロキシベンジル（チロシン側鎖）、および−（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３（メチオニン側鎖）であり得る。したがって、Ｒ^５の例には、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−ベンジル、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−４−ヒドロキシベンジル、および−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３が含まれる。

さらに別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−２−ピロリジン：

である。
したがって、Ｒ^５の一例は−ＣＨ_２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジンである。

さらに別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０〜６アルキレン−ＯＲ^５ａｂである。１つの実施形態では、Ｒ^５ａｂはＨである。したがって、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレン−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^５ａｂは−Ｃ_１〜６アルキルである。したがって、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルである（例えば、Ｒ^５は−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり得る）。さらに別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−ＯＣ_０〜６アルキレンアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレンアリールであり、なおさらに別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｏ−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ_１〜６アルキルである（例えば、Ｒ^５は−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である）。

１つの実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃである。Ｒ^５ｂ部分は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃである。Ｒ^５ｂａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ_２−アリール（例えば、−ＯＣＨ_２−フェニル）、−ＣＨ_２Ｏ−アリール（例えば、−ＣＨ_２Ｏ−フェニル）、または−ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃである。Ｒ^５ｂｂ部分およびＲ^５ｂｃ部分は、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ^５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａであり、ここで、−Ｒ^５ｂａは−Ｃ_１〜６アルキルである。Ｒ^５ｃは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ｃａであり、ここで、Ｒ^５ｃａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、Ｒ^５ｃはＨである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、ここで、Ｒ^５ｂは−ＯＨであり、Ｒ^５ｃはＨである（例えば、Ｒ^５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈであり得る）。別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、ここで、Ｒ^５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａであり、Ｒ^５ｂａは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｃはＨである。したがって、Ｒ^５の例には、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３］Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３］Ｈが含まれる。さらに別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｃは共にＨである（例えば、Ｒ^５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり得る）。さらに別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、ここで、Ｒ^５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａであり、Ｒ^５ｂａは−ＯＣＨ_２−アリールまたは−ＣＨ_２Ｏ−アリールであり、Ｒ^５ｃはＨである。したがって、Ｒ^５の例には、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−フェニル］および−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−フェニル］Ｈが含まれる。別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、ここで、Ｒ^５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｂｂおよびＲ^５ｂｃは共に−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｃはＨである（例えば、Ｒ^５は−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２］Ｈであり得る）。別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、ここで、Ｒ^５ｂは−ＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^５ｃはＨである（例えば、Ｒ^５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）であり得る）。

１つの実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄである。Ｒ^５ｄ部分は、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ^５ｄａＲ^５ｄｂ、−ＣＨ_２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルである。Ｒ^５ｄａ基およびＲ^５ｄｂ基は、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ^５ｂは−ＯＨであり、Ｒ^５ｄはＨである（例えば、Ｒ^５は−ＣＨ_２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであり得る）。別の実施形態では、Ｒ^５ｂは−ＯＨであり、Ｒ^５ｄは−Ｃ_１〜４アルキルである（例えば、Ｒ^５は−ＣＨ_２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり得る）。別の実施形態では、Ｒ^５ｂはＨであり、Ｒ^５ｄは−ＣＨ_２ＳＨである（例えば、Ｒ^５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＳＨまたは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２ＳＨであり得る）。

さらに別の実施形態では、Ｒ^５は−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２である。Ｒ^５ｅ部分は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ｅａ、

である。

Ｒ^５ｅａは、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＮＲ^５ｅｂＲ^５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３である。Ｒ^５ｅｂおよびＲ^５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ_１〜３アルキレンアリールである。Ｒ^５ｅｂおよびＲ^５ｅｃは共に−（ＣＨ_２）_３〜６−を形成することもできる。１つの実施形態では、Ｒ^５ｅはＨである（例えば、Ｒ^５は−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり得る）。

１つの実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆである。Ｒ^５ｆ部分は、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂ、または−Ｃ_１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂである。Ｒ^５ｆａおよびＲ^５ｆｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ^５ｅはＨである（例えば、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ^５ｆであり得る）。

１つの実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨである。Ｒ^５ｇは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３である。１つの実施形態では、Ｒ^５ｇは−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３である（例えば、Ｒ^５は−ＣＨ_２−ＣＨ−［ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３］−ＣＯＯＨであり得る）。別の実施形態では、Ｒ^５ｇはＨである（例えば、Ｒ^５は−ＣＨ_２ＣＯＯＨであり得る）。

１つの実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨである。Ｒ^５ｈ部分はＨまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｉ部分は、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、または−Ｃ_０〜３アルキレンアリールである。１つの実施形態では、Ｒ^５ｈはＨであり、Ｒ^５ｉは−Ｃ_０〜３アルキレンアリールであり、アリールは、１〜３つの置換基（−ＯＨなど）と任意選択的に置換される（例えば、Ｒ^５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２−フェニル−ＯＨ）（ＣＯＯＨ）であり得る）。

別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ^５ｊであり、Ｒ^５ｊ部分は、−Ｃ_１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯＨである。かかるＲ^５基の例には、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−フェニル、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＯＯＨが含まれる。

Ｒ^６は、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−Ｃ_０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキルから選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ^６は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、または−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキルである。Ｒ^６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、ここで、用語「アルキル」は、２価のアルキレン基（例えば、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル中に存在するものなど）が含まれることを意図する。さらに、Ｒ^６中の各アリールおよびヘテロアリールを、１〜３つの−ＯＨ基、−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｃ_２〜４アルケニル基、−Ｃ_２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ_２基、−ＮＨ_２基、−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２基と置換することができる。さらに、上記の各アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を、１〜５つのフルオロ原子と置換することができる。

１つの実施形態では、Ｒ^６は、−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、および−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）である。上述のように、Ｒ^６中の各アルキルは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換される。かかるフルオロ置換Ｒ^６基の例には、−（ＣＨ_２）_２ＣＦ_３および−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_３が含まれる。

別の実施形態では、Ｒ^６は−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３である。さらに別の１つの実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）である。

１つの実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ_０〜３アルキレンアリール（例えば、フェニル、ベンジル、−ＣＨ_２−ビフェニル、−（ＣＨ_２）_２−フェニル、および−ＣＨ_２−ナフタレン−１−イル）である。アリールを、１〜３つの置換基と置換することができる。したがって、Ｒ^６の他の例には、１置換基（メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、−ベンジル−ＣＦ_３、２−トリフルオロメチル−ベンジル、−ベンジル−ＣＮ、および−ベンジル−ＮＯ_２など）および２置換基（ジ−クロロベンジルおよびジ−フルオロベンジルなど）が含まれる。各アリールを、１〜７つのフルオロ原子と置換することもできる。したがって、Ｒ^６の他の例には、ペンタ−フルオロベンジルが含まれる。

１つの実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ_０〜３アルキレンヘテロアリール（例えば、−ＣＨ_２−ピリジル、−ＣＨ_２−フラニル、−ＣＨ_２−チエニル、および−ＣＨ_２−チオフェニル）である。別の実施形態では、Ｒ^６は−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル（例えば、−ＣＨ_２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−ＣＨ_２−シクロヘキシル）である。

Ｒ^７はＨであるか、Ｒ^６と共に−Ｃ_３〜８シクロアルキルを形成する。１つの実施形態では、Ｒ^７はＨである。別の実施形態では、Ｒ^７はＲ^６と共に−Ｃ_３〜８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）を形成する。

本発明の１つの特定の実施形態は、式Ｉ（ここで、Ａｒ^＊＊−ＣＯＯＨはＡｒ−Ｒ^１を示し、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＨである）の活性化合物を提供する。１つの対応するプロドラッグ（プロドラッグＡ）はチオエステル結合を含むことができ、この結合を生体内で切断して、−ＣＯＯＨ（Ｒ^１）および−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ^５）部分を形成することができる。別の対応するプロドラッグ（プロドラッグＢ、ここでＱは１つまたは複数の部分（ヒドロキシル、フェニル、およびカルボキシルなど）と任意選択的に置換された−Ｃ_１〜６アルキレンである）はエステル基およびチオエステル基の両方を含み、同様に生体内で切断することができるが、生理学的に許容可能な酸（α−ヒドロキシ酸（Ｑは−ＣＨ_２−である）、β−ヒドロキシ酸（Ｑは−（ＣＨ_２）_２−である）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸または乳酸（Ｑは−ＣＨ（ＣＨ_３）−である）、（Ｒ）−ヒドロキシフェニル酢酸またはマンデル酸（Ｑは−ＣＨ（フェニル）−である）、サリチル酸（Ｑは−フェニレン−である）、２，３−ジヒドロキシコハク酸または酒石酸（Ｑは−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）］−である）、クエン酸（Ｑは−Ｃ［ＣＨ_２ＣＯＯＨ］_２−である）、ヒドロキシビス酸、およびヒドロキシトリス酸など）も放出する。

さらに別の対応するプロドラッグ（プロドラッグＣ）は、プロドラッグＡの二量体である。したがって、２つのチオエステル結合を含み、これらを生体内で切断して、それぞれが−ＣＯＯＨ（Ｒ^１）部分および−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ^５）部分を含む２つの活性部分を形成することができる。

本発明の別の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＨであり、プロドラッグ（プロドラッグ Ｄ）は化合物の二量体である）の活性化合物を提供する。

本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：

（式中、
Ａｒ、Ｒ^３、Ｚ、Ｘ、およびＲ^５〜６は式Ｉに定義の通りである）に例示される種およびその薬学的に許容可能な塩である。本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｚ、Ｘ、およびＲ^５〜６は式Ｉに定義の通りである）に例示される種およびその薬学的に許容可能な塩である。

式Ｉの化合物の１つの特定の実施形態では、Ａｒは、

であり、
Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａまたはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ^１ａはＨまたは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｚは、結合または

であり、
Ｒ^３は−Ｃ_１〜１０アルキルであり、Ｘは−Ｃ_１〜６アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の１つまたは２つの−ＣＨ_２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−部分と置換され、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａまたは−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、Ｒ^５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａであり、Ｒ^５ｂａは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｃはＨであり、Ｒ^６は−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜３アルキレンアリールであり、Ｘ中のアルキレン部分中の１つの炭素原子は、１つのＲ^４ｂ基と任意選択的に置換され、ここで、Ｒ^４ｂは、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ^４ｃはＨまたは−Ｃ_１〜４アルキルである。別の態様では、本実施形態は、式ＩａまたはＩｂを有する。

別の実施形態では、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨＲ^４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨＲ^４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−である。別の態様では、本実施形態は、式ＩａまたはＩｂを有する。

別の特定の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、

であり、
ここで、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、およびＲ^１ｅは、式Ｉについて定義の通りである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、またはテトラゾール−５−イルである。別の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、またはテトラゾール−５−イルである。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。

１つの特定の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、

であり、
Ｒ^１ａａは、式Ｉについて定義の通りである。本発明の１つの態様では、これらの化合物は、本明細書中に記載の合成手順におけるプロドラッグまたは中間体として特に有用であり得る。１つの特定の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯ−Ｃ_１〜６アルキルである。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。

１つの実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、または−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ^５ａはＨであり、Ｒ^５ｂは−ＯＨであり、Ｒ^５ｃはＨであり、Ｒ^５ｄはＨであり、Ｒ^５ｅはＨであり、Ｒ^５ｆ、Ｒ^５ｇ、Ｒ^５ｈ、Ｒ^５ｉは、式Ｉについて定義の通りである。より詳細には、１つの実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）Ｈ、または−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａまたは−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、ここで、Ｒ^５ａはＨであり、Ｒ^５ｂは−ＯＨである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^５ｃはＨである。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。

さらに別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、または−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ^５ｊであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｅは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｅａ、

であり、
ここで、Ｒ^５ａａ、Ｒ^５ｂａ、Ｒ^５ｂｂ、Ｒ^５ｂｃ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅａ、Ｒ^５ｆ、およびＲ^５ｊは、式Ｉについて定義の通りである。本発明の１つの態様では、これらの化合物は、本明細書中に記載の合成手順におけるプロドラッグまたは中間体として特に有用であり得る。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。

１つの特定の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａまたは−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、ここで、Ｒ^５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｃはＨまたは−Ｃ_１〜６アルキルである。別の態様では、この実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。

別の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、

であり、Ｒ^５は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ^５ａはＨであり、Ｒ^５ｂは−ＯＨであり、Ｒ^５ｃはＨであり、Ｒ^５ｄはＨであり、Ｒ^５ｅはＨであり、Ｒ^５ｆ、Ｒ^５ｇ、Ｒ^５ｈ、Ｒ^５ｉは、式Ｉについて定義の通りである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、またはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＨまたは−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈである。別の態様では、これらの実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。

別の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、

であり、
Ｒ^５は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、または−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ^５ｊであり、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｅは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｅａ、

であり、
ここで、Ｒ^５ａａ、Ｒ^５ｂａ、Ｒ^５ｂｂ、Ｒ^５ｂｃ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅａ、Ｒ^５ｆ、およびＲ^５ｊは、式Ｉについて定義の通りである。別の態様では、この実施形態は式ＩａまたはＩｂを有する。

式Ｉの化合物の特定の群は、２００７年９月７日出願の米国仮出願番号６０／９６７，８７８号に開示の群である。この群には、式（Ｉ’）：

（式中、
ｒは、０、１、または２であり、Ａｒ’は、

から選択される任意のアリール基であり、
Ｒ^１’は、−ＣＯＯＲ^１ａ’、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＨＳＯ_２アリール、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２−アリール、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ（アリール）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、

から選択され、
ここで、Ｒ^１ａ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ’、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、

から選択され、
Ｒ^１ｂ’は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ^１ｃ’Ｒ^１ｄ’、および−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３から選択され、Ｒ^１ｃ’およびＲ^１ｄ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、およびベンジルから独立して選択されるか、共に−（ＣＨ_２）_３〜６−を形成し、Ｚは、結合または

であり、
ここで、Ｒ^２’は−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＮＨ_２から選択され、Ｒ^３’は、−Ｃ_１〜１０アルキル、−Ｃ_２〜１０アルケニル、−Ｃ_３〜１０アルキニル、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜３アルケニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜３アルキニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＮＲ^３ａ’−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ’、−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ’、−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ’、および−Ｃ_０〜３アルキレンアリールから選択され、ここで、Ｒ^３ａ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−Ｃ_０〜１アルキレンフェニルから選択され、Ｒ^３ｂ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニル、およびフェニルから選択され、Ｘ’は−Ｃ_１〜１２アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ_２−部分は、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分と置換され、ここで、Ｒ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ_１〜４アルキルから選択され、Ｒ^５’は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ’、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂ’Ｒ^５ｃ’、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ’、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＳＨ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ’）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅ’Ｒ^５ｆ’、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ’−ＣＯＯＨ、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ’−ＣＨＲ^５ｉ’−ＣＯＯＨから選択され、ここで、Ｒ^５ａ’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−ａａから選択され、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_０〜６アルキレンアリール、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、および−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｂ’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され、Ｒ^５ｃ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ｃ’’から選択され、ここで、Ｒ^５ｃ’’は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ^５ｄ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ^５ｄ’’Ｒ^５ｄ’’’、および−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、ここで、Ｒ^５ｄ’’およびＲ^５ｄ’’’は、Ｈおよび−Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ^５ｅ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｅ’’、

から選択され、
ここで、Ｒ^５ｅ’’は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ^５ｅ’’’Ｒ^５ｅ’’’’、および−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３から選択され、ここで、Ｒ^５ｅ’’’およびＲ^５ｅ’’’’は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、およびベンジルから独立して選択されるか、共に−（ＣＨ_２）_３〜６−を形成し、Ｒ^５ｆ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−ＮＲ^５ｆ’’Ｒ^５ｆ’’’、および−Ｃ_１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｆ’’Ｒ^５ｆ’’’から選択され、ここで、Ｒ^５ｆ’’およびＲ^５ｆ’’’は、Ｈおよび−Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ^５ｇ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、および−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３から選択され、Ｒ^５ｈ’は、Ｈおよび−Ｃ_１〜４アルキルから選択され、Ｒ^５ｉ’は、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、および−Ｃ_０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ^６は、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−Ｃ_０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキルから選択され、Ｒ^７’はＨであるか、Ｒ^６と共に−Ｃ_３〜８シクロアルキルを形成し、ここで、−（ＣＨ_２）_ｒ−中の各−ＣＨ_２−基は、−Ｃ_１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、Ｘ’中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ^４ｂ’基と任意選択的に置換され、Ｘ’中の１つの−ＣＨ_２−部分を、−Ｃ_４〜８シクロアルキレン−と置換することができ、ここで、Ｒ^４ｂ’は、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ’、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルから選択され、ここで、Ｒ^４ｃ’はＨまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^１’、Ｒ^３’、Ｒ^４ａ’^〜４ｃ’、およびＲ^５’^〜６’中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、Ａｒ’中の各環およびＲ^１’、Ｒ^３’、およびＲ^５’^〜６’中の各アリールは、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つのフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。

さらに、興味深い式Ｉの特定の化合物には、下記の実施例に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩が含まれる。

定義
本発明の化合物、組成物、方法、およびプロセスを説明する場合、他で示されない限り、以下の用語は以下の意味を有する。さらに、本明細書中で使用する場合、使用状況が明確に他に示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、対応する複数形が含まれる。用語「含む」、「含む」、および「有する」は、包含することを意図し、列挙した要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味する。本明細書中で使用される成分、性質（分子量など）、および反応条件などの量を示す全ての数値は、他で示さない限り、いずれの場合にも用語「約」によって修飾されると理解すべきである。したがって、本明細書中に記載の数値は、本発明によって得ようとする所望の性質に応じて変化し得る近似値である。少なくとも特許請求の範囲への均等論の適用を制限することを意図せず、各数値は報告された有効数字を鑑みて日常的な四捨五入の適用によって少なくとも解釈されるべきである。

用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であり得る１価の飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキル基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ_１〜１０アルキルが含まれる。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどが含まれる。

炭素原子の特定の数値が本明細書中で使用される特定の用語を対象とする場合、炭素原子数を下付き文字として用語の前に示す。例えば、炭素原子が任意の許容可能な立体配置で存在する場合、用語「−Ｃ_１〜６アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有するアルキル基を意味し、用語「−Ｃ_３〜６シクロアルキル」は、３〜６つの炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖であり得る２価の飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキレン基は、典型的には、０〜１２個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ_０〜１アルキレン−、−Ｃ_０〜２アルキレン−、−Ｃ_０〜３アルキレン−、−Ｃ_０〜５アルキレン−、−Ｃ_０〜６アルキレン−、−Ｃ_１〜２アルキレン−、および−Ｃ_１〜１２アルキレン−が含まれる。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、およびペンタン−１，５−ジイルなどが含まれる。用語アルキレンが０個の炭素を含む場合（−Ｃ_０〜１アルキレン−または−Ｃ_０〜５アルキレン−など）、かかる用語は炭素原子が存在しないことを含むことを意図すると理解される。すなわち、アルキレン基は、用語アルキレンによって分離される基に結合する共有結合を除いて存在しない。

用語「アルキルチオ」は、式−Ｓ−アルキル（式中、アルキルは本明細書中に定義の通りである）の１価の基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキルチオ基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキルが含まれる。代表的なアルキルチオ基には、例として、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、およびｔ−ブチルチオが含まれる。

用語「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖であり得、且つ少なくとも１つ、典型的には１、２、または３つの炭素−炭素二重結合を有する１価の不飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルケニル基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ_２〜４アルケニルおよび−Ｃ_２〜１０アルケニルが含まれる。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、およびｎ−ヘキセ−３−エニルなどが含まれる。用語「アルケニレン」は２価のアルケニル基を意味し、−Ｃ_２〜３アルケニレン−などの基が含まれる。

用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキル（式中、アルキルは本明細書中に定義の通りである）の１価の基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルコキシ基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルが含まれる。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシなどが含まれる。

用語「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖であり得、且つ少なくとも１つ、典型的には１、２、または３つの炭素−炭素三重結合を有する１価の不飽和炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるアルキニル基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ_２〜４アルキニルおよび−Ｃ_３〜１０アルキニルが含まれる。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、およびｎ−ヘキセ−３−イニルなどが含まれる。用語「アルキニレン」は２価のアルキニル基を意味し、−Ｃ_２〜３アルキニレン−などの基が含まれる。

アミノ酸残基は、しばしば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−と示し、Ｒ部分を「アミノ酸側鎖」という。したがって、アミノ酸バリン（ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［−ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２）について、側鎖は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。用語「アミノ酸側鎖」は、以下の２０種の一般的な天然に存在するアミノ酸の側鎖が含まれることを意図する：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン。非極性アミノ酸（イソロイシン、ロイシン、およびバリンなど）の側鎖が特に興味深い。

用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または縮合環を有する１価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系には、完全に不飽和な縮合環系（例えば、ナフタレン）ならびに部分的に不飽和の縮合環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）が含まれる。他で定義しない限り、かかるアリール基は、典型的には、６〜１０個の炭素原子を含み、例えば、Ｃ_６〜１０アリールが含まれる。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ならびにナフタレン−２−イルなどが含まれる。用語「アリーレン」は、フェニレンなどの２価のアリール基を意味する。

用語「シクロアルキル」は、１価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他で定義しない限り、かかるシクロアルキル基は、典型的には、３〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ_３〜５シクロアルキル、−Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−Ｃ_３〜７シクロアルキルが含まれる。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが含まれる。用語「シクロアルキレン」は、−Ｃ_４〜８シクロアルキレンなどの２価のアリール基を意味する。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

本明細書中で使用する場合、句「式を有する」または「構造を有する」は、本発明を制限することを意図せず、用語「含む」を一般的に使用するのと同様に使用する。

用語「ヘテロアリール」は、単環または２つの縮合環を有し、且つ環内に窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも１つの（典型的には１〜３つの）ヘテロ原子を含む１価の芳香族基を意味する。他で定義しない限り、かかるヘテロアリール基は、典型的には、全部で５〜１０個の環原子を含み、例えば、−Ｃ_２〜９ヘテロアリールが含まれる。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、およびキノキサリンなど（ここで、結合点は任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原子に存在する）の１価の種が含まれる。

用語「任意選択的に置換される」は、問題の基を置換しなくても、１回または数回（１〜３回または１〜５回など）置換してもよいことを意味する。例えば、１〜５つのフルオロ原子と「任意選択的に置換された」アルキル基は、置換しなくても、１、２、３、４、または５つのフルオロ原子を含んでいてもよい。

用語「薬学的に許容可能な」は、本発明で使用した場合に生物学的性質を示さないか、そうでなければ許容不可能でない材料をいう。例えば、用語「薬学的に許容可能な担体」は、組成物に組み込み、組成物の他の成分に許容不可能な生物学的影響を及ぼさないか許容不可能な様式でこれと相互作用することなく患者に投与することができる材料をいう。かかる薬学的に許容可能な材料は、典型的には、毒性試験および製造試験の要求基準を満たす。これらの材料には、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分と確認された材料が含まれる。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容可能な塩基または酸から調製した塩（例えば、所与の投与レジメについて哺乳動物に対する許容可能な安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明が対象とする塩（患者への投与を意図しない中間体化合物の塩など）は薬学的に許容可能な塩である必要はないと理解される。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基および薬学的に許容可能な無機酸または有機酸に由来し得る。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（アミン、ピリジン、またはイミダゾールなど）および酸性部分（カルボン酸またはテトラゾールなど）の両方を含む場合、双性イオンを形成することができ、これは、本明細書中で使用される用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容可能な無機塩基由来の塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容可能な有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン（置換アミン、環状アミン、および天然に存在するアミンなどが含まれる）の塩（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなど）が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸由来の塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸、および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容可能な有機酸由来の塩には、脂肪族ハイドロキシ酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ハイドロキシ酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシリン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、およびキシナホ酸などの塩が含まれる。

本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、例えば、正常な代謝過程によって体内でその活性形態に変換される薬物の不活性な（または有意に低活性の）前駆体を意味することが意図される。この用語は、最終の脱保護段階前に作製することができる式Ｉの化合物の一定の保護誘導体が含まれることも意図される。かかる化合物は、ＡＴ_１および／またはＮＥＰで薬理学的活性を保有することができないが、経口または非経口で投与し、その後に体内で代謝されてＡＴ_１および／またはＮＥＰで薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の全ての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。遊離のカルボキシル基、スルフヒドリル基、またはヒドロキシル基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグを、当該分野で周知の技術によって容易に合成することができる。次いで、これらのプロドラッグ誘導体を、加溶媒分解によるか、生理学条件下で遊離のカルボキシル化合物、スルフヒドリル化合物、および／またはヒドロキシ化合物に変換する。例示的プロドラッグには、エステル（−Ｃ_１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ_１〜６アルキルエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステルが含まれる）、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、ケタール、およびジスルフィドが含まれる。１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、遊離スルフヒドリルまたは遊離カルボキシルを有し、プロドラッグはエステル誘導体である。

用語「その保護誘導体」は、保護基またはブロック基を使用して化合物の１つまたは複数の官能基が望ましくない反応から保護またはブロックされた特定の化合物の誘導体を意味する。保護することができる官能基には、例として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、およびカルボニル基などが含まれる。代表的な保護基には、カルボキシ基についてはエステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミド、およびヒドラジドが含まれ、アミノ基についてはカルバメート（ｔ−ブトキシカルボニルなど）およびアミドが含まれ、ヒドロキシル基についてはエーテルおよびエステルが含まれ、チオール基についてはチオエーテルおよびチオエステルが含まれ、カルボニル基についてはアセタールおよびケタールが含まれる。かかる保護基は当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年およびその参考文献に記載されている。

用語「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶質分子（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および１つまたは複数の溶媒分子）によって形成された複合体または凝集体を意味する。かかる溶媒和物は、典型的には、実質的に固定された溶質：溶媒のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および酢酸などが含まれる。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物である。

用語「治療有効量」は、必要とされる患者に投与した場合に十分に治療される量（すなわち、所望の治療効果を得るために必要な薬物の量）を意味する。例えば、高血圧症のための治療有効量は、例えば、高血圧症の症状の軽減、抑制、排除、もしくは予防または高血圧症の根本原因の治療に必要な化合物の量である。１つの実施形態では、治療有効量は、降圧に必要な量または正常な血圧の維持に必要な量である。他方では、用語「有効量」は、所望の結果（必ずしも治療結果でなくてよい）を得るのに十分な量を意味する。例えば、ＡＴ_１受容体を含む系を研究する場合、「有効量」は、受容体の拮抗に必要な量であり得る。

用語「治療すること」または「治療」は、本明細書中で使用する場合、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者における疾患または病状（高血圧症など）の治療をすることまたは治療を意味し、治療には、（ａ）患者の予防的治療などによる疾患または病状の発症の防止、（ｂ）患者における疾患または病状の排除または抑制などによる疾患または病状の改善、（ｃ）患者における疾患または病状の発症の遅延または停止などによる疾患または病状の抑制、または（ｄ）患者における疾患または病状の症状の緩和が含まれる。例えば、用語「高血圧症の治療」には、高血圧症の発症の防止、高血圧症の改善、高血圧症の抑制、および高血圧症の症状の緩和（例えば、降圧）が含まれるであろう。用語「患者」は、疾患の治療または防止を必要とし、疾患の防止または特定の疾患または治療のために目下治療されているヒトなどの哺乳動物ならびに本発明の化合物を評価するかアッセイで使用する試験被験体（例えば、動物モデル）が含まれることが意図される。

本明細書中で使用される全ての他の用語は、当業者が属する分野で当業者に理解されている通常の意味を有することが意図される。

一般的な合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的方法、実施例に記載の手順を使用するか、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質の使用によって容易に利用可能な出発物質から本発明の化合物を調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を例示することができるが、同一または類似の方法を使用するか、当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質の使用によって本発明の他の実施形態を同様に調製することができると理解される。他で示されない限り、典型的または好ましいプロセスの条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他のプロセスの条件も使用することができるとも認識されるであろう。典型的には至適反応条件が種々の反応パラメータ（特定の反応物、溶媒、および使用量など）に応じて変化する一方で、当業者は、日常的な至適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。

さらに、当業者に明らかなように、一定の官能基の望ましくない反応を防止するために従来の保護基が必要であり得るか望ましいかもしれない。特定の官能基に適切な保護基ならびにかかる官能基の保護および脱保護に適切な条件および試薬の選択は当該分野で周知である。必要に応じて、本明細書中に記載の手順に例示した保護基以外の保護基を使用することができる。例えば、多数の保護基ならびにその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（前出）に記載されている。より詳細には、以下の略語および試薬を下記のスキームで使用する。

Ｐ^１は、「アミノ保護基」（アミノ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術を使用して、Ｐ^１基を除去する。例えば、ＴＦＡを含むＤＣＭまたはＨＣｌを含む１，４−ジオキサンなどの酸性試薬を使用してＮ−ＢＯＣ基を除去することができる一方で、触媒水素化条件（Ｈ_２（１ａｔｍ）および１０％ Ｐｄ／Ｃを含むアルコール溶媒（「Ｈ_２／Ｐｄ／Ｃ」）など）の使用によってＣｂｚ基を除去することができる。

Ｐ^２は、「カルボキシ保護基」（カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なカルボキシ保護基には、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルロエニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ^２基を除去し、これらの技術および試薬は使用される基に応じて変化し得る。例えば、Ｐ^２がメチルである場合にはＮａＯＨの使用が一般的であり、Ｐ^２がｔ−ブチルである場合にはＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸の使用が一般的であり、Ｐ^２がベンジルである場合にはＨ_２／Ｐｄ／Ｃを使用することができる。

Ｐ^３は、「チオール保護基」（チオール基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なチオール保護基には、エーテルおよびエステル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３など）などが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術および試薬（ＮａＯＨ、第一級アルキルアミン、およびヒドラジンなど）を使用してＰ^３基を除去することができる。

Ｐ^４は、「テトラゾール保護基」（テトラゾール基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なテトラゾール保護基には、トリチルおよびジフェニルメチルが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術および試薬（ＴＦＡを含むＤＣＭまたはＨＣｌを含む１，４−ジオキサンなど）を使用してＰ^４基を除去する。

Ｐ^５は、「ヒドロキシル保護基」（ヒドロキシル基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なヒドロキシル保護基には、Ｃ_１〜６アルキル、シリル基（トリＣ_１〜６アルキルシリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など）が含まれる）；エステル（アシル基）（−Ｃ_１〜６アルカノイル基（ホルミル、アセチル、およびピバロイルなど）が含まれる）、および芳香族アシル基（ベンゾイルなど）；アリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）などが含まれるが、これらに限定されない。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ^５基を除去し、これらの技術および試薬は使用される基に応じて変化し得る。例えば、Ｐ^５がベンジルである場合にはＨ_２／Ｐｄ／Ｃの使用が一般的である一方で、Ｐ^５がアシル基である場合にはＮａＯＨの使用が一般的である。

Ｐ^６は、「スルホンアミド保護基」（スルホンアミド基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なスルホンアミド保護基には、ｔ−ブチルおよびアシル基が含まれるが、これらに限定されない。例示的アシル基には、脂肪族低級アシル基（ホルミル基、アセチル基、フェニルアセチル基、ブチリル基、イソブチリル、バレリル基、イソバレリル基、およびピバロイル基など）および芳香族アシル基（ベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルなど）が含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ^６基を除去し、これらの技術および試薬は使用される基に応じて変化し得る。例えば、Ｐ^６がｔ−ブチルである場合にはＨＣｌの使用が一般的である一方で、Ｐ^６がアシル基である場合にはＮａＯＨの使用が一般的である。

Ｐ^７は、「リン酸保護基またはホスフィン酸保護基」（リン酸基またはホスフィン酸基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。代表的なリン酸保護基またはホスフィン酸保護基には、Ｃ_１〜４アルキル、アリール（例えば、フェニル）、および置換アリール（例えば、クロロフェニルおよびメチルフェニル）が含まれるが、これらに限定されない。保護された基を、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２（式中、Ｒは−Ｃ_１〜６アルキルまたはフェニルなどの基である）によって示すことができる。標準的な脱保護技術および試薬（ＴＭＳ−Ｉ／２，６−ルチジンおよびＨ_２／Ｐｄ／Ｃなど）を使用してＰ^７基（それぞれ、エチルおよびベンジルなど）を除去する。

さらに、Ｌを使用して、「脱離基」（置換反応（求核置換反応など）で別の官能基または原子によって置換することができる官能基または原子を意味するために本明細書中で使用される用語）を示す。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基；スルホン酸エステル基（メシラート、トリフラート、トシラート、ブロシラート、およびノシラートなど）；およびアシルオキシ基（アセトキシおよびトリフルオロアセトキシなど）が含まれる。

これらのスキームでの使用に適切な塩基には、例として、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が含まれるが、これらに限定されない。

これらのスキームでの使用に適切な不活性希釈剤または溶媒には、例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ_３）、四塩化炭素（ＣＨＣｌ_３）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、および水などが含まれるが、これらに限定されない。

適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬には、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。カップリング反応を塩基存在下の不活性希釈剤中で行い、この反応を、従来のアミド結合形成条件下で行う。

全ての反応を、典型的には、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度（例えば、室温）で行う。反応を、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によって反応完了までモニタリングすることができる。反応は数分で完了することができるか、数時間（典型的には、１〜２時間から４８時間まで）かかり得る。完了まで、得られた混合物または反応生成物をさらに処理して、所望の生成物を得ることができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を、１つまたは複数の以下の手順に供することができる：濃縮および分配（例えば、酢酸エチルと水との間、または５％ＴＨＦを含むＥｔＯＡｃと１Ｍリン酸との間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ_３、またはＤＣＭ、ＨＣｌを使用）；洗浄（例えば、飽和ＮａＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３（５％）、ＣＨＣｌ_３、または１Ｍ ＮａＯＨを使用）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ_４、Ｎａ_２ＳＯ_４、または真空下）；濾過；結晶化（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；および／または濃縮（例えば、真空下）。

例として、式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物、およびプロドラッグを、１つまたは複数の以下の例示的プロセスによって調製することができる。

スキームＩ：ペプチドカップリング反応および選択的脱保護
Ｘ部分は１つまたは複数のアミド基を含む。したがって、本発明の化合物を、従来のアミド結合形成条件下でのカップリング反応およびその後の必要に応じた脱保護工程によって形成することができる。スキームＩでは、Ａ部分およびＢ部分がカップリングしてＸを形成し、ａとｂとの和は０〜１１の範囲である。したがって、一方の部分はアミン基を含み、もう一方の部分はカルボン酸基を含む。すなわち、Ａは−ＮＨ_２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであるか、Ａは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ_２である。

例えば、Ｘが−ＣＯＮＨ−である式Ｉの化合物を合成するために、Ａは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ_２であるだろう。同様に、−ＮＨ_２としてのＡおよび−ＣＯＯＨとしてのＢがカップリングして、Ｘ部分として−ＮＨＣＯ−を形成するであろう。アルキレン部分またはさらなるアミド基を含むより長いＸが望ましい場合、ＡおよびＢを容易に修飾することができる。例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２としてのＡおよび−ＣＯＯＨとしてのＢをカップリングしてＸ部分として−ＣＨ_２ＮＨＣＯ−が形成されるだろう。

−（ＣＨ_２）_ａ基および−（ＣＨ_２）_ｂ基中の炭素原子から「Ｘ」リンカーが作製されると理解される。したがって、これらの炭素原子を１つまたは複数のＲ^４ｂ基と置換することができる。さらに、−（ＣＨ_２）_ａ基または−（ＣＨ_２）_ｂ基中の１つの−ＣＨ_２−基を、−Ｃ_４〜８シクロアルキレン−基、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−基、または−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−基と置換することができる。

Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊を示し、ここで、Ｒ^１＊は、本明細書中で定義のＲ^１またはＲ^１の保護形態（例えば、テトラゾール−５−イル−Ｐ^４または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルなど））またはＲ^１の前駆体（例えば、その後にテトラゾールに変換される−ＣＮまたはその後にアミノに変換されるニトロ（これらから所望のＲ^１が調製される））を示し得る。Ｒ^５＊は、本明細書中で定義のＲ^５またはＲ^５の保護形態を示す。したがって、Ｒ^１＊がＲ^１を示し、Ｒ^５＊がＲ^５を示す場合、カップリング工程後に反応が完了する。

他方では、Ｒ^１＊がＲ^１の保護形態を示し、そして／またはＲ^５＊がＲ^５の保護形態を示す場合、その後の包括的脱保護工程または連続的脱保護工程によって非保護化合物が得られるであろう。同様に、Ｒ^１＊がＲ^１の前駆体を示す場合、その後の変換工程によって所望の化合物が得られるであろう。脱保護のための試薬および条件は、化合物中の保護基の性質によって変化する。Ｒ^５＊が−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ^３を示す場合に典型的な脱保護条件には、非保護化合物を得るための０℃または室温でのＮａＯＨを含むアルコール溶媒での化合物の処理が含まれる。Ｒ^１＊がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２（式中、Ｐ^２はｔ−ブチルをいう）を示す場合に典型的な脱保護条件には、非保護化合物を得るための室温でのＴＦＡを含むＤＣＭでの化合物の処理が含まれる。したがって、本発明の化合物の１つの調製方法は、Ｒ^１＊がＲ^１の保護形態であり、そして／またはＲ^５＊がＲ^５の保護形態である場合の選択的脱保護を使用した化合物（１）および（２）のカップリングを含み、それにより、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が形成される。

化合物（１）の例には、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルが含まれる。化合物（２）の例には、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸および２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタン酸が含まれる。

Ｚが結合である化合物（１）の調製
化合物（１ｃ）の調製

出発物質（１ａ）を、文献（例えば、Ｄｕｎｃｉａら（１９９１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２３９５−４００およびその参考文献）で報告された合成方法を使用して調製することができる。あるいは、保護形態の出発物質（１ｂ）を購入することができる。市販の非保護出発物質（１ａ）を使用して、Ｒ^１基を最初に保護して保護中間体（１ｂ）を形成し、次いで、脱離基（Ｌ）を付加して化合物（１ｃ）を形成する（例えば、ハロゲン化反応による）。例えば、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールのメチル基の臭素化反応は、Ｃｈａｏら（２００５）Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２：５３９−５４４に記載されている。さらに、Ａｒ^＊が−ＣＮ基を有する場合、その後にこれを所望のテトラゾリル基に変換し、保護することができる。アジ化ナトリウム、トリアルキルスズアジド（特に、トリブチルスズアジド）またはトリアリールスズアジドなどの適切なアジドとの反応によってニトリル基を容易に変換することができる。Ａｒが残りの式の１つを有する場合の化合物（１ｃ）を、当該分野で周知の類似の技術または他の方法を使用して容易に合成する。

化合物（１ｃ）の例示的調製方法は、以下を含む。出発物質（１ａ）および塩化チオニルの溶液を室温で撹拌する。完了後、混合物を真空下で濃縮して固体を得、これを適切な溶媒に溶解し、冷却する（約０℃）。次いで、カリウムｔ−ブトキシドを添加する。完了の際、混合物を分配し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物（１ｂ）を得る。あるいは、ＨＣｌを、出発物質（１ａ）および溶媒（メタノールなど）の溶液に添加する。混合物を加熱還流し、完了まで撹拌し（約４８時間）、次いで、冷却および濃縮した。回収した物質を真空下で乾燥させて中間体（１ｂ）を得る。中間体（１ｂ）、過酸化ベンゾイル、およびＮ−ブロモスクシンイミドをＣＣｌ_４またはベンゼンに溶解し、加熱還流する。反応が完了するまで混合物を撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化するかフラッシュクロマトグラフィを行って化合物（１ｃ）を得る。

（１ａ）の例には、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸、２−フルオロ−４−メチル安息香酸、および２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸が含まれる。（１ｂ）の例には、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールが含まれる。

Ｒ^１が−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄである化合物（１ｃ）を、以下のように合成することができる。

出発物質（２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミド）は市販されている。溶媒（ＤＭＦなど）中での２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドの１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの反応およびその後の硫酸水素ナトリウム水の添加により、２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ）−イリデン］ベンゼン−スルホンアミドを得る。この化合物を４−メチルフェニルボロン酸と反応させて４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメト−（Ｅ）−イリデンアミドを得、次いで、例えば、ハロゲン化反応によって−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｌ部分を付加して、化合物（１ｃ）を形成する。

Ａｒ部分が置換された化合物（１ｃ）を以下のように合成することができる。

出発物質（２−ブロモ安息香酸）は市販されている。適切な溶媒中での２−ブロモ安息香酸のｔ−ブチルアルコール、ＤＣＣ、およびＤＭＡＰとの反応によって２−ブロモ−安息香酸ｔ−ブチルエステルを得る。この化合物を３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸と反応させて３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、次いで、例えば、ハロゲン化反応によって−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｌ部分を付加して化合物（１ｃ）を形成する。

（１ｃ）の例には、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルエステル；５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール；４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル；４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル；４’−ホルミル−ビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド；４’−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；および４’−ブロモメチル−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。

化合物（１ｃ）のアルキル化および選択的脱保護

化合物（１ｅ）を、以下のアルキル化反応によって形成する。化合物（１ｃ）および（１ｄ）ならびに炭酸カリウムを含む溶媒（ＴＨＦなど）の溶液を、完了するまで室温で撹拌する。反応混合物を濃縮し、抽出し、乾燥させ、濾過し、再度濃縮して、化合物（１ｅ）を得ることができる。化合物（１ｄ）を、当該分野で公知の技術によって所望のＲ^３部分に応じて容易に合成することができ、この化合物を購入することができる。（１ｄ）の例には、ｎ−アミルアミン（式中、Ｒ^３は−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３である）が含まれる。

上記のように、Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊を示す。Ｒ^１＊がＲ^１の保護形態を示す場合、化合物（１ｅ）を脱保護して化合物（１ｆ）を得ることができる。

化合物（１ｃ）のアミド結合形成および脱保護

化合物（１ｆ）および（１ｇ）を、従来のアミド結合形成条件下でＢＯＰなどのカップリング試薬を使用してカップリングして（１ｈ）を形成し、次いで、脱保護して化合物（１ｉ）を形成する。化合物（１ｇ）を、当該分野で公知の技術によって所望のＲ^４ｂ部分に応じて容易に合成することができ、この化合物を購入することができる。（１ｇ）の例には、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸４−メチルエステル（Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸４−メチルエステル）（式中、Ｐ^１は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ^４ｂは−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３である）が含まれる。化合物（１ｉ）は、化合物（１）（式中、Ｚは結合であり、ａは１であり（メチレンはＲ^４ｂ基と任意選択的に置換されている）、Ａが−ＮＨ_２である）の例である。

Ｚがピロリジン環である場合の化合物（１）の調製
アルコールの活性化

化合物（１ｊ）を適切な溶媒に溶解し、氷浴中で冷却する。等しい当量のＤＩＰＥＡおよびメタンスルホニルクロリドを添加し、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌する。次いで、混合物を希釈し、溶液を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物（１ｋ）を得る。（１ｊ）の例：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル。

アジ化

化合物（１ｋ）およびＮａＮ_３（２当量）を適切な溶媒（ＤＭＳＯなど）中で混合し、完了まで９０℃で撹拌する。混合物を冷却し、次いで、分配する。水層を破棄し、有機物を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物（１ｌ）を得る。

アジドの還元

化合物（１ｌ）を、適切な還元剤（Ｐｄ／Ｃなど）で処理する。この反応を、典型的には、水素下にて室温で行う。反応完了の際、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて（１ｍ）を得る。

アミンの保護およびピロリジンの脱保護

化合物（１ｍ）を適切な溶媒（ＤＣＭなど）に溶解し、氷浴中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（３当量）およびクロロギ酸ベンジル（１当量）を添加し、完了まで混合物を室温で撹拌する。次いで、混合物を希釈し、溶液を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて（１ｎ）を得る。例えば、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサンを使用して化合物（１ｎ）を脱保護して、化合物（１ｏ）を得る。

アリール酸クロリドの合成

上記のように作製した化合物（１ｅ）を、トルエン、水、および５当量のＮａＯＨの混合物に溶解する。混合物を−５℃に冷却し、ホスゲンを含むトルエン（３当量）溶液を滴下する。完了まで混合物を−５℃で撹拌する。層を分離し、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物（１ｐ）（式中、Ｌはクロロである）を得る。化合物（１ｅ）の例には、ペンチル−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミンが含まれる。

求核置換反応

化合物（１ｏ）および（１ｐ）を、適切な溶媒に溶解する。ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、完了するまで混合物を９０℃で撹拌する。溶液を冷却し、次いで、洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して化合物（１ｑ）を得る。

脱保護工程

例えば、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサンを使用して化合物（１ｑ）を脱保護する。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、水、およびＴＦＡの溶液中に取り、室温で数時間撹拌する。得られた固体を濾別し、濾液を蒸発させる。次いで、濾液をエタノールに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２触媒を添加する。この反応を、典型的には、完了するまで水素下にて室温で撹拌する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣をＭｅＣＮ／水／ＴＦＡ溶液に取り、室温で数時間撹拌する。得られた固体を濾別し、濾液を１６時間５℃に冷却する。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して化合物（１ｒ）を得る。化合物（１ｒ）は、化合物（１）の例（式中、Ｚはピロリジン環であり、ａは０であり、Ａは−ＮＨ_２である）である。

化合物（２）の調製
化合物（２）は、文献（例えば、Ｎｅｕｓｔａｄｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４６１−２４７６およびＭｏｒｅｅら（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５１５７−６９）に記載の以下の技術ならびに下記の例示的手順の使用によって容易に合成される。化合物（２）の例（キラリティを用いずに記載）には、以下が含まれる。

化合物（２）が不斉中心を有するので、これは特定の立体異性体の合成に望ましいかもしれない。その例を本明細書中に記載する。

キラルアミノヒドロキサメート化合物（２^ｉ）の調製

ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＥＤＣなどのカップリング剤を、ＨＯＢｔおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を含む化合物（２ａ）のＤＭＦ溶液に添加する。反応が完了するまで（約１２時間）混合物を室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた物質を、５％ＴＨＦを含むＥｔＯＡｃと１Ｍリン酸との間で分配する。有機層を回収し、１Ｍ ＮａＯＨなどの塩基で洗浄する。次いで、アルカリ性水層を、例えば、１Ｍリン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物（２^ｉ）を得る。化合物（２ａ）の例には、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸が含まれる。

スルファニル酸化合物（２^ｉｉ）の調製

化合物（２ｂ）をジエチルアミンと混合し、氷浴中で冷却する。次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％）を添加し、混合物を０℃で約２時間撹拌し、室温に加温し、一晩撹拌する。次いで、混合物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて化合物（２ｃ）を得る。次いで、化合物（２ｃ）を１，４−ジオキサンに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加する。反応が完了するまで（約２日間）、混合物を室温で撹拌する。有機溶媒を真空下で除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃでリンスし、濃塩酸で約ｐＨ１に酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて化合物（２ｄ）を得る。化合物（２ｄ）をチオール酢酸と合わせ、反応が完了するまで（約２時間）８０℃で撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮して化合物（２^ｉｉ）を得る。これをトルエンに溶解し、濃縮して任意の微量のチオール酢酸も除去する。（２ｂ）の例：２−ベンジルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ^６＝ベンジル）および２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ^６＝イソブチル）。

キラルアミノスルフヒドリル二量体化合物（２^ｉｉｉ）の調製

ジイソプロピルアゾジカルボキシラートを、トリフェニルホスフィンを含む溶媒（ＴＨＦなど）の溶液に添加し、氷浴中で冷却する。溶液を撹拌し、化合物（２ｅ）およびチオ酢酸を添加する。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、反応が完了するまで（約１２時間）室温で撹拌する。混合物を取りだし、ＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄する。有機層を乾燥させ、濾液を乾燥するまで蒸発させる。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィに供して化合物（２ｆ）を得る。化合物（２ｆ）を適切な溶媒に溶解し、その後に１Ｍ ＬｉＯＨなどの塩基を添加する。溶液に空気を１時間バブリングし、その後に溶媒を添加する。反応が完了するまで（約２４時間）混合物を室温で撹拌する。次いで、例えば、酢酸で溶液を約ｐＨ５に酸性化する。沈殿を濾過し、リンスして化合物（２ｇ）二量体を得る。この固体をＭｅＣＮに懸濁し、次いで、減圧下で濃縮する。回収した物質を４Ｍ ＨＣｌを含む１，４−ジオキサンに溶解し、反応が完了するまで（約２時間）室温で撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルでトリチュレートする。生成物を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させて化合物（２^ｉｉｉ）を得る。化合物（２^ｅ）の例には、（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。

キラルスルファニル化合物（２^ｉｖ）の調製

化合物（２ｈ）を Ｄ−ロイシンなどの化合物（例えば、Ｒ^６＝イソブチルについて）の３Ｍ ＨＢｒ（水溶液）への溶解によって形成し、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム水溶液を添加し、反応が完了するまで（約２．５時間）混合物を０℃で撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物（２ｈ）を得る。化合物（２ｈ）をチオ酢酸カリウムおよびＤＭＦと合わせ、反応が完了するまで（約１時間）混合物を室温で撹拌する。水を添加し、次いで、混合物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物（２^ｉｖ）を得る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する。化合物（２ｈ）の例には、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸が含まれる。化合物（２^ｉｖ）の例には、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸が含まれる。

キラルスルファニル酸 化合物（２^ｖ）の調製

化合物（２ｉ）（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン）は、典型的には、市販されている。化合物（２ｊ）も典型的には市販されている。あるいは、Ｒ^６−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ（例えば、イソカプロン酸または３−フェニルプロピオン酸）の塩化メチレンへの溶解およびその後の塩化チオニルの添加によって化合物（２ｊ）を容易に合成することができる。反応が完了するまで（例えば、一晩）混合物を室温で撹拌し、次いで濃縮して（２ｊ）を得る。化合物（２ｊ）の例には、４−メチルペンタノイルクロリドおよび３−フェニルプロピオニルクロリドが含まれる。

化合物（２ｉ）を適切な溶媒に溶解し、窒素下で冷却する（−７８℃）。ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサンを滴下し、撹拌し、その後に（２ｊ）を滴下する。混合物を−７８℃で撹拌し、次いで、０℃に加温する。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、混合物を室温に加温する。混合物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して（２ｋ）を得る。化合物（２ｋ）をＤＣＭに溶解し、窒素下にて０℃で撹拌した。１Ｍ四塩化チタンを添加し、その後に１，３，５−トリオキサンを添加した（全て適切な溶媒を含む）。第２の等量の１Ｍ四塩化チタンを添加し、反応が完了するまで混合物を０℃で撹拌する。次いで、飽和塩化アンモニウムで混合物の反応を停止させる。適切な溶媒を添加し、水相を抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して（２ｌ）を得、次いで、シリカゲルクロマトグラフィによって精製するか、さらに精製することなく次の工程で使用する。化合物（２ｌ）を溶媒に溶解し、これに９Ｍ過酸化水素水を添加し、その後に１．５Ｍ水酸化リチウム一水和物水を添加する。混合物を室温に加温し、撹拌する。任意選択的に水酸化カリウムを添加することができ、混合物を６０℃で加温し、次いで、室温に冷却する。これに亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、その後に水およびクロロホルムを添加する。水層を抽出し、酸性化し、再度抽出する。有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて（２ｍ）を得る。トリフェニルホスフィンを適切な溶媒に溶解し、０℃（氷浴）で冷却する。ジイソプロピルアゾジカルボキシラートを滴下し、混合物を撹拌する。適切な溶媒に溶解した化合物（２ｍ）およびチオ酢酸を混合物に滴下する。添加後、混合物を氷浴から取り出し、反応が完了するまで（約３．５時間）室温で撹拌し、濃縮し、次いで、分配する。有機層を抽出し、合わせた水性抽出物を洗浄し、酸性化し、抽出する。有機層を再度洗浄し、乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて化合物（２^ｖ）を得る。化合物（２^ｖ）の例には、（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸が含まれる。

必要に応じて、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を、式Ｉの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を薬学的に許容可能な塩基または酸と接触させることによって調製することができる。

本明細書中に記載の一定の中間体は新規の中間体であると考えられる。したがって、かかる化合物を、本発明のさらなる態様として提供する。かかる化合物には、例えば、以下の式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物およびその塩が含まれる。

（式中、Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊であり、Ａｒ、ｒ、Ｒ^３、Ｚ、Ｘ、およびＲ^５〜７は式Ｉについて定義の通りであり、Ｒ^１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＳＯ_２Ｏ−Ｐ^５、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｐ^６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ^４から選択され、ここで、Ｐ^２はカルボキシ保護基であり、Ｐ^４はテトラゾール保護基であり、Ｐ^５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ^６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ^７はリン酸保護基である）、

（式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ^３、Ｚ、Ｘ、およびＲ^６〜７は式Ｉについて定義の通りであり、Ｒ^５＊は、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ^３、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ^５）、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ^５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｓ−Ｐ^３、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）−Ｒ^５ｆ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ^３から選択され、Ｒ^５ｄ〜ｉは式Ｉについて定義の通りであり、ここで、Ｐ^２はカルボキシ保護基であり、Ｐ^３はチオール保護基であり、Ｐ^５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ^７はリン酸保護基である）、および

（式中、Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊であり、Ａｒ、ｒ、Ｒ^３、Ｚ、Ｘ、およびＲ^６〜７は式Ｉについて定義の通りであり、Ｒ^１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＳＯ_２Ｏ−Ｐ^５、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｐ^６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ^４から選択され、Ｒ^５＊は、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ^３、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ^５）、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ^５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｓ−Ｐ^３、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）−Ｒ^５ｆ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ^３から選択され、Ｒ^５ｄ〜ｉは式Ｉについて定義の通りであり、ここで、Ｐ^２はカルボキシ保護基であり、Ｐ^３はチオール保護基であり、Ｐ^４はテトラゾール保護基であり、Ｐ^５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ^６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ^７はリン酸保護基である）。したがって、本発明の化合物の別の調製方法は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の脱保護を含む。

１つの実施形態では、ｒは１であり、Ｒ^７はＨであり、中間体は以下の式ＩＩａ、ＩＩＩａ、およびＩＶａの化合物ならびにその塩：

（式中、
Ａｒ^＊、Ａｒ、Ｒ^３、Ｚ、Ｘ、Ｒ^５＊、Ｒ^５〜７は、式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶについて定義の通りである）である。

代表的な本発明の化合物またはその中間体の調製のための特定の反応条件および他の手順についてのさらなる詳細を、下記の実施例に記載する。

有用性
本発明の化合物は、アンギオテンシンＩＩの１型（ＡＴ_１）受容体アンタゴニスト活性を保有する。１つの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ_２受容体よりもＡＴ_１受容体の阻害に選択性を示す。本発明の化合物はネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性も保有する。すなわち、この化合物は酵素−基質活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物はアンギオテンシン変換酵素に有意な阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は、活性な薬物ならびにプロドラッグであり得る。したがって、本発明の化合物の活性を考察する場合、一旦代謝されると、任意のかかるプロドラッグは期待される活性を有すると理解される。

ＡＴ_１受容体に対する化合物の親和性の１つの基準は、ＡＴ_１受容体への結合についての阻害定数（Ｋ_ｉ）である。ｐＫ_ｉ値は、Ｋ_ｉのベース１０に対する負の常用対数である。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の１つの基準は阻害濃度（ＩＣ_５０）であり、これは、ＮＥＰ酵素による基質変換の阻害が最大半量になる化合物の濃度である。ｐＩＣ_５０値は、ＩＣ_５０のベース１０に対する負の常用対数である。ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する本発明の化合物が特に興味深く、これらの化合物には、ＡＴ_１受容体に対するｐＫ_ｉが約５．０以上であり、ＮＥＰに対するｐＩＣ_５０が約５．０以上である化合物が含まれる。

１つの実施形態では、目的の化合物は、ＡＴ_１受容体に対するｐＫ_ｉが約６．０以上であるか、ＡＴ_１受容体に対するｐＫ_ｉが約７．０以上であるか、ＡＴ_１受容体に対するｐＫ_ｉが約８．０以上である。目的の化合物には、ＮＥＰに対するｐＩＣ_５０が約６．０以上であるか、ＮＥＰに対するｐＩＣ_５０が約７．０以上である化合物も含まれる。別の実施形態では、目的の化合物は、ＡＴ_１受容体に対するｐＫ_ｉが約８．０〜１０．０の範囲内であり、ＮＥＰに対するｐＩＣ_５０が約７．０〜１０．０の範囲内である。

別の実施形態では、特に興味深い化合物は、ＡＴ_１受容体への結合に対するｐＫ_ｉが約７．５以上であり、ＮＥＰ酵素のｐＩＣ_５０が約７．０以上である。別の実施形態では、目的の化合物は、ｐＫ_ｉが約８．０以上であり、ｐＩＣ_５０が約８．０以上である。

いくつかの場合、本発明の化合物は、依然として二重活性を有する一方で、弱いＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性または弱いＮＥＰ阻害活性のいずれかを保有し得ることに留意のこと。かかる場合、当業者は、これらの化合物が依然として主にＮＥＰインヒビターまたはＡＴ_１受容体アンタゴニストのいずれかとしての有用性をそれぞれ有するか、研究ツールとしての有用性を有すると認識するであろう。

本発明の化合物の性質（ＡＴ_１受容体結合活性および／またはＮＥＰ阻害活性など）を決定するための例示的アッセイを実施例に記載し、例として、ＡＴ_１結合およびＡＴ_２結合（アッセイ１に記載）ならびにＮＥＰ阻害（アッセイ２に記載）を測定するアッセイが含まれるが、これらに限定されない。有用な二次アッセイには、ＡＣＥ阻害（アッセイ２にも記載）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら（２００５）ＪＰＥＴ ３１５：１３０６−１３１３に記載）を測定するためのアッセイが含まれる。麻酔ラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ_１、およびＮＥＰに対する生体内阻害能力を評価するための薬力学アッセイは、アッセイ３に記載されている（Ｓｅｙｍｏｕｒら Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ７（Ｓｕｐｐｌ Ｉ）：Ｉ−３５−Ｉ−４２、１９８５年およびＷｉｇｌｅら Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１５２５−１５２８、１９９２年も参照のこと）。このアッセイは、ＡＴ_１阻害をアンギオテンシンＩＩ血圧上昇反応の阻害率として測定し、ＡＣＥ阻害をアンギオテンシンＩ血圧上昇反応の阻害率として測定し、ＮＥＰ阻害を尿中サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）排出量の増加として測定する。有用な生体内アッセイには覚醒自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル（ＡＴ_１受容体遮断の測定に有用なレニン依存性高血圧症モデルである）（アッセイ４に記載；Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００（２２）：２２６７−２２７５およびＢａｄｙａｌら（２００３）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３５：３４９−３６２）も参照のこと）および覚醒デスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ−塩）ラットモデル（ＮＥＰ活性の測定に有用な容積依存性高血圧症モデルである）（アッセイ５に記載；Ｔｒａｐａｎｉら（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：４１９−４２４、Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３４（４）：９０７−９１３、およびＢａｄｙａｌら（２００３）（前出）も参照のこと）が含まれる。ＳＨＲモデルおよびＤＯＣＡ−塩モデルは共に試験化合物の降圧能力の評価に有用である。ＤＯＣＡ−塩モデルは、試験化合物が血圧の上昇を防止または遅延させる能力を測定するのにも有用である。本発明の化合物は、上記列挙の任意のアッセイまたは類似の性質のアッセイにおいてＡＴ_１受容体を拮抗し、そして／またはＮＥＰ酵素を阻害することが期待される。したがって、上記アッセイは、本発明の化合物の治療有用性（例えば、血圧降下薬としてのその有用性）の決定で有用である。本発明の化合物の他の性質および有用性を、当業者に周知の種々の試験管内アッセイおよび生体内アッセイを使用して証明することができる。

本発明の化合物は、ＡＴ_１受容体の拮抗作用および／またはＮＥＰ阻害に応答する病状の治療および／または防止に有用であると期待される。したがって、ＡＴ_１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害によって治療される疾患または障害を罹患した患者を治療有効量の本発明の化合物の投与によって治療することができることが期待される。例えば、ＡＴ_１受容体の拮抗、したがって、アンギオテンシンＩＩのその受容体に対する作用の干渉により、これらの化合物は、アンギオテンシンＩＩ（強力な昇圧剤）によって得られる血圧の上昇の防止において有用であることが期待される。さらに、ＮＥＰの阻害により、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド（ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブランジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰ、および血管作用性腸管ペプチドなど）の生物学的効果を強化することも期待される。例えば、ナトリウム利尿ペプチド効果の強化により、本発明の化合物は、緑内障治療に有用であることが期待される。これらの化合物は、例えば、腎臓系、中枢神経系、生殖系、および胃腸系に対する他の生理学的作用を有することも期待される。

本発明の化合物は、心血管疾患および腎疾患などの病状の治療および／または防止において有用であることが期待される。特に興味深い心血管疾患には、心不全（鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、ならびに急性および慢性の非代償性心不全など）が含まれる。特に興味深い腎疾患には、糖尿病性腎症および慢性腎臓疾患が含まれる。本発明の１つの実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、高血圧症の治療方法に関する。典型的には、治療有効量は、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。１つの実施形態では、化合物を、経口投薬形態として投与する。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、心不全の治療方法を提供する。典型的には、治療有効量は、血圧の低下および／または腎臓機能の改善に十分な量である。１つの実施形態では、化合物を静脈内投薬形態として投与する。心不全を治療するために使用する場合、化合物を、利尿薬、ナトリウム利尿ペプチド、およびアデノシン受容体アンタゴニストなどの他の治療薬と組み合わせて投与することができる。

本発明の化合物はまた、例えば、心筋梗塞後の心不全の進行の防止、血管形成術後の動脈再狭窄の防止、血管手術後の血管壁の肥厚の防止、アテローム性動脈硬化症の防止、および糖尿病性血管障害の予防における予防療法で有用であることが期待される。

さらに、ＮＥＰインヒビターとして、本発明の化合物は、エンケファリナーゼを阻害することが期待され、これは内因性エンケファリン分解を阻害するであろう。したがって、かかる化合物は鎮痛薬としても有用であり得る。そのＮＥＰ阻害性のために、本発明の化合物はまた、鎮咳薬および止痢薬（例えば、水様下痢治療用）として有用であることが期待され、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜癌、生殖障害（例えば、男性不妊症および女性不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性および女性の性機能障害（男性勃起障害および女性の性的興奮の障害が含まれる）の治療でも有用である。より詳細には、本発明の化合物は、女性性機能障害の治療で有用であることが期待され、女性性機能障害は、しばしば、女性患者が性表現において満足を見出すことが困難であるかその能力がないことと定義される。これは、多種多様な女性の性障害（例えば、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害、および性交疼痛障害が含まれるが、これらに限定されない）を対象とする。かかる障害（詳細には、女性の性機能障害）を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、１つまたは複数の以下の二次薬剤と組み合わせることができる：ＰＤＥ５インヒビター、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、およびエストロゲン。

用量あたりの本発明の化合物の投与量または１日あたりの総投与量を予め決定するか、多数の要因（患者の容態の性質および重症度、治療を受ける容態、患者の年齢、体重、および全身状態、患者の活性薬剤耐性、投与経路、ならびに投与する化合物および任意の二次薬剤の薬理学的検討材料（活性、有効性、薬物動態学および毒性学のプロフィールなど）が含まれる）を考慮することによって各患者について決定することができる。疾患または病状（高血圧症など）を罹患した患者の治療を、所定の投薬量または担当医によって決定された投薬量から開始することができ、疾患または病状の症状の防止、改善、抑制、または緩和に必要な期間継続するであろう。かかる治療を受ける患者を、典型的には、治療有効性を決定するために日常的にモニタリングするであろう。例えば、高血圧症の治療では、血圧測定を使用して、治療有効性を決定することができる。本明細書中に記載の他の疾患および容態のための類似の指標は周知であり、担当医が容易に利用可能である。医師による連続的モニタリングにより、本発明の化合物の至適量が任意の所与の時点で確実に投与され、治療継続期間の決定が容易になるであろう。二次薬剤も投与する場合にこれは特に有益であり、必要に応じて、その選択、投薬量、および治療継続期間を調整することもできる。このようにして、所望の有効性を示す最低量の活性薬剤が投与され、さらに、疾患または病状を首尾よく治療するのに必要な限り投与が継続されるように治療レジメンおよび投与計画を治療中に調整することができる。

本発明の化合物がＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性および／またはＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、かかる化合物はまた、ＡＴ_１受容体またはＮＥＰ酵素を有する生物系または生物サンプルを調査または研究するための（例えば、ＡＴ_１受容体またはＮＥＰ酵素が役割を果たす疾患を研究するための）研究ツールとして有用である。ＡＴ_１受容体および／またはＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物系または生物サンプルを、試験管内または生体内のいずれかで行うことができるような研究で使用することができる。かかる研究に適切な代表的な生物系または生物サンプルには、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、単離器官、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、およびヒトなど）が含まれるが、これらに限定されず、哺乳動物が特に興味深い。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＡＴ_１受容体をＡＴ_１拮抗量の本発明の化合物の投与によって拮抗する。別の特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性を、ＮＥＰ阻害量の本発明の化合物の投与によって阻害する。本発明の化合物を、かかる化合物を使用した生物アッセイの実施によって研究ツールとして使用することもできる。

研究ツールとして使用する場合、ＡＴ_１受容体および／またはＮＥＰ酵素を含む生物系または生物サンプルを、典型的には、ＡＴ_１受容体拮抗量またはＮＥＰ酵素阻害量の本発明の化合物と接触させる。生物系または生物サンプルを化合物に曝露した後、ＡＴ_１受容体の拮抗および／またはＮＥＰ酵素の阻害の影響を、従来の手順および装置（結合アッセイにおける受容体結合の測定または機能アッセイにおけるリガンド媒介変化の測定などによる）を使用して決定する。曝露には、細胞または組織の化合物との接触および哺乳動物への化合物の投与（例えば、腹腔内、静脈内、または皮下組織内投与）などが含まれる。この決定工程は、応答の測定（定量分析）を含み得るか、観察（定性分析）を含み得る。応答の測定は、例えば、従来の手順および装置（放射性標識結合アッセイなど）を使用した生物系または生物サンプルに及ぼす化合物の影響の決定および機能アッセイにおけるリガンド媒介変化の測定を含む。アッセイ結果を使用して、所望の結果を達成するために必要な化合物の活性レベルならびに量（すなわち、ＡＴ_１受容体拮抗量および／またはＮＥＰ酵素阻害量）を決定することができる。典型的には、決定工程は、ＡＴ_１受容体リガンド媒介効果の決定および／またはＮＥＰ酵素の阻害効果の決定を含むであろう。

さらに、本発明の化合物を、他の化合物を評価するための研究ツールとして使用することができる。したがって、例えば、ＡＴ_１受容体拮抗活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有する新規の化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この様式では、本発明の化合物を、得られた結果を試験化合物および本発明の化合物と比較するためのアッセイにおける標準として使用して、ほぼ同一またはより優れた活性を有する試験化合物（存在する場合）を同定する。例えば、試験化合物または試験化合物群のＫ_ｉデータ（例えば、結合アッセイによって決定した場合）を、本発明の化合物のＫ_ｉデータと比較して、所望の性質を有する試験化合物（例えば、本発明の化合物とほぼ同一またはより優れたＫ_ｉ値を有する試験化合物）（存在する場合）を同定する。本発明のこの態様は、個別の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使用）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物を、（ａ）試験化合物を使用して生物アッセイを行って第１のアッセイ値を得る工程、（ｂ）本発明の化合物を使用して生物アッセイを行って第２のアッセイ値を得る工程であって、ここで工程（ａ）を工程（ｂ）の前、後、または同時に行う工程、および（ｃ）工程（ａ）由来の第１のアッセイ値と工程（ｂ）由来の第２のアッセイ値を比較する工程を含む方法によって生物アッセイで評価することができる。例示的生物アッセイには、ＡＴ_１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。

薬学的組成物および処方物
本発明の化合物を、典型的には、薬学的組成物または処方物の形態で患者に投与する。かかる薬学的組成物を、任意の許容可能な投与経路（経口、直腸、膣、鼻腔内、吸入、局所（経皮が含まれる）、眼内、および非経口の投与様式が含まれるが、これらに限定されない）によって患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物を、例えば、１日あたり複数回投与（例えば、１日に２回、３回、または４回）、１日１回の投与、または１週間に１回の投与で経口投与することができる。特定の投与様式に適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物など）を、本明細書中で考察した薬学的組成物で使用することができると理解されるであろう。

したがって、１つの実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、必要に応じて、他の治療薬および／または処方薬を含むことができる。組成物を考察する場合、担体などの処方物の他の成分と区別するために、「本発明の化合物」を、本明細書中で「活性薬剤」ともいうことができる。したがって、用語「活性薬剤」には、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグが含まれると理解される。

本発明の薬学的組成物は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、薬学的組成物がバルク組成物中などに治療有効量を超えて含むことができる、または治療有効量を達成するための複数回投与のためにデザインされた各単位用量などで治療有効量未満を含むことができると認識するであろう。典型的には、組成物は、約０．０１〜９５重量％の活性薬剤（約０．０１〜３０重量％（約０．０１〜１０重量％など）が含まれる）を含み、実際の量は、処方物自体、投与経路、および投与頻度などに依存する。１つの実施形態では、経口投薬形態に適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％または約１０〜６０重量％の活性薬剤を含むことができる。

任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物中で使用することができる。特定の担体もしくは賦形剤または担体もしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を治療するために使用される投与様式または医学的状態もしくは病状に依存するであろう。これに関して、特定の投与様式に適切な組成物の調製は、十分に薬学分野の当業者の範囲内であろう。さらに、かかる組成物中で使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例として、従来の処方テクノロジーは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。

薬学的に許容可能な担体としての機能を果たし得る材料の代表例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロース（微結晶性セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）など）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（カカオバターおよび座剤用ワックスなど）；油（ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；無発熱物質水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；圧縮噴射剤ガス（クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボンなど）；および薬学的組成物中に使用される他の無毒の適合可能な物質。

薬学的組成物を、典型的には、活性薬剤を薬学的に許容可能な担体および１つまたは複数の任意選択的な成分と完全且つ入念に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、得られた均一にブレンドされた混合物を、従来の手順および装置を使用して成形するか、錠剤、カプセル、丸薬、キャニスター、カートリッジ、およびディスペンサーなどに充填することができる。

本発明の化合物がチオール基を含む処方物では、チオールが酸化してジスルフィドを形成するのを最小にするか排除するためにさらに考慮することができる。固体処方物では、乾燥時間の短縮、処方物の含水量の減少、ならびにアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸水素ナトリウムなどの材料ならびにラクトースと微結晶性セルロースとの混合物などの材料を含めることによってこれを行うことができる。液体処方物では、チオールの安定性を、アミノ酸、抗酸化剤、またはエデト酸二ナトリウムとアスコルビン酸との組み合わせの添加によって改善することができる。

１つの実施形態では、薬学的組成物は経口投与に適切である。経口投与に適切な組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、ロゼンジ、カシェ、糖衣錠、粉末、顆粒；水性または非水性液体の溶液または懸濁液；水中油滴型エマルジョンまたは油中水滴型エマルジョン；エリキシルまたはシロップなどの形態であり得、それぞれ、所定量の活性薬剤を含む。

固体投薬形態（カプセル、錠剤、および丸薬など）での経口投与を意図する場合、組成物は、典型的には、活性薬剤および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）を含むであろう。固体投薬形態はまた、以下を含むことができる：充填剤または増量剤（デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）；保湿剤（グリセロールなど）；崩壊剤（寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定の珪酸塩、および／または炭酸ナトリウムなど）；液体凝固遅延剤（パラフィンなど）；吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；湿潤剤（セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど）；吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイトクレイなど）；潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物など）；着色剤；および緩衝剤。

離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香味物質、防腐剤、および抗酸化剤も薬学的組成物中に存在することができる。錠剤、カプセル、および丸薬などのための例示的コーティング剤には、腸溶コーティングのために使用されるコーティング剤（セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース−アセテート−スクシナートなど）が含まれる。薬学的に許容可能な抗酸化剤の例には、以下が含まれる：水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど）；脂溶性抗酸化剤（アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など）。

例として、種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して活性薬剤の放出を遅延させるか制御するように組成物を処方することもできる。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含むことができ、遅延様式で、活性薬剤のみを放出するか、胃腸管の一定の部分に優先的に放出するように処方することができる。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、必要に応じて１つまたは複数の本明細書中に記載の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもあり得る。

経口投与に適切な液体投薬形態には、例として、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体投薬形態は、典型的には、活性薬剤および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、溶解補助剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、肺芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなど）、およびその混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステルなど）、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカント、ならびにその混合物を含むことができる。

経口投与を意図する場合、本発明の薬学的組成物を、単位投薬形態にパッケージングすることができる。用語「単位投薬形態」は、患者への投与に適切な物理的に個別の単位（すなわち、単独または１つまたは複数のさらなる単位と組み合わせて所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性薬剤を含む各単位）をいう。例えば、かかる単位投薬形態は、カプセル、錠剤、および丸薬などであり得る。

別の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適切であり、典型的には、エアゾールまたは粉末の形態であろう。かかる組成物を、一般に、周知の送達デバイス（噴霧器、乾燥粉末吸入器、または定量吸入器など）を使用して投与する。噴霧デバイスによって高速の大気流が発生し、組成物を患者の気道に運搬するミストとして噴霧される。例示的な噴霧器処方物は、担体に溶解されて溶液を形成するか、微粒子化して担体と組み合わせて呼吸に適したサイズの微粒子の懸濁液を形成する活性薬剤を含む。ドライパウダー吸入器は、吸息時に患者の気流に分散される自由流動性粉末として活性薬剤を投与する。例示的な乾燥粉末処方物は、賦形剤（ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、およびその組み合わせなど）と乾燥ブレンドした活性薬剤を含む。定量吸入器は、圧縮噴射剤ガスを使用して一定量の活性薬剤を放出する。例示的な定量処方物は、活性薬剤を含む液化噴射剤（クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカンなど）の溶液または懸濁液を含む。かかる処方物の選択成分には、共溶媒（エタノールまたはペンタンなど）および界面活性剤（ソルビタントリオレアート、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなど）が含まれる。かかる組成物を、典型的には、活性薬剤、エタノール（存在する場合）、および界面活性剤（存在する場合）を含む適切な容器への冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンの添加によって調製する。懸濁液を調製するために、活性薬剤を微粒子化し、次いで、噴射剤と組み合わせる。あるいは、懸濁処方物を、活性薬剤の微粒子上の界面活性剤コーティングの噴霧乾燥によって調製することができる。次いで、処方物をエアゾールキャニスターに充填し、これが吸入器の一部を形成する。

本発明の化合物を、非経口で（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内への注射）投与することもできる。かかる投与のために、活性薬剤を、無菌の溶液、懸濁液、エマルジョンで提供する。かかる処方物の調製のための例示的溶媒には、水、生理食塩水、低分子量アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、油、ゼラチン、および脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）などが含まれる。非経口処方物はまた、１つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含むことができる。界面活性剤、さらなる安定剤、またはｐＨ調整剤（酸、塩基、または緩衝液）、および抗酸化剤は、処方物に安定性を付与する（例えば、化合物中に存在し得るエステル結合およびアミド結合の加水分解またはチオールの二量体化を最小にするか回避する）のに特に有用である。これらの処方物を、無菌注射用媒体、安定剤、濾過、照射、または加熱の使用によって無菌にすることができる。１つの特定の実施形態では、非経口処方物は、薬学的に許容可能な担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンには、アミラーゼ、β−シクロデキストリン、またはシクロヘプタアミロースのような結合によって１，４位で結合した６個以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含む環状分子が含まれる。例示的シクロデキストリンには、シクロデキストリン誘導体（ヒドロキシプロピルなど）およびスルホブチルエーテルシクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなど）が含まれる。かかる処方物のための例示的緩衝液には、カルボン酸ベースの緩衝液（クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、マレイン酸緩衝液など）が含まれる。

本発明の化合物を、公知の経皮送達系および賦形剤を使用して経皮投与することもできる。例えば、化合物を、透過促進剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなど）と混合し、パッチまたは類似の送達系に組み込むことができる。さらなる賦形剤（ゲル化剤、乳化剤、および緩衝液が含まれる）を、必要に応じて、かかる経皮組成物中で使用することができる。

必要に応じて、本発明の化合物を、１つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。したがって、１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を含む。例えば、組成物は、利尿薬、β_１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓症薬、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、およびその組み合わせの群から選択される１つまたは複数の薬物（「二次薬剤」ともいう）をさらに含むことができる。かかる治療薬は当該分野で周知であり、特定の例は本明細書中に記載されている。本発明の化合物の二次薬剤との組み合わせにより、三剤併用療法をたった２つの以下の活性成分を使用して行うことができる：ＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性、ＮＥＰ阻害活性、および二次薬剤（例えば、β_１アドレナリン作動性受容体遮断薬）と組み合わせた活性。２つの活性成分を含む組成物が典型的には３つの活性成分を含む組成物より処方が容易であるので、かかる２成分組成物により、３つの活性成分を含む組成物を超える有意な利点が得られる。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤、および薬学的に許容可能な担体を含む。第３、第４などの活性薬剤も組成物に含めることができる。併用療法では、本発明の化合物の投与量および二次薬剤の量は、単剤療法で典型的に投与される量より少なくてよい。

本発明の化合物を、第２の活性薬剤と物理的に混合して、両方の薬剤を含む組成物を形成することができるか、各薬剤は、個別且つ異なる組成物中に存在することができ、これを同時または異なる時間で患者に投与する。例えば、本発明の化合物を従来の手順および装置を使用して第２の活性薬剤と組み合わせて、本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤の組み合わせを形成することができる。さらに、活性薬剤を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、本発明の化合物、第２の活性薬剤、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を形成することができる。この実施形態では、本発明の成分を典型的には混合またはブレンドして、物理的混合物を作製する。次いで、物理的混合物を、本明細書中に記載の任意の経路を使用して治療有効量で投与する。

あるいは、活性薬剤は、患者への投与前に個別または異なったままであり得る。この実施形態では、薬剤を投与前に物理的に混合しないが、同時に投与するか個別の組成物として個別に投与する。かかる組成物を個別にパッケージングするか、キット中に共にパッケージングすることができる。個別の時間に投与する場合、二次薬剤を、典型的には、本発明の化合物の投与から２４時間以内（本発明の化合物の投与時から２４時間後までの任意の範囲）に投与するであろう。これを、連続投与ともいう。したがって、本発明の化合物を、２つの錠剤（各活性薬剤について１つの薬剤）を使用して別の活性薬剤と同時または連続的に経口投与することができる（連続的とは、本発明の化合物の投与直後またはいくらかの所定の時間の後（例えば、１時間後または３時間後）に投与することを意味し得る）。あるいは、組み合わせを、異なる投与経路によって投与する（すなわち、一方を経口で投与し、他方を吸入によって投与する）ことができる。

１つの実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の投薬形態および本明細書中に記載の１つまたは複数の二次薬剤を含む少なくとも１つのさらなる投薬形態を、本発明の方法の実施に十分な量で含む。第１の投薬形態および第２の（または第３など）投薬形態は共に、患者の疾患または病状の治療または防止のための治療有効量の活性薬剤を含む。

二次薬剤は、これを含む場合、本発明の化合物と同時投与した場合に治療的に有益な影響を及ぼすような治療有効量で存在する。二次薬剤は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および光学的に純粋な立体異性体の形態であり得る。二次薬剤はまた、プロドラッグの形態（例えば、エステル化したカルボン酸基を有する化合物）で存在し得る。したがって、本明細書中に列挙した二次薬剤は、かかる形態が含まれることを意図し、二次薬剤は市販されているか、従来の手順および試薬を使用して調製することができる。

１つの実施形態では、本発明の化合物を、利尿薬と組み合わせて投与する。代表的な利尿薬には、以下が含まれるが、これらに限定されない：炭酸脱水酵素インヒビター（アセトゾールアミドおよびジクロルフェナミドなど）；ループ利尿薬（スルホンアミド誘導体（アセトゾールアミド、アンブシド、アゾセルニド、ブメタニド、ブタゾルアミド、クロロアミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキソールアミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなど）が含まれる）ならびに非スルホンアミド利尿薬（エタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物（チエニル酸、インダクリノン、およびキンカルバートなど）など）；浸透圧利尿薬（マンニトールなど）；カリウム保持性利尿薬（アルドステロンアンタゴニスト（スピロノラクトンなど）およびＮａ^＋チャネルインヒビター（アミロライドおよびトリアムテレンなど）が含まれる）；チアジドおよびチアジド様利尿薬（アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド，エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジドなど）；およびその組み合わせ。特定の実施形態では、利尿薬を、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびその組み合わせから選択する。利尿薬を、約５〜５０ｍｇ／日、より典型的には６〜２５ｍｇ／日を得るのに十分な量で投与し、一般的な投薬量は、６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または２５ｍｇ／日である。

本発明の化合物を、β_１アドレナリン作動性受容体遮断薬と組み合わせて投与することもできる。代表的なβ_１アドレナリン作動性受容体遮断薬には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール（コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロールなど）、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。１つの特定の実施形態では、β_１アドレナリン作動性受容体遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびその組み合わせから選択される。

１つの実施形態では、本発明の化合物を、カルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与する。代表的なカルシウムチャネル遮断薬には、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびその組み合わせから選択される。

本発明の化合物を、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターと組み合わせて投与することもできる。代表的なＡＣＥインヒビターには、アクプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラート、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＡＣＥインヒビターは、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびその組み合わせから選択される。

１つの実施形態では、本発明の化合物を、アンギオテンシンＩＩの１型受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ_１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与する。代表的なＡＲＢには、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エンブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキシミル、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびその組み合わせから選択される。例示的塩には、エプロサルタンメシラート、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが含まれる。典型的には、ＡＲＢを、約４〜６００ｍｇ／用量を得るのに十分な量で投与し、例示的な１日投薬量は２０〜３２０ｍｇ／日の範囲である。

別の実施形態では、本発明の化合物を、ネプリライシン（ＮＥＰ）インヒビターと組み合わせて投与する。代表的なＮＥＰインヒビターには、以下が含まれるが、これらに限定されない：カンドキサトリル；カンドキサトリラート；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；Ｈｅｐｗｏｒｔｈら（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）のＷＯ２００６／０２７６８０号に記載の３−（ｌ−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグであるラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸、および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ならびにその組み合わせ。特定の実施形態では、ＮＥＰインヒビターは、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびその組み合わせから選択される。ＮＥＰインヒビターを、約２０〜８００ｍｇ／日を得るのに十分な量で投与し、典型的な１日投薬量は５０〜７００ｍｇ／日、より一般的には１００〜６００ｍｇ／日または１００〜３００ｍｇ／日の範囲である。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物を、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与する。代表的なＮＳＡＩＤには、以下が含まれるが、これらに限定されない：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナック、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナック、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナマート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルミン酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナック、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびその組み合わせ。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびその組み合わせから選択される。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物を、抗脂質薬と組み合わせて投与する。代表的な抗脂質薬には、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンなど）；コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）；およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物を、抗糖尿病薬と組み合わせて投与する。代表的な抗糖尿病薬には、注射剤ならびに経口で有効な薬剤、およびその組み合わせが含まれる。注射剤の例には、インスリンおよびインスリン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。経口で有効な薬剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ビグアニド（メルホルミンなど）；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボースおよびミグリトール）；メグリチニド（レパグリニドなど）；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素（クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど）；チアゾリジンジオン（ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；およびその組み合わせ。

１つの実施形態では、本発明の化合物を、抗血栓症薬と組み合わせて投与する。代表的な抗血栓症薬には、アスピリン、抗血小板薬、ヘパリン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物を、レニンインヒビターと組み合わせて投与することもでき、その例には、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与する。その代表例には、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物を、エンドセリン変換酵素インヒビターと組み合わせて投与することもでき、その例には、ホスホラミドン、ＣＧＳ ２６３０３、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。さらに別の実施形態では、本発明の化合物を、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与する。代表的なアルドステロンアンタゴニストには、エプレレノン、スピロノラクトン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

組み合わせ治療薬はまた、本発明の化合物を使用したさらなる併用療法で役立ち得る。例えば、ＡＣＥインヒビターであるエナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿薬であるヒドロクロロチアジド（商標Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）で販売）との組み合わせ、カルシウムチャネル遮断薬であるアムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢであるオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）との組み合わせ、またはカルシウムチャネル遮断薬とスタチンとの組み合わせは全て本発明の化合物と共に使用することもできる。二作用性薬剤はまた、本発明の化合物を使用した併用療法で役立ち得る。例えば、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）インヒビター（ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１ ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリラート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ゲムパトリラート；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ^＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラート；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ_２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびその組み合わせなど）も含めることができる。１つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビターは、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリラート、オマパトリラト、サムパトリラート、およびその組み合わせから選択される。

他の治療薬（α_２−アドレナリン作動性受容体アゴニストおよびバソプレシン受容体アンタゴニストなど）も併用療法で役立ち得る。例示的α_２−アドレナリン作動性受容体アゴニストには、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが含まれる。例示的バソプレシン受容体アンタゴニストにはトルバプタンが含まれる。

以下の処方物は、代表的な本発明の薬学的組成物を示す。

経口投与のための例示的硬ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（４４０ｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を完全にブレンドする。次いで、得られた組成物を硬ゼラチンカプセルに充填する（５００ｍｇの組成物／カプセル）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物をＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通し、硬ゼラチンカプセルに充填する（２００ｍｇの組成物／カプセル）。

経口投与のための例示的なゼラチンカプセル処方物
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセルに充填する（４００ｍｇの組成物／カプセル）。あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセルに充填する（サイズ＃１、白色、不透明）（３００ｍｇの組成物／カプセル）。

経口投与のための例示的な錠剤処方物
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）、および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）をＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通し、完全に混合する。このようにして生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通す。ポリビニルピロリドン溶液（１０％滅菌水溶液として４ｍｇ）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いで、この混合物をＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．ｓｉｅｖｅに通す。次いで、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に添加する。混合後、混合物を打錠機で圧縮して１００ｍｇの錠剤を得る。

あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、二酸化ケイ素（燻蒸）（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物を圧縮して錠剤（６６５ｍｇの組成物／錠剤）を形成する。

あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、トウモロコシデンプン（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と完全にブレンドする。次いで、混合物を圧縮して一本の溝をつけた錠剤（６００ｍｇの組成物／錠剤）を形成する。

あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ゼラチン水溶液（２０ｍｇ）と共にトウモロコシデンプン（１００ｍｇ）と完全にブレンドする。混合物を乾燥させ、微粉にすりつぶす。次いで、微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン処方物と混合し、すりつぶし、得られた混合物を圧縮して錠剤（１００ｍｇの活性成分／錠剤）を形成する。

経口投与のための例示的な懸濁液処方物
以下の成分を混合して、１０ｍＬの懸濁液あたり１００ｍｇの活性薬剤を含む懸濁液を形成する。

経口投与のための例示的な液体処方物
適切な液体処方物は、カルボン酸ベースの緩衝液（クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、およびマレイン酸緩衝液など）を含む液体処方物である。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予め混合することができる）を、１００ｍＭアンモニウムクエン酸緩衝液とブレンドしてｐＨ５に調整するか、１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドしてｐＨ２に調整する。かかる溶液は、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤も含むことができる。例えば、溶液は、１０重量％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むことができる。

注射による投与のための例示的な注射処方物
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液を、必要に応じて０．５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ４に調整し、次いで、十分な注射用の水を添加して総体積を２０ｍＬにする。次いで、混合物を滅菌フィルター（０．２２ミクロン）で濾過して、注射による投与に適切な滅菌溶液を得る。

吸入による投与のための例示的組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粒子化し、次いで、ラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いで、このブレンド混合物を、ゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば、ドライパウダー吸入器を使用して投与する。

あるいは、微粒子化した本発明の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）の脱塩水（２００ｍＬ）への溶解によって調製した溶液中に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥させ、次いで、微粒子化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粒子化組成物を形成する。次いで、微粒子化組成物を、吸入によって投与された場合に用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を得るのに十分な量で加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器のカートリッジに充填する。

あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加することによってｐＨ５に調整する。用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物が得られる噴霧デバイスを使用して、溶液を投与する。

以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために示している。しかし、これらの特定の実施形態は、他で特記しない限り、本発明の範囲を制限することを決して意図しない。

以下の略語は、他で示さない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用し、且つ定義していない任意の他の略語は、その標準的な意味を有する。
ＡＣＥ アンギオテンシン変換酵素
ＡＴ_１ アンギオテンシンＩＩの１型（受容体）
ＡＴ_２ アンギオテンシンＩＩの２型（受容体）
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ ２，４−ジニトロフェニル
ＤＯＣＡ 酢酸デオキシコルチコステロン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロフォスファート
Ｍｃａ（７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＥＰ ネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１）
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＢＳ リン酸緩衝化生理食塩水
ＳＨＲ 自然発症高血圧ラット
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｗｅｅｎ−２０ ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート
他で示さない限り、全ての材料（試薬、出発物質、および溶媒など）を供給業者（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＦｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。

他で示さない限り、反応物を窒素下で反応させた。反応の進行を、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィ（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）、および質量分析によってモニタリングし、その詳細を特定の実施例に示す。分析ＨＰＬＣで使用した溶媒は以下であった：溶媒Ａは９８％水／２％ＭｅＣＮ ／１．０ｍＬ／Ｌ ＴＦＡであった。溶媒Ｂは９０％ＭｅＣＮ／１０％水／１．０ｍＬ／Ｌ ＴＦＡであった。

各調製または実施例に詳述のように反応を行った。一般に、反応混合物を、抽出および他の精製方法（温度および溶媒依存性の結晶化ならびに沈殿など）によって精製した。さらに、反応混合物を、典型的には、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８カラム充填剤およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム充填剤および従来の溶離液を使用した分取ＨＰＬＣによって日常的に精製した。反応生成物の特徴づけを、質量分析および^１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって日常的に行った。ＮＭＲ測定のために、サンプルを重水素化溶媒（ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤＣｌ_３、またはＤＭＳＯ−ｄ_６）に溶解し、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、標準的な観察条件下でＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００装置（４００ＭＨｚ）を使用して取得した。質量分析による化合物の同定を、典型的には、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ １５０ ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ ＬＣ／ＭＳＤ装置を使用したエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を使用して行った。

調製物１
５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール

Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾール（１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭの窒素飽和懸濁液に、ＮＢＳ（３．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流しながら１５時間撹拌した。室温への冷却後、調製物を濾過し、有機溶液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、白色固体として表題化合物を得た。

調製物２
ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミン

５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（３０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ｎ−アミルアミン（４５ ｍｌ、６５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、１Ｍ ＫＯＨ水溶液（５０ｍＬ）およびクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗ペンチル［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミンを得た。これを、さらに精製することなく使用した。粗物質（３０ｇ）を含む４Ｍ ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）溶液を、室温で撹拌した。１時間後、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（１８．０ｇ）。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_５の計算値３２１．２０；実測値３２２．５．
調製物３
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステル

ＢＯＰ（２．９８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、室温でペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミン（２ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸４−メチルエステル（Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸４−メチルエステル；１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９５０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＩＰＥＡ（９５０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮物（２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含む２Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、室温で撹拌した。３時間後、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（１．４ｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３の計算値４５０．２４；実測値４５１．３。

（実施例１）
（Ｓ）−３−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸

ＢＯＰ（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３４μＬ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ）を添加した。４時間後、混合物を真空下で濃縮した。濃縮物を含むＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）の溶液を、室温の窒素下で撹拌した。３時間後、混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより、表題化合物（１１．９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値５８１．２８；実測値５８１．４．
調製物４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル

（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加し、その後にメタンスルホニルクロリド（１．２当量）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題化合物（１１．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_７Ｓの計算値３２３．４；実測値３２４．３．
調製物５
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル

（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１１．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ_３（２当量）をＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中で混合し、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）との間で分配した。水層を破棄し、有機物を水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題化合物（８．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_４の計算値２７０．３；実測値２７１．３．
調製物６
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（８．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％ ｗ／ｗ、２．０ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で水素下にて室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて表題化合物（７．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４の計算値２４４．３；実測値２４５．３．
調製物７
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、その後にクロロギ酸ベンジル（１当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題化合物（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_７Ｓの計算値３２３．４；実測値３２４．３．
調製物８
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、４Ｍ ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン溶液に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて白色固体として表題化合物（５．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４の計算値２７８．３；実測値２７９．２．
調製物９
Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイルクロリド

ペンチル［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミン（２．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）、水（１２ｍＬ）、およびＮａＯＨ（５当量）の混合物に溶解した。混合物を−５℃に冷却し、ホスゲンを含むトルエン（２０％ｗ／ｗ、３当量）溶液を少しずつ添加した。混合物を、−５℃で０．７５時間強く撹拌した。次いで、層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて表題化合物（３．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。

調製物１０
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ペンチル−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイルクロリド（１当量）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、溶液を９０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題化合物（３．９３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を得た。

調製物１１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、４Ｍ ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン溶液に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液に取った。室温で４時間の撹拌後、得られた固体を濾別し、濾液を蒸発させてオイルを得た。オイルをＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０％ ｗ／ｗ、炭素上に担持、３．５ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液中に再度取り、室温で３時間撹拌した。得られた固体を濾別し、濾液を５℃に１６時間冷却した。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（２．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_３の計算値４９１．６；実測値４９２．３．
調製物１２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタノイルアミノ］−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタン酸（１．２ｇ、１．４当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、３．５当量）を添加し、その後にＨＡＴＵ（１．４ｇ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて表題化合物（２．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_７の計算値７３２．９；実測値７３３．５．
（実施例２）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタノイルアミノ］−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１０ｍｌ；１０Ｍ、１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。溶液をＨＣｌで酸性化し、抽出した（ＥｔＯＡｃ、２×５０ｍＬ）。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して（２回）、表題化合物（６５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_６の計算値６３４．７；実測値６３５．３．
以下の調製は、本発明の他の化合物（実施例３〜１２に記載の化合物が含まれる）の合成に有用である。

調製物１３
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸（４８．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５０ｍＬ）の溶液を室温で撹拌した。５．５時間後、混合物を真空下で濃縮した。トルエンとの共沸蒸留によって過剰な塩化チオニルを除去して、黄色固体（５２．６ｇ）を得た。次いで、この物質をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を少しずつ添加し、その後に１Ｍのカリウムｔ−ブトキシドを含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液を添加した。さらなる固体カリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルとして４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２．３ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。

このオイル（６２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（３．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（４１．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）をベンゼン（８００ｍＬ）と混合し、加熱還流した。４．５時間後、過酸化ベンゾイル（１ｇ）を添加し、３０分後にＮＢＳ（１６ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を全部で６時間撹拌し、次いで、冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから４℃で一晩結晶化して、淡黄色固体として表題化合物（４０．７ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１．１（ｓ、９Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．６（ｍ、８Ｈ）。

調製物１４
（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸

４−メチルペンタノイルクロリドを以下のように調製した。イソカプロン酸（１０．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０．０ｍＬ、４６８．０ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化チオニル（１８．８ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、回転蒸発させて表題化合物を得、これを次の反応で直ちに使用した。

（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１５．１ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２．５ｍｏｌ）に溶解し、窒素下にて−７８℃で冷却し、１０分間撹拌した。１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（５３．１ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。４−メチルペンタノイルクロリド（１２．６ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃に２時間加温した。１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、混合物を室温に３０分間加温した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＣＯ_３（５％）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサンを使用して過剰なオキサゾリジノンを除去して、１４．５ｇの生成物を得た。

この生成物（１４．５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５１ｍＬ、２．４ｍｏｌ）に溶解し、窒素下にて０℃で撹拌した。１Ｍ四塩化チタンを含むＤＣＭ（４８．６ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を７５分間撹拌した。次いで、１，３，５−トリオキサン（４．６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。１０分後、第２の等量の１Ｍ四塩化チタンを含むＤＣＭ（４８．６ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物の反応を２５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで停止させた。水およびＤＣＭを添加し、水相をＤＣＭでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、１３．９ｇの生成物を得た。

この生成物（１３．９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。９Ｍ過酸化水素水（４６．３ｍＬ）を添加し、その後に１．５Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液（５４．４ｍＬ）を滴下した。次いで、混合物を室温に加温し、２．５時間撹拌した。次いで、水酸化カリウム（４．５８ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３０分間加温し、次いで、室温で冷却した。これに、亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｇを含む２００ｍＬ水溶液）を添加し、その後に水およびクロロホルム（各２００ｍＬ）を添加した。水層をＣＨＣｌ_３（１５０ｍＬ）でさらに２回抽出し、酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて５．４ｇの生成物を得た。

トリフェニルホスフィン（１９．５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）に溶解し、０℃で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１４．６ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。生成物（５．４ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（８．０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物に滴下した。添加後、混合物を氷浴から取り出し、室温で撹拌した。混合物を３．５時間撹拌し、約１／３の体積に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３でさらに３回抽出し、合わせた水性抽出物をＣＨＣｌ_３で２回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて表題化合物を得た。

（実施例３）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物３−１〜３−４も調製した。

（３−１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イルメチル）ペンチルカルバモイル］−４−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_８の計算値６４５．２８；実測値６４５．２。
（３−２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イルメチル）ペンチルカルバモイル］−４−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_８の計算値６１１．３０；実測値６１１．３。
（３−３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イルメチル）ペンチルカルバモイル］ピロリジン−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_６Ｓの計算値６３２．２７；実測値６３２．６。
（３−４）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝ピロリジン−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_４Ｓの計算値６５６．２９；実測値６５６．４。

（実施例４）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物４−１〜４−１２も調製した。

（４−１）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−（｛ペンチル［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）プロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値５５７．２６；実測値５５７．３。
（４−２）チオ酢酸Ｓ−｛２−［（｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）カルバモイル］−３−フェニルプロピル｝エステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値５９９．２７；実測値５９９．５。
（４−３）２−ベンジル−Ｎ−（｛ブチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）−３−メルカプトプロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値５４３．２５；実測値５４３．３。
（４−４）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−（｛プロピル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）プロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値５２９．２３；実測値５２９．０。
（４−５）４’−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値４８５．２４；実測値４８５．５。
（４−６）４’−（｛［２−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値４８５．２４；実測値４８５．５。
（４−７）４’−（｛［２−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値５１９．２２；実測値５１９．３。
（４−８）４’−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_６の計算値５１２．２７；実測値５１２．５。
（４−９）２−メルカプトメチル−３−メチル−Ｎ−（｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）ブチルアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値５０９．２６；実測値５０９．４。
（４−１０）Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）マロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_４の計算値５３６．２９；実測値５３６．４。
（４−１１）４’−（｛［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値５３３．２４；実測値５３３．０。
（４−１２）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝メチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値５２３．２８；実測値５２３．４。

（実施例５）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物５−１〜５−２７も調製した。

（５−１）（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_６の計算値５９４．３０；実測値５９４．４。
（５−２）（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値５３９．２４；実測値５３９．２。
（５−３）（Ｓ）−３−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値５６７．２７；実測値５６７．４。
（５−４）（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸メチルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_６の計算値６０８．３１；実測値６０８．４。
（５−５）（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_６の計算値６０８．３１；実測値６０８．４。
（５−６）（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値５５３．２５；実測値５５３．４。
（５−７）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_５の計算値６４２．３３；実測値６４２．２。
（５−８）２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチルカルバモイル）−４−メチルペンタン酸ヒドロキシアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_５の計算値５９３．３１；実測値５９３．２。
（５−９）２−（（Ｓ）−３−カルバモイル−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝プロピルカルバモイル）−４−メチルペンタン酸ヒドロキシアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_５の計算値６０７．３３；実測値６０７．２。
（５−１０）（Ｓ）−２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）ペンタン二酸５−アミド１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド｝。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_３Ｓの計算値５９４．３２；実測値５９４．２。
（５−１１）（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシナミン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_６の計算値５９４．３０；実測値５９４．４。
（５−１２）（Ｓ）−４−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値５８１．２８；実測値５８１．４。
（５−１３）（Ｓ）−４−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝酪酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値５９５．３０；実測値５９５．４。
（５−１４）（Ｓ）−２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）ペンタン二酸５−アミド１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド｝。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_３Ｓの計算値５８０．３０；実測値５８０．４。
（５−１５）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値５５３．２９；実測値５５３．４。
（５−１６）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝プロピル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値５６５．３３；実測値５６５．４。
（５−１７）Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−３−メルカプト−２−メチルプロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値５８７．２７；実測値５８７．２。
（５−１８）Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチルアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値６１５．３０；実測値６１５．２。
（５−１９）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛ペンチル ［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値 ６２９．３２；実測値６２９．２。
（５−２０）（Ｓ）−２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ^＊１−ペンチル−Ｎ^＊１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スクシンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_３Ｓの計算値５８０．３０；実測値５８０．２。
（５−２１）２−メルカプトメチル−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）ブチルアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値５２３．２８；実測値５２３．４。
（５−２２）Ｎ−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチルアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値６３８．３２；実測値６３８．４。
（５−２３）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル）プロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３８Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値６４７．３１；実測値６４７．２。
（５−２４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_４の計算値６６５．３５；実測値６６５．４。
（５−２５）Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル）マロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_４の計算値６２６．３４；実測値６２６．４。
（５−２６）Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）マロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_４の計算値５５０．３１；実測値５５０．４。
（５−２７）２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値５３７．２９；実測値５３７．４。

（実施例６）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、式６−１も調製した。

（６−１）４’−（｛［（Ｒ）−３−カルボキシ−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）プロピオニル］ペンチルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_８の計算値５７０．２７；実測値５７０．４。

（実施例７）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、化合物７−１も調製した。

（７−１）４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_６の計算値４８６．２５；実測値４８６．２。

（実施例８）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、化合物８−１も調製した。

（８−１）４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）安息香酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_６の計算値４３６．２４；実測値４３６．０。

（実施例９）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物９−１および９−２も調製した。

（９−１）Ｎ−［４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェニル］−３−メチルフタルアミド酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５Ｓの計算値５４２．２６；実測値５４２．３。
（９−２）Ｎ−［４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェニル］−３−メチルフタルアミド酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_５Ｓの計算値５５６．２８；実測値５５６．６。

（実施例１０）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物１０−１および１０−４も調製した。

（１０−１）［４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェノキシ］フェニル酢酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_５Ｓの計算値５１５．２５；実測値５１５．４。
（１０−２）［４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェノキシ］フェニル酢酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_５Ｓの計算値５２９．２７；実測値５２９．４。
（１０−３）［４−（｛［２−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）−アセチル］−ペンチルアミノ｝メチル）フェノキシ］フェニル酢酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５Ｓの計算値５４９．２３；実測値５４９．４。
（１０−４）［４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）アセチル］ペンチルアミノ｝メチル）フェノキシ］フェニル酢酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_７の計算値５４２．２８；実測値５４２．４。

（実施例１１）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物１１−１および１１−３も調製した。

（１１−１）（Ｓ）−Ｎ−［４−（カルボキシフェニルメトキシ）ベンジル］−３−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）−Ｎ−ペンチルスクシナミン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_７Ｓの計算値５７３．２６；実測値５７３．４。
（１１−２）（Ｓ）−Ｎ−［４−（カルボキシフェニルメトキシ）ベンジル］−３−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチルスクシナミン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_７Ｓの計算値５８７．２７；実測値５８７．４。
（１１−３）（Ｓ）−Ｎ−［４−（カルボキシフェニルメトキシ）ベンジル］−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）−Ｎ−ペンチルスクシナミン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_９の計算値６００．２８；実測値６００．４。

（実施例１２）
上記実施例に記載の手順に従い、且つ適切な出発物質および試薬と取り替えて、以下の式を有する化合物１２−１および１２−２も調製した。

（１２−１）２−ベンジル−３−メルカプト−Ｎ−［（（Ｓ）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチルカルバモイル）メチル］プロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４０Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_３Ｓの計算値７０４．３３；実測値７０４．４。
（１２−２）２−ベンジル−Ｎ−［（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛ペンチル［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］カルバモイル｝エチルカルバモイル）メチル］−３−メルカプトプロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４２Ｈ_４６Ｎ_８Ｏ_３Ｓの計算値７４３．３４；実測値７４３．４。

アッセイ１
ＡＴ_１およびＡＴ_２放射性リガンド結合アッセイ
これらの試験管内アッセイを使用して、試験化合物がＡＴ_１受容体およびＡＴ_２受容体に結合する能力を評価した。

ヒトＡＴ_１受容体またはヒトＡＴ_２受容体を発現する細胞由来の膜調製
クローン化したヒトＡＴ_１受容体またはヒトＡＴ_２受容体をそれぞれ安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）由来細胞株を、１０％ウシ胎児血清、１０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌジェネテシンを補足したＨＡＭ−Ｆ１２培地中にて３７℃の５％ ＣＯ_２の加湿インキュベーター中で成長させた。ＡＴ_２受容体発現細胞を、１００ｎＭ ＰＤ１２３，３１９（ＡＴ_２アンタゴニスト）のさらなる存在下で成長させた。培養物が８０〜９５％コンフルエンスに到達した時点で、細胞をＰＢＳ中で完全に洗浄し、５ｍＭ ＥＤＴＡで取り出す。遠心分離によって細胞をペレット化し、ＭｅＯＨ−ドライアイス中で瞬間冷凍し、さらなる使用まで−８０℃で保存した。

膜調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、４℃、１ｍＭ ＥＤＴＡ、および２ｍＭ ＥＤＴＡを含む１錠の完全プロテアーゼインヒビターカクテルタブレット／５０ｍＬ緩衝液（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号：１６９７４９８，Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））中に再懸濁し、氷上でタイトフィッティングＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（１０ストローク）を使用して均質化した。ホモジネートを１０００×ｇで遠心分離し、上清を回収し、２０，０００×ｇで遠心分離した。最終ペレットを膜緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭスクロース、４℃）に再懸濁し、２０Ｇゲージニードルの押し出しによって均質化した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−５４に記載の方法によって決定した。膜をＭｅＯＨ−ドライアイス中で瞬間冷凍し、さらなる使用まで−８０℃で保存した。

ヒトＡＴ_１およびＡＴ_２アンギオテンシン受容体に対する化合物の親和性を決定するためのリガンド結合アッセイ
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０℃、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５μＭ ＥＤＴＡ、０．０２５％ＢＳＡ）中でヒトＡＴ_１受容体を含む膜については０．２μｇ膜タンパク質またはヒトＡＴ_２受容体を含む膜については２μｇ膜タンパク質を使用して、９６ウェルＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタープレート（Ｐａｌｌ Ｉｎｃ．、カタログ番号：５０２０）中にて総アッセイ体積１００μＬで結合アッセイを行った。リガンドのＫ_ｄ値の決定のための飽和結合研究を、Ｎ末端ユウロピウム標識アンギオテンシン−ＩＩ（［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩ、Ｈ（Ｅｕ−Ｎ^１）−Ａｈｘ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を０．１ｎＭ〜３０ｎＭの範囲の８種の異なる濃度で使用して行った。試験化合物のｐＫ_ｉ値の決定のための置換アッセイを、２ｎＭおよび１ｐＭ〜１０μＭの範囲の１１種の異なる薬物濃度の［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを使用して行った。薬物を１ｍＭの濃度までＤＭＳＯに溶解し、この濃度からアッセイ緩衝液にて連続希釈した。非特異的結合を、１０μＭ非標識アンギオテンシン−ＩＩの存在下で決定した。アッセイ物を暗所にて室温または３７℃で１２０分間インキュベートし、結合反応をＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタープレートへの迅速な濾過によって停止させ、その後にＷａｔｅｒｓ濾過多岐管を使用して２００μＬ氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、４℃、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２）で３回洗浄した。プレートを軽くたたいて乾燥させ、５０μｌ ＤＥＬＦＩＡ増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号：４００１−００１０）を使用して、震盪機にて室温で５分間インキュベートした。フィルター結合 ［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて時間分解蛍光（ＴＲＦ）を使用して直ちに定量した。結合データを、一部位競合のための３パラメータモデルを使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）による非線形回帰分析によって分析した。ＢＯＴＴＯＭ（カーブミニマム）を、１０μＭ アンギオテンシンＩＩの存在下で決定した非特異的結合についての値に固定した。薬物のＫ_ｉ値を、Ｃｈｅｎｇら（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−１０８に記載のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式にしたがって、認められた［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩのＩＣ_５０値およびＫ_ｄ値から計算した。試験化合物のＡＴ_２受容体を超えるＡＴ_１受容体の選択性を、ＡＴ_２Ｋ_ｉ／ＡＴ_１Ｋ_ｉ比として計算した。試験化合物の結合親和性を、Ｋ_ｉ値（ｐＫ_ｉ）の負の常用対数として示した。

このアッセイでは、ｐＫ_ｉ値が高いほど試験化合物が試験した受容体に対してより高い親和性を有することを示す。本アッセイで試験した例示的な本発明の化合物は、典型的には、ＡＴ_１受容体で約５．０以上のｐＫ_ｉを有することが見出された。例えば、実施例１および２の化合物は、約８．０を超えるｐＫ_ｉ値を有することが見出された。

アッセイ２
ヒトおよびラットのＮＥＰならびにヒトＡＣＥでのインヒビター能力（ＩＣ_５０）の定量のための試験管内アッセイ
ヒトおよびラットのＮＥＰおよびヒトＡＣＥでの化合物の阻害活性を、下記の試験管内アッセイを使用して決定した。

ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
ラットＮＥＰを、成体Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの腎臓から調製した。全腎臓を冷ＰＢＳ中で洗浄し、１ｇの各腎臓について５ｍＬの緩衝液の比率で氷冷溶解緩衝液（１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１６０４−１６０７）中に取った。氷上でポリトロン携帯型組織粉砕機を使用してサンプルを均質化した。ホモジネートを１０００×ｇにてスイングバケットローター中において３℃で５分間遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷溶解緩衝液に再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。次いで、サンプル（１５〜２０ｍＬ）を２５ｍＬの氷冷クッション緩衝液（６％ ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ（ｐＨ７．５）Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）上に重層し、３７℃に３〜５分間加熱し、スイングバケットローター中で１０００×ｇにて室温で３分間遠心分離した。２つの上層を吸引除去し、膜画分を豊富に含む粘性油性沈殿を得た。グリセロールを５０％の濃度まで添加し、サンプルを−２０℃で保存した。タンパク質濃度を、標準としてＢＳＡを使用したＢＣＡ検出システムを使用して定量した。

酵素阻害アッセイ
組換えヒトＮＥＰおよび組換えヒトＡＣＥを購入した（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ、それぞれカタログ番号：１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−ＢＫ２（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｊｏｈｎｓｏｎら（２０００）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６：１１２−１１８）をヒトＮＥＰおよびＡＣＥアッセイのために使用し、Ｍｃａ−ＲＲＬ（Ｍｃａ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｍｅｄｅｉｒｏｓら（１９９７）Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３０：１１５７−１１６２）をラットＮＥＰアッセイのために使用した（共にＡｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ由来）。

３８４ウェル白色不透明プレート中にてアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２５℃、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ Ｚｎ、０．０２５％ＢＳＡ）中で濃度１０μＭの各蛍光発生ペプチドを使用して、室温でアッセイを行った。ヒトＮＥＰおよびヒトＡＣＥを、室温で２０分以内に５μＭのＭｃａ−ＢＫ２の定量的タンパク質分解が得られる濃度で使用した。ラットＮＥＰ酵素調製物を、室温で２０分以内に３μＭのＭｃａ−ＲＲＬの定量的タンパク質分解が得られる濃度で使用した。

２５μＬの酵素を１２．５μＬの１２種の濃度（１０μＭ〜２０ｐＭ）の試験化合物に添加することによってアッセイを開始した。インヒビターを酵素と１０分間平衡化し、その後に１２．５μＬの蛍光発生基質を添加して反応を開始させた。２０分間のインキュベーション後に１０μＬの３．６％氷酢酸を添加することによって反応を停止させた。それぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した励起波長および発光波長を使用した蛍光光度計によってプレートを読んだ。

生データ（相対蛍光単位）を、３つの標準的なＮＥＰおよびＡＣＥインヒビターをそれぞれ使用して、平均的に高い数値（阻害なし、１００％酵素活性）および平均的に低い数値（全阻害、最高のインヒビター濃度、０％酵素活性）から活性率に正規化した。正規化データの非線形回帰を、一部位競合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して行った。データをｐＩＣ_５０値として報告した。

本アッセイで試験した例示的な本発明の化合物は、典型的には、約５．０以上のＮＥＰ酵素に対するｐＩＣ_５０を有することが見出された。例えば、実施例１および２の化合物は、約７．０以上のｐＩＣ_５０値を有する。

アッセイ３
麻酔ラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ_１、およびＮＥＰ活性についての薬力学（ＰＤ）アッセイ
雄の正常圧Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、１２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のイナクチンを使用して麻酔した。一旦麻酔されると、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０管）、および膀胱（ＵＲＩ−１尿路シリコンカテーテル）にカニューレ挿入し、自発呼吸を容易にするために気管切開を行った（Ｔｅｆｌｏｎ Ｎｅｅｄｌｅ、サイズ１４ゲージ）。次いで、動物を、６０分間安定化し、安定化の間ずっと５ｍＬ／ｋｇ／時の生理食塩水（０．９％）を継続的に注入し続けて、水分補給を維持し、且つ尿産生を確実にした。温熱パッドの使用によって、実験中の体温を維持する。６０分間の安定化期間の終了後、動物に、アンギオテンシン（ＡｎｇＩ、１．０μｇ／ｋｇ、ＡＣＥインヒビター活性用；ＡｎｇＩＩ、０．１μｇ／ｋｇ、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト活性用）を１５分間隔で２回静脈内（ｉ．ｖ．）投与する。アンギオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）の第２の投与から１５分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後、動物を、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラス静脈内注射を使用してさらに処置する。ＡＮＰ処置直後から尿回収（予め秤量したエッペンドルフチューブ）を開始し、６０分間継続した。３０分および６０分の尿回収時に、動物をアンギオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）で再攻撃する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）を使用して血圧を測定する。ｃＧＭＰアッセイのために使用するまで、尿サンプルを−２０℃で凍結した。市販のキット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ、カタログ番号：９０１−０１３）を使用した酵素免疫アッセイによって尿中ｃＧＭＰ濃度を決定した。重量測定によって尿体積を決定する。尿中ｃＧＭＰ排出量を、尿量と尿中ｃＧＭＰ濃度との乗積として計算する。ＡＣＥ阻害またはＡＴ_１拮抗作用を、ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩに対する血圧上昇反応の阻害率の定量によってそれぞれ評価する。ＮＥＰ阻害を、尿中ｃＧＭＰ排出量のＡＮＰ誘導性の上昇の相乗作用の定量によって評価する。

アッセイ４
意識下ＳＨＲ高血圧症モデルにおける降圧作用の生体内評価
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）を、試験場の到着時に最低４８時間馴化させる。試験７日前に、動物に、ナトリウム欠乏ＳＨＲ（ＳＤ−ＳＨＲ）については０．１％ナトリウムを含む減塩食を与えるか、ナトリウム過剰ＳＨＲ（ＳＲ−ＳＨＲ）については普通食を与える。試験２日前に、動物に対して、それぞれ血圧測定および試験化合物の送達のためにＰＥ１０ポリエチレン管を介して選択したシリコーン管（サイズ内径０．０２０×外径０．０３７×壁厚０．００８）に接続したカテーテルを頸動脈および頸静脈（ＰＥ５０ポリエチレン管）に外科的に挿入する。適切な術後ケアを用いて、動物を回復させる。

試験日に、動物をケージに入れ、カテーテルを、スイベルを介して目盛付きの圧変換器に接続する。１時間の馴化後、少なくとも５分間にわたってベースラインを測定する。次いで、動物に漸増用量のビヒクルまたは試験化合物を６０分毎に静脈内投与し、その後、各投与後にカテーテルを清浄化するために０．３ｍＬ生理食塩水を投与する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して研究中にデータを連続的に記録し、電子デジタルシグナルとして保存する。いくつかの研究では、単回の静脈内または経口（経管栄養）投与の効果を、投与後少なくとも６時間モニタリングする。測定したパラメータは、血圧（収縮期圧、拡張期圧、および平均動脈圧）および心拍数である。

アッセイ５
意識下ＤＯＣＡ−塩高血圧症ラットモデルにおける降圧作用の生体内評価
ＣＤラット（雄、成体、２００〜３００グラム，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を、高塩食を与える前に試験場の到着時に最低４８時間馴化させる。

高塩食開始から１週間後、ＤＯＣＡ−塩ペレット（１００ｍｇ、放出期間２１日間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）を皮下移植し、片側腎摘出を行う。ＤＯＣＡ−塩ペレット移植の１６日後または１７日後、ＰＥ５０ポリエチレン管を使用して動物の頸動脈および頸静脈にカテーテルを外科的に移植し、次いで、それぞれ血圧測定および試験化合物の送達のためにＰＥ１０ポリエチレン管を介して選択したシリコーン管（サイズ内径０．０２０×外径０．０３７×壁厚０．００８壁）に接続する。適切な術後ケアを用いて、動物を回復させる。

試験日に、各動物をケージに保持し、スイベルを介して目盛付きの圧変換器に接続する。１時間の馴化後、少なくとも５分間にわたってベースラインを測定する。次いで、動物に漸増用量のビヒクルまたは試験化合物を６０分毎に静脈内投与し、各投与後にカテーテルを洗浄するために０．３ｍＬ生理食塩水を投与する。いくつかの研究では、単回の静脈内または経口（経管栄養）投与の効果を、投与後少なくとも６時間試験し、モニタリングする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して研究中にデータを連続的に記録し、電子デジタルシグナルとして保存する。測定したパラメータは、血圧（収縮期圧、拡張期圧、および平均動脈圧）および心拍数である。累積的投与および単回投与について、平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ）または心拍数（ＨＲ、ｂｐｍ）の変化率を、アッセイ４について記載のように決定する。

本発明をその特定の態様または実施形態を参照して記載しているが、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更を行うことができるか、等価物を置換することができると当業者は理解するであろう。さらに、適用可能な特許法および特許規則によって許容される範囲で、本明細書中に引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、各書類が個別に本明細書中で参考として援用されるのと同一範囲でその全体が本明細書中で参考として援用される。

Claims (30)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、ｒは、０、１、または２であり、
   Ａｒは、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^１は、−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^１ａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、
   

   

   であり、
   Ｒ^１ａａは、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＮＲ^１ａｂＲ^１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３であり、Ｒ^１ａｂおよびＲ^１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、またはベンジルであるか、共に−（ＣＨ_２）_３〜６−を形成し、Ｒ^１ｂは、Ｒ^１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａ、−Ｃ_１〜５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃ、−Ｃ_０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ_０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ^１ｃａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１ｃｂおよびＲ^１ｃｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルであるか、共に−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−を形成し、Ｒ^１ｄは、Ｈ、Ｒ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ｃであり、Ｒ^１ｅは、−Ｃ_１〜４アルキルまたはアリールであり、
   Ｚは、結合または
   

   

   であり、
   ここで、Ｒ^２は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ_２であり、
   Ｒ^３は、−Ｃ_１〜１０アルキル、−Ｃ_２〜１０アルケニル、−Ｃ_３〜１０アルキニル、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜３アルケニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜３アルキニレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜５アルキレン−Ｒ^３ｂ、および−Ｃ_０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ^３ａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、または−Ｃ_０〜３アルキレンフェニルであり、Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニル、またはアリールであり、
   Ｘは、−Ｃ_１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ_２−部分は、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分と置換され、Ｒ^４ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ_１〜４アルキルであり、
   Ｒ^５は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ^５ｊから選択され、Ｒ^５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、−Ｃ_０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ_０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ^５ａｂ）_２］−ａａであり、ここで、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ_０〜６アルキレン−ＯＲ^５ａｂ、−Ｏ−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０〜６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ａｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｂａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ_２−アリール、−ＣＨ_２Ｏ−アリール、または−ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｂｂおよびＲ^５ｂｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｃは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃａであり、Ｒ^５ｃａは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ^５ｄは、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ^５ｄａＲ^５ｄｂ、−ＣＨ_２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｄａおよびＲ^５ｄｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｅは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ｅａ、
   

   

   であり、
   Ｒ^５ｅａは、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＮＲ^５ｅｂＲ^５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３であり、Ｒ^５ｅｂおよびＲ^５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｃ_１〜３アルキレンアリールであるか、共に−（ＣＨ_２）_３〜６−を形成し、Ｒ^５ｆは、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂ、または−Ｃ_１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂであり、Ｒ^５ｆａおよびＲ^５ｆｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｇは、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^５ｈは、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ｉは、Ｈ、−Ｃ_１〜４アルキル、または−Ｃ_０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ^５ｊは、−Ｃ_１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯＨであり、
   Ｒ^６は、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−Ｃ_０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキルから選択され、
   Ｒ^７は、Ｈであるか、Ｒ^６と共に−Ｃ_３〜８シクロアルキルを形成し、
   ここで、−（ＣＨ_２）_ｒ−中の各−ＣＨ_２−基は、−Ｃ_１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基と任意選択的に置換され、
   Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１つまたは複数のＲ^４ｂ基と任意選択的に置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ_２−部分は、−Ｃ_４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−から選択される基と置換されていてもよく、ここで、Ｒ^４ｂは、独立して、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ^４ｃは、Ｈまたは−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^４ｄは、−ＣＨ_２−チオフェンまたはフェニルであり、
   Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^{４ａ〜４ｄ}、およびＲ^５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７つのフルオロ原子と任意選択的に置換され、
   Ａｒ中の各環ならびにＲ^１、Ｒ^３、およびＲ^５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜４アルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から独立して選択される１〜３つの置換基と任意選択的に置換され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５つのフルオロ原子と任意選択的に置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
2. ｒは１である、請求項１に記載の化合物。
3. Ａｒは、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１は−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^３は−Ｃ_１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｘは−Ｃ_１〜６アルキレン−であり、１つまたは２つの−ＣＨ_２−部分が−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と置換されている、請求項１に記載の化合物。
9. Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨＲ^４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨＲ^４ｂ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^５は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ^５ａはＨであり、Ｒ^５ｂは−ＯＨであり、Ｒ^５ｃはＨであり、Ｒ^５ｄはＨであり、Ｒ^５ｅはＨである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^５は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、または−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ^５ｊであり、ここで、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｅは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｅａ、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
    

    

    である、請求項１０に記載の化合物。
13. Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、
    

    

    である、請求項１１に記載の化合物。
14. Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリン、
    

    

    である、請求項１０に記載の化合物。
15. Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
    

    

    である、請求項１１に記載の化合物。
16. Ｒ^６は−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜３アルキレンアリールである、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^７はＨである、請求項１に記載の化合物。
18. 式：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
19. Ａｒは、
    

    

    であり、
    Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａまたはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ^１ａはＨまたは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｚは、結合または
    

    

    であり、
    Ｒ^３は−Ｃ_１〜１０アルキルであり、Ｘは−Ｃ_１〜６アルキレン−であり、ここで、アルキレン中の１つまたは２つの−ＣＨ_２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−部分と置換され、Ｒ^５は−Ｃ_０〜３アルキレン−ＳＲ^５ａまたは−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃであり、Ｒ^５ａはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａであり、Ｒ^５ｂａは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５ｃはＨであり、Ｒ^６は−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜３アルキレンアリールであり、Ｘ中のアルキレン部分中の１つの炭素原子は、１つのＲ^４ｂ基と任意選択的に置換され、ここで、Ｒ^４ｂは、−Ｃ_０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ^４ｃはＨまたは−Ｃ_１〜４アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
20. 式：
    

    

    を有する、請求項１９に記載の化合物。
21. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
22. 利尿薬、β_１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓症薬、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびその組み合わせを含む群から選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
23. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）式（１）の化合物を式（２）の化合物：
    

    

    とカップリングして、式：
    

    

    を有する化合物を生成する工程であって、
    ここで、
    ａとｂとの和が０〜１１の範囲であり、Ａは−ＮＨ_２であり、且つＢは−ＣＯＯＨであるか、Ａは−ＣＯＯＨであり、且つＢは−ＮＨ_２であり、Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊を示し、ここで、Ｒ^１＊はＲ^１またはＲ^１の保護形態であり、Ｒ^５＊はＲ^５またはＲ^５の保護形態を示し、−（ＣＨ_２）_ａ基および−（ＣＨ_２）_ｂ基中の炭素原子は１つまたは複数のＲ^４ｂ基と置換されていてもよく、−（ＣＨ_２）_ａ基または−（ＣＨ_２）_ｂ基中の１つの−ＣＨ_２−基は−Ｃ_４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−と置換されていてもよい、カップリングする工程、
    （ｂ）Ｒ^１＊がＲ^１の保護形態であり、そして／またはＲ^５＊がＲ^５の保護形態である場合、工程（ａ）の生成物の脱保護によって式Ｉの化合物を生成する工程、
    を含む、プロセス。
24. 請求項２３に記載のプロセスによって調製される化合物。
25. 

    （式中、
    Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊であり、Ｒ^１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＳＯ_２Ｏ−Ｐ^５、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｐ^６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ^４から選択され、Ｒ^５＊は、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ^３、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ^５）、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ^５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｓ−Ｐ^３、−ＮＨ−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）−Ｒ^５ｆ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、および−Ｃ_０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ^３から選択され、Ｐ^２はカルボキシ保護基であり、Ｐ^３はチオール保護基であり、Ｐ^４はテトラゾール保護基であり、Ｐ^５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ^６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ^７はリン酸保護基である）から選択される請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の合成で有用な中間体。
26. 薬物製造のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
27. 高血圧症または心不全の治療に有用な請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
28. 哺乳動物におけるアンギオテンシンＩＩの１型受容体の拮抗に有用な請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
29. 哺乳動物におけるネプリライシン酵素の阻害に有用な請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
30. 研究ツールとしての請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。