JP2003048874A - 新規ビフェニルウレイド誘導体及びこれを有効成分とする医薬 - Google Patents
新規ビフェニルウレイド誘導体及びこれを有効成分とする医薬Info
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Abstract
的に許容される塩、及びこれを有効成分とする医薬。 【化1】 (R1はハロゲン原子若しくはC1〜C4アルキル基で置
換されていても良いフェニル基又はC1〜C8アルキル基
を示し、R2は水素原子又はC1〜C4アルキル基を示
し、R3はC2〜C6アルキル基を示し、R4は部分構造式
1又は2を示す。) 【化2】 【化3】 (R5は水素原子又はトリフェニルメチル基を示し、R6
は水素原子、C3〜C5アルキル基又は置換基を有してい
ても良いフェニルアミノカルボニル基を示す。) 【効果】 本発明のビフェニルウレイド誘導体(1)
は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用とアシル
コエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラー
ゼ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症及
び合併症に起因する疾患の予防及び/又は治療剤等の医
薬として有用である。
Description
有用な新規ビフェニルウレイド誘導体に関し、更に詳細
には、高血圧症と高脂血症の合併症の予防・治療に有用
な新規化合物に関する。
000万人とされている。また、高脂血症の患者数も約
2,000〜3,000万人であり、両者とも頻度の高
い疾患である。さらに両疾病は我が国のみならず、海外
においても頻度は高い。これらの頻度はそれぞれの単独
の頻度であり、高血圧症患者に高脂血症(例えば、高コ
レステロール血症、高トリグリセライド血症、低HDL
−コレステロール血症など)を合併する比率は、正常血
圧者に高脂血症を発症する比率の約20〜30%増であ
り、高血圧症と高脂血症は合併する危険性が高い。高血
圧症も高脂血症も、動脈硬化の危険因子であるために、
合併すると動脈硬化性疾患、例えば心筋梗塞、狭心症等
の虚血性心疾患、脳梗塞等の脳血管障害の発生率は相乗
的に増加すると言われている。更に、高血圧症と高脂血
症が合併するとシンドロームXの発症のリスクも増加す
ると言われている。
オテンシンII受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素
阻害薬、カルシウム拮抗薬、β−或いはα−遮断薬、降
圧利尿薬等が使用され、高脂血症の治療薬としては、コ
レステロール生合成の律速酵素である3−ヒドロキシ−
3−メチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬、
コレステロール排泄促進剤、コレステロールの腸管吸
収、腸管粘膜内でのコレステロールエステル化などを抑
制し、コレステロールの吸収を抑制するコレステロール
エステラーゼ阻害薬、アシルコエンザイムAコレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬、フ
ィブラート類などのリポタンパクの異化促進、胆汁への
排泄促進剤等が用いられている。しかしながら、これら
は何れも高脂血症又は高血圧症に対する作用のみを有す
るものであり、高血圧と高脂血症の合併症に単剤のみで
適用する医薬は今のところ知られていない。
ニルウレイド誘導体及び/又はその生理的に許容される
塩は何れも文献未記載の新規化合物であり、これらの化
合物が、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とACAT
阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症の予
防及び/又は治療に有用であることは全く知られていな
い。
血圧症と高脂血症の合併症の予防及び/又は治療に有用
な化合物を提供することを目的とする。
状況に鑑みて、鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式
(1)で表されるビフェニルウレイド誘導体及び/又は
その生理的に許容される塩が、アンジオテンシンII受容
体拮抗作用とACAT阻害作用を併せ持ち、高血圧症と
高脂血症の合併症の予防及び/又は治療に有用であるこ
とを見出し、発明を完成させるに至った。
表される化合物又はその生理的に許容される塩
しくは炭素数1〜4のアルキル基で置換されていても良
いフェニル基又は炭素数1〜8のアルキル基を示し、R
2は水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示し、R3
は炭素数2〜6のアルキル基を示し、R4は部分構造式
1又は2で表される基を示す。)
メチル基を示す。)
アルキル基又は置換基を有していても良いフェニルアミ
ノカルボニル基を示す。)、及びこれを有効成分とする
医薬を提供するものである。
れる化合物又はその塩
しくは炭素数1〜4のアルキル基で置換されていても良
いフェニル基又は炭素数1〜8のアルキル基を示し、R
2は水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示し、R7
は部分構造式3又は4で表される基を示す。)
(1)で表される構造を有するものである。式中、R1
で示されるフェニル基は、ハロゲン原子又は炭素数1〜
4のアルキル基で置換されていても良い。ハロゲン原子
としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、沃素原子
等が挙げられ、特にフッ素原子が、薬効と体内動態の面
から好ましい。炭素数1〜4のアルキル基としては、直
鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばメチル基、エチ
ル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げら
れ、特にメチル基、イソプロピル基が好ましい。これら
の置換基の数は2〜3個であるのが、その効果を発揮す
る意味で好ましい。また、R1で示される炭素数1〜8
のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状構造のい
ずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、アミル基、n−ペンチル基、
シクロペンチル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル
基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチル基等が挙
げられ、特にイソプロピル基、n−ペンチル基、シクロ
ヘキシル基が好ましい。R1としては、特にフッ素原
子、メチル基若しくはイソプロピル基で置換されたフェ
ニル基、又はイソプロピル基、n−ペンチル基、シクロ
ヘキシル基が好ましい。
としては、R1で示したのと同様のものが挙げられ、特
にエチル基が好ましい。R3で示される炭素数2〜6の
アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良
く、例えばエチル基、n−プロピル基、イソプロピル
基、シクロプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、アミル基、n−ペンチル基、
シクロペンチル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基
等が挙げられ、特にn−ブチル基が好ましい。
て、R5は水素原子又はトリフェニルメチル基を示す
が、このうちトリフェニルメチル基は合成上の保護基と
して用いられている。R5が水素原子のものはかかるト
リフェニルメチル基を脱保護することで得られる。薬効
本体としてはR5が水素原子のものが好ましいが、R5が
トリフェニルメチル基のもの自身にも薬効があり、プロ
ドラッグとしての使用性もあることから、このものも本
発明の化合物に属する。R4で示される部分構造式2に
おいて、R6で示される炭素数3〜5のアルキル基とし
ては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばメチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ア
ミル基、n−ペンチル基等が挙げられ、特にtert−
ブチル基が立体特性の点で好ましい。さらに、R4で示
される置換基を有していても良いフェニルアミノカルボ
ニル基の置換基としては、前記に示したフェニル基上の
置換基の何れもが好ましく例示でき、置換基の数として
は1〜4個が好ましい。
しては、N−[2−[N'−(2,6−ジイソプロピル
フェニル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エ
チル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−[N−(ト
リフェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−1,
1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物
1)、N−[2−[N'−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]
−N−ペンタノイル−N−[[2'−[N−(トリフェ
ニルメチル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビ
フェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物2)、N
−[2−[N'−(シクロヘキシル)ウレイド]−1−
(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペンタノイル−
N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾ
ール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]アミン(化合物3)、N−[1−(エトキシカ
ルボニル)−2−[N'−(2,4,6−トリメチルフ
ェニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール
−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチ
ル]アミン(化合物4)、N−[1−(エトキシカルボ
ニル)−2−[N'−(2,4,6−トリフルオロフェ
ニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール
−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチ
ル]アミン(化合物5)、N−[1−(エトキシカルボ
ニル)−2−[N'−(ペンチル)ウレイド]エチル]
−N−ペンタノイル−N−[[2'−[N−(トリフェ
ニルメチル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビ
フェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物6)、N
−[1−(エトキシカルボニル)−2−[N'−(イソ
プロピル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−N
−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾー
ル−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メ
チル]アミン(化合物7)、N−[2−[N'−(2,
6−ジイソプロピルフェニル)ウレイド]−1−(エト
キシカルボニル)エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物
8)、N−[2−[N'−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]
−N−ペンタノイル−N−[[2'−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]アミン(化合物9)、N−[2−[N'−(シ
クロヘキシル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニ
ル)エチル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−(1
H−テトラゾール−5−イル)−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]アミン(化合物10)、N−[1
−(エトキシカルボニル)−2−[N'−(2,4,6
−トリメチルフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペン
タノイル−N−[[2'−[1H−テトラゾール−5−
イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]ア
ミン(化合物11)、N−[1−(エトキシカルボニ
ル)−2−[N'−(2,4,6−トリフルオロフェニ
ル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−[1H−テトラゾール−5−イル]−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物1
2)、N−[1−(エトキシカルボニル)−2−[N'
−(ペンチル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル
−N−[[2'−[1H−テトラゾール−5−イル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物13)、N−[1−(エトキシカルボニル)−2−
[N'−(イソプロピル)ウレイド]エチル]−N−ペ
ンタノイル−N−[[2'−[1H−テトラゾール−5
−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]
アミン(化合物14)、N−[1−カルボキシ−2−
[N'−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイ
ド]エチル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−(1
H−テトラゾール−5−イル)−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]アミン(化合物15)、N−[1
−カルボキシ−2−[N'−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物1
6)、N−[1−カルボキシ−2−[N'−(2,4,
6−トリメチルフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペ
ンタノイル−N−[[2'−(1H−テトラゾール−5
−イル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]
アミン(化合物17)、N−[1−カルボキシ−2−
[N'−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ウレイ
ド]エチル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−(1
H−テトラゾール−5−イル)−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]アミン(化合物18)、N−
[[2'−[(t−ブチルアミノ)スルホニル]−1,
1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2−
[N'−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイ
ド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペン
タノイルアミン(化合物19)、N−[[2'−[(t
−ブチルアミノ)スルホニル]−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]−N−[2−[N'−(2,4−
ジフルオロフェニル)ウレイド]−1−(エトキシカル
ボニル)エチル]−N−ペンタノイルアミン(化合物2
0)、N−[[2'−アミノスルホニル−1,1'−ビフ
ェニル−4−イル]メチル]−N−[2−[N'−(2,
6−ジイソプロピルフェニル)ウレイド]−1−(エト
キシカルボニル)エチル]−N−ペンタノイルアミン
(化合物21)、N−[[2'−アミノスルホニル−1,
1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2−
[N'−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−
1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペンタノイ
ルアミン(化合物22)、N−[[2'−
[[[[(2,6−ジイソプロピルフェニル)アミノ]
カルボニル]アミノ]スルホニル]−1,1'−ビフェ
ニル−4−イル]メチル]−N−[2−[N'−(2,
6−ジイソプロピルフェニル)ウレイド]−1−(エト
キシカルボニル)エチル]−N−ペンタノイルアミン
(化合物23)、N−[[2'−[[[[(2,6−ジ
イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]
スルホニル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチ
ル]−N−[2−[N'―(2,4−ジフルオロフェニ
ル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]
−N−ペンタノイルアミン(化合物24)が挙げられ
る。
式に従って製造することができる。
じ意味を示し、Zはベンジルオキシカルボニル基を示
し、BOCはt−ブトキシカルボニル基を示す)
及び/又はその塩(3)を原料とし、これをアルカリ水
溶液(例えば水酸化ナトリウム水溶液等)に溶解し、−
50〜50℃にてクロロ炭酸ベンジル(2〜10当量)
のトルエン溶液及びアルカリ水溶液(例えば水酸化ナト
リウム水溶液等)を同時に滴下し、次に同条件下にて水
を加えて攪拌した後、さらに10〜50℃で攪拌するこ
とにより、2位及び3位のアミノ基をベンジルオキシカ
ルボニル基(Z基)で保護し、化合物(4)を得る。次
に、化合物(4)を有機溶媒(例えばクロロホルム等)
に懸濁し、−50〜50℃にて塩化チオニル(1〜10
当量)を加え、30〜100℃で反応させた後、0〜1
00℃で濃塩酸を作用させ、2位のアミノ基のベンジル
オキシカルボニル基のみを選択的に脱保護する。さら
に、これを有機溶媒(例えばジオキサン等)、水及びア
ルカリ水溶液(例えば水酸化ナトリウム水溶液等)の混
液に溶解し、−50〜30℃にてジ−t−ブチルジカル
ボネート(1〜10当量)を加え、しばらく攪拌した
後、変温し(10〜50℃)、2位のアミノ基をt−ブ
トキシカルボニル基(BOC基)で保護する。これをア
ルコール(1〜100当量)及びN,N−ジメチルアミ
ノピリジン(0.1〜10当量)をジクロロメタン等の
有機溶媒に溶解し、−50〜20℃にてジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(1〜10当量)を加え、さらに加温
し(0〜50℃)、攪拌してアルキル3−アミノ−2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオネート
(5)を得る。次に、0〜100℃にて水素雰囲気下、
適量のPd/Cを用い、有機溶媒(例えばメタノール
等)及び酸(例えば酢酸)を反応溶媒とし、Z基の加水
分解を行う。これと、前記一般式(1)におけるR1を
有するイソシアネート(1〜100当量)を塩基性条件
下(例えばトリエチルアミン等(1〜100当量))、
0〜100℃にて攪拌し、R1基を有するウレア結合を
有する化合物(7)を得る。続いて、例えばジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、酸性試薬(例え
ば過剰量のトリフルオロ酢酸等)を用い、0〜100℃
にて、化合物(7)のBOC基を脱保護する。これによ
り得られた1級アミンをジメチルホルムアミド等の極性
溶媒に溶解し、塩基性条件下(例えば炭酸カリウム等
(1〜20当量))、[[2’−[N−(トリフェニルメ
チル)テトラゾール−5−イル]−1,1’−ビフェニ
ル−4−イル]メチル]ブロミド(1〜10当量)を加
え、0〜200℃で反応させ、本発明の重要中間体であ
る一般式(2)で表される化合物を得る。これに、R3
を有する酸ハライド(1〜10当量)を塩基性条件下
(例えばトリエチルアミン等(1〜20当量))に反応
させることにより、本発明の化合物(1)を得ることが
できる。これらの化合物は、所望により、残る保護基を
はずし、他の基に置換することもできる。
1及びR2としては、一般式(1)と同様のものが挙げら
れ、同様のものが好ましい。
しては、N−[2−[N'−(2,6−ジイソプロピル
フェニル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エ
チル]−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)
テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4
−イル]メチル]アミン(化合物25)、N−[2−
[N'−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−
1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−[[2'−
[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イ
ル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミ
ン(化合物26)、N−[2−[N'−(シクロヘキシ
ル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]
−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラ
ゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イ
ル]メチル]アミン(化合物27)、N−[1−(エト
キシカルボニル)−2−[N'−(2,4,6−トリメ
チルフェニル)ウレイド]エチル]−N−[[2'−
[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イ
ル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミ
ン(化合物28)、N−[1−(エトキシカルボニル)
−2−[N'−(2,4,6−トリフルオロフェニル)
ウレイド]エチル]−N−[[2'−[N−(トリフェ
ニルメチル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビ
フェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物29)、
N−[1−(エトキシカルボニル)−2−[N'−(ペ
ンチル)ウレイド]エチル]−N−[[2'−[N−
(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物30)、N−[1−(エトキシカルボニル)−2−
[N'−(イソプロピル)ウレイド]エチル]−N−
[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール
−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチ
ル]アミン(化合物31)、N−[[2'−[(t−ブ
チルアミノ)スルホニル]−1,1'−ビフェニル−4
−イル]メチル]−N−[2−[N'−(2,6−ジイ
ソプロピルフェニル)ウレイド]−1−(エトキシカル
ボニル)エチル]アミン(化合物32)、N−[[2'
−[(t−ブチルアミノ)スルホニル]−1,1'−ビ
フェニル−4−イル]メチル]−N−[2−[N'−
(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−1−(エ
トキシカルボニル)エチル]アミン(化合物33)が挙
げられる。
ては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はさ
れないが、酸の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩
等の有機酸塩;炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などが
挙げられ;アルカリの塩としては、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属塩;カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属塩;トリエタノールアミン、トリエチ
ルアミン、ピペラジン、モルホリン等の有機アミン塩;
リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩;アンモニウ
ム塩などが挙げられる。これらのうち、特に安定性と溶
解性の面から、酸の塩としては、塩酸塩が好ましい。
(1)又はその塩には、その分子内塩、付加物、錯体、
溶媒和物又は水和物等のいずれをも包含する。
(1)は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用及
びアシルコエンザイムAコレステロールアシルトランス
フェラーゼ(ACAT)阻害作用を有し、また、医薬と
して充分な安全性を有する。従って、本発明の化合物
(1)は、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び/又
は治療剤として、更には、動脈硬化性疾患、動脈硬化に
起因する疾患及びシンドロームXの予防及び/又は治療
剤として有用である。
その塩を有効成分とするものである。また、本発明の化
合物(1)又はその塩は、所望に応じて薬学的に許容さ
れる担体を配合した医薬組成物として投与することがで
きる。かかる医薬組成物の剤形としては、例えば粉剤、
顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤等の経口投与
剤;可溶化液剤、分散液剤、乳化液剤、凍結乾燥剤等の
静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、皮
下投与、筋肉内投与用の注射剤;坐剤等の直腸内投与
剤;クリーム、乳液、ローション、貼付剤等の経皮投与
剤などが挙げられる。また、この様な製剤化の際に用い
られる製剤上の任意成分としては、例えば賦形剤、崩壊
剤、結合剤、増量剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定剤、被
覆剤、乳化剤、分散剤、pH調整剤、浸透圧調整剤等が
挙げられる。
路、症状、年齢、体格などによって異なるが、本発明化
合物(1)として、一般に成人1人1日あたり、1〜1
000mgが好ましく、これを1日1回〜数回に分けて
投与するのが好ましい。
明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないこ
とは言うまでもない。
ル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]
−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラ
ゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イ
ル]メチル]アミン(化合物25)の合成:
合成した。 1)2,3−(ジベンジルオキシカルボニルアミノ)プ
ロピオン酸(1) 2,3−ジアミノプロピオン酸塩酸塩20.70gを2
N水酸化ナトリウム水溶液150mLに溶解し、氷冷下
クロロ炭酸ベンジル89.0mL(0.85g/mLトル
エン溶液)及び2N水酸化ナトリウム水溶液290mL
を40分かけて滴下した。次に、同条件下にて水200
mLを加え、60分間撹拌した。さらに室温に戻して9
0分間撹拌した。その後氷冷下、濃塩酸を加えて酸性溶
液とした。水層よりクロロホルム(1300mL,70
0mL)にて2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。ヘキサンを加え
て結晶化し、濾取後ヘキサンにて数回洗浄した。風乾
後、(1)を無色結晶として52.59g得た。(収率
96%)1 H−NMR(CDCl3) δ:3.50−3.75(m,2H)、4.32−4.
44(m,1H)、5.06(s,2H)、5.10
(s,2H)、5.41(t,1H)、6.60(d,
1H)、7.31−7.38(m,10H).
ルボニルアミノ)プロピオン酸(2) (1)の40.69gをクロロホルム300mLに懸濁
し、氷冷下塩化チオニル32mLを加え、次に反応温度
を45−50℃に加温し、60分間撹拌した。反応溶媒
を減圧下濃縮後、過剰の塩化チオニルを減圧除去した。
さらにクロロホルム300mLに懸濁し、45−50℃
にて30分間撹拌した。その後反応液を減圧下濃縮し
た。残渣をアセトン250mLに溶解し、5N塩酸30
0mLを室温にて加えた。45時間放置した後、デカン
ト法にて不溶黄色オイル状物質より分離し、アセトンを
減圧下留去した。残りの水層を氷冷下に10%アンモニ
ア水にて中性とした。生じた無色沈澱物を濾取し、イソ
プロピルエーテルにて数回洗浄した。風乾後、(2)を
無色結晶として26.24g得た。(収率定量的)m.
p.234−235℃
ルアミノ)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)
プロピオネート(3) (2)の51.47gをジオキサン220mL、水11
0mL及び1N水酸化ナトリウム110mLの混液に溶解
し、氷冷下にて冷却した。同温にてジ−t−ブチルジカ
ルボネート53.73gを加えてしばらく撹拌した後、
室温に戻し、6時間30分後ジ−t−ブチルジカルボネ
ート4.09gを加え、さらに1時間30分間撹拌し
た。不溶物を濾別し、濾液の一部を減圧下留去し、約1
0%クエン酸水溶液にてpH3に調整した。水層よりク
ロロホルム(1000mL,500mL)で2回抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
し橙色オイル状化合物を75.01g得た。このオイル
状化合物、エタノール40.71g及びN,N−ジメチ
ルアミノピリジン25.38gをジクロロメタン550
mLに溶解し、氷冷下にてジクロロメタン120mLに溶
解したジシクロヘキシルカルボジイミド61.1gを滴
下し、室温に戻して5時間撹拌後、生じた尿素を濾去し
濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)に付し、(3)を
無色結晶として69.07g得た。(収率94%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.27(t,3H,J=6.8Hz)、1.44
(s,9H)、3.59(t,2H,J=4.9H
z)、4.19(q,2H,J=6.8Hz)、4.3
1(brs,1H)、5.09(s,2H)、5.19
(brs,1H)、5.43(brs,1H)、7.2
7−7.50(m,5H).
キシカルボニルアミノ)プロピオネート(4) 5%Pd/C3.34gを容器に入れ、メタノール30
0mL及び酢酸6mLを加え、その中に化合物(3)2
1.13gを加え水素ガス雰囲気下、室温にて激しく撹
拌した。8時間30分後反応液をセライトに通してPd
/Cを除去した。濾液を減圧下濃縮し、飽和重曹水40
0mLを加え、クロロホルム400mLにて7回抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮
し、(4)を13.39g得た。(収率定量的)
ルアミノ)−3−[N'−(2,6ージイソプロピルフェ
ニル)ウレイド]プロピオネート(5) (4)の16.03gにテトラヒドロフラン300mL
を加え、2,6−ジイソプロピルフェニルイソシアネー
ト14.39g及びトリエチルアミン12.66gを加
え、室温にて撹拌した。8時間30分後溶媒を減圧下留
去した。残渣に水1000mLを加え、クロロホルム4
00mLにて2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩
水800mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ(ヘキサン/酢酸エチル)に付し、(5)を無色ア
モルファスとして16.55g得た。(収率66%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.99−1.29(m,15H)、1.40
(s,9H)、3.18−3.28(m,2H)、3.
53−3.63(m,2H)、4.10−4.17
(m,3H)、5.69(brs,1H)、5.98
(brs,1H)、7.19−7.37(m,3H).
解し、トリフルオロ酢酸50mLを室温にて滴下し、同
温にて撹拌した。1時間後反応溶媒を減圧下留去した。
残渣にクロロホルム800mLを加え、飽和重曹水50
0mL及び飽和食塩水500mLで洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジ
メチルホルムアミド120mLに溶解し、炭酸カリウム
8.03g及び[[2'−[N−(トリフェニルメチ
ル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]ブロミド22.32gを加え、室
温にて撹拌した。21時間30分後クロロホルム650
mLを加え、水1200mLで1回洗浄し、その後飽和食
塩水2000mLで4回洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)に付
し、化合物25を15.13g得た。(収率47%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.15−1.29(m,15H)、3.16−
3.31(m,4H)、3.44(d,1H,J=1
2.7Hz)、3.54−3.67(m,2H)、4.
15(q,2H,J=7.3Hz)、4.18−4.3
4(m,1H)、4.83−4.87(m,1H)、
5.70(brs,1H)、6.79−7.54(m,
25H)、7.92(d,1H,J=7.0Hz).
ル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]
−N−ペンタノイル−N−[[2'−[N−(トリフェ
ニルメチル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビ
フェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物1)の合
成:
ミン0.20gをジクロロメタン12mLに溶解し、氷
冷下にて塩化バレロイル0.18gを加えた。同温にて
2時間30分撹拌後、室温にて2時間撹拌した。飽和重
曹水30mLを加え、クロロホルム30mLにて抽出し
た。有機層を水30mL及び飽和食塩水30mLにて洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘ
キサン/酢酸エチル)に付し、無色アモルファスとし
て、化合物1を0.43g得た。(収率81%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.82(t,3H,J=7.0Hz)、1.05
−1.20(m,17H)、1.51(m,2H)、
2.15−2.25(m,2H)、3.15(brs,
2H)、3.50−3.80(m,2H)、4.07
(q,2H,J=6.8Hz)、4.10−4.14
(m,1H)、4.42(d,1H,J=14.9H
z)、4.64(d,1H,J=14.9Hz)、5.
83(s,1H)、6.93−7.52(m,25
H)、7.92(d,1H,J=7.6Hz).
ル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]
−N−ペンタノイル−N−[[2'−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]アミン(化合物8)の合成:
ラン200mLに溶解し、10%塩酸45mLを加え、室
温にて撹拌した。10%塩酸20mL及び25mLを3時
間30分後及び4時間30分後にそれぞれ加えた。5時
間30分後ジクロロメタン700mLを加え、水700
mL及び飽和食塩水700mLで洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアル
ミナカラムクロマトグラフィ(ベンゼン/酢酸エチル、
メタノール)に付した。得られた残渣をクロロホルム2
50mLに溶解し、水及び飽和食塩水100mLで洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
濃縮し、無色アモルファスとして、化合物8を5.28
g得た。(収率65%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.90−1.27(m,18H)、1.36−
1.50(m,2H)、1.61−1.73(m,2
H)、2.55(t,2H,J=7.3Hz)、2.9
8−3.23(m,2H)、3.27−3.35(m,
2H)、3.64−3.76(m,1H)、4.05
(q,2H,J=6.8Hz)、4.21(d,1H,
J=17.6Hz)、4.84(brs,1H)、5.
08(d,1H,J=17.6Hz)、6.77(s,
1H)、7.14−7.65(m,9H)、8.27
(d,1H,J=7.0Hz). m.p.112−127℃ IR(cm-1)(KBr):1652
プロピルフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノ
イル−N−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミ
ン(化合物15):
Lに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液25mLを加
え、室温にて撹拌した。3時間30分後水500mLを
加え、氷冷下1N塩酸にて酸性とした。水層よりクロロ
ホルム500mLで2回抽出した。あわせた有機層を飽
和食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後減圧下濃縮し、化合物15を無色アモルファス
として5.42g得た。 (収率86%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.94−1.20(m,6H)、1.00−1.
26(m,12H)、1.35−1.48(m,2
H)、1.64−1.75(m,2H)、2.55−
2.60(m,2H)、2.95−3.08(m,2
H)、3.16−3.24(m,1H)、3.42
(d,1H,J=8.9Hz)、3.65−3.80
(m,1H)、4.22(d,1H,J=15.1H
z)、4.83(brs,1H)、5.08(d,1
H,J=15.1Hz)、6.75(s,1H)、7.
13(d,2H)、7.24−7.63(m,7H)、
8.27(d,1H,J=7.0Hz). m.p.140−144℃ IR(cm-1)(KBr):1539
レイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−
[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール
−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチ
ル]アミン(化合物26)の合成:
ステップに従って合成した。 1)エチル 2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
3−[N'−(2,4ージフルオロフェニル)ウレイド]
プロピオネート(6) 実施例1に於ける(5)の製造方法と同様に、(4)の
14.42gと2,4−ジフルオロフェニルイソシアネ
ート10.16gを用い、無色アモルファスとして、
(6)を15.01g得た。(収率74%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.28(t,3H,J=7.0Hz)、1.42
(s,9H)、3.57−3.74(m,2H)、4.
20(q,2H,J=7.0Hz)、4.32−4.3
9(m,2H)、5.53(brs,1H)、5.58
(d,1H,J=7.3Hz)、6.74(brs,1
H)、6.78−6.90(m,2H)、7.81−
7.98(m,1H).
及び[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾ
ール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]ブロミド19.20gを用い、無色アモルファ
スとして、化合物26を14.79g得た。(収率50
%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.26(t,3H,J=6.8Hz)、3.30
−3.35(m,2H)、3.45−3.58(m,1
H)、3.58(d,1H,J=13.0Hz)、3.
77(d,1H,J=13.0Hz)、4.20(q,
2H,J=6.8Hz)、5.27−5.30(m,1
H)、6.73−7.50(m,25H)、7.91
(dd,1H,J=5.1Hz,J=1.4Hz).
レイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−
ペンタノイル−N−[[2'−[N−(トリフェニルメ
チル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニ
ル−4−イル]メチル]アミン(化合物2)の合成:
9g及び塩化バレロイル5.90gを用い、淡黄色アモ
ルファスとして、化合物2を12.39g得た。(収率
76%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.78(t,3H,J=7.0Hz)、1.17
−1.29(m,5H)、1.47−1.58(m,2
H)、2.25−2.32(m,2H)、3.55−
3.70(m,1H)、3.76−3.90(m,2
H)、4.16(q,2H,J=7.0Hz)、4.5
0(d,1H,J=17.3Hz)、4.61(d,1
H,J=17.3Hz)、5.68(t,1H)、6.
70−7.52(m,25H)、7.92(dd,1
H,J=7.0Hz,J=1.9Hz).
レイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−
ペンタノイル−N−[[2'−(1H−テトラゾール−
5−イル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチ
ル]アミン(化合物9)の合成:
を用い、無色アモルファスとして、化合物9を0.13
g得た。(収率70%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.88(t,3H,J=6.2Hz)、1.25
(t,3H,J=7.0Hz)、1.34−1.48
(m,2H)、1.62−1.73(m,2H)、2.
48−2.63(m,2H)、3.33−3.36
(m,2H)、3.74−3.76(m,2H)、4.
19(q,2H,J=7.0Hz)、4.28(d,1
H,J=14.9Hz)、5.00(d,1H,J=1
4.9Hz)、5.64(brs,1H)、6.59−
6.65(m,1H)、6.71−6.78(m,1
H)、7.11−7.63(m,8H)、8.11(d
d,1H,J=7.3Hz,J=1.4Hz). m.p.103−107℃ IR(cm-1)(KBr):1554,1613,17
35
オロフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル
−N−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物16)の合成:
gを用い、無色アモルファスとして、化合物16を4
4.8mg得た。(収率86%)1 H−NMR(CD3OD) δ:0.79(t,3H,J=6.8Hz)、1.25
−1.32(m,2H)、1.40−1.65(m,2
H)、2.34(t,2H)、3.55−3.75
(m,2H)、3.99(t,1H)、4.59(s,
1H)、6.67−7.65(m,11H). m.p.139−144℃ IR(cm-1)(KBr):1558,1624
−[(エトキシカルボニル)エチル]−N−[[2'−
[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イ
ル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミ
ン(化合物27)の合成:
同様に、化合物27を合成した。 1)エチル 2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
3−[N'−(シクロヘキシル)ウレイド]プロピオネ
ート(7) 実施例1と同様に、(4)の0.70gとシクロヘキシ
ルイソシアネート0.44gより、無色アモルファスと
して、(7)を0.63g得た。(収率65%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.97−1.37(m,4H)、1.29(t,
3H,J=7.0Hz)、1.42(s,9H)、1.
51ー1.74(m,3H)、1.89−1.93
(m,2H)、3.41−3.58(m,3H)、4.
24(q,2H,J=7.0Hz)、4.18−4.3
8(m,1H)、4.66(d,1H,J=7.8H
z)、5.00(m,1H)、5.78(d,1H,J
=6.5Hz).
び[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾー
ル−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メ
チル]ブロミド1.06gを用い、無色結晶として、化
合物27を0.30g得た。 (収率24%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.90−1.20(m,2H)、1.20−1.
40(m,4H)、1.29(t,3H,J=7.0H
z)、1.50−1.75(m,2H)、1.85−
1.95(m,2H)、3.20ー3.35(m,1
H)、3.60−3.80(m,1H)、3.56
(d,1H,J=13.0Hz)、3.76(d,1
H,13.0Hz)、4.21(q,2H,J=7.0
Hz)、4.30−4.40(m,1H)、4.60
(t,1H)、6.89−7.51(m,22H)、
7.93(d,1H,J=7.3Hz).
(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペンタノイル−
N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾ
ール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]アミン(化合物3)の合成:
g及び塩化バレロイル0.12gを用い、無色アモルフ
ァスとして、化合物3を0.27g得た。(収率85
%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.85(t,3H,J=7.0Hz)、0.96
−1.45(m,12H)、1.47−1.65(m,
5H)、2.21−2.29(m,2H)、3.40−
3.80(m,4H)、4.13(q,2H,J=6.
8Hz)、4.41(d,1H,J=16.4Hz)、
4.64(d,1H,J=16.4Hz)、4.85−
4.95(m,1H)、6.92−7.51(m,22
H)、7.92(d,1H,J=7.6Hz).
−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペンタノイル
−N−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物10)の合成:
を用い、無色アモルファスとして、化合物10を0.1
3g得た。(収率69%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.98(t,3H,J=7.3Hz)、1.05
−1.25(m,6H)、1.28(t,3H,J=
7.0Hz)、1.41−1.60(m,2H)、1.
62−1.82(m,6H)、2.54−2.61
(m,2H)、3.00−3.15(m,1H)、3.
20−3.35(m,1H)、3.50−3.60
(m,1H)、3.65−3.80(m,1H)、4.
15−4.30(m,3H)、5.05(d,3H,J
=15.4Hz)、7.23−7.33(m,4H)、
7.46−7.59(m,3H)、8.13(d,1
H,J=7.3Hz). m.p.103−110℃ IR(cm-1)(KBr):1558,1634,17
36
(2,4,6−トリメチルフェニル)ウレイド]エチ
ル]−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テ
トラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−
イル]メチル]アミン(化合物28):
同様に、化合物28を合成した。 1)エチル 2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
3−[N'−(2,4,6−トリメチルフェニル)ウレ
イド]プロピオネート(8) 2,4,6−トリメチル安息香酸165.8mg、ジフ
ェニルホスホリルアジド311.6mg及びトリエチル
アミン125.6mgをベンゼン5mLに溶解し、加熱
還流した。1時間後、ベンゼン1.5mLに溶解した
(4)の235.7mgを加え、さらに加熱還流した。
2時間30分後に反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エ
チル40mLに溶解し、5%塩酸30mL、水30mL、
飽和重曹水30mL及び飽和食塩水30mLで洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサ
ン/酢酸エチル)に付し、無色結晶として、(8)を2
06.8mg得た。(収率52%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.23(t,3H,J=6.8Hz)、1.41
(s,9H)、2.22(s,6H)、2.28(s,
3H)、3.50−3.60(m,2H)、4.15
(q,2H,J=6.8Hz)、4.03−4.28
(m,1H)、4.67(brs,1H)、5.74
(d,1H,J=6.5Hz)5.88(brs,1
H)、6.62(s,2H).
及び[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾ
ール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]ブロミド2.15gを用い、無色結晶として、
化合物28を1.00g得た。(収率47%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.24(t,3H,J=7.0Hz)、2.23
(s,6H)、2.24(s,3H)、3.16−3.
32(m,2H)、3.49(d,1H,J=12.7
Hz)、3.57ー3.65(m,1H)、3.67
(d,1H,J=12.7Hz)、4.17(q,2
H,J=7.0Hz)、4.87(t,1H,J=7.
0Hz)、5.71(brs,1H)、6.86−7.
54(m,24H)、7.94(dd,1H,J=7.
3Hz,J=1.6Hz).
(2,4,6−トリメチルフェニル)ウレイド]エチ
ル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−[N−(トリ
フェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物4)
の合成:
0g及び塩化バレロイル0.41gを用い、無色アモル
ファスとして、化合物4を0.84g得た。(収率73
%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.83(t,3H,J=7.0Hz)、1.14
(t,3H,J=7.0Hz)、1.21−1.26
(m,2H)、1.41−1.58(m,2H)、2.
05−2.11(m,2H)、2.19(s,3H)、
2.26(s,3H)、3.55−3.82(m,3
H)、4.07(q,2H,J=7.0Hz)、4.4
0(d,1H,J=17.3Hz)、4.65(d,1
H,J=17.3Hz)、4.80−4.90(m,1
H)、5.64(s,1H)、6.89−7.90
(m,24H)、7.92(dd,1H,J=7.0H
z,J=1.6Hz).
(2,4,6−トリメチルフェニル)ウレイド]エチ
ル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−(1H−テト
ラゾール−5−イル)−1,1'−ビフェニル−4−イ
ル]メチル]アミン(化合物11)の合成:
gを用い、無色アモルファスとして、化合物11を0.
42g得た。(収率70%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.97(t,3H,J=7.3Hz)、1.12
(t,3H,J=6.8Hz)、1.33−1.59
(m,2H)、1.70−1.76(m,2H)、2.
11(s,6H)、2.26(s,3H)、2.52−
2.58(m,2H)、3.21−3.30(m,1
H)、3.38−3.41(m,1H)、3.67−
3.78(m,1H)、4.17(q,2H,J=6.
8Hz)、4.22(d,1H,J=15.4Hz)、
4.89(t,1H,J=3.8Hz)、5.08
(d,1H,J=15.4Hz)、6.65(s,1
H)、6.88(s,2H)、7.35−7.62
(m,6H)、8.25(d,1H,J=7.8Hz,
J=1.9Hz). m.p.110−114℃ IR(cm-1)(KBr):1551,1611,16
46,1736
リメチルフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノ
イル−N−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミ
ン(化合物17)の合成:
9gを用い、無色アモルファスとして、化合物17を
0.27g得た。(収率98%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.99(t,3H,J=6.8Hz)、1.37
−1.50(m,2H)、1.67−1.79(m,2
H)、2.09(s,6H)、2.23(s,3H)、
2.59(t,2H,J=7.3Hz)、3.21
(t,1H)、3.46−3.50(m,1H)、3.
62−3.70(m,1H)、4.23(d,1H,J
=14.9Hz)、4.96(brs,1H)、4.5
7(d,1H,J=14.9Hz)、6.51(s,1
H)、6.83(s,2H)、7.31−7.65
(m,6H)、8.22(d,1H,J=7.6H
z). m.p.158−162℃ IR(cm-1)(KBr):1550,1650
(2,4,6−トリフルオロフェニル)ウレイド]エチ
ル]−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テ
トラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−
イル]メチル]アミン(化合物29)の合成:
と同様に、化合物29を合成した。 1)エチル 2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
3−[N'−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ウ
レイド]プロピオネート(9) 上記実施例と同様に、2,4,6−トリフルオロ安息香
酸1.03g及び(4)1.36gを用い、無色アモル
ファスとして、(9)を0.81g得た。(収率34
%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.29(t,3H,J=6.8Hz)、1.42
(s,9H)、3.56−3.37(m,2H)、4.
24(q,2H,J=6.8Hz)、4.25−4.3
8(m,1H)、5.66(d,1H,J=7.0H
z)、5.69(brs,1H)、6.65−6.75
(m,2H).
及び[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾ
ール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]ブロミド1.11gを用い、無色結晶として、
化合物29を0.78g得た。(収率50%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.26(t,3H,J=6.8Hz)、3.28
−3.39(m,2H)、3.54−3.59(m,1
H)、3.58(d,1H,J=13.0Hz)、3.
77(d,1H,J=13.0Hz)、4.14(q,
2H,J=6.8Hz)、5.01−5.12(m,1
H)、6.64−7.53(m,24H)、7.91
(dd,1H,J=7.6Hz,J=1.6Hz).
(2,4,6−トリフルオロフェニル)ウレイド]エチ
ル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−[N−(トリ
フェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物5)
の合成:
8g及び塩化バレロイル0.31gを用い、無色アモル
ファスとして、化合物5を0.70g得た。(収率81
%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.86(t,3H,J=7.3Hz)、1.15
−1.30(m,5H)、1.35−1.55(m,2
H)、2.20−2.30(m,2H)、3.55−
3.91(m,2H)、4.08−4.21(m,1
H)、4.12(q,2H,J=7.3Hz)、4.4
5(d,1H,,J=16.7Hz)、4.64(d,
1H,J=16.7Hz)、5.73(t,1H)、
6.45−7.89(m,25H)、7.90(dd,
1H,J=7.7Hz,J=1.9Hz).
(2,4,6−トリフルオロフェニル)ウレイド]エチ
ル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−(1H−テト
ラゾール−5−イル)−1,1'−ビフェニル−4−イ
ル]メチル]アミン(化合物12)の合成:
を用い、無色アモルファスとして、化合物12を0.2
3g得た。(収率52%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.94(t,3H,J=7.3Hz)、1.25
(t,3H,J=7.0Hz)、1.34−1.48
(m,2H)、1.62−1.79(m,2H)、2.
56(t,2H)、3.25−3.40(m,1H)、
3.65−3.80(m,2H)、4.18(q,2
H,J=7.0Hz)、4.20(d,1H,J=1
5.4Hz)、5.00(d,1H,J=15.4H
z)、5.45(brs,1H)、6.20(t,2
H,J=7.6Hz)、6.87(brs,1H)、
7.24−7.65(m,7H)、8.16(d,1
H,J=7.3Hz). m.p.110−114℃ IR(cm-1)(KBr):1446,1519,16
32,1735
リフルオロフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタ
ノイル−N−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミ
ン(化合物18)の合成:
7gを用い、無色アモルファスとして、化合物18を
0.12g得た。(収率74%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.79(t,3H,J=7.3Hz)、1.19
−1.37(m,2H)、1.42−1.53(m,2
H)、2.20−2.37(m,2H)、3.52−
3.60(m,2H)、3.97(t,1H,J=6.
8Hz)、4.54(d,1H,J=16.7Hz)、
4.70(d,1H,J=16.7Hz)、6.74
(t,2H,J=6.8Hz)、7.01(d,2H,
J=8.4Hz)、7.31(d,2H,J=8.4H
z)、7.42−7.59(m,4H). m.p.157−160℃ IR(cm-1)(KBr):1556,1640
ンチル)ウレイド]エチル]−N−[[2'−[N−
(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物30)の合成:
従って、化合物30を合成した。 1)エチル 2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
3−[N'−(ペンチル)ウレイド]プロピオネート
(10) 上記方法と同様に、ヘキサン酸0.52g及び(4)
0.75gを用い、無色オイルとして、(10)を0.
56g得た。(収率54%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.87(t,3H,J=6.8Hz)、1.23
−1.33(m,7H)、1.40−1.51(m,1
H)、1.42(s,9H)、3.13(q,2H,J
=6.8Hz)、3.51−3.59(m,2H)、
4.23(q,2H,J=6.8Hz)、4.18−
4.34(m,1H)、4.77(t,1H,)、5.
02(t,1H)、5.77(d,1H,J=5.9H
z).
及び[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾ
ール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]ブロミド0.95gを用い、無色アモルファス
として、化合物30を0.32g得た。(収率27%)
ンチル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール
−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチ
ル]アミン(化合物6)の合成:
2g及び塩化バレロイル0.14gを用い、無色アモル
ファスとして、化合物6を0.32g得た。(収率91
%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.83−0.88(m,6H)、1.18−1.
40(m,8H)、1.35−1.45(m,2H)、
1.53−1.61(m,2H)、2.26(q,2
H,J=7.0Hz)、3.07(q,2H,J=6.
8Hz)、3.50−3.60(m,1H)、3.62
−3.70(m,1H)、3.71−3.85(m,1
H)、4.13(q,2H,J=7.0Hz)、4.4
0(d,1H,J=17.3Hz)、4.64(d,2
H,J=17.3Hz)、4.87(t,1H)、6.
92−7.51(m,22H)、7.92(dd,1
H,J=7.0Hz,J=1.1Hz).
ンチル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物1
3)の合成:
gを用い、無色アモルファスとして、化合物13を0.
17g得た。(収率76%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.84(t,3H,J=6.8Hz)、0.99
(t,3H,J=7.0Hz)、1.22−1.32
(m,5H)、1.41−1.51(m,4H)、1.
66−1.77(m,4H)、2.54−2.60
(m,2H)、2.85−2.95(m,2H)、3.
20−3.25(m,1H)、3.50−3.54
(m,1H)、3.70−3.82(m,1H)、4.
11−4.32(m,3H)、5.05(d,1H,J
=14.9Hz)、5.13(brs,2H)、7.2
3−7.33(m,4H)、7.47−7.62(m,
3H)、8.13(d,1H,J=7.6Hz). m.p.65−70℃ IR(cm-1)(KBr):1567,1630,17
36
(エトキシカルボニル)エチル]−N−[[2'−[N
−(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物31)の合成:
従って、化合物31を合成した。 1)エチル 2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
3−[N'−(イソプロピル)ウレイド]プロピオネー
ト(11) 上記方法と同様に、イソ酪酸0.40g及び(4)0.
81gを用い、無色アモルファスとして、(11)を
0.60g得た。(収率58%) 上記方法と同様に、(11)0.60g及び[[2'−
[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イ
ル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]ブロ
ミド1.09gを用い、無色結晶として、化合物31を
0.71g得た。 (収率54%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.02−1.10(m,6H)、1.28(t,
3H,J=6.8Hz)、3.20−3.30(m,1
H)、3.33−3.37(m,1H)、3.49−
3.56(m,1H)、3.55(d,1H,J=1
3.0Hz)、3.75(d,1H,J=13.0H
z)、3.76−3.86(m,1H)、4.22
(q,2H,J=6.8Hz)、4.36(d,1H,
J=7.3Hz)、4.67(t,3H,J=5.9H
z)、6.89−7.53(m,23H)、7.92
(dd,1H,J=6.8Hz,J=1.4Hz).
ソプロピル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−
N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾ
ール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]アミン(化合物7)の合成:
g及び塩化バレロイル0.31gを用い、無色結晶とし
て、化合物7を0.71g得た。(収率83%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.85(t,3H,J=7.3Hz)、1.07
−1.11(m,6H)、1.20−1.29(m,5
H)、1.40−1.45(m,2H)、1.56−
1.60(m,2H)、2.22−2.30(m,2
H)、3.63−3.71(m,1H)、3.73−
3.85(m,1H)、4.09−4.24(m,2
H)、4.13(q,2H,J=7.8Hz)、4.4
1(d,1H,J=17.3Hz)、4.62(d,2
H,J=17.3Hz)、4.87(t,1H)、6.
92−7.52(m,22H)、7.92(dd,1
H,J=7.0Hz,J=1.6Hz).
ソプロピル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−
N−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物14)の合成:
gを用い、無色アモルファスとして、化合物14を0.
20g得た。(収率73%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.98(t,3H,J=7.6Hz)、1.08
(d,3H,J=4.9Hz)、1.09(d,2H,
J=5.1Hz)、1.28(t,3H,J=7.0H
z)、1.38−1.51(m,2H)、1.67−
1.80(m,2H)、2.51−2.66(m,2
H)、3.20−3.30(m,1H)、3.40−
3.60(m,2H)、3.65−3.80(m,1
H)、4.11−4.32(m,3H)、4.93(b
rs,1H)、5.05(d,2H,J=15.1H
z)、7.23−7.32(m,4H)、7.46−
7.65(m,3H)、8.12(d,1H,J=8.
1Hz). m.p.91−94℃ IR(cm-1)(KBr):1561,1634,17
35
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2
−[N'−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイ
ド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]アミン(化
合物32)の合成:
mLに溶解し、トリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で撹
拌した。1時間30分後に飽和重曹水40mLを加え、
クロロホルム60mLにて2回抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメ
チルホルムアミド8mLに溶解し、炭酸カリウム0.2
3g及び[[2'−[(t−ブチルアミノ)スルホニ
ル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]ブロ
ミド0.51gを加えた。20時間後に酢酸エチル40
mLを加え、飽和食塩水150mLで3回洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢
酸エチル)に付し、無色アモルファスとして、化合物3
2を0.40g得た。(収率51%)1 H−NMR(CDCl3) δ:1.00(s,9H)、1.17−1.29(m,
15H)、3.13−3.89(m,4H)、3.50
−3.65(m,1H)、3.60(d,1H,J=1
2.7Hz)、3.83(d,1H,J=12.7H
z)、4.00(s,1H)、4.16(q,2H,J
=6.8Hz)、4.81(t,1H,5.9Hz)、
5.81(bs,1H)、7.07−7.65(m,1
0H)、8.19(dd,1H,J=8.1Hz,J=
1.4Hz).
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2
−[N'−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイ
ド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペン
タノイルアミン(化合物19)の合成:
タン3mLに溶解し、トリエチルアミン25.2mgを
加え、氷冷下にて0.5mLジクロロメタンに溶解した
塩化バレロイル19.8mgを滴下した。3時間撹拌後
クロロホルム15mLを加え、飽和重曹水15mL及び飽
和食塩水15mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)に付し、
無色アモルファスとして、化合物19を94.5mg得
た。(収率82%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.91(t,3H,J=7.3Hz)、1.01
(s,9H)、1.14−1.19(m,14H)、
1.26−1.42(m,2H)、1.56−1.66
(m,2H)、2.42−2.53(m,2H)、3.
05−3.20(m,1H)、3.05−3.18
(m,1H)、3.52−3.64(m,2H)、3.
98(t,2H,J=7.6Hz)、4.10(q,2
H,J=7.3Hz)、4.48(d,1H,J=1
6.2Hz)、4.62(brs,1H)、4.84
(d,1H,J=16.2Hz)、5.96(brs,
1H)、6.01(s,1H)、7.07−7.58
(m,10H)、8.21(dd,1H,J=7.8H
z,J=1.4Hz).
−4−イル]メチル]−N−[2−[N'−(2,6−
ジイソプロピルフェニル)ウレイド]−1−(エトキシ
カルボニル)エチル]−N−ペンタノイルアミン(化合
物21)の合成:
酢酸1.3mLに溶解し、さらにアニソール65μLを加
え、室温にて撹拌した。15時間30分後トリフルオロ
酢酸0.4mL及びアニソール20μLを追加した。21
時間30分後反応溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル15
mLを加え、飽和重曹水10mL及び飽和食塩水10mL
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ
(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、化合物21を7
7.7mg得た。(収率91%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.93(s,3H,J=7.0Hz)、1.14
−1.31(m,15H)、1.23−1.45(m,
2H)、1.46−1.53(m,2H)、1.55−
1.75(m,1H)、2.46−2.53(m,1
H)、3.00−3.18(m,1H)、3.19−
3.34(m,1H)、3.50−3.65(m,2
H)、3.90−4.10(m,1H)、4.12
(q,2H,J=7.3Hz)、4.38(d,1H,
J=15.7Hz)、4.58(brs,1H)、4.
91(d,1H,J=15.7Hz)、5.74(br
s,1H)、6.07(brs,1H)、7.14−
7.60(m,10H)、8.16(d,1H,J=
7.8Hz).
ニル)アミノ]カルボニル]アミノ]スルホニル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2
−[N'−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイ
ド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペン
タノイルアミン(化合物23)の合成:
ム31.3mgを、アセトン4mLに溶解した2,6−
ジイソプロピルフェニルイソシアネート46.0mg中
に加え、加熱還流した。30分後反応溶媒を減圧下留去
し、残渣に酢酸エチル15mLを加え、リン酸二水素カ
リウム10mL及び飽和食塩水10mLで洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下乾燥した。分
取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸
エチル)にて精製し、化合物23を80.3mg得た。
(収率79%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.88−1.26(m,30H)、1.30−
1.50(m,2H)、1.55−1.75(m,2
H)、2.52(t,2H,J=7.3Hz)、2.6
5−2.85(m,1H)、2.92−3.10(m,
1H)、3.12−3.40(m,1H)、3.43−
3.78(m,2H)、4.00−4.20(m,3
H)、4.37(d,1H,J=15.1Hz)、4.
54(brs,1H)、4.90(d,1H,J=1
5.1Hz)、7.03−7.68(m,13H)、
8.32(d,1H,J=8.1Hz)、11.7(b
rs,1H). m.p.107−110℃ IR(cm-1)(KBr):1522,1653
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2
−[N'−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]
−1−(エトキシカルボニル)エチル]アミン(化合物
33)の合成:
び[[2'−[(t−ブチルアミノ)スルホニル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]ブロミド
0.53gを用い、無色アモルファスとして、化合物3
3を0.33g得た。(収率36%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.96(s,9H)、1.29(t,3H,J=
7.0Hz)、3.20−3.30(m,1H)、3.
44−3.48(m,1H)、3.59−3.68
(m,1H)、3.75(d,1H,J=12.7H
z)、3.95(d,1H,J=12.7Hz)、4.
23(q,2H,J=7.0Hz)、4.32(s,1
H),5.26(brs,1H)、6.80−6.89
(m,2H)、7.22−7.65(m,7H)、7.
81−7.89(m,1H)、8.18(dd,1H,
J=8.1,J=1.6Hz).
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2
−[N'−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]
−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペンタノ
イルアミン(化合物20)の合成:
gと塩化バレロイル0.12gを用い、無色アモルファ
スとして、化合物20を0.30g得た。(収率88
%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.87(t,3H,J=6.8Hz)、1.01
(s,9H)、1.23−1.37(m,5H)、1.
56−1.67(m,2H)、2.50(t,2H,J
=6.8Hz)、3.65−3.72(m,1H)、
3.79−3.87(m,1H)、4.01(t,1
H,J=6.5Hz)、4.21(q,2H,J=7.
3Hz)、4.56(d,1H,J=16.2Hz)、
4.79(d,1H,J=16.2Hz)、5.09
(brs,1H)、5.30−5.40(m,1H)、
6.76−6.88(m,3H)、7.25−7.79
(m,7H)、8.18(dd,1H,J=7.8H
z,J=1.4Hz).
−4−イル]メチル]−N−[2−[N'−(2,4−
ジフルオロフェニル)ウレイド]−1−(エトキシカル
ボニル)エチル]−N−ペンタノイルアミン(化合物2
2)の合成:
gを用い、無色アモルファスとして、化合物22を0.
20g得た。(収率87%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.89(t,3H,J=7.3Hz)、1.18
−1.40(m,5H)、1.60−1.70(m,2
H)、2.49(t,2H,J=7.3Hz)、3.6
9−4.00(m,3H)、4.19(q,2H,J=
7.0Hz)、4.45(d,1H,J=15.9H
z)、4.88(d,1H,J=15.9Hz)、6.
76−6.87(m,2H)、7.26−7.67
(m,8H)、8.17(dd,1H,J=7.8H
z,J=1.6Hz).
ニル)アミノ]カルボニル]アミノ]スルホニル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2
−[N'−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]
−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペンタノ
イルアミン(化合物24)の合成:
9mg及び2、6ージイソプロピルフェニルイソシアネ
ート124.4mgを用い、無色アモルファスとして、
化合物24を145.3mg得た。(収率55%)1 H−NMR(CDCl3) δ:0.89−1.04(m,15H)、1.25−
1.43(m,5H)、1.60−1.70(m,2
H)、2.54(t,2H,J=7.0Hz)、3.6
5−3.80(m,2H)、3.55−3.78(m,
2H)、4.00−4.20(m,1H)、4.19
(q,2H,J=7.0Hz)、4.36(d,1H,
J=15.1Hz)、4.94(d,1H,J=15.
1Hz)、5.22(brs,1H)、7.77−7.
67(m,13H)、8.32(d,1H,J=8.1
Hz). m.p.104−108℃ IR(cm-1)(KBr):1515,1552,16
54,1657
家兎を放血致死後、直ちに胸部大動脈若しくは大腿動脈
を摘出し、脂肪組織及び結合組織を除去し、幅約2〜3
mmのリング標本を作成した。標本は、95%酸素+5%
二酸化炭素混合ガスを通気したクレブス−ヘンゼライト
溶液10mLを満たした温浴中に懸垂し、37℃に保温
した。初期張力(胸部大動脈:2g、大腿動脈:1g)
を負荷し、反応は等尺性に記録した。標本が安定した後
に、60mM KClによる収縮を確認し、再び標本が
安定した後に、3×10 -7M ノルエピネフリン(N
E)を処理し、収縮が一定になった後、10-7Mアセチ
ルコリンを処理することによる弛緩反応から内皮の有無
を確認し、内皮除去標本のみを用いて以下の評価を行っ
た。
ったところで洗浄した。この操作を3回繰り返した後、
種々の濃度の評価化合物、又はそれに相当する溶媒を処
理し、処理15分後、アンジオテンシンIIを累積投与
(10-10〜10-7M又は10- 6M)して収縮反応を検
討し、競合的な拮抗作用の指標となるpA2値を、ファ
ン・ロッサムの方法又はシルドの方法を用いて算出し
た。非競合的な拮抗作用が確認された場合は、その指標
となるpD'2を算出した。結果を表1に示す。表1の結
果より、本発明のビフェニルウレイド誘導体が優れたア
ンジオテンシンII拮抗作用を有することが判る。
フェラーゼ阻害作用の評価) (1)酵素(アシルコエンザイムAコレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ)の調製: (1−1)ラットを高コレステロール飼料(基本飼料M
Fに1%コレステロール、0.3%コール酸ナトリウ
ム、0.1%プロピルチオウラシル及び3%ラードを添
加した固形の飼料)で約3週間飼育した。 (1−2)(1−1)のラットの肝臓を採取し、細切
後、その重量の約3倍量の0.25Mスクロース及び1
mM EDTAを含む10mMヘペス緩衝液(pH7.
4)を加えて懸濁し、ガラステフロン(登録商標)ホモ
ジナイザーでホモジナイズした。 (1−3)ホモジナイズした肝臓を22,000×gで
15分間遠心分離し、上清を採取した。 (1−4)この上清をさらに100,000×gで60
分間遠心分離し、得られた沈澱に(1−2)で使用した
約1/2容量の0.25Mスクロース及び1mMEDT
Aを含む10mMヘペス緩衝液(pH7.4)を加えて
再度懸濁した。 (1−5)この懸濁液を100,000×gで60分間
再度遠心分離して得られた沈澱を採取し、0.25Mス
クロース及び2mM DTTを含む10mMヘペス緩衝
液(pH7.4)を加えて懸濁し、−80℃で保存し
た。
H7.4)、800μM BSA、100mM DTT
をそれぞれ1.0、0.5、0.1mLずつ混和し、超
純水を3.4mL加えた。 (2−2)アシルコエンザイムAコレステロールアシル
トランスフェラーゼ:冷凍保存してある酵素を前記した
「反応用緩衝液」で希釈し、2.5mgプロテイン/m
Lとした。 (2−3)試験サンプル:評価化合物の10-3M溶液は
メタノールで調製した。3×10-4M溶液は10-3M溶
液300μLに50%メタノール700μLを加えて調
製した。10-4M溶液は3×10-4M溶液300μLに
50%メタノール600μLを加えて調製した。以下1
0-7Mの溶液(3倍希釈列)まで、同様の手順で調製し
た。
ルアシルトランスフェラーゼ活性の測定方法: (3−1)1.5mLのテストチューブ内にアシルコエ
ンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ2
0μL、反応用緩衝液20μL、試験サンプル5μLを
入れ、30℃で10分間温めた(この溶液を以下「I」
と呼ぶ)。 (3−2)「I」の中に反応用[14C]−オレオイルC
oA5μLを添加し、攪拌後、30℃で4分間反応させ
た。 (3−3)4分後にメタノール250μLを加えて反応
を停止し、次いでテストチューブ内に脂質混合物40μ
L、回収率補正用[3H]−コレステリル・オレート1
0μL、ヘキサン700μLを加えた(この溶液を以下
「II」と呼ぶ)。 (3−4)「II」をミキサーで攪拌し、ヘキサン層を5
00μL採り、別のチューブ内に移した(この液を以下
「III」と呼ぶ)。 (3−5)「III」を蒸発乾固させ、クロロホルム10
μLに溶かしてTLC上にスポットした。この時、コレ
ステリル・オレートもスポットした。 (3−6)乾燥後、ヘキサン:ジエチルエーテル:酢酸
=85:15:0.5の展開溶媒で展開し、次いでヨウ
素で発色させ、コレステリル・オレートのスポットを切
りとりバイアル瓶に入れた。これと同時に反応用
[14C]−オレオイルCoA5μLと回収率補正用[3
H]−コレステリル・オレート10μLをTLC上にス
ポットし、同様に切りとってバイアル瓶に入れた。 (3−7)この後、バイアル瓶に約10mLのアクアゾ
ールIIを加えて攪拌し、しばらく放置した後、[14C]
と[3H]の放射活性を測定した。
放射活性から酵素反応で生成した[1 4C]−コレステリ
ル・オレートの回収率を計算し、[14C]の放射活性か
らコレステリル・オレートの生成量を算出した。この結
果から、濃度反応曲線を作成するとともに非線形最小2
乗法を用いてpIC50値を算出し、アシルコエンザイム
Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害効
果の指標とした。結果を表2に示す。表2の結果より、
本発明の化合物が優れたアシルコエンザイムAコレステ
ロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有すること
が判る。
ち、処方成分をフローコーターで送風、混合しながら、
水50重量部を噴霧し、造粒した後、40℃で送風を5
時間行い、乾燥させて、顆粒を得た。 (処方) ヒドロキシプロピルセルロース 10 重量部 デンプン 40 重量部 乳糖 29.9重量部 ステアリン酸亜鉛 0.1重量部 結晶セルロース 10 重量部 薬剤(表3) 10 重量部
(1)は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用と
アシルコエンザイムAコレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合
併症及び合併症に起因する疾患の予防及び/又は治療剤
等の医薬として有用である。
Claims (10)
- 【請求項1】 下記一般式(1)で表される化合物又は
その生理的に許容される塩。 【化1】 (式中、R1は水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数
1〜4のアルキル基で置換されていても良いフェニル基
又は炭素数1〜8のアルキル基を示し、R2は水素原子
又は炭素数1〜4のアルキル基を示し、R3は炭素数2
〜6のアルキル基を示し、R4は部分構造式1又は2で
表される基を示す。) 【化2】 (式中、R5は水素原子又はトリフェニルメチル基を示
す。) 【化3】 (式中、R6は水素原子、炭素数3〜5のアルキル基又
は置換基を有していても良いフェニルアミノカルボニル
基を示す。) - 【請求項2】 N−[2−[N'−(2,6−ジイソプ
ロピルフェニル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニ
ル)エチル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−[N
−(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物1)、N−[2−[N'−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチ
ル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−[N−(トリ
フェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物
2)、N−[2−[N'−(シクロヘキシル)ウレイ
ド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペン
タノイル−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチ
ル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]アミン(化合物3)、N−[1−
(エトキシカルボニル)−2−[N'−(2,4,6−
トリメチルフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタ
ノイル−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)
テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4
−イル]メチル]アミン(化合物4)、N−[1−(エ
トキシカルボニル)−2−[N'−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノ
イル−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テ
トラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−
イル]メチル]アミン(化合物5)、N−[1−(エト
キシカルボニル)−2−[N'−(ペンチル)ウレイ
ド]エチル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−[N
−(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物6)、N−[1−(エトキシカルボニル)−2−
[N'−(イソプロピル)ウレイド]エチル]−N−ペ
ンタノイル−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチ
ル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]アミン(化合物7)、N−[2−
[N'−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイ
ド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペン
タノイル−N−[[2'−(1H−テトラゾール−5−
イル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]ア
ミン(化合物8)、N−[2−[N'−(2,4−ジフ
ルオロフェニル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニ
ル)エチル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−(1
H−テトラゾール−5−イル)−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]アミン(化合物9)、N−[2−
[N'−(シクロヘキシル)ウレイド]−1−(エトキ
シカルボニル)エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物1
0)、N−[1−(エトキシカルボニル)−2−[N'
−(2,4,6−トリメチルフェニル)ウレイド]エチ
ル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−[1H−テト
ラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イ
ル]メチル]アミン(化合物11)、N−[1−(エト
キシカルボニル)−2−[N'−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイ
ル−N−[[2'−[1H−テトラゾール−5−イル]
−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン
(化合物12)、N−[1−(エトキシカルボニル)−
2−[N'−(ペンチル)ウレイド]エチル]−N−ペ
ンタノイル−N−[[2'−[1H−テトラゾール−5
−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]
アミン(化合物13)、N−[1−(エトキシカルボニ
ル)−2−[N'−(イソプロピル)ウレイド]エチ
ル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−[1H−テト
ラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イ
ル]メチル]アミン(化合物14)、N−[1−カルボ
キシ−2−[N'−(2,6−ジイソプロピルフェニ
ル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物1
5)、N−[1−カルボキシ−2−[N'−(2,4−
ジフルオロフェニル)ウレイド]エチル]−N−ペンタ
ノイル−N−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミ
ン(化合物16)、N−[1−カルボキシ−2−[N'
−(2,4,6−トリメチルフェニル)ウレイド]エチ
ル]−N−ペンタノイル−N−[[2'−(1H−テト
ラゾール−5−イル)−1,1'−ビフェニル−4−イ
ル]メチル]アミン(化合物17)、N−[1−カルボ
キシ−2−[N'−(2,4,6−トリフルオロフェニ
ル)ウレイド]エチル]−N−ペンタノイル−N−
[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,1'
−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化合物1
8)、N−[[2'−[(t−ブチルアミノ)スルホニ
ル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N
−[2−[N'−(2,6−ジイソプロピルフェニル)
ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N
−ペンタノイルアミン(化合物19)、N−[[2'−
[(t−ブチルアミノ)スルホニル]−1,1'−ビフ
ェニル−4−イル]メチル]−N−[2−[N'−
(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−1−(エ
トキシカルボニル)エチル]−N−ペンタノイルアミン
(化合物20)、N−[[2'−アミノスルホニル−1,
1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2−
[N'−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイ
ド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−ペン
タノイルアミン(化合物21)、N−[[2'−アミノス
ルホニル−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]
−N−[2−[N'−(2,4−ジフルオロフェニル)
ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N
−ペンタノイルアミン(化合物22)、N−[[2'−
[[[[(2,6−ジイソプロピルフェニル)アミノ]
カルボニル]アミノ]スルホニル]−1,1'−ビフェ
ニル−4−イル]メチル]−N−[2−[N'−(2,
6−ジイソプロピルフェニル)ウレイド]−1−(エト
キシカルボニル)エチル]−N−ペンタノイルアミン
(化合物23)又はN−[[2'−[[[[(2,6−
ジイソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル]アミ
ノ]スルホニル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]−N−[2−[N'−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)エチ
ル]−N−ペンタノイルアミン(化合物24)である請
求項1記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - 【請求項3】 請求項1又は2記載の化合物又はその生
理的に許容される塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項4】 高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び
/又は治療剤である請求項3記載の医薬。 - 【請求項5】 アンジオテンシンII受容体拮抗作用及び
アシルコエンザイムAコレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ阻害作用を有する請求項3記載の医薬。 - 【請求項6】 動脈硬化性疾患及び動脈硬化に起因する
疾患の予防及び/又は治療剤である請求項3記載の医
薬。 - 【請求項7】 シンドロームXの予防及び/又は治療剤
である請求項3記載の医薬。 - 【請求項8】 下記一般式(2)で表される化合物又は
その塩。 【化4】 (式中、R1は水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数
1〜4のアルキル基で置換されていても良いフェニル基
又は炭素数1〜8のアルキル基を示し、R2は水素原子
又は炭素数1〜4のアルキル基を示し、R7は部分構造
式3又は4で表される基を示す。) 【化5】 - 【請求項9】 N−[2−[N'−(2,6−ジイソプ
ロピルフェニル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニ
ル)エチル]−N−[[2'−[N−(トリフェニルメ
チル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニ
ル−4−イル]メチル]アミン(化合物25)、N−
[2−[N'−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイ
ド]−1−(エトキシカルボニル)エチル]−N−
[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール
−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチ
ル]アミン(化合物26)、N−[2−[N'−(シク
ロヘキシル)ウレイド]−1−(エトキシカルボニル)
エチル]−N−[[2'−[N−(トリフェニルメチ
ル)テトラゾール−5−イル]−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]アミン(化合物27)、N−[1
−(エトキシカルボニル)−2−[N'−(2,4,6
−トリメチルフェニル)ウレイド]エチル]−N−
[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール
−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチ
ル]アミン(化合物28)、N−[1−(エトキシカル
ボニル)−2−[N'−(2,4,6−トリフルオロフ
ェニル)ウレイド]エチル]−N−[[2'−[N−
(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イル]−
1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミン(化
合物29)、N−[1−(エトキシカルボニル)−2−
[N'−(ペンチル)ウレイド]エチル]−N−[[2'
−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾール−5−イ
ル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]メチル]アミ
ン(化合物30)、N−[1−(エトキシカルボニル)
−2−[N'−(イソプロピル)ウレイド]エチル]−
N−[[2'−[N−(トリフェニルメチル)テトラゾ
ール−5−イル]−1,1'−ビフェニル−4−イル]
メチル]アミン(化合物31)、N−[[2'−[(t
−ブチルアミノ)スルホニル]−1,1'−ビフェニル
−4−イル]メチル]−N−[2−[N'−(2,6−
ジイソプロピルフェニル)ウレイド]−1−(エトキシ
カルボニル)エチル]アミン(化合物32)又はN−
[[2'−[(t−ブチルアミノ)スルホニル]−1,
1'−ビフェニル−4−イル]メチル]−N−[2−
[N'−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−
1−(エトキシカルボニル)エチル]アミン(化合物3
3)である請求項8記載の化合物又はその塩。 - 【請求項10】 請求項8又は9記載の化合物に塩基性
条件下、酸ハライドを反応させ、所望により脱保護する
か、又は、脱保護した後、更に置換基を導入することを
特徴とする、請求項1記載の化合物又はその生理的に許
容される塩の製造方法。
Priority Applications (1)
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