JP2002201127A - ウレア誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高血圧症と高脂血症の合併症に対し、抗高血
圧作用と抗高脂血作用を併せ持つ医薬を提供すること 【解決手段】 式（Ａ）で表される化合物又はその塩が
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とともにアシルコ
エンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ
阻害作用をも有することを見出し、本発明を完成させる
に至った。 【化１】 式（Ａ）〔式中、Ｒ1は炭素数５〜７のアルキル基を示
し；Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基
又はシクロアルキル基を示し；Ｒ3はテトラゾリル基又
は−ＮＨＳＯ2ＣＦ3を示し；Ｚは単結合又は−ＳＯ2Ｎ
Ｈ−を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アンジオテンシン
ＩＩ受容体拮抗作用を併せ持つアシルコエンザイムＡコ
レステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬及びこれ
を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】高血圧症の患者数は、我が国では約２，
０００万人とされている。また、高脂血症の患者数も約
２，０００〜３，０００万人であり、両者とも頻度の高
い疾患である。さらに両疾病は我が国のみならず、海外
においても頻度は高い。ところがこれらの頻度はそれぞ
れの単独の頻度であり、高血圧症患者に高脂血症（例え
ば、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、
低ＨＤＬ−コレステロール血症など）を合併する比率
は、正常血圧者に高脂血症を発症する比率の約２０〜３
０％増である。このように高血圧症と高脂血症は合併す
る危険性が高く、両者ともに動脈硬化の危険因子である
ために、合併すると動脈硬化性疾患、例えば心筋梗塞、
狭心症等の虚血性心疾患、脳梗塞等の脳血管障害の発生
率は相加的より相乗的に増加する。

【０００３】高血圧症の治療薬としては、アンジオテン
シンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害
薬、カルシウム拮抗薬、β−或いはα−遮断薬、降圧利
尿薬等の医薬が使用されている。

【０００４】又、高脂血症の治療薬としては、プラバス
タチンなどのコレステロール生合成の律速酵素である３
−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還
元酵素抑制薬、リノール酸或いはリノレイン酸等のコレ
ステロール排泄促進剤、コレステロールの腸管吸収、腸
管粘膜内でのコレステロールエステル化などを抑制し、
コレステロールの吸収を抑制するコレステロールエステ
ラーゼ阻害薬、アシルコエンザイムＡコレステロールア
シルトランスフェラーゼ阻害薬、フィブラート類などの
リポタンパクの異化促進、胆汁への排泄促進剤等が知ら
れている。

【０００５】かかる高血圧症と高脂血症を合併する患者
に対する処置として、抗高血圧薬と抗高脂血症薬とを別
々に投薬することは、２剤投与による患者への肉体的・
心理的負担、コンプライアンス、ＱＯＬ、２剤間の相互
作用の面等から好ましくない。従って、かかる合併症患
者に対して一剤で予防或いは治療できる薬物が求められ
ていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、高血
圧症と高脂血症の合併症に対し、抗高血圧作用と抗高脂
血作用と併せ持つ医薬を提供することを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】かかる実状の下、本発明
者は高血圧症に対しては副作用の発現が少ないと考えら
れるアンジオテンシンＩＩ受容体の拮抗作用に、また、
高脂血症に対しては腸管からのコレステロール吸収や肝
臓におけるコレステロールエステルの生合成、末端組織
（血管）におけるコレステロールエステルの蓄積に関与
することが知られているアシルコエンザイムＡ−コレス
テロールアシルトランスフェラーゼの阻害作用に着目
し、両作用を併せ持つ化合物を見出すべく鋭意検討を重
ねた結果、下記式（Ａ）で表される化合物又はその塩が
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とともにアシルコ
エンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ
阻害作用をも有することを見出し、本発明を完成させる
に至った。

【０００８】

【化９】 式（Ａ） 〔式中、Ｒ1は炭素数５〜７のアルキル基を示し；Ｒ2は
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又はシクロ
アルキル基を示し；Ｒ3はテトラゾリル基又は−ＮＨＳ
Ｏ2ＣＦ3を示し；Ｚは単結合又は−ＳＯ2ＮＨ−を示
す。〕

【０００９】すなわち本発明は上記式（Ａ）で表される
化合物又はその塩からなるアンジオテンシンＩＩ受容体
拮抗作用を併せ持つアシルコエンザイムＡコレステロー
ルアシルトランスフェラーゼ阻害薬を提供するものであ
る。

【００１０】さらに本発明は、上記式（Ａ）で表される
化合物又はその塩からなるアンジオテンシンＩＩ受容体
拮抗作用を併せ持つアシルコエンザイムＡコレステロー
ルアシルトランスフェラーゼ阻害薬を有効成分として含
有する医薬組成物を提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て述べる。

【００１２】＜１＞式（Ａ）で表される化合物又はその
塩からなるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を併せ
持つアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトラン
スフェラーゼ阻害薬 本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を併せ持
つアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランス
フェラーゼ阻害薬は、式（Ａ）で表される化合物又はそ
の塩からなるものである。

【００１３】

【化１０】 式（Ａ） 〔式中、Ｒ1は炭素数５〜７のアルキル基を示し；Ｒ2は
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又はシクロ
アルキル基を示し；Ｒ3はテトラゾリル基又は−ＮＨＳ
Ｏ2ＣＦ3を示し；Ｚは単結合又は−ＳＯ2ＮＨ−を示
す。〕

【００１４】式（Ａ）に関して、Ｒ1で示される炭素数
５〜７のアルキル基としては、直鎖及び分岐鎖のいずれ
でもよいが、直鎖のものが好ましい。ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基が、特に好ましい。

【００１５】Ｒ2で示される芳香族炭化水素基としては
炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基が好ましく、フェニ
ル基及びナフチル基がより好ましく、フェニル基が特に
好ましい。当該芳香族炭化水素基に置換し得る基として
は、ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルキル基から選
ばれる１〜３個が好ましい。ここでハロゲン原子として
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げ
られるが、フッ素原子が特に好ましい。炭素数１〜５の
アルキル基としては、直鎖及び分岐鎖のいずれでもよ
く、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、イソペンチル基などが挙げられる。このうち、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基が特に好ましい。

【００１６】Ｒ2で示されるシクロアルキル基として
は、炭素数３〜８、特に炭素数５〜７のシクロアルキル
基が好ましく、具体的にはシクロヘキシル基が特に好ま
しい。

【００１７】Ｒ2としては、ハロゲン原子及び炭素数１
〜５のアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基が置換
していてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基、又
は炭素数５〜７のシクロアルキル基が好ましく；ハロゲ
ン原子及び炭素数１〜５のアルキル基から選ばれる１〜
３個の置換基が置換していてもよいフェニル基又は炭素
数５〜７のシクロアルキル基がより好ましい。このう
ち、Ｒ2の特に好ましい具体例としては、ジフルオロフ
ェニル基、トリフルオロフェニル基等のジ−又はトリハ
ロゲノフェニル基；ジイソプロピルフェニル基、トリメ
チルフェニル基等のジ−又はトリＣ1-5アルキルフェニ
ル基；シクロヘキシル基が挙げられる。

【００１８】Ｒ3で示されるテトラゾリル基としては、
５−テトラゾリル基が特に好ましい。Ｒ3としては、テ
トラゾリル基又は−ＮＨＳＯ2ＣＦ3が特に好ましい。

【００１９】Ｚとしては単結合又は−ＳＯ2ＮＨが特に
好ましい。

【００２０】式（Ａ）で表される化合物の塩としては、
生理的に許容しうるものであれば特段限定されないが、
例えば、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの鉱酸塩、クエン
酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンス
ルホン酸などの有機酸塩、炭酸塩、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などが好まし
く例示できる。

【００２１】また、式（Ａ）で表される化合物又はその
塩には、その分子内塩、付加物、錯体、溶媒和物或いは
水和物など何れをも包含する。

【００２２】式（Ａ）で表される化合物又はその塩のう
ち、特に好ましいものの具体例として、下記式（１）〜
式（７）で表される化合物が挙げられる。

【００２３】

【化１１】 式（１） Ｎ'−ペンチル−Ｎ'−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア

【００２４】

【１２】 式（２） Ｎ'−ペンチル−Ｎ'−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレ
ア

【００２５】

【化１３】 式（３） Ｎ'−ヘプチル−Ｎ'−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレ
ア

【００２６】

【化１４】 式（４） Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ'−ヘプチル
−Ｎ'−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア

【００２７】

【化１５】 式（５） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−ヘプチル−Ｎ'−［［２'−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ウレア

【００２８】

【化１６】 式（６） Ｎ'−ペンチル−Ｎ'−［［２'−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］−１，１'−ビフェニル−
４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロ
フェニル）ウレア

【００２９】

【化１７】 式（７） Ｎ−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミ
ノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ−ペンチル
−Ｎ−［２'−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン

【００３０】式（Ａ）で表される化合物又はその塩は、
例えば次の反応式に従って製造することができる。

【００３１】

【化１８】

【００３２】〔式中、Ｒ3aは、前記Ｒ3に導くことので
きる基又はＲ3を示し；Ｙは−ＮＨＣＯＯＲ4、−ＮＣ
Ｏ、又は−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2Ｘ1（ここでＲ4はアルキ
ル基又はフェニル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示
す）を示し；Ｒ1、Ｒ2及びＺは前記と同じ〕

【００３３】すなわち、二級アミン（Ｃ）に化合物
（Ｄ）を反応させて化合物（Ｂ）を得、必要によりＲ3a
をＲ3に変換させることにより式（Ａ）で表される化合
物又はその塩を得ることができる。

【００３４】二級アミン（Ｃ）は、例えばアルキルアミ
ンと置換ビフェニルメチルハライドとを縮合させること
により得ることができる。また、置換ビフェニルメチル
アミンと脂肪酸ハライドとの反応により得られるＮ−ア
ルカノイル−Ｎ−置換ビフェニルメチルアミンを水素化
アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元すること
によっても得られる。

【００３５】一方、化合物（Ｄ）としては前記の基が挙
げられるが、化合物（Ｄ）としてカルバメート（Ｒ2Ｎ
ＨＣＯＯＲ4）又はイソシアネート（Ｒ2ＮＣＯ）を用い
た場合には、Ｚが単結合である化合物が得られる。また
化合物（Ｄ）としてＲ2−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2Ｘ1を用い
た場合には、ＺがＳＯ2ＮＨである化合物が得られる。

【００３６】二級アミン（Ｃ）と化合物（Ｄ）との縮合
反応は、化合物（Ｄ）におけるＹの種類によって異なる
が、例えば三級アミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下
に行ってもよい。

【００３７】Ｒ3aとしてはＮ−保護テトラゾリル基、ニ
トロ基等が挙げられる。Ｎ−保護テトラゾリル基として
は、Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾリル基が挙げられ
る。当該保護基の脱離反応は、例えば塩酸等の酸処理に
より行うのが好ましい。Ｒ3aがニトロ基の場合には、こ
れを還元してアミノ基に変換後、当該アミノ基をトリフ
ルオロメチルスルホニル化すれば、Ｒ3が−ＮＨＳＯ2Ｃ
Ｆ3である化合物が得られる。

【００３８】なお、式（Ａ）で表される化合物又はその
塩は、前記二級アミン（Ｃ）を化合物（Ｄ）との反応に
よる製法に限定されず、ビフェニルメチル基とＲ1と−
ＺＣＯＮＨＲ2とが窒素原子を介して結合していればよ
いのであるから、当該窒素原子にビフェニルメチル基又
はＲ1を最後に導入してもよい。

【００３９】式（Ａ）で表される化合物の塩は、例え
ば、極性及び／又は非極性溶媒中で酸又は塩基と混合す
ることにより製造できる。

【００４０】このようにして得られた式（Ａ）で表され
る化合物又はその塩は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮
抗作用のみならず、アシルコエンザイムＡコレステロー
ルアシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する。アンジ
オテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、既存の高血圧治療薬
（例えば、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵
素阻害薬、利尿薬、β−遮断薬、α−遮断薬など）と比
べて副作用の発現が少ない点で優れている。式（Ａ）で
表される化合物はアシルコエンザイムＡコレステロール
アシルトランスフェラーゼ活性阻害作用をも有するの
で、食物中のコレステロールが吸収されることを抑えた
り、肝臓からのＶＬＤＬの分泌を抑えたり、動脈などの
血管壁における細胞内コレステロールエステルの蓄積を
減少せしめることが出来るため、血中のコレステロール
量を低下させることができ、またアテローム性動脈硬化
症病変部の形成などを阻止することが出来る。この様な
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用及びアシルコエン
ザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害
作用を併せ持つ薬物はこれまで見出されておらず、高血
圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に対して
特に有用である。さらに高血圧症と高脂血症の合併症
は、動脈硬化症及び動脈硬化に起因する心筋梗塞、狭心
症等の虚血性心疾患、脳梗塞等の脳血管障害、シンドロ
ームＸ、肥満症などの発症及び／又は進展に深く関与し
ていることから、これらの疾患の予防及び／又は治療に
対して有用である。高血圧症と高脂血症の合併症及び本
合併症より発症及び／又は進展する疾患の内、アンジオ
テンシンＩＩ受容体関与及びアシルコエンザイムＡコレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ関与を機作とする
ものに適用することが特に好ましい。

【００４１】本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗
作用を併せ持つアシルコエンザイムＡコレステロールア
シルトランスフェラーゼ阻害薬は、式（Ａ）で表される
化合物又はその塩を単独で用いても良いし、或いは本発
明の効果を損なわない限りにおいて他の薬効成分、他の
作用機序を有する薬効成分などと共に用いても良い。ま
た、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を併
せ持つアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトラ
ンスフェラーゼ阻害薬は、所望に応じて薬学的に許容さ
れる担体を配合した医薬組成物として投与しても良い。
医薬組成物（剤型）とすることも出来る。ここでいう組
成物（剤型）としては、インハレーション剤、注射剤、
経口投与剤、経直腸投与剤及び経皮吸収剤などが挙げら
れる。これらの組成物に配合できる薬学的に許容される
担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、被覆剤、潤沢
剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶
化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤などが挙げら
れる。

【００４２】本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗
作用を併せ持つアシルコエンザイムＡコレステロールア
シルトランスフェラーゼ阻害薬の好ましい投与量は、症
状、疾病の種類、性別、年齢、体格などによって異なる
が、式（Ａ）で表される化合物又はその塩として一般的
に成人１日あたり１〜１０００ｍｇが好ましく、これを
１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。

【００４３】

【実施例】以下本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明
する。但し、本発明が実施例のみに限定を受けないこと
は言うまでもない。

【００４４】化合物の製造例について具体的に述べる。

【００４５】製造例１ 式（１）で表される化合物……
Ｎ'−ペンチル−Ｎ'−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレア
の製造

【００４６】ｎ−ペンチルアミン３０４．２ｍｇ及びト
リエチルアミン４４２．２ｍｇをジメチルホルムアミド
８ｍＬに溶解し、氷冷下にて［［２'−［Ｎ−（トリフ
ェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−
ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド４００ｍｇを
加えて室温下で攪拌した。４８時間後酢酸エチル８０ｍ
Ｌを加え飽和食塩水１４０ｍＬで３回洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣及
びフェニル２，４，６−トリメチルフェニルカルバメー
ト２３３．８ｍｇをトルエン１０ｍＬに溶解し加熱還流
した。２時間後反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）に付し、Ｎ'−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリ
メチルフェニル）−Ｎ'−［［２'−［Ｎ−（トリフェニ
ルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフ
ェニル−４−イル］メチル］ウレアを１１３ｍｇ得た。
収率２２％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．１８−
１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２
Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），
３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．４９
（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．
９９（ｍ，８Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），
７．２５−７．３８（ｍ，１１Ｈ），７．４４−７．９
２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１
Ｈｚ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）

【００４７】Ｎ'−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリ
メチルフェニル）−Ｎ'−［［２'−［Ｎ−（トリフェニ
ルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフ
ェニル−４−イル］メチル］ウレア１１３ｍｇをテトラ
ヒドロフラン４ｍＬに溶解し１０％塩酸１．２ｍＬを加
え室温で攪拌した。１７時間後、反応液を低温で減圧下
濃縮し水１０ｍＬを加えクロロホルム１２ｍＬで３回抽
出した。有機層を飽和食塩水１５ｍＬで洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル）に付し、式（１）で表される化合物６１．８ｍｇを
得た。収率８２％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．２２−
１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，２
Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），
３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．２３
（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，
２Ｈ），７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．４４−
７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．２９Ｈｚ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ） ｍ．ｐ．１０６−１０９℃ ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ） １２４０，１４６６，１６００，２９２８

【００４８】製造例２ 式（２）で表される化合物……
Ｎ'−ペンチル−Ｎ'−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレ
アの製造

【００４９】製造例１の方法に準じて、ｎ−ペンチルア
ミン０．９４ｇと［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチ
ル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル
−４−イル］メチル］ブロミド１．５０ｇから２級アミ
ンを製造し、次いでこのものとフェニル２，４，６−ト
リフルオロフェニルカルバメート０．７２ｇを用いて
Ｎ'−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェ
ニル）−Ｎ'−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）
テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４
−イル］メチル］ウレアを０．５０ｇ得た。収率２５
％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．２３−
１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２
Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），４．
４９（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．６５−
６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．５３（ｍ，２２
Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，Ｊ＝
１．８９Ｈｚ）

【００５０】Ｎ'−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−トリ
フルオロフェニル）−Ｎ'−［［２'−［Ｎ−（トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビ
フェニル−４−イル］メチル］ウレア１７３．２ｍｇを
製造例１と同様に塩酸で処理して式（２）で表される化
合物６０．２ｍｇを得た。収率５２％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．２６−
１．３１（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２
Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），４．
４１（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．５１−
６．５７（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．６５（ｍ，７
Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ） ｍ．ｐ．１０３−１０７℃ ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ） １４４９，１５２１，１６１２，１６２９，２９３１，
２９５８

【００５１】製造例３ 式（３）で表される化合物……
Ｎ'−ヘプチル−Ｎ'−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレ
アの製造

【００５２】２，４，６−トリフルオロ安息香酸１４
８．８ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド２２３．３ｍ
ｇ及びトリエチルアミン１０５．１ｍｇをベンゼン８ｍ
Ｌに加え、加熱還流した。５０分後、これにＮ−ヘプチ
ル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テト
ラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］アミン３９３．７ｍｇをベンゼン３ｍＬに
溶解した溶液を加え、加熱還流を続行した。溶液添加後
４５分に、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチ
ル４０ｍＬを加え、５％塩酸、水、飽和重層水及び飽和
食塩水それぞれ４０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）
に付し、無色アモルファスとしてＮ'−ヘプチル−Ｎ−
（２，４，６−トリフルオロフェニル）−Ｎ'−［［２'
−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イ
ル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレ
アを３６９．１ｍｇ得た。収率７４％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ），１．１５−
１．３５（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２
Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．
４８（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．６２−
６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，６
Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．２２−
７．５３（ｍ，１２Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０２Ｈｚ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）

【００５３】Ｎ'−ヘプチル−Ｎ−（２，４，６−トリ
フルオロフェニル）−Ｎ'−［［２'−［Ｎ−（トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビ
フェニル−４−イル］メチル］ウレア４３７．５ｍｇを
実施例１と同様に塩酸で処理して式（３）で表される化
合物２１９．１ｍｇを得た。収率７３％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．１５−
１．４７（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，２
Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），４．
５４（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．５８
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，Ｊ＝８．３７Ｈ
ｚ），７．１１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４０−
７．６１（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．２９Ｈｚ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ） ｍ．ｐ．８６−８９℃ ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ） １５２１，１６１５，１６２５，２９２９

【００５４】製造例４ 式（４）で表される化合物……
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ'−ヘプチル
−Ｎ'−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアの製
造

【００５５】ｎ−ヘプチルアミン３．９６ｇ及び炭酸カ
リウム０．９１ｇをジメチルホルムアミド６０ｍＬに加
え氷冷下にて［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）
テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４
−イル］メチル］ブロミド４．００ｇを加え、しばらく
同温にて攪拌後室温にて攪拌した。４５時間後酢酸エチ
ル１５０ｍＬを加え、水５００ｍＬで１回、飽和食塩水
５００ｍＬで４回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧下濃縮した。残渣にトルエン１００ｍＬ及び２，４−
ジフルオロフェニルイソシアネート１．３３ｇを加え加
熱還流した。８０分後トルエン１００ｍＬで希釈し、飽
和重層水１００ｍＬ及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル）に付し、Ｎ−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ'−ヘプチル−Ｎ'−［［２'−［Ｎ−
（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアを淡
黄色オイルとして３．１５ｇ得た。収率５９％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．１５−
１．３５（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，２
Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），４．
４６（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２４
Ｈｚ），６．７３−６．９３（ｍ，１１Ｈ），７．０４
−７．５３（ｍ，１３Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５６Ｈｚ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ），８．０２−８．
１１（ｍ，１Ｈ）

【００５６】Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−
Ｎ'−ヘプチル−Ｎ'−［［２'−［Ｎ−（トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ウレア１．０５ｇを製造例１
と同様に塩酸で処理して式（４）で表される化合物０．
３４ｇを得た。収率５９％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．２２−
１．３３（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，２
Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），４．
５３（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５１
Ｈｚ），６．７０−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１４−
７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．６５（ｍ，３
Ｈ），７．７６−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ） １５１６，１６２４，１６１２

【００５７】製造例５ 式（５）で表される化合物……
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−ヘプチル−Ｎ'−［［２'−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ウレアの製造

【００５８】ｎ−ヘプチルアミン１９２ｍｇ、［［２'
−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イ
ル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロ
ミド８４３ｍｇ及びシクロヘキシルイソシアネート２３
０ｍｇを用い、製造例４と同様の方法でＮ−シクロヘキ
シル−Ｎ'−ヘプチル−Ｎ'−［［２'−［Ｎ−（トリフ
ェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−
ビフェニル−４−イル］メチル］ウレアを０．５３ｇ得
た。収率４９％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），０．９４−
１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，６
Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．０６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），３．６１−３．７１
（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，
２Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，６Ｈ），７．００−
７．１２（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．５３（ｍ，１２
Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，Ｊ＝
１．３５Ｈｚ）

【００５９】Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−ヘプチル−Ｎ'
−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メ
チル］ウレア０．５３ｇを製造例１と同様に塩酸で処理
して式（５）で表される化合物０．２４ｇを得た。収率
６９％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），０．９３−
１．３８（ｍ，１５Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，３
Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．０６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），３．３５−３．５２
（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈ
ｚ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，４Ｈ），
７．４２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ） １５３２，２９３０

【００６０】製造例６ 式（６）で表される化合物……
Ｎ'−ペンチル−Ｎ'−［［２'−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］−１，１'−ビフェニル−
４−イル］メチル］−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロ
フェニル）ウレアの製造

【００６１】ｎ−アミルアミン０．５４ｇ及び炭酸カリ
ウム０．９８ｇをジメチルホルムアミド３．５ｍＬに懸
濁し、［［２'−ニトロ−１，１'−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ブロミド０．５１ｇを少量ずつ加えた。４
時間後酢酸エチル２０ｍＬを加え水４０ｍＬで１回、飽
和食塩水９０ｍＬで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）
に付し黄色オイルとしてＮ−［（２'−ニトロ−１，１'
−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−ペンチルアミ
ンを０．４０ｇ得た。収率７７％。

【００６２】２，４，６−トリフルオロ安息香酸０．４
３ｇ、ジフェニルホスホリルアジド０．６８ｇ、トリエ
チルアミン０．２５ｇ及びＮ−［（２'−ニトロ−１，
１'−ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−ペンチル
アミン０．４０ｇを用いて、製造例３と同様の操作で
Ｎ'−［（２'−ニトロ−１，１'−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−Ｎ'−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−ト
リフルオロフェニル）ウレアを０．６０ｇ得た。収率９
５％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．２０−
１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．７５（ｍ，２
Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），４．
６４（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．６４−
６．８７（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．６５（ｍ，６
Ｈ）

【００６３】Ｎ'−［（２'−ニトロ−１，１'−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−ペンチル−Ｎ−
（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア１９６．
０ｍｇ及び無水塩化スズ（ＩＩ）４０１．６ｍｇをエタ
ノール４ｍＬ中に加え加熱還流した。１時間後溶媒を留
去し酢酸エチル１５ｍＬ及び飽和重層水１５ｍＬを注ぎ
生じた沈澱をセライトで濾去した。濾液より酢酸エチル
にて抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧下濃縮し、Ｎ'−［（２'−アミノ−１，１'−ビ
フェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−ペンチル−Ｎ−
（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレアを１７
９．２ｍｇ得た。収率９４％。

【００６４】Ｎ'−［（２'−アミノ−１，１'−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−ペンチル−Ｎ−
（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレア１００ｍ
ｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、ジクロロメタン２
ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物７
０ｍｇを−１０〜−５℃に保持し滴下した。同温で４時
間攪拌後クロロホルム２０ｍＬを加え、飽和重層水２０
ｍＬで洗浄した。水槽をさらにクロロホルム１０ｍＬで
抽出し合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧下濃縮した。分取用シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、式（６）
で表される化合物６０ｍｇを得た。収率４６％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），１．３２−
１．３８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２
Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），４．
６８（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．６６−
６．７７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４９（ｍ，７
Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８３Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ） １２０２，１５２１，１６３６

【００６５】製造例７ 式（７）で表される化合物……
Ｎ−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミ
ノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ−ペンチル
−Ｎ−［２'−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミンの製
造

【００６６】イソシアン酸クロロスルホニル２．４３ｇ
を１０ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、これを−１５
℃にて１５ｍＬのジエチルエーテルに溶解した２，６−
ジイソプロピルアニリン溶液に滴下した。同温にて１時
間３０分攪拌後、生成した沈澱物を濾取し、これをヘキ
サンにて洗浄した。得られた無色結晶を乾燥し、
［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カ
ルボニル］アミノ］スルホニルクロリドを４．１１ｇ得
た。収率７５％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） １．２２（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），３．１
３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ），
７．７６（ｓ，１Ｈ） ｍ．ｐ．１３１−１３３℃

【００６７】［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）
テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４
−イル］メチル］ブロミド１．０８ｇ、ｎ−ペンチルア
ミン０．１８ｇ及び炭酸カリウム０．４５ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド７ｍＬ中に加え、室温にて攪拌し
た。１６時間後、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。有機層
を飽和食塩水（１４０ｍＬ×３回）で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。濃縮残
渣にトリエチルアミン０．２０ｇ及びテトラヒドロフラ
ン１１ｍＬを加えた。この中に［［［（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スル
ホニルクロリド４．１１ｇのテトラヒドロフラン９ｍＬ
溶液を室温にて滴下した。２時間後、酢酸エチル８０ｍ
Ｌを加え、水８０ｍＬ及び飽和食塩水４０ｍＬで洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとしてＮ
−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミ
ノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ−ペンチル
−Ｎ−［［［２'−（トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メ
チル］アミンを０．３２ｇ得た。収率２０％。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０９−
１．２９（ｍ，１８Ｈ），３．０５−３．２９（ｍ，４
Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），
６．８７−６．９９（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．５１
（ｍ，２０Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，
５．４Ｈｚ）

【００６８】Ｎ−［［［［（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−
Ｎ−ペンチル−Ｎ−［［［２'−（トリフェニルメチ
ル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル
−４−イル］メチル］アミン０．３２ｇをテトラヒドロ
フラン１１ｍＬに溶解し室温にて１０％塩酸を加え、攪
拌した。１７時間後酢酸エチル６０ｍＬを加え、水６０
ｍＬ及び飽和食塩水６０ｍＬにて洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール）に付した。さらに分取用薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた結
晶をジイソプロピルエーテルに懸濁し、結晶を濾取し、
その結晶をジエチルエーテルに懸濁し結晶を濾取し、式
（７）で表される化合物を０．５ｇ得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ） ０．９７（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．２
３（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．４２（ｍ，４Ｈ），
１．７６−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１６
（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），
７．１３−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．６５
（ｍ，６Ｈ） ＩＲ（ｃｍ-1）（ＫＢｒ） １５１７，１５２１，２９６２

【００６９】実施例１ アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用の評価 日本白色家兎を放血致死後、直ちに胸部大動脈若しくは
大腿動脈を摘出し、脂肪組織及び結合組織を除去し、幅
約２〜３ｍｍのリング標本を作成した。標本は、９５％
酸素＋５％二酸化炭素混合ガスを通気したクレブス−ヘ
ンゼライト溶液１０ｍｌを満たした温浴中に懸垂し、３
７℃に保温した。初期張力（胸部大動脈：２ｇ、大腿動
脈：１ｇ）を負荷し、反応は等尺性に記録した。標本が
安定した後に、６０ｍＭ ＫＣｌによる収縮を確認し、
再び標本が安定した後に、３×１０-7Ｍ ＮＥを処理し
収縮が一定になった後、１０-7Ｍ ＡＣｈを処理するこ
とによる弛緩反応から内皮の有無を確認し、内皮除去標
本のみを用いて以下の評価を行った。

【００７０】１０-6Ｍ ＮＥを処理し収縮が最大になっ
たところで洗浄した。この操作を３回繰り返した後、種
々の濃度の評価化合物または、それに相当する溶媒を処
理し、処理後１５分後、アンジオテンシンＩＩを累積投
与（１０-10〜１０-7Ｍもしくは１０-6Ｍ）して収縮反
応を検討し、競合的な拮抗作用の指標となるｐＡ２値を
ヴァン・ロッサムの方法又はシールドの方法を用いて算
出した。この結果を表１に示す。これより、本発明のア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を併せ持つアシルコ
エンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ
阻害薬は優れたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を
有することが判る。

【００７１】実施例２ アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ阻害作用の評価 （１）酵素（アシルコエンザイムＡコレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ）の調製 （１−１）ラットを高コレステロール飼料（基本飼料Ｍ
Ｆに１％コレステロール、０．３％コール酸ナトリウ
ム、０．１％プロピルチオウラシル及び３％ラードを添
加した固形の飼料）で約３週間飼育した。 （１−２）（１−１）のラットの肝臓を採取し、細切
後、その重量の約３倍量の０．２５Ｍスクロース及び１
ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．
４）を加えて懸濁し、ガラステフロンホモジナイザーで
ホモジナイズした。 （１−３）ホモジナイズした肝臓を２２０００×ｇで１
５分間遠心分離し、上清を採取した。 （１−４）この上清をさらに１０００００×ｇで６０分
間遠心分離し、得られた沈澱に（１−２）で使用した約
１／２容量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭＥＤＴＡ
を含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて再
度懸濁した。 （１−５）この懸濁液を１０００００×ｇで６０分間再
度遠心分離して得られた沈澱を採取し０．２５Ｍスクロ
ース及び２ｍＭ ＤＴＴを含む１０ｍＭヘペス緩衝液
（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、−８０℃で保存した。

【００７２】（２）薬液の調製 （２−１）反応用緩衝液：０．７５Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）、８００μＭ ＢＳＡ、１００ｍＭＤＴＴを
それぞれ１．０、０．５、０．１ｍＬずつ混和し、超純
水を３．４ｍＬ加えた。 （２−２）アシルコエンザイムＡコレステロールアシル
トランスフェラーゼ：冷凍保存してある酵素を前記した
「反応用緩衝液」で希釈し、２．５ｍｇプロテイン／ｍ
Ｌとした。 （２−３）試験サンプル：評価化合物の１０-3Ｍ溶液は
メタノールで調製した。３×１０-4Ｍ溶液は１０-3Ｍ溶
液３００μＬに５０％メタノール７００μＬを加えて調
製した。１０-4Ｍ溶液は３×１０-4Ｍ溶液３００μＬに
５０％メタノール６００μＬを加えて調製した。以下１
０-7Ｍの溶液（３倍希釈列）まで、同様の手順で調製し
た。

【００７３】（３）アシルコエンザイムＡコレステロー
ルアシルトランスフェラーゼ活性の測定方法 （３−１）１．５ｍＬのテストチューブ内にアシルコエ
ンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ２
０μＬ、反応用緩衝液２０μＬ、試験サンプル５μＬを
入れ、３０℃で１０分間温めた（この溶液を以下「Ｉ」
と呼ぶ）。 （３−２）「Ｉ」の中に反応用［14Ｃ］−オレオイルＣ
ｏＡ５μＬを添加し攪拌後、３０℃で４分間反応させ
た。 （３−３）４分後にメタノール２５０μＬを加えて反応
を停止し、次いでテストチューブ内に脂質混合物４０μ
Ｌ、回収率補正用［3Ｈ］−コレステリル・オレエート
１０μＬ、ヘキサン７００μＬを加えた（この溶液を以
下「ＩＩ」と呼ぶ）。 （３−４）「ＩＩ」をミキサーで攪拌しヘキサン層を５
００μＬ採り、別のチューブ内に移した（この液を以下
「ＩＩＩ」と呼ぶ）。 （３−５）「ＩＩＩ」を蒸発乾固させ、クロロホルム１
０μＬに溶かしてＴＬＣ上にスポットした。この時、コ
レステリル・オレエートもスポットした。 （３−６）乾燥後、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸
＝８５：１５：０．５の展開溶媒で展開し、次いでヨウ
素で発色させ、コレステリル・オレエートのスポットを
切りとりバイアル瓶に入れた。これと同時に反応用［14
Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬと回収率補正用［3Ｈ］
−コレステリル・オレエート１０μＬをＴＬＣ上にスポ
ットし、同様に切りとってバイアル瓶に入れた。 （３−７）この後、バイアル瓶に約１０ｍＬのアクアゾ
ールＩＩを加えて攪拌し、しばらく放置した後、［14
Ｃ］と［3Ｈ］の放射活性を測定した。

【００７４】得られた放射活性については、［3Ｈ］の
放射活性から酵素反応で生成した［14Ｃ］−コレステリ
ル・オレエートの回収率を計算し、［14Ｃ］の放射活性
からコレステリル・オレエートの生成量を算出した。こ
の結果から、濃度反応曲線を作成するとともに非線形最
小２乗法を用いてｐＩＣ50値を算出し、アシルコエンザ
イムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻
害効果の指標とした。

【００７５】かくして得られた式（１）〜式（７）で表
される化合物のアシルコエンザイムＡコレステロールア
シルトランスフェラーゼ阻害作用の評価値を表１に示
す。これより、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮
抗作用を併せ持つアシルコエンザイムＡコレステロール
アシルトランスフェラーゼ阻害薬は優れたアシルコエン
ザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害
作用を有することが判る。

【００７６】

【表１】

【００７７】上記の評価結果から、式（Ａ）で表される
化合物はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用のみなら
ず、アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトラン
スフェラーゼ阻害作用を有することが判る。

【００７８】実施例３ 下記に示す処方に従って、本発明の医薬組成物である顆
粒製剤を作成した。即ち、処方成分を流動層造粒装置に
仕込み、水２０重量部を噴霧しながら、流動相造粒を行
い、４０℃で４８時間送風乾燥して顆粒剤を得た。 式（１）の化合物 ３０重量部 結晶セルロース ３０重量部 乳糖 ３４重量部 ステアリン酸マグネシウム １重量部 ヒドロキプロピルセルロース ５重量部

【００７９】実施例４ 下記に示す処方に従って、本発明の医薬組成物である顆
粒製剤を作成した。即ち、処方成分を流動層造粒装置に
仕込み、水２０重量部を噴霧しながら、流動相造粒を行
い、４０℃で４８時間送風乾燥して顆粒剤を得た。 式（３）の化合物 ３０重量部 結晶セルロース ３０重量部 乳糖 ３４重量部 ステアリン酸マグネシウム １重量部 ヒドロキプロピルセルロース ５重量部

【００８０】

【発明の効果】式（Ａ）で表される化合物又はその塩
は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とともにアシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ阻害作用をも有し、高血圧症と高脂血症の合併症の
予防及び／又は治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 玉井 将志 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 檜山 直樹 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 木村 誠 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 一ノ宮 聡 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC62 MA01 MA04 NA14 ZA42 ZC20 ZC33

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ａ）で表される化合物又はその塩か
   らなるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を併せ持つ
   アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフ
   ェラーゼ阻害薬。 【化１】 式（Ａ） 〔式中、Ｒ1は炭素数５〜７のアルキル基を示し；Ｒ2は
   置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又はシクロ
   アルキル基を示し；Ｒ3はテトラゾリル基又は−ＮＨＳ
   Ｏ2ＣＦ3を示し；Ｚは単結合又は−ＳＯ2ＮＨ−を示
   す。〕
2. 【請求項２】 式（Ａ）で表される化合物が、下記式
   （１）〜式（７）で表される化合物群から選ばれる１種
   乃至は２種以上であることを特徴とする、請求項１に記
   載のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を併せ持つア
   シルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェ
   ラーゼ阻害薬。 【化２】 式（１） 【化３】 式（２） 【化４】 式（３） 【化５】 式（４） 【化６】 式（５） 【化７】 式（６） 【化８】 式（７）
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載のアンジオテンシ
   ンＩＩ受容体拮抗作用を併せ持つアシルコエンザイムＡ
   コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬を有効
   成分として含有する医薬組成物。
4. 【請求項４】 高血圧症と高脂血症の合併症予防及び／
   又は治療用である請求項３に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 高血圧症と高脂血症の合併症が、アンジ
   オテンシンＩＩ受容体関与及びアシルコエンザイムＡコ
   レステロールアシルトランスフェラーゼ関与の機作であ
   ることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 動脈硬化性疾患の予防及び／又は治療用
   であることを特徴とする、請求項３又は４に記載の医薬
   組成物。