CN1794987B - 具有提高的抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀的硝基氧基衍生物 - Google Patents

具有提高的抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀的硝基氧基衍生物 Download PDF

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Abstract

本文描述了药学活性提高的和耐受性增强的氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀的硝基氧基衍生物。其可用于治疗和/或预防一些疾病，特别是冠状动脉综合征、神经变性性疾病以及用于降低胆固醇水平。

Description

具有提高的抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀的硝基氧基衍生物
本发明涉及新的他汀类衍生物。更为特别的是，本发明涉及他汀类硝基衍生物，包含它们的药用组合物，以及它们作为降低胆固醇的药物、作为具有免疫抑制活性的药物、抗氧化剂的用途，抗血栓形成和抗炎活性，对内皮功能影响，用于治疗和预防急性冠状综合征、中风、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病以及自身免疫疾病如多发性硬化。
他汀类是指一组化合物，主要的化合物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和西立伐他汀(rivastatin)，它们具有与HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)结构上相似的一个侧链基团。氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和西立伐他汀是全合成的化合物，它们含有庚酸的侧链，其它的化合物为真菌的代谢产物。
已知各种他汀类化合物为HMG-CoA还原酶的抑制剂，该还原酶催化胆固醇生物合成早期的限速步骤，减少甘油三酯水平并且提示有HDL-C水平的提高(P.O.Bonetti等，European Heart Journal(2003)24，225-248)。
然而，他汀类也具有不良反应，诸如：肝病、潜在的致癌可能性、肌肉的副反应，首先是肌病。
本发明现在的目的是提供新的他汀类衍生物，不仅仅是要消除或至少减少这些化合物带来的副反应，而且具有药理活性的提高。惊喜地发现他汀类硝基衍生物相对于未衍生的他汀类在总体上具有显著地提高，在药理活性方面更为广泛和耐受性的提高。尤其是，已经认识到本发明他汀类硝基衍生物显示了强的抗炎、抗血栓形成、抗血小板的活性，能够进一步地用于降低胆固醇和甘油三酯水平；用于提高HDL-C的水平，用于治疗或预防急性冠状综合征、中风、外周血管疾病诸如外周局部缺血、与内皮障碍如糖尿病患者血管的并发症和动脉硬化症相关的疾病。它们也应当用于治疗神经性疾病和自体免疫性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病以及多发性硬化。
因此，本发明的目的是通式(I)的他汀类硝基衍生物及其药学可接受的盐类或其立体异构体。
Figure A20048001449800111
其中R是指下述例证的他汀类残基，Y是合适的接头基团，X在下文定义。
根据本发明，式(I)中他汀类残基R选自普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀和阿托伐他汀。
尤其是，在通式(I)中R、X和Y的含义如下：
X为-O-、-S-、-NH-或-NHR1-，R1为1-10个碳的直链或支链烷基，优选CH3；
R为
Figure A20048001449800121
或
Y为有如下含义的二价基团：
a)
-直链或支链C1-C20亚烷基，优选C1-C10，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、-ONO2或T0，其中T0是指-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；
-环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环最终被侧链T取代，其中T为1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选CH3；
Figure A20048001449800131
其中n为0到20的整数，n1为1到20的整数；
Figure A20048001449800132
其中n1定义同上，n2为0-2的整数；
X1＝-OCO-或-COO-，R2为H或CH3；
其中n1、n2、R2和X1定义同上；
Y1为-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n2-；
其中n1和R2定义同上；R3为H或COCH3；前提条件为：当Y为选自b)-f)项下的二价基团，则-ONO2连接到-(CH2)n1；
g)
其中X2为-O-或-S-，n3为1-6的整数，优选1-4，R2定义同上；
其中n4为0-10的整数；
n5为1-10的整数；
R4、R5、R6、R7相同或不同，是H或直链或支链C1-C4烷基，优选R4、R5、R6、R7为H；
其中-ONO2基团连接到
Figure A20048001449800143
其中n5定义同上；
Y2为饱和的、不饱和或芳香的五元或六元杂环，包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自
Figure A20048001449800144
Figure A20048001449800151
术语“C1-C20亚烷基”在此处是指支链或直链的C1-C20碳氢化合物，优选具有1-10个碳原子，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、亚戊基、正亚己基等。
术语“C1-C10烷基”在此处是指含有一个到十个碳原子的支链或直链的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等。
术语“亚环烷基”在此处是指含有5-7个碳原子的环，包括但不限于亚环戊基、亚环己基，任选被诸如直链或支链(C1-C10)-烷基的侧链取代，优选CH3。
术语“杂环”用在此处是指饱和、不饱和或芳香性的五元或六元环，包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，诸如吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯烷、吗啉、咪唑等。
本发明另一方面提供式(I)化合物与至少一种治疗心血管疾病的药物联合使用，所述药物选自ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗血栓形成剂诸如阿司匹林、亚硝基化的ACE抑制剂、亚硝基化的β-肾上腺素阻滞剂和亚硝基化的阿司匹林。
合适的ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗血栓形成剂均在诸如默克索引(第13版)等文献中描述。
合适的亚硝基化化合物在WO 98/21193和WO 97/16405中公开。
以上报道化合物可以同时或按序给予。
本发明也提供了药盒，所述药盒包含一种或多种装有一种或多种本发明的化合物和/或组合物的容器，以及一种或多种治疗上述心血管疾病的化合物。
如上述声明，本发明也包括式(I)化合物药学可接受的盐类和它们的立体异构体。
依照本发明的化合物，当分子中含有一个能成盐的氮原子，可通过与相应的有机酸和无机酸在有机溶剂中(如乙腈、四氢呋喃)反应转化成相应的盐类。
有机酸实例为：草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸的实例为：硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。优选与硝酸成的盐。
本发明的化合物具有一个或多个不对称碳原子，存在形式可为光学纯的对映体、纯的非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、对映体的外消旋混合物、外消旋物或外消旋物混合物。式(I)化合物的所有可能的异构体、立体异构体、以及它们的混合物也是本发明的目的。
优选化合物为式(I)的化合物，其中：
X为-O-或-S-；
R为上述定义他汀残基；
Y为具有以下含义的二价集团：
a)
-直链或直链的C1-C10的亚烷基，任选被T0取代，其中T0如上述定义。
Figure A20048001449800161
其中n为0到5的整数，n1为1到5的整数；
Figure A20048001449800171
其中：
n1如上述定义，n2为0到2的整数；
X1＝-OCO-或-COO-，R2为氢或甲基；
Figure A20048001449800172
其中：
n1、n2、R2和X1如前述定义；
Y1为-CH＝CH-；
Figure A20048001449800173
其中：
n1如前述定义，R2为氢或甲基，R3为氢或COCH3；前提条件为当Y选自b)-f)中提及的二价基团，则-ONO2基团连接到-(CH2)n 1上；
Figure A20048001449800174
其中X2为-O-或-S-，n3为1-4的整数，优选1，R2为氢原子或甲基；
h)
其中：
n4为0-3的整数；
n5为1-3的整数；
R4、R5、R6、R7相同，都为氢；
其中-ONO2基团连接到
Y2为六元饱和、不饱和或芳香杂环，包含一个或多个氮原子，例如选自
Figure A20048001449800183
如下为本发明优选化合物：
1)氟伐他汀4-(硝基氧基)丁酯，
2)氟伐他汀4-(硝基氧基甲基)苄酯，
3)氟伐他汀3-(硝基氧基甲基)苄酯，
4)氟伐他汀2-(硝基氧基甲基)苄酯，
5)氟伐他汀4-(硝基氧基甲基)苯酯，
6)氟伐他汀3-(硝基氧基甲基)苯酯，
7)氟伐他汀2-(硝基氧基甲基)苯酯，
8)氟伐他汀2-[2′-(硝基氧基)乙基氧基]乙酯，相应的式为：
Figure A20048001449800191
9)氟伐他汀2-甲氧基-4-[[4′-(硝基氧基)丁基]反式-2-丙烯酰氧基]苯酚酯，相应的式为：
10)普伐他汀4-(硝基氧基)丁酯，
11)普伐他汀4-(硝基氧基甲基)苄酯，
12)普伐他汀3-(硝基氧基甲基)苄酯，
13)普伐他汀2-(硝基氧基甲基)苄酯，
14)普伐他汀4-(硝基氧基甲基)苯酯，
15)普伐他汀3-(硝基氧基甲基)苯酯，
16)普伐他汀2-(硝基氧基甲基)苯酯，
17)普伐他汀2-[2′-(硝基氧基)乙基氧基]乙酯，相应的式为：
18)普伐他汀2-甲氧基-4-[[4′-(硝基氧基)丁基]反式-2-丙烯酰氧基]苯酚酯，相应的式为：
19)西立伐他汀4-(硝基氧基)丁酯，
20)西立伐他汀4-(硝基氧基甲基)苄酯，
21)西立伐他汀3-(硝基氧基甲基)苄酯，
22)西立伐他汀2-(硝基氧基甲基)苄酯，
23)西立伐他汀4-(硝基氧基甲基)苯酯，
24)西立伐他汀3-(硝基氧基甲基)苯酯，
25)西立伐他汀2-(硝基氧基甲基)苯酯，
26)西立伐他汀2-[2′-(硝基氧基)乙基氧基]乙酯，相应的式为：
27)西立伐他汀2-甲氧基-4-[[4′-(硝基氧基)丁基]反式-2-丙烯酰氧基]苯酚酯，相应的式为：
Figure A20048001449800203
28)阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁酯，
29)阿托伐他汀4-(硝基氧基甲基)苄酯，
30)阿托伐他汀3-(硝基氧基甲基)苄酯，
31)阿托伐他汀2-(硝基氧基甲基)苄酯，
32)阿托伐他汀4-(硝基氧基甲基)苯酯，
33)阿托伐他汀3-(硝基氧基甲基)苯酯，
34)阿托伐他汀2-(硝基氧基甲基)苯酯，
35)阿托伐他汀2-[2′-(硝基氧基)乙基氧基]乙酯，相应的式为：
Figure A20048001449800211
36)阿托伐他汀2-甲氧基-4-[[4′-(硝基氧基)丁基]反式-2-丙烯酰氧基]苯酚酯，相应的式为：
37)罗苏伐他汀4-(硝基氧基)丁酯，
38)罗苏伐他汀4-(硝基氧基甲基)苄酯，
39)罗苏伐他汀3-(硝基氧基甲基)苄酯，
40)罗苏伐他汀2-(硝基氧基甲基)苄酯，
41)罗苏伐他汀4-(硝基氧基甲基)苯酯，
42)罗苏伐他汀3-(硝基氧基甲基)苯酯，
43)罗苏伐他汀2-(硝基氧基甲基)苯酯，
44)罗苏伐他汀2-[2′-(硝基氧基)乙基氧基]乙酯，相应的式为：
Figure A20048001449800221
45)罗苏伐他汀2-甲氧基-4-[[4′-(硝基氧基)丁基]反式-2-丙烯酰氧基]苯酚酯，相应的式为：
Figure A20048001449800222
如上述所提及，药用组合物也是本发明的目的，含有至少一个本发明式(I)的化合物与药学领域经常应用的无毒的辅料和载体。
要给予的活性成分的日剂量可为单剂量，也可以分成几个更小的有效量以便全天使用。通常全天的剂量可优选为50到500mg，在以本发明的化合物以及组合物治疗所述疾病时，剂量方案和给药频率根据多种因素选择，例如包括：年龄、体重、性别、病人的医疗条件以及疾病的严重程度、给药途径、药理学上的考虑或者与其它药物联用的疗法。有时剂量水平低于或高于前述范围和/或更多的使用频率更为合适，这种逻辑推断应在医生判断范围之内以及根据疾病状况而定。
本发明化合物可以通过口服、非肠胃途径、直肠给药或局部使用，通过吸入剂或气雾剂方式给药，以其中最终含有常规无毒的药学可接受的载体、辅料和要求的赋形剂的制剂给药。局部给药也涉及到透皮制剂的使用，诸如透皮贴剂和离子电渗疗法装置。术语“非胃肠道给药”用在这里是指包括皮下注射、静脉给药、肌肉注射、胸骨内注射或输液技术。
注射用制剂，例如无菌注射用水或油混悬剂的制备也可以根据已知技术运用合适的分散剂或湿润剂和混悬剂制成。该无菌注射用制剂也可以为以无毒非胃肠道可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌可注射用的溶液或混悬液。可接受的溶媒和溶剂为水、Ringer′s溶液和等渗的氯化钠。另外，无菌常规运用的固定油类也作为溶剂或混悬介质。因此，任何刺激小的固定油均可用，包括合成的甘油单酯和甘油二酯，另外脂肪酸如油酸也有制备注射用的制剂的用途。
用于直肠的栓剂药物的制备，可通过将活性成分和适宜的无刺激性辅料如可可豆油和聚乙二醇混匀。
用于口服的固体制剂包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和凝胶剂。在所述的固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)相混合。这些固体剂型也包括在常规操作中除了惰性稀释剂以外的附加物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。关于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型也可包括缓冲剂。片剂和丸剂另可进行肠溶包衣。
用于口服的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，包含技术领域常用的惰性稀释剂，如水。这些组合物也包括诸如湿润剂、乳化剂、混悬剂、甜味剂和矫味剂等辅料。
如前所提及，新的他汀类硝基衍生物与原他汀类相比，除了降低脂质以外，还具有提高抗炎、抗血小板和抗血栓的效果。而且它们能够有效地用于其它病理过程，诸如急性冠状综合征、中风、外周血管疾病如外周局部缺血，所有与内皮功能障碍如糖尿病患者血管的并发症和动脉粥样硬化相关的疾病，神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，自体免疫性疾病如多发性硬化。
血管软化研究
与原他汀类相比，他汀类硝基衍生物导致血管的舒张的能力，是通过对分离出的兔胸主动脉标本在体外测得(Wanstall J.C.等，Br.J.Pharmacol.，134：463-472，2001)。将雄性新西兰兔以硫喷妥钠(50mg/kg，静脉注射)麻醉，以放血法处死后，打开胸腔，切割分离出主动脉。胸主动脉单环标本(长4mm)置于37℃生理盐溶液(PSS)中的小器官浴下(5ml)，PSS的组成为(mM)：NaCl 130，NaHCO3 14.9，KH2PO4 1.2，MgSO4 1.2，HEPES 10，CaCl2、抗坏血酸170和葡萄糖1.1(95％O2/5％CO2；pH7.4)。每一个环安装在2g被动扩张的5ml的器官室内(5ml)，等张力用一个附于BIOPAC MP150体系中Grass转换器记录。标本要求平衡1小时，然后以去甲肾上腺素(NA，1μM)进行极限下的收缩，当收缩状态平稳，加入乙酰胆碱(ACh，10μM)。根据对Ach舒张的反应，显示了功能性内皮组织的存在。当平稳的预收缩期达到时，在功能性内皮组织存在下，每一个血管舒张剂累积的浓度效应曲线即可获得。不同浓度的时间间隔建立在达到最大效应所需的时间上。此外，将主动脉环与可溶性鸟苷酰基环化酶抑制剂ODQ(1-H-(1，2，4)-噁二唑(4，3-a)喹喔啉-1-酮)(10μM)预先孵育20分钟，可检测ODQ对化合物引起的扩张效应的作用。血管舒张剂的效应可以从NA收缩的平台期测定。IC50值(给出50％NA收缩的浓度)可以从舒缓-反应与被测化合物的摩尔浓度的对数曲线上得到。
实验中，用NA得到的平台期稳定，没有明显的主动脉环收缩自发减少。在这些条件下，原他汀类没有产生超过30μM的舒张，所得到的曲线与单独用赋形剂制成的样品没有不同。
如下表1所示，本发明硝基衍生物能够以浓度依赖型方式诱导舒张。进一步而言，实验在ODQ(10μM)存在下进行，所有受试化合物的血管舒张反应均被抑制。
                                   表1
  化合物   IC<sub>50</sub>(μM)±sem
 普伐他汀   ＞30
 实施例1的化合物   2.4±0.6
 氟伐他汀   ＞30
 实施例3的化合物   13.4±3.5
 实施例4的化合物   8.7±3.3
IC50是抑制50％反应的浓度。
硝基他汀衍生物对体外炎症途径的作用
运用RAW264.7单核巨噬细胞系进行实验。细胞在LPS(1μg/ml)存在下刺激8小时(普伐他汀和衍生物)或16小时(氟伐他汀、阿托伐他汀和衍生物)。培养结束后，细胞以溶菌缓冲液获取，并进行蛋白质的含量测定。以Western Blot法诱导iNOS和COX2蛋白(代表进行中的炎症过程)。列于表2中的所获结果，以每个治疗对LPS-处理样品的光密度减少的百分数表示。阴性结果表示相对于LPS单独存在时的增加。
                               表2
 化合物   浓度(μM)   iNOS(％减少vs LPS)   COX2(％减少vs LPS)
 氟伐他汀   10   -14.8±5.9   -2.8±3.7
 实施例3中化合物   10   44.8±11.9   53.9±6.1
 实施例4中化合物   10   22.4±9.6   19.4±6.5
 普伐他汀   100   4.7±3.6   26.9±7.9
 实施例1的化合物   100   55.2±11.8   74.9±4.4
 阿托伐他汀   10   20±14   -
 实施例7中化合物   10   45±9   -
在RAW264.7细胞系中，氟伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀的硝基衍生物对蛋白表达发挥了显著的抑制作用，该蛋白如COX2和iNOS被公认为与炎症过程相关。相反的，母体化合物的这种作用测不到或很弱。
普伐他汀硝基衍生物对外周血管疾病治疗活性的研究
脉管生成是局部组织低氧产生的主要反应，涉及到局部缺血疾病的血流恢复，如急性冠状综合征和阻塞性外周血管疾病。普伐他汀硝基衍生物(实施例1的化合物)抑制脉管生成过程的能力，是通过已有描述(Emanueli等，Circulation 103，125-132，2001)的鼠后肢局部缺血体内模型来评估。简单地说，2月龄的CD1雄性小鼠(Charles River，意大利)随机分为3组(每组n＝20)，给予鼠饲料，其含有：1)普伐他汀(40mg/kg)，2)普伐他汀硝基衍生物(48mg/kg)，3)赋形剂(常规饮食)。三天后，将鼠麻醉，从股动脉上部以电-凝聚法诱导左后肢局部缺血。术后治疗两个星期，在第7天和第14天以尾套技术测定收缩期(Systolic)血压，14天的临床结果是通过计算局部缺血足的坏死和爪甲的脱落以及自动截断的数目来测定。局部缺血诱导后的14天，将麻醉鼠的后肢灌注固定，进行内收肌编码和组织学处理。进行毛细管和小动脉密度的测定(ncap/mm2和nart/mm2)。
                    表3
 化合物   N毛细管/mm<sup>2</sup>在局部缺血的内收肌中   N毛细管/mm<sup>2</sup>在对侧的内收肌中
 赋形剂   852±32<sup>§§</sup>   685±38
 普伐他汀   823±42   736±40
 实施例1的化合物   1116±53<sup>§§**++</sup>   660±40
**P＜0.01相对于赋形剂；++P＜0.01相对于普伐他汀；§§P＜0.01相对于各自对侧组。
如表3所示，与母体化合物不同，本发明化合物能够增强毛细血管对局部缺血的自身修复反应。本研究结果显示，硝基衍生物明显地促进修复性新血管形成，并改善试验性小鼠后肢局部缺血的临床结果。
普伐他汀硝基衍生物对ApoE敲除小鼠的白细胞粘附性的影响
在动脉粥样硬化进程中，白细胞与血管内皮之间的相互作用，是一个关键性的炎性步骤。根据对动脉粥样硬化小鼠(ApoE敲除)的离体研究，考察了普伐他汀硝基衍生物(Ex.1的化合物)有抑制白细胞粘附的能力。
每天给予三组ApoE敲除小鼠普伐他汀(40mg/kg，灌胃)、普伐他汀硝基衍生物(等摩尔剂量)或赋形剂，连续5天，最后一次剂量给予后，用二氧化碳让小鼠窒息而亡。
从脾内分离出白细胞，离心，红细胞以水溶解。制备动脉段-主动脉以及胸部区纵向剖开，腔体分向两边钉牢。放射性标记的白细胞(51Cr-白细胞)与凝血酶激发(10单位/毫升，10分钟)的片段共孵育30分钟。将该片段用培养基洗净，再用γ计数器测量粘附性。
                      表4
 化合物   ApoE敲除小鼠白细胞粘附性(％)(胸主动脉)
 赋形剂   23.4±5
 普伐他汀   23.0±6
 实施例1的化合物   9.3±3<sup>*</sup>#
P＜0.05相对于赋形剂；#P＜0.05相对于普伐他汀
如表4所示，与母体化合物不同，本发明化合物能够减少两种小鼠凝血酶诱导的分离的白细胞和血管壁之间的粘附反应。
这些数据显示，硝基衍生物发挥了抗动脉粥样硬化/抗炎的作用。
普伐他汀硝基衍生物在体内抗血栓形成活性研究
普伐他汀硝基衍生物抑制血栓形成的能力的评估，是通过给予雄性Charles Rivers CD-1鼠(20-25g)普伐他汀(10或20mg/kg，腹腔注射)、实施例1的化合物(等摩尔剂量)或赋形剂进行。1-3小时后，该动物尾静脉注射U46619(0.2mg/kg)，为一个稳定的TxA2类似物。如以前描述(Momi等，Eur.J.Pharmacol.397：177-185，2000)，该剂量的激动剂会在3分钟内导致对照组中80％到90％的死亡。在实验段中，每个治疗组至少测试6只动物；对照组在每个实验段开始和结束时进行。抗激动诱导的血栓栓塞的保护以(1-T药物/T生理盐水)×100来表示，T药物是指药物治疗时的鼠死亡率，T生理盐水是指仅接受凝血酶的对照组中没有存活的数目。
结果以与对照组相比较，对U46619诱导的肺血栓栓塞的保护的百分比表示。
                         表5
  化合物   抗血栓形成活性(％)攻击前1-h   抗血栓形成活性(％)攻击前3-h
  赋形剂   0   0
  普伐他汀10mg/kg腹腔注射20mg/kg腹腔注射 1525 1020
  实施例1的化合物12mg/kg腹腔注射24mg/kg腹腔注射 30<sup>*</sup>40<sup>*</sup> 40<sup>*</sup>50<sup>*</sup>
P＜0.05相对于对照；+P＜0.05相对于普伐他汀
如表5所示，与母体化合物不同，本发明的化合物能够抑制U46619诱导的血栓形成。
普伐他汀硝基衍生物体外抗血小板活性的研究
血小板是凝血中非常突出的成分。普伐他汀硝基衍生物(实施例1的化合物)体外抑制血小板聚集的能力，是通过人血小板体外试验来评估。血小板聚集是在0.25ml富含血小板的血浆(PRP)或血小板凝胶过滤(GFP)样品中测定，已有描述(Vezza R，et al.，Blood 73：2006-2013，1993)。
在加入U46619之前，化合物在37℃中培养2分钟，U46619是凝聚试剂，为TxA2的类似物。凝聚5分钟，测定最大幅度(cm)。DMSO(0.05％)用作溶媒，测试化合物的浓度范围为50-200μM。
                        表6
 化合物  血小板凝聚(GFP)IC<sub>50</sub>μM  血小板凝聚(PRP)IC<sub>50</sub>μM
 普伐他汀  ＞200  ＞200
 实施例1的化合物  101±10  74±7
如表6所示，与母体化合物不同，本发明硝基衍生物能够抑制U46619诱导的血小板凝聚。
普伐他汀硝基衍生物对组织因子表达的体外抑制作用
组织因子(TF)是内环境平衡和血栓形成的主要调节因子。普伐他汀硝基衍生物(实施例1的化合物)抑制TF表达的能力，是在分离的人血单核细胞(MNC)制品中试验来评估。MNC的获得是通过对新鲜血液密度梯度(Ficoll-Hypaque)法离心和重悬于无血清的RPMI培养基中，浓度为2-3×106/ml。将普伐他汀硝基衍生物(3-50μM)或普伐他汀(50μM)加入到预先暴露在LPS(1μg/ml)下的细胞混悬液中。在37℃培养3小时后，MNC中TF因子表达通过下述进行评估：1)对未变化的细胞进行功能性试验(Semeraro等，1983.Immunology；50：529-35)；2)对Triton X-100细胞提取物进行免疫学试验(Imubind，Instrumentation Laboratory，Milan)；3)RT-PCR(Rossiello等ThrombHaemost 2000；84：453-59)。
                            表7
Figure G04814498119960403D000201
数据为4-5个实验的平均值±SEM。
§为参考用人再脂化组织因子构建的标准曲线计算的任意单位。
**P＜0.01相对于普伐他汀和赋形剂
如表7所示，与母体化合物不同，本发明化合物显著地抑制LPS诱导的TF因子的表达(活性和抗原)。
本研究的结果显示硝基衍生物发挥着抗血栓形成的活性。
以下举例进一步说明而不是限制本发明。
通用过程
通式(I)的化合物，其中X＝O，可通过将式(II)化合物
其中M是氢或碱金属或碱土金属，如钠或钙，与式(III)化合物反应得到
                        A-Y-B(III)
其中A是离去基团如氯、溴、碘、甲苯磺酰基或甲磺酰基，B选自氯、溴、碘或硝基氧基基团，以及Y如上述式(I)所定义，在惰性的有机溶剂中，如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯，在室温到50℃的范围内，反应30分钟至24小时结束。
式(II)化合物为已知化合物，可从市场或根据文献中广为人知的方法制备得到。式(III)化合物，其中A见上述定义，B为Cl、Br、I，可通过商业途径或根据文献中广为人知的方法合成得到。
式(III)化合物，其中A见上述定义，B为-ONO2，它的合成是将其中B为Cl、Br、I的式(III)化合物转化为相应的硝基衍生物，通过与硝酸盐如硝酸银、硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁、硝酸钙、硝酸铁、硝酸锌或四烷基硝酸铵(其中烷基是C1-C10的烷基)，在合适的有机溶剂如乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯、DMF中反应，反应避光进行，温度范围为室温至所用溶剂的沸点。反应30分钟至3天结束。硝酸盐中优选硝酸银。
式(I)化合物，其中X＝O，S，NH or NR1，R1已有上述定义，能够通过式(II)化合物反应得到，其中M为氢，在脱水试剂的存在下，以及式(IV)化合物
                    D-Y-B(IV)
其中Y和B上述已有定义，D选自NH2、NHR1、OH或SH，R1上述已有定义。优选的脱水剂是N，N′-羰基二咪唑，在催化剂量的乙醇钠、DCC、EDAC存在下使用。反应在惰性有机溶剂中进行，如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物，在-50℃到50℃的范围内，反应30分钟至24小时。
式(IV)化合物，其中D上述已有定义，B为Cl、Br、I，可通过商业途径或根据文献中广为人知的方法合成得到。
例如它们能够通过相应的式(V)羟基衍生物D-Y-OH，与亚硫酰氯或草酰氯、PIII或PV的卤化物、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯在诸如甲苯、氯仿、DMF等惰性溶剂中反应得到。
式(IV)化合物，其中D上述已有定义，B为-ONO2，能通过将其中B为Cl、Br、I的式(IV)化合物，与上述已有描述的硝酸盐反应得到。或者式(IV)化合物，其中B为-ONO2，能够通过将式(V)相应的羟基化合物与硝酸和乙酸酐，在-50℃到0℃的温度范围内，根据文献中广为人知的方法反应得到。
实施例1
[1S-[1μ(μS * ，μS * )，2μ，6μ，8μ-(R * )，8aμ]]-1，2，6，7，8，8a-六氢-μ，μ，6-三羟基-2- 甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸4-(硝基氧基)丁酯(普伐他 汀4-(硝基氧基)丁基酯)的合成
Figure A20048001449800311
a)[1S-[1μ(μS * ，μS * )，2μ，6μ，8μ-(R * )，8aμ]]-1，2，6，7，8，8a-六氢-μ，μ，6-三羟基- 2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸4-溴丁酯
向普伐他汀钠盐(9.25g，21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液逐滴加入1，4-二溴丁烷(3.68ml，31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物。反应混合物室温搅拌24小时。将溶液以水和乙醚处理，有机层以硫酸钠干燥并减压浓缩。残渣快速过柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯3/7洗脱。得到白色粉末状的标题化合物(7.8g。
b)[1S-[1μ(μS * ，μS * )，2μ，6μ，8μ-(R * )，8aμ]]-1，2，6，7，8，8a-六氢-μ，μ，6-三羟基- 2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸4-(硝基氧基)丁酯
如以上a)所述得到的化合物(7.7g，14mmol)与硝酸银(3.5g，21mmol)的乙腈(90ml)溶液，40℃避光搅拌反应48小时。将形成的沉淀物(银盐)滤去，真空蒸干溶剂。残渣快速过柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯3/7洗脱。得到白色粉末状的标题化合物(3.7g)，熔点为63℃。
1H-NMR：μ(CDCl3)6.00(1H，m)；5.88(1H，m)；5.53(1H，s)；5.40(1H，s)；4.51(2H，t)；4.40(1H，m)；4.26(1H，m)；4.15(2H，t)；3.78(1H，m)；2.60-2.23(6H，m)；1.8-1.20(14H，m)；1.10(3H，d)；0.87(6H，t).
实施例2
[1S-[1μ(μS * ，μS * )，2μ，6μ，8μ-(R * )，8aμ]]-1，2，6，7，8，8a-六氢-μ，μ，6-三羟基-2- 甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸4-(硝基氧基甲基)苄酯(普 伐他汀4-(硝基氧基甲基)苄酯)的合成
Figure A20048001449800321
a)[1S-[1μ(μS * ，μS * )，2μ，6μ，8μ-(R * )，8aμ]]-1，2，6，7，8，8a-六氢-μ，μ，6-三羟基- 2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸4-(氯甲基)苄酯
将普伐他汀钠盐(7g，15mmol)逐步加入μ，μ′-二氯-对-二甲苯(5.5g，31mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液，反应混合物室温搅拌24小时。将这样获得的溶液用水和乙酸乙酯处理，有机层用硫酸钠脱水(anidrified)并减压浓缩。残渣通过硅胶色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯1/1洗脱。得到白色粉末状的标题化合物(5.5g)，无需进一步纯化，可进行后续步骤的应用。
b)[1S-[1μ(μS * ，μS * )，2μ，6μ，8μ-(R * )，8aμ]]-1，2，6，7，8，8a-六氢-μ，μ，6-三羟基- 2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸4-(硝基氧基甲基)苄酯
如以上a)所述得到的化合物(5.5g，7.7mmol)与硝酸银(2.5g，15mmol)的乙腈(60ml)溶液，60℃避光搅拌反应48小时，将形成的沉淀物(银盐)滤去，真空蒸干溶剂。残渣快速过柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯1/1洗脱。得到白色粉末状的标题化合物(1.6g)，熔点为80-82℃。
1H-NMRμ(CDCl3)：7.39(4H，m)；5.98(1H，m)；5.86(1H，m)；5.54(1H，s)；5.42(3H，s)；5.16(2H，s)；4.40(1H，m)；4.27(1H；m)；3.80(1H，m)；2.52(3H，m)；2.45-2.25(3H，m)；1.74-1.10(10H，m)；1.10(3H，d)；0.87(6H，t).
实施例3
[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基- 6-庚酸4-(硝基氧基)丁酯(氟伐他汀4-(硝基氧基)丁酯)
Figure A20048001449800341
a)[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟 基-6-庚酸4-溴丁酯
将氟伐他汀钠盐(5g，11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物逐滴加入1，4-二溴丁烷(4.1ml，34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，反应混合物室温搅拌24小时。将所得的溶液以水和乙醚处理，有机层用硫酸钠脱水并减压浓缩。残渣快速过柱纯化，用正己烷/异丙醇8.5/1.5洗脱。得到黄色油状的标题化合物(4.7g)，可进行后续步骤的应用，无需进一步纯化。
b)[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟 基-6-庚酸4-(硝基氧基)丁酯
如以上a)所述得到的化合物(4.7g，8.5mmol)与硝酸银(2.9g，17mmol)的乙腈(60ml)溶液，60℃避光搅拌反应48小时，将形成的沉淀物(银盐)滤去，真空蒸干溶剂。残渣快速过柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯1/1洗脱。得到白色粉末状的目的化合物(1.6g)，熔点为112℃。
1H-NMRμ(DMSO)：7.69(1H，d)；7.43(3H，m)；7.27(2H，t)；7.25(1H，t)；7.03(1H，t)；6.65(1H，d)；5.75(1H，dd)；4.98(1H，d)；4.90(1H，m)；4.78(1H，d)；4.50(2H，t)；4.25(1H，m)；4.09(2H，t)；3.9(1H，m)；2.4(2H，m)；1.67(4H，m)；1.61(6H，d)；1.42(2H，m).
实施例4
[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基- 6-庚酸4-(硝基氧基甲基)苄酯的合成(氟伐他汀4-(硝基氧基甲基)苄 酯)
a)[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟 基-6-庚酸4-(氯甲基)苄酯
将氟伐他汀钠盐(10g，23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的混合物逐滴加入μ，μ′-二氯-对-二甲苯(10g，57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液，反应混合物室温避光搅拌12小时。然后将溶液用水和乙酸乙酯处理，有机层用硫酸钠脱水并减压浓缩。残渣快速过柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯1/1洗脱。经正己烷重结晶得到标题化合物的白色粉末(9.4g)。
b)[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟 基-6-庚酸4-(硝基氧基甲基)苄酯
如以上a)所述得到的化合物(9.4g，17mmol)与硝酸银(10.6g，63mmol)的乙腈(180ml)溶液，50℃避光搅拌反应24小时，将形成的沉淀物(银盐)滤去，真空蒸干溶剂。残渣快速过柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯4/6洗脱。得到白色粉末状的预期化合物(4g)，熔点为103-104℃。
1H-NMR μ(DMSO)：7.65(1H，d)；7.42(7H，m)；7.22(2H，t)；7.15(1H，t)；7.03(1H，t)；6.64(1H，d)；5.75(1H，dd)；5.51(2H，s)；5.12(2H，s)；4.98(1H，d)；4.88(1H，t)；4.84(1H，d)；4.27(1H，t)；3.94(1H，t)；2.4-2.6(2H，m)；1.4-1.7(2H，M)；1.57(6H，d).
实施例5
[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基- 6-庚酸3-(硝基氧基甲基)苄酯(氟伐他汀3-(硝基氧基甲基)苄酯)的 合成
Figure A20048001449800361
a)[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟 基-6-庚酸3-(氯甲基)苄酯
将氟伐他汀钠盐(0.79g，1.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物逐滴加入μ，μ′-二氯-间-二甲苯(0.95g，5.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液，反应混合物室温避光搅拌24小时。将这样得到的溶液用水和乙酸乙酯处理，有机层用硫酸钠脱水并减压浓缩。残渣通过硅胶色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯1/1洗脱。得到标题化合物0.41g。
b)[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟 基-6-庚酸3-(硝基氧基甲基)苄酯
上述化合物(0.4g，0.7mmol)与硝酸银(0.36g，2.1mmol)的乙腈(30ml)溶液，45℃避光搅拌反应24小时，将形成的沉淀物(银盐)滤去，真空蒸干溶剂。残渣快速过柱纯化，以二氯甲烷/异丙醇9.5/0.5洗脱。得到预期化合物(0.2g)。
1H-NMR：μ(DMSO)：7.67(1H，d)；7.47-7.40(7H，m)；7.25-7.10(3H，m)；7.05(1H，t)；6.62(1H，d)；5.72(1H，dd)；5.49(2H，s)；5.13(2H，s)；5.00-4.84(3H，m)；4.27(1H，m)；3.95(1H，m)；2.60-2.35(2H，m)；1.58(6H，d)；1.70-1.45(2H，m).
实施例6
[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基- 6-庚酸2-(硝基氧基甲基)苄酯的合成(氟伐他汀2-(硝基氧基甲基)苄 酯)
Figure A20048001449800371
a)[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟 基-6-庚酸2-(氯甲基)苄酯
将氟伐他汀钠盐(1.5g，8.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物，逐滴加入μ，μ′-二氯-邻-二甲苯(1.5g，3.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液，反应混合物室温避光搅拌24小时。将这样得到的溶液用水和乙酸乙酯处理，有机层用硫酸钠脱水并减压浓缩。残渣通过硅胶色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯6/4洗脱。得到标题化合物0.97g。
b)[R * ，S * -(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟 基-6-庚酸2-(硝基氧基甲基)苄酯
上述得到的化合物(0.97g，1.7mmol)与硝酸银(1.3g，7.6mmol)的乙腈(40ml)溶液，40℃避光搅拌反应24小时，将形成的沉淀物(银盐)滤去，真空蒸干溶剂。残渣快速过柱纯化，用正己烷/异丙醇8.5/1.5洗脱。得到黄色粉末状的预期化合物(0.42g)。
1H-NMRμ(DMSO)：6.52(1H，m)；7.47-7.30(7H ，m)；7.24-7.14(3H，m)；7.03(1H，t)；6.27(1H，d)；5.70(1H，dd)；5.66(2H，s)；5.22(2H，s)；4.98(1H，m)；4.84(1H，t)；4.82(1H，d)；4.30(1H，m)；3.90(1H，m)；2.40(2H，m)；1.58(6H，d)；1.40(2H，m).
实施例7
(μR，μR)-2(4-氟苯基)-μ，μ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基) 羰基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁酯(阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁 酯)的合成
Figure A20048001449800381
a)(μR，μR)-2(4-氟苯基)-μ，μ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸4-溴丁酯)
将阿托伐他汀钙盐(0.83g，0.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物，逐滴加入1，4-二溴丁烷(0.34ml，2.88mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，反应混合物室温搅拌24小时。将这样得到的溶液以水和乙醚处理，有机层用硫酸钠脱水并减压浓缩。残渣通过硅胶色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯6/4洗脱。得到标题化合物(0.26g)的白色固体。
b)(μR，μR)-2(4-氟苯基)-μ，μ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁酯
上述a)得到的化合物(0.25g，0.36mmol)与硝酸银(0.38g，2.2mmol)的乙腈(10ml)溶液，50℃避光搅拌反应21小时，将形成的沉淀物(银盐)滤去，真空蒸干溶剂。残渣通过硅胶色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯1/1洗脱。得到白色粉末状的预期化合物(0.21g)。
1H-NMRμ(DMSO)：9.80(1H，s)；7.51(2H，d)；7.26-7.19(6H，m)；7.09-6.95(6H，m)；4.73(1H，d)；4.61(1H，d)；4.54(2H，t)；4.04(2H，t)；4.00-3.70(3H，m)；3.50(1H，m)；3.22(1H，m)；2.40(1H，dd)；2.25(1H，dd)；1.80-1.10(8H，m)；1.38(6H，d).
根据实施例1-7，从合适的反应试剂开始，将西立伐他汀和罗苏伐他汀代替普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀，可以得到本发明进一步的化合物。

Claims (16)

1.通式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体：
Figure F200480014498101C00011
其中：
X是-O-；
R是式
Figure F200480014498101C00012
的他汀残基，
Y是具有如下含义的二价基团：
a)-直链或支链C1-C20亚烷基；或
b)
Figure F200480014498101C00022
其中n是0-20的整数，n1是1-20的整数。
2.权利要求1的通式(I)化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，
其中：
X为-O-；
R为他汀残基，如权利要求1所定义；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或支链C1-C10亚烷基；或
b)
Figure F200480014498101C00031
其中n为0-5的整数，n1为1-5的整数。
3.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是普伐他汀、氟伐他汀或阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁酯。
4.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是普伐他汀或氟伐他汀。
5.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是氟伐他汀3-(硝基氧基甲基)苄酯。
6.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是氟伐他汀2-(硝基氧基甲基)苄酯。
7.权利要求1-6中任一项的化合物在制备具有抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的药物上的用途。
8.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于降低胆固醇和甘油三酯水平和/或提高HDL-C水平的药物上的用途。
9.权利要求1-6中任一项的化合物在制备可用于治疗急性冠状综合征、中风、外周血管疾病的药物上的用途。
10.权利要求1-6中任一项的化合物在制备可用于治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症和动脉粥样硬化的药物上的用途。
11.一种药用组合物，包含药学上可接受的载体和药学有效量的权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物和/或其盐或立体异构体。
12.权利要求11的药用组合物，所述药用组合物以合适的形式用于口服、肠胃外、直肠、局部和透皮给药，通过吸入喷雾或气雾剂或离子电渗疗法装置给药。
13.一种液体或固体药用组合物，所述药用组合物用于口服、肠胃外、直肠、局部和透皮给药或吸入给药，其形式为任选包肠溶衣的片剂、胶囊和丸剂、散剂、颗粒剂、凝胶剂、乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆、酏剂、注射剂、栓剂、透皮贴剂或脂质体，包含权利要求1-7中任一项的式(I)化合物和/或其盐或立体异构体以及药学可接受的载体。
14.一种药用组合物，包含式(I)化合物、至少一种用于治疗心血管疾病的化合物和药学上可接受的载体。
15.权利要求14的药用组合物，其中用于治疗心血管疾病的化合物选自：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-肾上腺素能阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗血栓形成剂、阿司匹林、亚硝基化ACE抑制剂、亚硝基化血管紧张素II受体拮抗剂、亚硝基化β-肾上腺素能阻滞剂和亚硝基化阿司匹林。
16.一种药盒，包含权利要求11的组合物和用于治疗心血管疾病的化合物。
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