JPH04221327A - スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類 - Google Patents

スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類

Info

Publication number
JPH04221327A
JPH04221327A JP3037724A JP3772491A JPH04221327A JP H04221327 A JPH04221327 A JP H04221327A JP 3037724 A JP3037724 A JP 3037724A JP 3772491 A JP3772491 A JP 3772491A JP H04221327 A JPH04221327 A JP H04221327A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
patient
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP3037724A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2911239B2 (ja
Inventor
Esa T Jarvi
イサ テロ ジャ−ビ
Michael L Edwards
ミッシェル ルイス エドワ−ズ
James R Mccarthy
ジェ−ムス レイ マッカ−シ−
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of JPH04221327A publication Critical patent/JPH04221327A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2911239B2 publication Critical patent/JP2911239B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C21/00Acyclic unsaturated compounds containing halogen atoms
    • C07C21/02Acyclic unsaturated compounds containing halogen atoms containing carbon-to-carbon double bonds
    • C07C21/215Halogenated polyenes with more than two carbon-to-carbon double bonds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】 【産業上の利用分野】本発明は、必要な患者のスクアレ
ンエポキシダーゼ抑制剤として、また全血清コレステロ
ールを低下させる薬剤として有用な、スクアレンのある
新規なジ−及びテトラ−フルオロ類似体類に関する。本
発明はまた、これらの新規な化合物類を使用するための
薬学組成物、並びにこれらの化合物類の新規な合成法に
関する。 【0002】 【従来の技術】アクリルポリオレフィンスクアレンの環
式ステロイドラノステロールへの転化は、コレステロー
ル生合成における重要段階である。この転化は2段階で
起こる。スクアレンエポキシダーゼは、スクアレンの(
3S)−2,3−オキシドスクアレンへの転化を触媒す
る。オキシドスクアレンサイクラーゼが、次に(3S)
−2,3−オキシドスクアレンをラノステロールへ転化
させる。ラノステロールは幾つかのその後の酵素段階を
経てコレステロールへ転化される。スクアレンエポキシ
ダーゼの抑制は、コレステロールへの転化に利用される
オキシドスクアレンの量を少なくする。このため、スク
アレンエポキシダーゼを抑制すると、合成されるコレス
テロールの量が低下する結果となり、最後的に血中コレ
ステロールの低下をもたらす。 【0003】セン(Sen)及びプレストウィッチ(P
restwich)[J. Med. Chem. 1
989年、32巻2152−2158頁]は、スクアレ
ンエポキシダーゼの有効な抑制剤をつくることを試みて
、種々のスクアレン類似体類を合成した。 【0004】合成されてスクアレンエポキシダーゼ活性
について試験された化合物類には、1,1−ジ−及び1
,1,22,22−テトラ−ブロモ−及び1,1−ジ−
及び1,1,22,22−テトラ−クロロ類似体類が含
まれている。これらの化合物類は、本発明のジ−及びテ
トラ−フルオロ類似体類と異なり、スクアレンエポキシ
ダーゼに対する抑制効果をまったくもたないか、又は非
常に劣った抑制効果しかもたないことがわかった。驚異
的に、本発明のジ−及びテトラ−フルオロ類似体類はス
クアレンエポキシダーゼの非常に効果的な抑制剤である
。 【0005】アテローム硬化症は、その主要な臨床合併
症である虚血性心疾患として現われるが、依然として工
業国で主要な死因となっている。アテローム硬化症が動
脈内皮への局所的損傷から始まって、内側層から血管内
膜層への動脈平滑筋細胞の増殖と続き、損傷部における
脂質の沈着とフォーム細胞の蓄積が起こることは、広く
認められている。アテローム硬化性プラークが発達する
につれて、これが影響を受けた血管をますます閉塞し、
最後には虚血又は梗塞に至る。従って、必要な患者にお
いてアテローム硬化症の進行を抑制するための方法を提
供することが望ましい。 【0006】現在、高コレステロール血症が心疾患と関
連する重要な危険因子であることを立証する証拠が多く
ある。例えば、1984年12月に、国立保健研究所世
論啓発会議の分科会は、決定的に高い血中コレステロー
ル水準(特に低密度リポ蛋白コレステロールの血中水準
)を低下させることが、冠状心疾患による心臓発作の危
険を少なくするであろうと結論づけた。このため、高コ
レステロール血症の患者の血中コレステロールを低下さ
せる方法を提供することが望ましい。 【0007】典型的には、コレステロールは乳状脂粒、
極低密度リポ蛋白(VLDL)、低密度リポ蛋白(LD
L)、及び高密度リポ蛋白のようなある脂質−蛋白複合
体の形で温血動物血液中を運ばれる。LDLが血管壁へ
のLDLコレステロールの沈着を直接に起こすような形
で機能し、またHDLが血管壁からコレステロールを拾
い上げて肝臓へ輸送し、ここでコレステロールが代謝さ
れるような形で機能することは、広く認められている[
ブラウン(Brown)及びゴールドスタイン(Gol
dstein)、Ann.Rev.Biochem. 
52巻223頁(1983年);ミラー(Miller
)、Ann. Rev. Med. 31巻97頁(1
980年)]。例えば、種々の疫学研究によると、LD
Lコレステロール水準は冠状心疾患の危険と非常に関連
しているが、HDLコレステロール水準は冠状心疾患と
逆比例している[パットン(Patton)ら、Cli
n. Chem. 29巻1890頁(1983年)]
。異常に高いLDLコレステロールの水準低下が高コレ
ステロール血症の処置ばかりでなく、アテローム硬化症
の処置においても有効な療法であることは、当業者に一
般的に受け入れられている。 【0008】本発明の新規なジ−及びテトラ−フルオロ
スクアレン類似体類は、スクアレンエポキシダーゼの抑
制剤である。このため、これらの化合物類は必要な患者
において、血中コレステロールを低下させるのに有用で
ある。 【0009】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、式I【化7
】 [式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、R1は−CH=CF2、−CH=CR3
R4、又は−R5−0Hであって、ここでR3とR4は
各々独立にC1−C4アルキルであり、R5はC1−C
4アルキレンであり、また各R2は独立に水素又はメチ
ルである。]の新規なジ−及びテトラ−フルオロスクア
レン類似体類を提供している。    【0010】ま
た、本発明は、式II 【化8】 [式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、R1は−CH=CF2、−CH=CR3
R4、又は−R5−0Hであって、ここでR3とR4は
各々独立にC1−C4アルキルであり、R5はC1−C
4アルキレンであり、また各R2は独立に水素又はメチ
ルである。]の新規なジ−及びテトラ−フルオロスクア
レン類似体類を提供している。    【0011】ま
た、本発明は、式III【化9】 [式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、R1は−CH=CF2、−CH=CR3
R4、又は−R5−0Hであって、ここでR3とR4は
各々独立にC1−C4アルキルであり、R5はC1−C
4アルキレンであり、また各R2は独立に水素又はメチ
ルである。]の新規なジ−及びテトラ−フルオロスクア
レン類似体類を提供している。    【0012】更
に、本発明は、式I、II、又はIIIの化合物のスク
アレンエポキシダーゼ抑制有効量を必要な患者に投与す
ることを含めてなる、上記の患者のスクアレンエポキシ
ダーゼを抑制する方法を提供している。 【0013】本発明はまた、式I、II、又はIIIの
化合物の血中コレステロール低下有効量を必要な患者に
投与することを含めてなる、上記の患者の血漿コレステ
ロールを低下させる方法を提供している。 【0014】最後に、本発明は、式IV【化10】 [式中φはフェニル]の新規な化学中間体を提供してい
る。この化学中間体は、式〓、II、及びIIIの化合
物類の合成に有用である。 【0015】 【課題を解決する手段】式I、II、及びIIIの化合
物類に対して提示される構造は、スクアレンの新規なジ
−、及びテトラ−フルオロ類似体類を表わしている。こ
れらの式で描かれる点線は、個々に任意付加的に存在し
てもよい二重結合を表わす。 【0016】本明細書で使用される用語「R1」は、式
−CH=CF2、−CH=CR3R4又は−R5−OH
の1価の基であり、式中R3とR4は各々独立にC1−
C4アルキルであり、R5はC1−C4アルキレンであ
る。R1の範囲内に特定的に含まれるものは−CH=C
F2、−CH=C(CH3)2、及び−CH2CH2−
OHである。 【0017】用語「R3」と「R4」は、各々独立に、
直鎖又は分枝鎖構造の1−4個の炭素原子の飽和アルキ
ルのことであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含してい
る。 【0018】用語「R5」は直鎖又は分枝鎖構造の1−
4個の炭素原子の飽和アルキレンのことであり、−CH
2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−
CH(CH3)CH2−、−CH(CH3)−、−C(
CH3)2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH
2CH(CH3)2−等を包含している。 【0019】式Iのジ−及びテトラ−フルオロスクアレ
ン類似体類は、反応経路Aに描かれた一般的合成手順に
従って調製でき、この経路で用語はすべて既に定義され
たとおりであり、また用語「R1」は−C(O)H、−
CH=CR3R4、又は−R5−OHである。 【0020】 【化11】 【0021】塩基の存在下に適当なアルデヒド(5)を
ジフルオロメチル−ジフェニル−ホスフィンオキシド(
IV)と反応させると、式(I)化合物を生ずる。種々
の塩基を使用できるが、ブチル−リチウムと第二級アミ
ンとから誘導される塩基は、本方法に特に有用である。 リチウムジイソプロピルアミドとリチウムビス(トリメ
チルシリル)アミドは本方法で好ましい塩基である。こ
の反応は、初めに約−78℃〜約−20℃の温度、続い
て還流下に約65℃で行なうことができる。普通は、こ
の反応はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で都
合よく実施できる。概して、アルデヒド(5)は、不活
性溶媒中のジフルオロメチル−ジフェニル−ホスフィン
オキシド(IV)と塩基との混合物に添加されよう。 【0022】式(I)化合物として、ジフルオロスクア
レン類似体を所望する場合、適当なアルデヒドは(E,
E,E,E)−4,8,13,17,21−ペンタメチ
ル−4,8,12,16,20−ドコサペンタエナルの
ようなモノアルデヒドであろう。テトラフルオロスクア
レン類似体を調製する場合は、適当なアルデヒド(5)
は(E,E,E,E)−4,8,13,17−テトラメ
チル−4,8,12,16−イコサテトラエンジアルの
ようなジアルデヒドであろう。 【0023】ジフルオロメチル−ジフェニル−ホスフィ
ンオキシド(IV)は、ブチル−リチウム、水素化カリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミドのような塩基の存在下に
、ジフェニルホスフィンオキシドをクロロジフルオロメ
タンと反応させることによって調製できる。この反応の
塩基として、ブチルリチウムが好ましい。 【0024】式II及びIIIのジ−及びテトラ−フル
オロスクアレン類似体は、出発材料として適当なアルデ
ヒドを利用して、反応経路Aに略述された手順によって
も調製できる。 【0025】式I、II、及びIIIの化合物類の合成
に有用なアルデヒド類は、容易に入手できるか、或いは
この技術で周知の認められた慣用手順及び手法に従って
調製できる。例えば、(E,E,E,E)−4,8,1
3,17,21−ペンタメチル−4,8,12,16,
20−ドコサペンタエナル及び(E,E,E,E)−4
,8,13,17−テトラメチル−4,8,12,16
−イコサテトラエンジアルは、セルッティ(Cerut
i)ら、[Eur. J. Med. Chem. 1
987年、22巻199−208頁]の手順に従って調
製できる。 この手順は反応経路Bに記述されている。反応経路Bで
、すべての用語は既に定義されたとおりであり、またR
”1は−CH=CR3R4又は−R5−OHであり、R
”’1は−C(Br)−C(OH)(CH3)2、−C
H=CR3R4又は−R5−OHであり、R””1は【
化12】 である。 【0026】反応経路B 【化13】 【0027】段階aで、スクアレン又はその類似体(7
)の一方又は両方の末端二重結合に次亜臭素酸を付加し
て、対応するモノ−又はジ−ブロモヒドリン(8)を生
成させる。スクアレン又はその類似体(7)をN−ブロ
モサクシンイミド水溶液のような試薬で処理する。モノ
アルデヒドを所望する時は、N−ブロモサクシンイミド
1当量を使用する。ジ−アルデヒドを所望する時は、N
−ブロモサクシンイミド2当量を使用する。 【0028】段階bで、モノ又はジ−ブロモヒドリン誘
導体(8)は、炭酸カリウムのような塩基での処理によ
って、対応するモノ−又はジ−エポキシド(9)へ転化
される。 【0029】段階cで、モノ−又はジ−エポキシド(9
)は次いで、ジエチルエーテル中の過ヨウ素酸での酸化
によって、対応するモノ−又はジ−アルデヒド(5)へ
転化される。 【0030】スクアレン又はその類似体(7)に次亜臭
素酸を加えることにより、末端二重結合以外の二重結合
が試薬によって攻撃される。非末端二重結合をこの付加
にかける場合は、脱臭素化と酸化がアルデヒド生成をも
たらし、これを式IIとIIIの化合物類の合成に利用
できる。 【0031】その代わりに、式I、II、及びIIIの
化合物類は、ハヤシ(Hayashi)らの方法[Ch
emistry Letters、日本化学会、983
−86頁、1979年]によって、亜鉛末の存在下に適
当なアルデヒドをその場でジブロモジフルオロメタン及
びトリフェニルホスフィンと反応させることによって調
製できる。 【0032】 【実施例】以下の実施例は、上記の典型的な合成を提示
している。実施例は例示的なものと解され、いかなる形
でも本発明の範囲を制限することを意図したものではな
い。以下の実施例に使用されるとき、以下の用語は指定
の意味をもっている。すなわち、「g」はグラムのこと
であり、「mmol」はミリモル、「ml」はミリリッ
トル、「M」はモル、「℃」は摂氏の温度、「TLC」
は薄層クロマトグラフィ、「mg」はミリグラム、「T
HF」はテトラヒドロフランのことである。 【0033】実施例1  ジフルオロメチル−ジフェニ
ル−ホスフィンオキシドドライアイス/イソプロパノー
ル浴中で、乾燥THF100 ml中のジフェニルホス
フィンオキシド4.96 g(24.5 mmol)の
混合物を冷却する。この混合物に、ヘキサン中の1.6
M n−ブチルリチウム16.0 ml(25.6 m
mol)を添加し、冷却混合物を30分かきまぜる。ド
ライアイス凝縮器を用いて、クロロジフルオロメタン4
 mlを反応へ凝縮し、冷却浴中で2時間かきまぜる。 冷却浴から取り出し、反応混合物をドライアイス凝縮器
下に、反応物が出ていく時にクロロジフルオロメタンが
還流するように一夜かきまぜる。 【0034】THFの大部分を真空中で蒸発させ、残留
物をジクロロメタン300 mlと水との間で分配する
。ジクロロメタン層を無水MgSO4で乾燥し、真空中
で蒸発させると、表題化合物4.61 g(収率74%
)を油として生じ、放置しておくと油は固化する。ヘキ
サン/ジクロロメタンで再結晶させると、針晶を生ずる
。融点93−94℃。TLC分析(シリカゲル、酢酸エ
チルで溶離)はRf 0.64で表題化合物を示す。1
H−NMR(CDCl3): δ6.357(1H, 
td, J=49.1, 22.3), 7.5−7.
92(10H, m).19F−NMR(CFCl3か
らのδ, CDCl3): −132.64(dd, 
J=69.7, 49.4 Hz).【0035】実施
例2  (E,E,E,E)−1,1−ジフルオロ−5
,9,14,18,22−ペンタメチル−1,5,9,
13,17,21−トリコサヘキサエンヘキサン中1.
48M n−ブチルリチウム0.98ml(1.32 
mmol)、ジイソプロピルアミン0.20 ml、及
び乾燥THF 3 mlから0℃でリチウムジイソプロ
ピルアミドをつくる。 【0036】ドライアイス/イソプロパノール浴中で混
合物を冷却し、THF1.5 ml中のジフルオロメチ
ル−ジフェニル−ホスフィンオキシド(300 mg,
 1.2 mmol)を滴加する。フラスコをTHF 
0.5 mlで2回リンスし、リンス液を反応に加える
。混合物を15分かきまぜる。THF 1 ml中の(
E,E,E,E)−4,8,13,17,21−ペンタ
メチル−4,8,12,16,20−ドコサペンタエン
アル[セルッティら、Eur. J. Med. Ch
em. 1987年、22巻199−208頁の記述の
とおりに調製したもの]を滴加する。フラスコをTHF
 0.5 mlでリンスし、リンス液を反応に加える。 反応混合物をドライアイス/イソプロパノール浴中で1
時間かきまぜ、混合物が室温に暖まるようにしてから、
2時間還流する。 【0037】反応混合物を冷却し、NaHCO3飽和水
溶液10 ml中に注ぐ。水性混合物を酢酸エチル10
0 mlで抽出する。有機層を無水MgSO4で乾燥し
、真空中で濃縮すると、茶色の油483 mgを生ずる
。フラッシュ・シリカゲル・カラム(30 mm x 
14 cm) に油を通してパーコレートし、シクロヘ
キサン中の5%酢酸エチルで溶離すると(表題化合物の
Rfは0.78)、表題化合物(無色の油)204 m
g(収率48%)を生ずる。1H−NMR(300 M
Hz, CDCl3): δ1.42(3H,s), 
1.60(15H,s), 1.93−2.14(20
H,m), 4.10(1H, dtd, J=26,
 7.7, 2.6 Hz, CH=CF2),5.0
8−5.18(5H, m). 質量スペクトル(化学
イオン化、CH4): 419(M+H)+19F−N
MR(282 MHz, CDCl3, CFCl3か
らのδ): −90.196(d, J=49 Hz)
, −92.47(dd,J=49, 24).【00
38】実施例3  (E,E,E,E)−1,1,22
,22−テトラフルオロ−5,9,14,18−テトラ
メチル−1,5,9,13,17,21−ドコサヘキサ
エンヘキサン中の1.48M n−ブチルリチウム1.
75 ml(2.6 mmol)、ジイソプロピルアミ
ン0.39 ml(2.8 mmol)、及び乾燥TH
F5.5 mlから0℃でリチウムジイソプロピルアミ
ドを調製する。 【0039】混合物をドライアイス/イソプロパノール
浴中で冷却し、THF4 ml中のジフルオロメチル−
ジフェニル−ホスフィンオキシド(605 mg, 2
.4 mmol)を滴加する。10分後、THF 2 
ml 中の(E,E,E,E)−4,8,13,17−
テトラメチル−4,8,12,16−イコサテトラエン
ジアル(セルッティら、Eur. J. Med. C
hem. 1987年、22巻199−208頁、に記
述されたとおりに調製)370 mg(1 mmol)
を1分間に添加する。1時間後、冷却浴を除き、室温で
1時間かきまぜてから、2時間還流する。 【0040】反応混合物を冷却し、NaHCO3飽和水
溶液20 mlに注ぐ。水性混合物を酢酸エチル100
 mlで抽出し、有機層を真空中で濃縮すると、油を生
ずる。残留物を最少量のジクロロメタンに溶解し、油を
フラッシュ・シリカゲル・カラム(30 mm x 1
7cm)に通してパーコレートし、シクロヘキサンで溶
離すると、表題化合物(無色油)178 mg(収率4
2%)を生ずる。1H−NMR(CDCl3): δ1
.58(6H,s), 1.59(6H,s), 1.
95−2.05(20H,m), 4.0(2H, d
td,J=25.8, 7.7, 2.6), 5.1
−5.2(4H,m).19F−NMR(CDCl3,
 CFCl3からδ): −90.205(d, J=
48.8), −92.369(dd, J=25.9
, 48.8).質量スペクトル(化学イオン化、CH
4): m/z 427(M++H).分析:C26H
38F4: 計算値: C, 73.21; H, 8.98. 測
定値: C, 73.33; H, 9.26.【00
41】更に一つの態様で、本発明は、式I、II、又は
IIIの化合物のスクアレンエポキシダーゼ抑制有効量
を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の患者
のスクアレンエポキシダーゼ抑制法を提供している。 本発明はまた、式I、II、又はIIIの化合物の血中
コレステロール低下有効量を必要な患者に投与すること
を含めてなる、上記の患者の血漿コレステロール低下法
を提供している。 【0042】本明細書で使用される用語「患者」とは、
温血動物又は、ヒトを含めた哺乳類のことである。患者
が、例えば血統性の高脂血症になった患者の場合のよう
に、高コレステロール血症にかかっている時は、スクア
レンエポキシダーゼを抑制したり、血漿コレステロール
を低下させたりするための処置を必要としている。 【0043】高コレステロール血症は、当業者に正常と
考えられる量より臨床的に有意量で高まった血漿コレス
テロール水準又はLDLコレステロール水準を特徴とす
る病状である。高コレステロール血症の処置を必要とす
る患者の確認は、十分に当業者の能力と知識の範囲内に
ある。例えば、臨床研究室試験で測定される時に、当業
者に正常と考えられる水準より実質的かつ慢性的に高ま
った血清コレステロール水準又はLDLコレステロール
水準をもつ人々は、高コレステロール血症の処置を必要
とする患者である。更に例を挙げると、高コレステロー
ル血症を発現する危険性のある人々も、高コレステロー
ル血症の処置を必要としている。この技術の熟練臨床医
は、臨床試験、物理的検査、及び既往歴や家族歴を用い
て、高コレステロール血症の患者や、高コレステロール
血症を発現する危険性のある人々を容易に確認でき、従
って個々の人が高コレステロール血症の処置を必要とす
る患者かどうかを容易に決定できる。 【0044】式I、II、又はIIIの化合物のコレス
テロール低下有効量は、必要な患者の血漿コレステロー
ル水準又はLDLコレステロール水準を低下させる上で
有効な量である。その点で、患者の高コレステロール血
症を順調に処置することは、患者の血漿コレステロール
又はLDLコレステロール水準を低下させることを含む
ことが理解されよう。また、高コレステロール血症の順
調な処置は、高コレステロール血症の発現の危険性のあ
る患者において、血漿コレステロール水準又はLDLコ
レステロール水準の顕著な上昇を臨床的に防ぐ予防処置
を包含することが理解されよう。 【0045】式I、II、又はIIIの化合物のスクア
レンエポキシダーゼ抑制有効量は、必要な患者のスクア
レンエポキシダーゼを抑制し、血漿コレステロール水準
又はLDLコレステロール水準の低下をもたらすような
量である。 【0046】コレステロール低下有効量又はスクアレン
エポキシダーゼ抑制有効量は、慣用の手法を用いて、ま
た類似の状況下に得られた結果を観察することによって
、容易に決定できる。有効量を決定するに当たって、患
者の種類;その大きさ、年齢、及び全般的健康;関与し
ている特定疾病;病気の程度又は関与;個々の患者の応
答;投与される特定化合物;投与方式;投与される製剤
の生物学的利用率特性;選ばれる最適処方計画;及び同
時的投薬の使用を含めた幾つかの因子が考慮されるが、
これらに限定はされない。 【0047】式I、II、又はIIIの化合物の血中コ
レステロール低下有効量とスクアレンエポキシダーゼ抑
制有効量は、一般に1日当たり体重キログラム当たり約
0.1ミリグラム(mg/kg/日)ないし約0.5g
/kg/日の範囲にあろう。約1 mg/kgないし約
5mg/kgの一日量が好ましい。 【0048】患者の処置を行なうに当たって、式I、I
I、又はIIIの化合物類は、経口及び非経口経路を含
めて、化合物を生物学的に利用可能とする任意の形式又
は方式により、有効量で投与できる。例えば、化合物は
経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸経
由等で投与できる。経口投与が一般的に好ましい。処方
剤を調製する当業者は、処置すべき症状、病気の段階、
その他関連の状況に応じて、適切な投与形式及び方式を
容易に選択できる。 【0049】式I、II、又はIIIの化合物類は、薬
学組成物又は薬剤の形で投与でき、これらは式I、II
、又はIIIの化合物類を薬学的に受け入れられる担体
又は付形剤と組み合わせてつくられ、担体等の割合と性
質は選択された投与経路や標準的な製薬実施要領によっ
て決まる。 【0050】薬学組成物又は薬剤は、製薬技術で周知の
方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成分
のビヒクル又は媒体としての役目を果たす固体、半固体
、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこ
の技術で周知である。薬学組成物は、経口又は非経口用
に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等
の形で患者に投与できる。 【0051】薬学組成物は、例えば不活性増量剤と、又
は食用担体と一緒に経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又錠剤に圧縮できる。治療的な
経口投与には、式I、II、又はIIIの化合物類を付
形剤と混和し、錠剤、トローチ剤、ウエハース、チュー
インガム等の形で使用できる。これらの製剤は活性成分
として少なくとも4%の式I、II、又はIIIの化合
物を含有すべきであるが、特定形式に応じて変わり、単
位形式重量の4%〜約70%の範囲が好都合である。組
成物中に存在する活性成分量は、投与に適した単位適量
形式が得られる量である。 【0052】錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は
以下の助剤の一つ以上をも含有できる。すなわち、微結
晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンのよう
な結合剤;澱粉又は乳糖のような付形剤;アルギニン酸
、プリモゲル、コーンスターチ等のような崩壊剤;ステ
アリン酸マグネシウムやステロテックスのような潤滑剤
;コロイド状二酸化珪素のような滑り剤;及び庶糖やサ
ッカリンのような甘み剤、更にペパミント、サリチル酸
メチル、又はオレンジ風味料のような風味料を添加でき
る。適量単位形式がカプセルの時には、これは上のタイ
プの材料に加えて、ポリエチレングリコールや脂肪油の
ような液体担体を含有できる。その他の適量単位形式は
、適量単位の物理的形式を変更するような種々のその他
の材料、例えば被覆剤を含有できる。このように、錠剤
又は丸薬は、砂糖、シェラック、又はその他の腸内被覆
剤で被覆できる。シロップ剤は、活性成分のほか、甘み
剤としての庶糖、ある種の防腐剤、染料、着色剤、及び
風味料を含有できる。これらの種々の組成物の調製に使
用される材料は、薬学的に純粋で、使用量において無毒
性でなければならない。 【0053】非経口投与のためには、式I、II、又は
IIIの化合物類を溶液又は懸濁液中に取り入れること
ができる。これらの製剤は少なくとも0.1%の本発明
化合物を含有すべきであるが、その重量の0.1%と5
0%の間でありうる。このような組成物中に存在する活
性成分の量は、適当な投薬量が得られる量である。 【0054】溶液又は懸濁液は一つ以上の次の助剤も包
含できる。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は
その他の溶媒のような無菌増量剤;ベンジルアルコール
やメチルパラベンのような抗菌剤;アスコルビン酸や重
亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤;アセテート、サ
イトレート又はホスフェートのような緩衝剤;及び塩化
ナトリウムやデキストロースのような毒性調整剤。非経
口製剤はガラス性又はプラスチック性のアンプル、使い
捨て用の注射器、又は複数投与バイアルに封入できる。 【0055】特定の全般的有用性をもった構造的に関連
する化合物類の任意の群と同様に、ある基及び構造が最
終用途での式I、II、及びIIIの化合物類にとって
好ましい。 【0056】各々の任意付加的に存在してもよい二重結
合が存在する場合の式I、II、及びIIIの化合物類
が一般的に好ましい。R1が−CH=CF2、−CH=
C(CH3)2、又は−CH2−CH2OHである場合
の式I、II、及びIIIの化合物類が好ましい。また
、R2がメチルの場合の式I、II、及びIIIの化合
物類が好ましい。 【0057】以下の実施例は、ステロール合成への(E
,E,E,E)−1,1−ジフルオロ−5,9,14,
18,22−ペンタメチル−1,5,9,13,17,
21−トリコサヘキサエンの影響を提示している。実施
例は例示的なものとしてのみ理解され、いかなる形でも
本発明の範囲を限定する意図のものではない。 下の実施例で使用される用語は、指定された意味をもっ
ている。すなわち、gはグラムであり、mg/kgは体
重kg当たりのミリグラムを指し、TLCは薄層クロマ
トグラフィ、dpmは毎分の崩壊量、i.p.は腹膜内
のことである。 【0058】実施例4  ハツカネズミにおけるステロ
ール合成への(E,E,E,E)−1,1−ジフルオロ
−5,9,14,18,22−ペンタメチル−1,5,
9,13,17,21−トリコサヘキサエンの影響落花
生油中の(E,E,E,E)−1,1−ジフルオロ−5
,9,14,18,22−ペンタメチル−1,5,9,
13,17,21−トリコサヘキサエンを、2、7及び
20 mg/kgの1回量でハツカネズミ6匹ずつの群
に経口投与した。6時間後、14C−アセテート/3H
−メヴァロネートを腹膜内に注射し、30分後に動物を
屠殺した。肝臓の非鹸化性抽出物を調製し、TLCによ
ってコレステロール、ラノステロール、ジオキソスクア
レン、オキソスクアレン及びスクアレンに対応するフラ
クションに分離した。毎分の崩壊量を計算することによ
って、フラクションの3H放射能を定量化した。結果は
第1表に記述されたとおりである。 【0059】                          
        第1表ステロール合成への(E,E,
E,E)−1,1−ジフルオロ−5,9,14,18,
22−ペンタメチル−1,5,9,13,17,21−
トリコサヘキサエンの影響          コレス
テロール    ラノステロール    ジオキソスク
アレン処理群    dpm/肝臓g        
dpm/肝臓g        dpm/肝臓g対照 
     5566±2464        117
2±210         137±912 mg/
kg   1847±2358*       463
±396*         208±1057 mg
/kg   1241±1243*       36
2±187*         156±7520 m
g/kg   359±161*        24
8±94*          226±53*   
             オキソスクアレン    
  スクアレン処理群          dpm/肝
臓g            dpm/肝臓g対照群 
             92±46       
     4466±25622 mg/kg    
         62±28           
 9656±63057 mg/kg        
     56±25            121
83±5974*20 mg/kg         
   72±33            19152
±2753** 対照値から有意義に異なっている値【
0060】これらの結果は、ハツカネズミにおける(E
,E,E,E)−1,1−ジフルオロ−5,9,14,
18,22−ペンタメチル−1,5,9,13,17,
21−トリコサヘキサエンによるステロール合成の顕著
な抑制を例証しており、これはスクアレンエポキシダー
ゼの抑制と一致している。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  式 【化1】 [式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
    結合を表わし、R1は−CH=CF2、−CH=CR3
    R4、又は−R5−0Hであって、ここでR3とR4は
    各々独立にC1−C4アルキルであり、R5はC1−C
    4アルキレンであり、また各R2は独立に水素又はメチ
    ルである。]の化合物。
  2. 【請求項2】  式 【化2】 [式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
    結合を表わし、R1は−CH=CF2、−CH=CR3
    R4、又は−R5−0Hであって、ここでR3とR4は
    各々独立にC1−C4アルキルであり、R5はC1−C
    4アルキレンであり、また各R2は独立に水素又はメチ
    ルである。]の化合物。
  3. 【請求項3】  式 【化3】 [式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
    結合を表わし、R1は−CH=CF2、−CH=CR3
    R4、又は−R5−0Hであって、ここでR3とR4は
    各々独立にC1−C4アルキルであり、R5はC1−C
    4アルキレンであり、また各R2は独立に水素又はメチ
    ルである。]の化合物。
  4. 【請求項4】  請求項1、2又は3の化合物の血中コ
    レステロール低下有効量を必要な患者に投与することを
    含めてなる、患者の血漿コレステロールを低下させる方
    法。
  5. 【請求項5】  請求項1、2又は3の化合物のスクア
    レンエポキシダーゼ抑制有効量を必要な患者に投与する
    ことを含めてなる、患者のスクアレンエポキシダーゼを
    抑制する方法。
  6. 【請求項6】  式 【化4】 [式中φはフェニル]の化合物。
  7. 【請求項7】  式 【化5】 [式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
    結合を表わし、R1は−CH=CF2、−CH=CR3
    R4、又は−R5−0Hであって、ここでR3とR4は
    各々独立にC1−C4アルキルであり、R5はC1−C
    4アルキレンであり、また各R2は独立に水素又はメチ
    ルである。]の化合物の製法に於いて、式φ2P(O)
    −CHF2の化合物を、式【化6】 [式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
    結合を表わし、R1は−CH=CF2、−CH=CR3
    R4、又は−R5−0Hであって、ここでR3とR4は
    各々独立にC1−C4アルキルであり、R5はC1−C
    4アルキレンであり、また各R2は独立に水素又はメチ
    ルである。]の化合物と反応させることからなる方法。
  8. 【請求項8】  化合物が(E,E,E,E)−1,1
    −ジフルオロ−5,9,14,18,22−ペンタメチ
    ル−1,5,9,13,17,21−トリコサヘキサエ
    ンである、請求項1の化合物。
  9. 【請求項9】  化合物が(E,E,E,E)−1,1
    ,22,22−テトラフルオロ−5,9,14,18−
    テトラメチル−1,5,9,13,17,21−ドコサ
    ヘキサエンである、請求項1の化合物。
  10. 【請求項10】  不活性担体と混合、又は組合せた請
    求項1、2、又は3の化合物を含めてなる組成物。
  11. 【請求項11】  一つ以上の薬学的に受け入れられる
    担体又は付形剤と混合、又は組合せた請求項1、2、又
    は3の化合物の血中コレステロール低下有効量を含めて
    なる薬学組成物。
JP3037724A 1990-03-30 1991-02-08 スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類 Expired - Fee Related JP2911239B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/502,203 US5011859A (en) 1990-03-30 1990-03-30 Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
US502,203 1990-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04221327A true JPH04221327A (ja) 1992-08-11
JP2911239B2 JP2911239B2 (ja) 1999-06-23

Family

ID=23996803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3037724A Expired - Fee Related JP2911239B2 (ja) 1990-03-30 1991-02-08 スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5011859A (ja)
EP (1) EP0448934B1 (ja)
JP (1) JP2911239B2 (ja)
KR (1) KR0162659B1 (ja)
CN (1) CN1055172A (ja)
AT (1) ATE118756T1 (ja)
AU (1) AU629726B2 (ja)
CA (1) CA2034612C (ja)
DE (1) DE69107488T2 (ja)
ES (1) ES2071131T3 (ja)
FI (1) FI910425A (ja)
HU (1) HU208103B (ja)
IE (1) IE910181A1 (ja)
IL (1) IL97356A0 (ja)
NO (1) NO910263L (ja)
NZ (1) NZ236800A (ja)
PH (1) PH27365A (ja)
PT (1) PT96654A (ja)
ZA (1) ZA91392B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995004025A1 (fr) * 1993-07-29 1995-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive d'acide tricarboxylique a activite d'inhibition de la squalene-synthetase

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19754795A1 (de) * 1997-12-10 1999-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6103733A (en) * 1998-09-09 2000-08-15 Bachmann; Kenneth A. Method for increasing HDL cholesterol levels using heteroaromatic phenylmethanes
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
AR063275A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのcetp阻害剤としてのn−((3−ベンジル)−2,2−(ビス−フェニル)−プロパン−1−アミン誘導体
WO2009076404A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
WO2009076512A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク 2−フェニルベンゾイルアミド
JP2014513923A (ja) 2011-03-04 2014-06-19 ファイザー・インク Edn3様ペプチドおよびその使用
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
CN112678833B (zh) * 2020-11-17 2023-08-04 广西中烟工业有限责任公司 纳米二氧化硅改性角鲨烯有机硅颗粒及其制备和使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3876672A (en) * 1972-02-21 1975-04-08 Du Pont Hydroformylation of olefins
DE2913677C2 (de) * 1979-04-05 1983-03-03 Union Rheinische Braunkohlen Kraftstoff AG, 5000 Köln Verfahren zur Herstellung von Acetaldehyddimethylacetal
US4455441A (en) * 1982-09-24 1984-06-19 Research Foundation Of State University Of New York Attractant termiticidal compounds, compositions and methods of use therefor
DE3618115A1 (de) * 1986-05-30 1987-12-03 Bayer Ag Halogenolefine
US4876295A (en) * 1987-03-11 1989-10-24 The Dow Chemical Company Flexible thermoplastic epoxy resin and coatings prepared therefrom

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995004025A1 (fr) * 1993-07-29 1995-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive d'acide tricarboxylique a activite d'inhibition de la squalene-synthetase

Also Published As

Publication number Publication date
EP0448934A3 (en) 1991-11-27
PH27365A (en) 1993-06-21
DE69107488T2 (de) 1995-06-14
HUT56533A (en) 1991-09-30
FI910425A0 (fi) 1991-01-29
ES2071131T3 (es) 1995-06-16
DE69107488D1 (de) 1995-03-30
ATE118756T1 (de) 1995-03-15
NZ236800A (en) 1993-05-26
KR0162659B1 (ko) 1999-01-15
CN1055172A (zh) 1991-10-09
IE910181A1 (en) 1991-10-09
AU6946891A (en) 1991-10-03
CA2034612C (en) 2001-05-15
HU910174D0 (en) 1991-08-28
AU629726B2 (en) 1992-10-08
IL97356A0 (en) 1992-05-25
CA2034612A1 (en) 1991-10-01
HU208103B (en) 1993-08-30
PT96654A (pt) 1991-10-31
EP0448934A2 (en) 1991-10-02
NO910263D0 (no) 1991-01-23
JP2911239B2 (ja) 1999-06-23
EP0448934B1 (en) 1995-02-22
KR910016660A (ko) 1991-11-05
ZA91392B (en) 1991-10-30
FI910425A (fi) 1991-10-01
NO910263L (no) 1991-10-01
US5011859A (en) 1991-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2911239B2 (ja) スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類
CN1794987B (zh) 具有提高的抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀的硝基氧基衍生物
JPH04230393A (ja) 抗アテロ−ム性動脈硬化症剤としての新規な2,6−ジ−アルキル−4−シリル−フェノ−ル類
US4324796A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
US5064864A (en) Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
JP2649507B2 (ja) オキシム誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
EP0350878B1 (en) Conjugated gamma-oxybutenolide compounds for treating ulcer
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
JPH04230394A (ja) 抗アテロ−ム性動脈硬化症剤としての新規なビス[4−(2,6−ジ−アルキル)フェノ−ル]シラン誘導体類
KR900008113B1 (ko) 플루오로알릴아민 유도체 및 이의 제조방법
US4138407A (en) 2,4 Pyrrolidinediones
US3856951A (en) Substituted benzoic acid hypoliphemic agents
JP2567593B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤
CA1289570C (en) 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
US5157166A (en) Process for the preparation of di-fluro analogs of squalene
CN113336789B (zh) Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药用用途
JPS59118746A (ja) ベンゼン誘導体
JP2760998B2 (ja) 肝臓疾患治療剤
JP2825643B2 (ja) 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品
US4201864A (en) Oxy-alkylamino acids and esters
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents
JP2638189B2 (ja) カルボン酸イミド又はその酸付加塩及び抗不整脈剤
JP3043118B2 (ja) 共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする制ガン剤
RU2015964C1 (ru) Способ получения замещенных производных амина
JPH024593B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees