JPH04221327A

JPH04221327A - スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類

Info

Publication number: JPH04221327A
Application number: JP3037724A
Authority: JP
Inventors: Esa T Jarvi; イサ　テロ　ジャ−ビ; Michael L Edwards; ミッシェル　ルイス　エドワ−ズ; James R Mccarthy; ジェ−ムス　レイ　マッカ−シ−
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1991-02-08
Publication date: 1992-08-11
Anticipated expiration: 2014-06-23
Also published as: EP0448934A3; PH27365A; DE69107488T2; HUT56533A; FI910425A0; ES2071131T3; DE69107488D1; ATE118756T1; NZ236800A; KR0162659B1; CN1055172A; IE910181A1; AU6946891A; CA2034612C; HU910174D0; AU629726B2; IL97356A0; CA2034612A1; HU208103B; PT96654A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、必要な患者のスクアレ
ンエポキシダーゼ抑制剤として、また全血清コレステロ
ールを低下させる薬剤として有用な、スクアレンのある
新規なジ−及びテトラ−フルオロ類似体類に関する。本
発明はまた、これらの新規な化合物類を使用するための
薬学組成物、並びにこれらの化合物類の新規な合成法に
関する。【０００２】【従来の技術】アクリルポリオレフィンスクアレンの環
式ステロイドラノステロールへの転化は、コレステロー
ル生合成における重要段階である。この転化は２段階で
起こる。スクアレンエポキシダーゼは、スクアレンの（
３Ｓ）−２，３−オキシドスクアレンへの転化を触媒す
る。オキシドスクアレンサイクラーゼが、次に（３Ｓ）
−２，３−オキシドスクアレンをラノステロールへ転化
させる。ラノステロールは幾つかのその後の酵素段階を
経てコレステロールへ転化される。スクアレンエポキシ
ダーゼの抑制は、コレステロールへの転化に利用される
オキシドスクアレンの量を少なくする。このため、スク
アレンエポキシダーゼを抑制すると、合成されるコレス
テロールの量が低下する結果となり、最後的に血中コレ
ステロールの低下をもたらす。【０００３】セン（Ｓｅｎ）及びプレストウィッチ（Ｐ
ｒｅｓｔｗｉｃｈ）［Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１
９８９年、３２巻２１５２−２１５８頁］は、スクアレ
ンエポキシダーゼの有効な抑制剤をつくることを試みて
、種々のスクアレン類似体類を合成した。【０００４】合成されてスクアレンエポキシダーゼ活性
について試験された化合物類には、１，１−ジ−及び１
，１，２２，２２−テトラ−ブロモ−及び１，１−ジ−
及び１，１，２２，２２−テトラ−クロロ類似体類が含
まれている。これらの化合物類は、本発明のジ−及びテ
トラ−フルオロ類似体類と異なり、スクアレンエポキシ
ダーゼに対する抑制効果をまったくもたないか、又は非
常に劣った抑制効果しかもたないことがわかった。驚異
的に、本発明のジ−及びテトラ−フルオロ類似体類はス
クアレンエポキシダーゼの非常に効果的な抑制剤である
。【０００５】アテローム硬化症は、その主要な臨床合併
症である虚血性心疾患として現われるが、依然として工
業国で主要な死因となっている。アテローム硬化症が動
脈内皮への局所的損傷から始まって、内側層から血管内
膜層への動脈平滑筋細胞の増殖と続き、損傷部における
脂質の沈着とフォーム細胞の蓄積が起こることは、広く
認められている。アテローム硬化性プラークが発達する
につれて、これが影響を受けた血管をますます閉塞し、
最後には虚血又は梗塞に至る。従って、必要な患者にお
いてアテローム硬化症の進行を抑制するための方法を提
供することが望ましい。【０００６】現在、高コレステロール血症が心疾患と関
連する重要な危険因子であることを立証する証拠が多く
ある。例えば、１９８４年１２月に、国立保健研究所世
論啓発会議の分科会は、決定的に高い血中コレステロー
ル水準（特に低密度リポ蛋白コレステロールの血中水準
）を低下させることが、冠状心疾患による心臓発作の危
険を少なくするであろうと結論づけた。このため、高コ
レステロール血症の患者の血中コレステロールを低下さ
せる方法を提供することが望ましい。【０００７】典型的には、コレステロールは乳状脂粒、
極低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）、低密度リポ蛋白（ＬＤ
Ｌ）、及び高密度リポ蛋白のようなある脂質−蛋白複合
体の形で温血動物血液中を運ばれる。ＬＤＬが血管壁へ
のＬＤＬコレステロールの沈着を直接に起こすような形
で機能し、またＨＤＬが血管壁からコレステロールを拾
い上げて肝臓へ輸送し、ここでコレステロールが代謝さ
れるような形で機能することは、広く認められている［
ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）及びゴールドスタイン（Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎ）、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．　
５２巻２２３頁（１９８３年）；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ
）、Ａｎｎ．　Ｒｅｖ．　Ｍｅｄ．　３１巻９７頁（１
９８０年）］。例えば、種々の疫学研究によると、ＬＤ
Ｌコレステロール水準は冠状心疾患の危険と非常に関連
しているが、ＨＤＬコレステロール水準は冠状心疾患と
逆比例している［パットン（Ｐａｔｔｏｎ）ら、Ｃｌｉ
ｎ．　Ｃｈｅｍ．　２９巻１８９０頁（１９８３年）］
。異常に高いＬＤＬコレステロールの水準低下が高コレ
ステロール血症の処置ばかりでなく、アテローム硬化症
の処置においても有効な療法であることは、当業者に一
般的に受け入れられている。【０００８】本発明の新規なジ−及びテトラ−フルオロ
スクアレン類似体類は、スクアレンエポキシダーゼの抑
制剤である。このため、これらの化合物類は必要な患者
において、血中コレステロールを低下させるのに有用で
ある。【０００９】【発明が解決しようとする課題】本発明は、式Ｉ【化７
】［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＲ３
Ｒ４、又は−Ｒ５−０Ｈであって、ここでＲ３とＲ４は
各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ
４アルキレンであり、また各Ｒ２は独立に水素又はメチ
ルである。］の新規なジ−及びテトラ−フルオロスクア
レン類似体類を提供している。　　　　【００１０】ま
た、本発明は、式ＩＩ【化８】［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＲ３
Ｒ４、又は−Ｒ５−０Ｈであって、ここでＲ３とＲ４は
各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ
４アルキレンであり、また各Ｒ２は独立に水素又はメチ
ルである。］の新規なジ−及びテトラ−フルオロスクア
レン類似体類を提供している。　　　　【００１１】ま
た、本発明は、式ＩＩＩ【化９】［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＲ３
Ｒ４、又は−Ｒ５−０Ｈであって、ここでＲ３とＲ４は
各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ
４アルキレンであり、また各Ｒ２は独立に水素又はメチ
ルである。］の新規なジ−及びテトラ−フルオロスクア
レン類似体類を提供している。　　　　【００１２】更
に、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物のスク
アレンエポキシダーゼ抑制有効量を必要な患者に投与す
ることを含めてなる、上記の患者のスクアレンエポキシ
ダーゼを抑制する方法を提供している。【００１３】本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの
化合物の血中コレステロール低下有効量を必要な患者に
投与することを含めてなる、上記の患者の血漿コレステ
ロールを低下させる方法を提供している。【００１４】最後に、本発明は、式ＩＶ【化１０】［式中φはフェニル］の新規な化学中間体を提供してい
る。この化学中間体は、式〓、ＩＩ、及びＩＩＩの化合
物類の合成に有用である。【００１５】【課題を解決する手段】式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合
物類に対して提示される構造は、スクアレンの新規なジ
−、及びテトラ−フルオロ類似体類を表わしている。こ
れらの式で描かれる点線は、個々に任意付加的に存在し
てもよい二重結合を表わす。【００１６】本明細書で使用される用語「Ｒ１」は、式
−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４又は−Ｒ５−ＯＨ
の１価の基であり、式中Ｒ３とＲ４は各々独立にＣ１−
Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキレンであ
る。Ｒ１の範囲内に特定的に含まれるものは−ＣＨ＝Ｃ
Ｆ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２−
ＯＨである。【００１７】用語「Ｒ３」と「Ｒ４」は、各々独立に、
直鎖又は分枝鎖構造の１−４個の炭素原子の飽和アルキ
ルのことであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含してい
る。【００１８】用語「Ｒ５」は直鎖又は分枝鎖構造の１−
４個の炭素原子の飽和アルキレンのことであり、−ＣＨ
２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（
ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ
２ＣＨ（ＣＨ３）２−等を包含している。【００１９】式Ｉのジ−及びテトラ−フルオロスクアレ
ン類似体類は、反応経路Ａに描かれた一般的合成手順に
従って調製でき、この経路で用語はすべて既に定義され
たとおりであり、また用語「Ｒ１」は−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４、又は−Ｒ５−ＯＨである。【００２０】【化１１】【００２１】塩基の存在下に適当なアルデヒド（５）を
ジフルオロメチル−ジフェニル−ホスフィンオキシド（
ＩＶ）と反応させると、式（Ｉ）化合物を生ずる。種々
の塩基を使用できるが、ブチル−リチウムと第二級アミ
ンとから誘導される塩基は、本方法に特に有用である。リチウムジイソプロピルアミドとリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドは本方法で好ましい塩基である。こ
の反応は、初めに約−７８℃〜約−２０℃の温度、続い
て還流下に約６５℃で行なうことができる。普通は、こ
の反応はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で都
合よく実施できる。概して、アルデヒド（５）は、不活
性溶媒中のジフルオロメチル−ジフェニル−ホスフィン
オキシド（ＩＶ）と塩基との混合物に添加されよう。【００２２】式（Ｉ）化合物として、ジフルオロスクア
レン類似体を所望する場合、適当なアルデヒドは（Ｅ，
Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４，８，１３，１７，２１−ペンタメチ
ル−４，８，１２，１６，２０−ドコサペンタエナルの
ようなモノアルデヒドであろう。テトラフルオロスクア
レン類似体を調製する場合は、適当なアルデヒド（５）
は（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４，８，１３，１７−テトラメ
チル−４，８，１２，１６−イコサテトラエンジアルの
ようなジアルデヒドであろう。【００２３】ジフルオロメチル−ジフェニル−ホスフィ
ンオキシド（ＩＶ）は、ブチル−リチウム、水素化カリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下に
、ジフェニルホスフィンオキシドをクロロジフルオロメ
タンと反応させることによって調製できる。この反応の
塩基として、ブチルリチウムが好ましい。【００２４】式ＩＩ及びＩＩＩのジ−及びテトラ−フル
オロスクアレン類似体は、出発材料として適当なアルデ
ヒドを利用して、反応経路Ａに略述された手順によって
も調製できる。【００２５】式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物類の合成
に有用なアルデヒド類は、容易に入手できるか、或いは
この技術で周知の認められた慣用手順及び手法に従って
調製できる。例えば、（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４，８，１
３，１７，２１−ペンタメチル−４，８，１２，１６，
２０−ドコサペンタエナル及び（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４
，８，１３，１７−テトラメチル−４，８，１２，１６
−イコサテトラエンジアルは、セルッティ（Ｃｅｒｕｔ
ｉ）ら、［Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１
９８７年、２２巻１９９−２０８頁］の手順に従って調
製できる。この手順は反応経路Ｂに記述されている。反応経路Ｂで
、すべての用語は既に定義されたとおりであり、またＲ
”１は−ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４又は−Ｒ５−ＯＨであり、Ｒ
”’１は−Ｃ（Ｂｒ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ
Ｈ＝ＣＲ３Ｒ４又は−Ｒ５−ＯＨであり、Ｒ””１は【
化１２】である。【００２６】反応経路Ｂ【化１３】【００２７】段階ａで、スクアレン又はその類似体（７
）の一方又は両方の末端二重結合に次亜臭素酸を付加し
て、対応するモノ−又はジ−ブロモヒドリン（８）を生
成させる。スクアレン又はその類似体（７）をＮ−ブロ
モサクシンイミド水溶液のような試薬で処理する。モノ
アルデヒドを所望する時は、Ｎ−ブロモサクシンイミド
１当量を使用する。ジ−アルデヒドを所望する時は、Ｎ
−ブロモサクシンイミド２当量を使用する。【００２８】段階ｂで、モノ又はジ−ブロモヒドリン誘
導体（８）は、炭酸カリウムのような塩基での処理によ
って、対応するモノ−又はジ−エポキシド（９）へ転化
される。【００２９】段階ｃで、モノ−又はジ−エポキシド（９
）は次いで、ジエチルエーテル中の過ヨウ素酸での酸化
によって、対応するモノ−又はジ−アルデヒド（５）へ
転化される。【００３０】スクアレン又はその類似体（７）に次亜臭
素酸を加えることにより、末端二重結合以外の二重結合
が試薬によって攻撃される。非末端二重結合をこの付加
にかける場合は、脱臭素化と酸化がアルデヒド生成をも
たらし、これを式ＩＩとＩＩＩの化合物類の合成に利用
できる。【００３１】その代わりに、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの
化合物類は、ハヤシ（Ｈａｙａｓｈｉ）らの方法［Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、日本化学会、９８３
−８６頁、１９７９年］によって、亜鉛末の存在下に適
当なアルデヒドをその場でジブロモジフルオロメタン及
びトリフェニルホスフィンと反応させることによって調
製できる。【００３２】【実施例】以下の実施例は、上記の典型的な合成を提示
している。実施例は例示的なものと解され、いかなる形
でも本発明の範囲を制限することを意図したものではな
い。以下の実施例に使用されるとき、以下の用語は指定
の意味をもっている。すなわち、「ｇ」はグラムのこと
であり、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｌ」はミリリッ
トル、「Ｍ」はモル、「℃」は摂氏の温度、「ＴＬＣ」
は薄層クロマトグラフィ、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｔ
ＨＦ」はテトラヒドロフランのことである。【００３３】実施例１　　ジフルオロメチル−ジフェニ
ル−ホスフィンオキシドドライアイス／イソプロパノー
ル浴中で、乾燥ＴＨＦ１００　ｍｌ中のジフェニルホス
フィンオキシド４．９６　ｇ（２４．５　ｍｍｏｌ）の
混合物を冷却する。この混合物に、ヘキサン中の１．６
Ｍ　ｎ−ブチルリチウム１６．０　ｍｌ（２５．６　ｍ
ｍｏｌ）を添加し、冷却混合物を３０分かきまぜる。ド
ライアイス凝縮器を用いて、クロロジフルオロメタン４
　ｍｌを反応へ凝縮し、冷却浴中で２時間かきまぜる。冷却浴から取り出し、反応混合物をドライアイス凝縮器
下に、反応物が出ていく時にクロロジフルオロメタンが
還流するように一夜かきまぜる。【００３４】ＴＨＦの大部分を真空中で蒸発させ、残留
物をジクロロメタン３００　ｍｌと水との間で分配する
。ジクロロメタン層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中
で蒸発させると、表題化合物４．６１　ｇ（収率７４％
）を油として生じ、放置しておくと油は固化する。ヘキ
サン／ジクロロメタンで再結晶させると、針晶を生ずる
。融点９３−９４℃。ＴＬＣ分析（シリカゲル、酢酸エ
チルで溶離）はＲｆ　０．６４で表題化合物を示す。１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　δ６．３５７（１Ｈ，　
ｔｄ，　Ｊ＝４９．１，　２２．３），　７．５−７．
９２（１０Ｈ，　ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＦＣｌ３か
らのδ，　ＣＤＣｌ３）：　−１３２．６４（ｄｄ，　
Ｊ＝６９．７，　４９．４　Ｈｚ）．【００３５】実施
例２　　（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１−ジフルオロ−５
，９，１４，１８，２２−ペンタメチル−１，５，９，
１３，１７，２１−トリコサヘキサエンヘキサン中１．
４８Ｍ　ｎ−ブチルリチウム０．９８ｍｌ（１．３２　
ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン０．２０　ｍｌ、及
び乾燥ＴＨＦ　３　ｍｌから０℃でリチウムジイソプロ
ピルアミドをつくる。【００３６】ドライアイス／イソプロパノール浴中で混
合物を冷却し、ＴＨＦ１．５　ｍｌ中のジフルオロメチ
ル−ジフェニル−ホスフィンオキシド（３００　ｍｇ，
　１．２　ｍｍｏｌ）を滴加する。フラスコをＴＨＦ　
０．５　ｍｌで２回リンスし、リンス液を反応に加える
。混合物を１５分かきまぜる。ＴＨＦ　１　ｍｌ中の（
Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４，８，１３，１７，２１−ペンタ
メチル−４，８，１２，１６，２０−ドコサペンタエン
アル［セルッティら、Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈ
ｅｍ．　１９８７年、２２巻１９９−２０８頁の記述の
とおりに調製したもの］を滴加する。フラスコをＴＨＦ
　０．５　ｍｌでリンスし、リンス液を反応に加える。反応混合物をドライアイス／イソプロパノール浴中で１
時間かきまぜ、混合物が室温に暖まるようにしてから、
２時間還流する。【００３７】反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水
溶液１０　ｍｌ中に注ぐ。水性混合物を酢酸エチル１０
０　ｍｌで抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し
、真空中で濃縮すると、茶色の油４８３　ｍｇを生ずる
。フラッシュ・シリカゲル・カラム（３０　ｍｍ　ｘ　
１４　ｃｍ）　に油を通してパーコレートし、シクロヘ
キサン中の５％酢酸エチルで溶離すると（表題化合物の
Ｒｆは０．７８）、表題化合物（無色の油）２０４　ｍ
ｇ（収率４８％）を生ずる。１Ｈ−ＮＭＲ（３００　Ｍ
Ｈｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ１．４２（３Ｈ，ｓ），　
１．６０（１５Ｈ，ｓ），　１．９３−２．１４（２０
Ｈ，ｍ），　４．１０（１Ｈ，　ｄｔｄ，　Ｊ＝２６，
　７．７，　２．６　Ｈｚ，　ＣＨ＝ＣＦ２），５．０
８−５．１８（５Ｈ，　ｍ）．　質量スペクトル（化学
イオン化、ＣＨ４）：　４１９（Ｍ＋Ｈ）＋１９Ｆ−Ｎ
ＭＲ（２８２　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３，　ＣＦＣｌ３か
らのδ）：　−９０．１９６（ｄ，　Ｊ＝４９　Ｈｚ）
，　−９２．４７（ｄｄ，Ｊ＝４９，　２４）．【００
３８】実施例３　　（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１，２２
，２２−テトラフルオロ−５，９，１４，１８−テトラ
メチル−１，５，９，１３，１７，２１−ドコサヘキサ
エンヘキサン中の１．４８Ｍ　ｎ−ブチルリチウム１．
７５　ｍｌ（２．６　ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミ
ン０．３９　ｍｌ（２．８　ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＴＨ
Ｆ５．５　ｍｌから０℃でリチウムジイソプロピルアミ
ドを調製する。【００３９】混合物をドライアイス／イソプロパノール
浴中で冷却し、ＴＨＦ４　ｍｌ中のジフルオロメチル−
ジフェニル−ホスフィンオキシド（６０５　ｍｇ，　２
．４　ｍｍｏｌ）を滴加する。１０分後、ＴＨＦ　２　
ｍｌ　中の（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−４，８，１３，１７−
テトラメチル−４，８，１２，１６−イコサテトラエン
ジアル（セルッティら、Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃ
ｈｅｍ．　１９８７年、２２巻１９９−２０８頁、に記
述されたとおりに調製）３７０　ｍｇ（１　ｍｍｏｌ）
を１分間に添加する。１時間後、冷却浴を除き、室温で
１時間かきまぜてから、２時間還流する。【００４０】反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水
溶液２０　ｍｌに注ぐ。水性混合物を酢酸エチル１００
　ｍｌで抽出し、有機層を真空中で濃縮すると、油を生
ずる。残留物を最少量のジクロロメタンに溶解し、油を
フラッシュ・シリカゲル・カラム（３０　ｍｍ　ｘ　１
７ｃｍ）に通してパーコレートし、シクロヘキサンで溶
離すると、表題化合物（無色油）１７８　ｍｇ（収率４
２％）を生ずる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　δ１
．５８（６Ｈ，ｓ），　１．５９（６Ｈ，ｓ），　１．
９５−２．０５（２０Ｈ，ｍ），　４．０（２Ｈ，　ｄ
ｔｄ，Ｊ＝２５．８，　７．７，　２．６），　５．１
−５．２（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
　ＣＦＣｌ３からδ）：　−９０．２０５（ｄ，　Ｊ＝
４８．８），　−９２．３６９（ｄｄ，　Ｊ＝２５．９
，　４８．８）．質量スペクトル（化学イオン化、ＣＨ
４）：　ｍ／ｚ　４２７（Ｍ＋＋Ｈ）．分析：Ｃ２６Ｈ
３８Ｆ４：計算値：　Ｃ，　７３．２１；　Ｈ，　８．９８．　測
定値：　Ｃ，　７３．３３；　Ｈ，　９．２６．【００
４１】更に一つの態様で、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、又は
ＩＩＩの化合物のスクアレンエポキシダーゼ抑制有効量
を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の患者
のスクアレンエポキシダーゼ抑制法を提供している。本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物の血中
コレステロール低下有効量を必要な患者に投与すること
を含めてなる、上記の患者の血漿コレステロール低下法
を提供している。【００４２】本明細書で使用される用語「患者」とは、
温血動物又は、ヒトを含めた哺乳類のことである。患者
が、例えば血統性の高脂血症になった患者の場合のよう
に、高コレステロール血症にかかっている時は、スクア
レンエポキシダーゼを抑制したり、血漿コレステロール
を低下させたりするための処置を必要としている。【００４３】高コレステロール血症は、当業者に正常と
考えられる量より臨床的に有意量で高まった血漿コレス
テロール水準又はＬＤＬコレステロール水準を特徴とす
る病状である。高コレステロール血症の処置を必要とす
る患者の確認は、十分に当業者の能力と知識の範囲内に
ある。例えば、臨床研究室試験で測定される時に、当業
者に正常と考えられる水準より実質的かつ慢性的に高ま
った血清コレステロール水準又はＬＤＬコレステロール
水準をもつ人々は、高コレステロール血症の処置を必要
とする患者である。更に例を挙げると、高コレステロー
ル血症を発現する危険性のある人々も、高コレステロー
ル血症の処置を必要としている。この技術の熟練臨床医
は、臨床試験、物理的検査、及び既往歴や家族歴を用い
て、高コレステロール血症の患者や、高コレステロール
血症を発現する危険性のある人々を容易に確認でき、従
って個々の人が高コレステロール血症の処置を必要とす
る患者かどうかを容易に決定できる。【００４４】式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物のコレス
テロール低下有効量は、必要な患者の血漿コレステロー
ル水準又はＬＤＬコレステロール水準を低下させる上で
有効な量である。その点で、患者の高コレステロール血
症を順調に処置することは、患者の血漿コレステロール
又はＬＤＬコレステロール水準を低下させることを含む
ことが理解されよう。また、高コレステロール血症の順
調な処置は、高コレステロール血症の発現の危険性のあ
る患者において、血漿コレステロール水準又はＬＤＬコ
レステロール水準の顕著な上昇を臨床的に防ぐ予防処置
を包含することが理解されよう。【００４５】式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物のスクア
レンエポキシダーゼ抑制有効量は、必要な患者のスクア
レンエポキシダーゼを抑制し、血漿コレステロール水準
又はＬＤＬコレステロール水準の低下をもたらすような
量である。【００４６】コレステロール低下有効量又はスクアレン
エポキシダーゼ抑制有効量は、慣用の手法を用いて、ま
た類似の状況下に得られた結果を観察することによって
、容易に決定できる。有効量を決定するに当たって、患
者の種類；その大きさ、年齢、及び全般的健康；関与し
ている特定疾病；病気の程度又は関与；個々の患者の応
答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤
の生物学的利用率特性；選ばれる最適処方計画；及び同
時的投薬の使用を含めた幾つかの因子が考慮されるが、
これらに限定はされない。【００４７】式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物の血中コ
レステロール低下有効量とスクアレンエポキシダーゼ抑
制有効量は、一般に１日当たり体重キログラム当たり約
０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約０．５ｇ
／ｋｇ／日の範囲にあろう。約１　ｍｇ／ｋｇないし約
５ｍｇ／ｋｇの一日量が好ましい。【００４８】患者の処置を行なうに当たって、式Ｉ、Ｉ
Ｉ、又はＩＩＩの化合物類は、経口及び非経口経路を含
めて、化合物を生物学的に利用可能とする任意の形式又
は方式により、有効量で投与できる。例えば、化合物は
経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸経
由等で投与できる。経口投与が一般的に好ましい。処方
剤を調製する当業者は、処置すべき症状、病気の段階、
その他関連の状況に応じて、適切な投与形式及び方式を
容易に選択できる。【００４９】式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物類は、薬
学組成物又は薬剤の形で投与でき、これらは式Ｉ、ＩＩ
、又はＩＩＩの化合物類を薬学的に受け入れられる担体
又は付形剤と組み合わせてつくられ、担体等の割合と性
質は選択された投与経路や標準的な製薬実施要領によっ
て決まる。【００５０】薬学組成物又は薬剤は、製薬技術で周知の
方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成分
のビヒクル又は媒体としての役目を果たす固体、半固体
、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこ
の技術で周知である。薬学組成物は、経口又は非経口用
に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等
の形で患者に投与できる。【００５１】薬学組成物は、例えば不活性増量剤と、又
は食用担体と一緒に経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又錠剤に圧縮できる。治療的な
経口投与には、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物類を付
形剤と混和し、錠剤、トローチ剤、ウエハース、チュー
インガム等の形で使用できる。これらの製剤は活性成分
として少なくとも４％の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合
物を含有すべきであるが、特定形式に応じて変わり、単
位形式重量の４％〜約７０％の範囲が好都合である。組
成物中に存在する活性成分量は、投与に適した単位適量
形式が得られる量である。【００５２】錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は
以下の助剤の一つ以上をも含有できる。すなわち、微結
晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンのよう
な結合剤；澱粉又は乳糖のような付形剤；アルギニン酸
、プリモゲル、コーンスターチ等のような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウムやステロテックスのような潤滑剤
；コロイド状二酸化珪素のような滑り剤；及び庶糖やサ
ッカリンのような甘み剤、更にペパミント、サリチル酸
メチル、又はオレンジ風味料のような風味料を添加でき
る。適量単位形式がカプセルの時には、これは上のタイ
プの材料に加えて、ポリエチレングリコールや脂肪油の
ような液体担体を含有できる。その他の適量単位形式は
、適量単位の物理的形式を変更するような種々のその他
の材料、例えば被覆剤を含有できる。このように、錠剤
又は丸薬は、砂糖、シェラック、又はその他の腸内被覆
剤で被覆できる。シロップ剤は、活性成分のほか、甘み
剤としての庶糖、ある種の防腐剤、染料、着色剤、及び
風味料を含有できる。これらの種々の組成物の調製に使
用される材料は、薬学的に純粋で、使用量において無毒
性でなければならない。【００５３】非経口投与のためには、式Ｉ、ＩＩ、又は
ＩＩＩの化合物類を溶液又は懸濁液中に取り入れること
ができる。これらの製剤は少なくとも０．１％の本発明
化合物を含有すべきであるが、その重量の０．１％と５
０％の間でありうる。このような組成物中に存在する活
性成分の量は、適当な投薬量が得られる量である。【００５４】溶液又は懸濁液は一つ以上の次の助剤も包
含できる。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は
その他の溶媒のような無菌増量剤；ベンジルアルコール
やメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸や重
亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；アセテート、サ
イトレート又はホスフェートのような緩衝剤；及び塩化
ナトリウムやデキストロースのような毒性調整剤。非経
口製剤はガラス性又はプラスチック性のアンプル、使い
捨て用の注射器、又は複数投与バイアルに封入できる。【００５５】特定の全般的有用性をもった構造的に関連
する化合物類の任意の群と同様に、ある基及び構造が最
終用途での式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物類にとって
好ましい。【００５６】各々の任意付加的に存在してもよい二重結
合が存在する場合の式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物類
が一般的に好ましい。Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝
Ｃ（ＣＨ３）２、又は−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨである場合
の式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物類が好ましい。また
、Ｒ２がメチルの場合の式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合
物類が好ましい。【００５７】以下の実施例は、ステロール合成への（Ｅ
，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１−ジフルオロ−５，９，１４，
１８，２２−ペンタメチル−１，５，９，１３，１７，
２１−トリコサヘキサエンの影響を提示している。実施
例は例示的なものとしてのみ理解され、いかなる形でも
本発明の範囲を限定する意図のものではない。下の実施例で使用される用語は、指定された意味をもっ
ている。すなわち、ｇはグラムであり、ｍｇ／ｋｇは体
重ｋｇ当たりのミリグラムを指し、ＴＬＣは薄層クロマ
トグラフィ、ｄｐｍは毎分の崩壊量、ｉ．ｐ．は腹膜内
のことである。【００５８】実施例４　　ハツカネズミにおけるステロ
ール合成への（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１−ジフルオロ
−５，９，１４，１８，２２−ペンタメチル−１，５，
９，１３，１７，２１−トリコサヘキサエンの影響落花
生油中の（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１−ジフルオロ−５
，９，１４，１８，２２−ペンタメチル−１，５，９，
１３，１７，２１−トリコサヘキサエンを、２、７及び
２０　ｍｇ／ｋｇの１回量でハツカネズミ６匹ずつの群
に経口投与した。６時間後、１４Ｃ−アセテート／３Ｈ
−メヴァロネートを腹膜内に注射し、３０分後に動物を
屠殺した。肝臓の非鹸化性抽出物を調製し、ＴＬＣによ
ってコレステロール、ラノステロール、ジオキソスクア
レン、オキソスクアレン及びスクアレンに対応するフラ
クションに分離した。毎分の崩壊量を計算することによ
って、フラクションの３Ｈ放射能を定量化した。結果は
第１表に記述されたとおりである。【００５９】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　第１表ステロール合成への（Ｅ，Ｅ，
Ｅ，Ｅ）−１，１−ジフルオロ−５，９，１４，１８，
２２−ペンタメチル−１，５，９，１３，１７，２１−
トリコサヘキサエンの影響　　　　　　　　　　コレス
テロール　　　　ラノステロール　　　　ジオキソスク
アレン処理群　　　　ｄｐｍ／肝臓ｇ　　　　　　　　
ｄｐｍ／肝臓ｇ　　　　　　　　ｄｐｍ／肝臓ｇ対照　
　　　　　５５６６±２４６４　　　　　　　　１１７
２±２１０　　　　　　　　　１３７±９１２　ｍｇ／
ｋｇ　　　１８４７±２３５８＊　　　　　　　４６３
±３９６＊　　　　　　　　　２０８±１０５７　ｍｇ
／ｋｇ　　　１２４１±１２４３＊　　　　　　　３６
２±１８７＊　　　　　　　　　１５６±７５２０　ｍ
ｇ／ｋｇ　　　３５９±１６１＊　　　　　　　　２４
８±９４＊　　　　　　　　　　２２６±５３＊　　　
　　　　　　　　　　　　　オキソスクアレン　　　　
　　スクアレン処理群　　　　　　　　　　ｄｐｍ／肝
臓ｇ　　　　　　　　　　　　ｄｐｍ／肝臓ｇ対照群　
　　　　　　　　　　　　　９２±４６　　　　　　　
　　　　　４４６６±２５６２２　ｍｇ／ｋｇ　　　　
　　　　　　　　　６２±２８　　　　　　　　　　　
　９６５６±６３０５７　ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　
　　　　　５６±２５　　　　　　　　　　　　１２１
８３±５９７４＊２０　ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　　
　　　７２±３３　　　　　　　　　　　　１９１５２
±２７５３＊＊　対照値から有意義に異なっている値【
００６０】これらの結果は、ハツカネズミにおける（Ｅ
，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１−ジフルオロ−５，９，１４，
１８，２２−ペンタメチル−１，５，９，１３，１７，
２１−トリコサヘキサエンによるステロール合成の顕著
な抑制を例証しており、これはスクアレンエポキシダー
ゼの抑制と一致している。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式【化１】［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＲ３
Ｒ４、又は−Ｒ５−０Ｈであって、ここでＲ３とＲ４は
各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ
４アルキレンであり、また各Ｒ２は独立に水素又はメチ
ルである。］の化合物。
【請求項２】　　式【化２】［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＲ３
Ｒ４、又は−Ｒ５−０Ｈであって、ここでＲ３とＲ４は
各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ
４アルキレンであり、また各Ｒ２は独立に水素又はメチ
ルである。］の化合物。
【請求項３】　　式【化３】［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＲ３
Ｒ４、又は−Ｒ５−０Ｈであって、ここでＲ３とＲ４は
各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ
４アルキレンであり、また各Ｒ２は独立に水素又はメチ
ルである。］の化合物。
【請求項４】　　請求項１、２又は３の化合物の血中コ
レステロール低下有効量を必要な患者に投与することを
含めてなる、患者の血漿コレステロールを低下させる方
法。
【請求項５】　　請求項１、２又は３の化合物のスクア
レンエポキシダーゼ抑制有効量を必要な患者に投与する
ことを含めてなる、患者のスクアレンエポキシダーゼを
抑制する方法。
【請求項６】　　式【化４】［式中φはフェニル］の化合物。
【請求項７】　　式【化５】［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＲ３
Ｒ４、又は−Ｒ５−０Ｈであって、ここでＲ３とＲ４は
各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ
４アルキレンであり、また各Ｒ２は独立に水素又はメチ
ルである。］の化合物の製法に於いて、式φ２Ｐ（Ｏ）
−ＣＨＦ２の化合物を、式【化６】［式中各点線は個々に任意付加的に存在してもよい二重
結合を表わし、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＲ３
Ｒ４、又は−Ｒ５−０Ｈであって、ここでＲ３とＲ４は
各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ
４アルキレンであり、また各Ｒ２は独立に水素又はメチ
ルである。］の化合物と反応させることからなる方法。
【請求項８】　　化合物が（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１
−ジフルオロ−５，９，１４，１８，２２−ペンタメチ
ル−１，５，９，１３，１７，２１−トリコサヘキサエ
ンである、請求項１の化合物。
【請求項９】　　化合物が（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−１，１
，２２，２２−テトラフルオロ−５，９，１４，１８−
テトラメチル−１，５，９，１３，１７，２１−ドコサ
ヘキサエンである、請求項１の化合物。
【請求項１０】　　不活性担体と混合、又は組合せた請
求項１、２、又は３の化合物を含めてなる組成物。
【請求項１１】　　一つ以上の薬学的に受け入れられる
担体又は付形剤と混合、又は組合せた請求項１、２、又
は３の化合物の血中コレステロール低下有効量を含めて
なる薬学組成物。