KR0162659B1 - 스쿠알렌 에폭다시제 억제제로서의 스쿠알렌의 디- 및 테트라-플루오로 유사체 - Google Patents

스쿠알렌 에폭다시제 억제제로서의 스쿠알렌의 디- 및 테트라-플루오로 유사체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정한 신규 디- 및 테트라-플루오로 스쿠알렌 유사체 및 혈장 콜레스테롤 저하 및 스쿠알렌 에폭시다제 억제가 요구되는 환자들의 혈장 콜레스테롤을 저하시키고 스쿠알렌 에폭시다제를 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

스쿠알렌 에폭시다제 억제제로서의 스쿠알렌의 디- 및 테트라-플루오로 유사체
본 발명은 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 및 전체 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 약제로서 치료를 요하는 환자들에게 유용한 스쿠알렌의 특정한 신규 디- 및 테트라-플루오로 유사체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 신규 화합물의 신규합성 방법 및 이들 신규 화합물들을 사용한 제약상 조성물을 제공한다.
비환식 폴리올레핀 스쿠알렌이 환식 스테로이드 라노스테롤로 전환되는 단계는 콜레스테롤의 생물발생에 있어서 중요한 단계이다. 이 전환은 두단계에 걸쳐 일어난다. 스쿠알렌 에폭시다제는 스쿠알렌이 (3S)-2,3-옥시도스쿠알렌으로 전환되는 단계의 촉매역할을 한다. 이어서 옥시도스쿠알렌 시클라아제는 (3S)-2,3-옥시도스쿠알렌을 라노스테롤로 전환시킨다. 라노스테롤은 많은 후속 효소단계를 거쳐 콜레스테롤로 전환된다. 스쿠알렌 에폭시다제의 억제는 콜레스테롤로의 전환에 이용 가능한 옥시도스쿠알렌의 양을 감소시킨다. 따라서 스쿠알렌 에폭시다제의 억제는 합성되는 콜레스테롤양의 감소를 가져오며 궁극적으로 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 원인이 된다.
센 및 프레스트위크(Sen and Prestwich) [J. Med. Chem. 1989년 제32권, 제2152-2158페이지]는 스쿠알렌 에폭시다제의 유효한 억제제를 생산하기 위한 시도로 다양한 스쿠알렌 유사체를 합성하였다.
스쿠알렌 에폭시다제 활성을 위해 합성하여 시험한 화합물의 예로서 스쿠알렌의 1,1,-디- 및 1,1,22,22-테트라-브로모-, 및 1,1,-디- 및 1,1,22,22-테트라-클로로 유사체가 있다. 본 발명의 디- 및 테트라-플루오로 유사체와는 달리 이들화합물은 스쿠알렌 에폭시다제에 대해 억제 효과가 전혀 없거나 매우 약하다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도 본 발명의 디- 및 테트라-플루오로 유사체는 스쿠알렌 에폭시다제의 매우 유효한 억제제이다.
허혈성 심장병과 같은 주요 이상 합병증을 나타내는 아테롬성동맥경화증은 계속해서 산업화된 국가에서 주요 사망 원인이 되고 있다. 아테름성동맥경화증은 동맥 내피의 국부적인 손상으로 시작하여 동맥의 평활근 세포의 증식이 지방의 침착(浸着) 및 병소가 있는 포말세포 누적과 더블어 중간층으로부터 도맥 내막층으로 이루어질 수 있다는 것이 오늘날 인정되고 있는 설이다. 아테름성동맥경화성 반점이 발육됨에 따라 점점 더 많은 감염된 혈관을 폐색하게 되어 결국 허혈증 또는 경색증을 유발할 수 잇다. 따라서, 아테름성동맥경화증의 진전 억제가 요구되는 환자에게 그의 억제 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
오늘날 과콜레스테롤혈증이 심장병과 관련된 중요한 위험 인자임을 나타내는 많은 증거가 있다. 예를 들면, 1984년 12월에 기관 (National Institute of Health Consensus Development Conference Panel)은 증가된 혈중 콜레스테롤 농도(특히 저밀도의 지방단백질 콜레스테롤의 혈중 농도)를 저하시킴으로써 관상동맥성심장병으로 인한 심장 마비의 위험을 줄일수 있다고 결론을 지었다. 따라서, 과콜레스테롤혈증 환자의 혈중 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
전형적으로 콜레스테롤은 온혈(溫血) 동물의 혈액 중에서 유미지립, 극저밀도 지방단백질(VLDL), 저밀도 지방단백질(LDL), 및 고밀도 지방단백질(HDL) 등의 특정한 지방-단백질 복합체로서 운반된다. LDL는 직접적으로 혈관 벽에 LDL 콜레스테롤을 침착시키는 방법으로 작용하며 HDL은 혈관벽으로부터 콜레스테롤을 취하여 대사가 이루어지는 간으로 운반하는 방법으로 작용한다는 것은 잘 알려져 있다 [Brown 및 Goldstein의 Ann. Rev. Biochem. 제52권, 제223페이지, 1983년; Miller의 Ann. Rev. Med. 제31권, 제97페이지, 1980년]. 예를 들면, 다양한 유행 병학적 연구에 의하면 LDL 콜레스테롤 농도는 관상동맥성심장병의 위험과 매우 상호 관련이 있는 반면에 HDL 콜레스테롤 농도는 이와는 역으로 관상동맥성심장병에 관련이 있다[Patton 등의 Clin, Chem. 제29권, 제1890페이지, 1983년]. 비정상적으로 높은 LDL 콜레스테롤 농도의 감소는 과콜레스테롤혈증의 치료 뿐만 아니라 아테롬성동맥경화증 치료에도 유효한 치료법이라는 것은 당업계의 숙련된 사람들에게 일반적으로 알려져 있다.
본 발명의 신규한 디- 및 테트라-플루오로 스쿠알렌 유사체는 스쿠알렌 에폭시다제의 억제제이다. 따라서 이들 화합물은 치료를 요하는 환자의 혈중 콜레스테롤을 저하시키는데 유용하다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 디- 및 테트라-플루오로 스쿠알렌 유사체를 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
각각의 점선은 개별적으로 임의의 이중결합을 나타내며,
R1은 -CH=CF2, -CH-CR3R4또는 -R5-OH이며, 여기서 R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬기이고, R5은 C1-C4알킬렌이며,
각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸기이다.
본 발명은 또한 다음 일반식(II)의 신규한 디- 및 테트라-플루오로 스쿠알렌 유사체를 제공한다.
Figure kpo00002
상기 식에서,
각각의 점선은 개별적으로 임의의 이중결합을 나타내며,
R1은 -CH=CF2, -CH=CR3R4또는 -R5-OH이며, 여기서 R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이며, R5은 C1-C4알킬렌이고,
각각의 R2는 독립적으로 수소나 메틸이다.
또한 본 발명은 다음 일반식 (III)의 신규한 디- 및 테트라-플루오로 스쿠알렌 유사체를 제공한다.
Figure kpo00003
상기 식에서
각각의 점선은 개별적으로 임의의 이중결합을 나타내며,
R1은 -CH=CF2, -CH=CR3R4또는 -R5-OH이며, 여기서 R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고, R5은 C1-C4알킬렌이며,
각각의 R2는 독립적으로 수소나 메틸이다.
또한 본 발명은 스쿠알렌 에폭시다제의 억제가 요구되는 환자에게 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 유효한 스쿠알렌 에폭시다제 억제량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서 스쿠알렌 에폭시다제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 혈장 콜레스테롤의 저하가 요구되는 환자에게 일반식(I), (II) 또는 (III) 의 화합물을 혈중 콜레스테롤 저하 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 혈장 콜레스테롤을 저하시키는 방법을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 다음식(IV)의 신규한 화학적 중간체를 제공한다.
Figure kpo00004
상기식에서 ø는 페닐이다. 이 화학적 중간체는 일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물 합성에 유용하다.
일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물을 나타내는 구조는 신규한 디- 및 테트라-플루오로 스쿠알렌 유사체이다. 이들 식중에 나타낸 점선은 각각 개별적으로 임의의 이중결합을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 R1은 식-CH=CF2, -CH-CR3R4또는 -R5-OH의 일가 라디칼을 의미하며, 여기서 R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고, R5은 C1-C4알킬렌이다. 특히 R1의 영역 내에 속하는 것으로서 -CH=CF2, -CH=C(CH3)2및 -CH2CH2-OH가 있다.
용어 R3및 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 구조의 포화 알킬을 의미한다.
용어 R5는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)2-, 등을 포함한 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 구조의 포화 알킬렌을 의미한다.
일반식 (I)의 디- 및 테트라-플루오로 스쿠알렌 유사체는 반응식 A에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 제조할 수 있으며, 모든 용어는 상기에 정의한 바와 같고 용어 R'1은 -C(O)H, -CH=CR3R4또는 -R5-OH이다.
Figure kpo00005
적절한 알데히드(5)를 염기의 존재하에 디플루오로메틸-디페닐 포스핀옥시드(IV)와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조한다. 다양한 염기를 사용할 수 있지만, 부틸-리륨 및 2급 아민에서 유도된 것들이 특히 이 방법에 유용하다. 리륨 디이소프로필아미드 및 리륨 비스(트리메틸실릴)아미드는 이 방법에 바람직하다.
이 반응은 초기에 약 -78℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 행하며, 이어서 약 65℃에서 환류시킬 수 있다. 통상적으로 이 반응은 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 편리하게 수행될 수 있다. 일반적으로 알데히드(5)를 불활성 용매 중의 디플루오로메틸-디페닐-포스핀 옥시드(IV) 및 염기의 혼합물에 첨가할 수 있다.
디플루오로 스쿠알렌 유사체가 일반식(I)의 화합물로서 바람직한 곳에서는 적절한 알데히드로서 (E,E,E,E)-4,8,13,17,21-펜타메틸-4,8,12,16,20-도코사펜타엔알과 같은 모노알데히드일 수 있다. 테트라플루오로 스쿠알렌 유사체가 제조되는 곳에서 적절한 알데히드(5)로서는 (E,E,E,E)-4,8,13,17-테트라메틸-4,8,12,16-이코사테트라엔디알과 같은 디알데히드일 수 있다.
디플루오로메틸-디페닐-포스핀 옥시드(IV)은 디페닐포스핀 옥시드를 부틸-리륨, 수소화칼륨, 리륨디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리 메틸실릴) 아미드 등의 염기의 존재하에 클롤로디플로오로메탄과 반응시켜서 제조할 수 있다. 부틸 리튬은 이 반응에서 염기로서 바람직하다.
일반식(II) 및 (III)의 디- 및 테트라-플루오로 스쿠알렌 유사체는 적절한 알데히드를 출발 물질로 사용함으로써 반응식 A에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(I),(II) 및 (III)의 화합물의 합성에 유용한 알데히드는 용이하게 구입할 수 있거나 또는 당업계에 공지된 종래의 방법 및 기술에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들면 (E,E,E,E)-4,8,13,17,21-펜타메틸-4,8,12,16,20-도코사펜타엔알 및 (E,E,E,E)-4,8,13,17-테트라메틸-4,8,12,16-이코사테트라엔디알을 세루티 등(Ceruti et al) [Eur. J. Med. Chem. 1987년 제22권. 제199-208페이지]의 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 방법은 반응식 B에 기재되어 있으며, 모든 용어는 상기 정의한 바와 같고, R1은 -CH=CR3R4또는 R5-OH이고, R'1은 -C(Br)-C(OH)(CH3)2, -CH=CR3R4또는 -R5-OH이며, R1은
Figure kpo00006
(CH3)2, -CH=CR3R4또는 -R5-OH이다.
Figure kpo00007
(a)단계에서, 스쿠알렌 또는 그의 유사체(7)의 한쪽 또는 양쪽 말단의 이중결합에 하이포브롬산을 첨가하여 상응하는 말단의 모노- 또는 디-브로모히드린(8)이 형성되도록 한다. 스쿠알렌 또는 그의 유사체(7)를 N-브로모숙신아미드 수용액과 같은 시약으로 처리한다. 모노-알데히드가 바람직한 곳에서는 N-브로모숙신이미드 1당량을 사용한다. 디-알데히드가 바람직한 곳에서는 N-브로모숙신이미드 2당량을 사용한다.
(b)단계에서, 모노- 또는 디-브로모히드린 유도체(8)은 탄산칼륨과 같은 염기로 처리하므로써 대응하는 모노- 또는 디- 에폭시드(9)로 전환시킨다.
이어서, (c)단계에서 모노- 또는 디-에폭시드(9)는 디에틸 에테르 중의 과요오드산으로 산화시킴으로써 대응하는 모노- 또는 디-알데히드(5)로 전환시킨다.
하이포브롬산을 스쿠알렌 또는 그의 유사체(7)에 첨가하므로써 말단의 이중결합 이외의 다른 이중 결합이 시약에 의해 공격을 받을 수 있다. 비-말단 이중결합에 첨가반응이 되는 경우에 있어서는 탈브롬화 및 산화되어 일반식(II) 및 (III)의 화합물에 합성에 사용될 수 있는 알데히드를 형성시킨다.
다른 방법으로서 일반식 (I),(II) 및 (III)의 화합물은 하야시 등(Hayashi, et al)의 방법 [Chemistry Letters, 일본 화학회(Chemical Society of Japan), 983-86, 1976]에 의하여 동일계 내에서 적절한 알데히드를 아연분말 존재하에 디브로모디플루오로메탄 및 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
다음 예들은 상기한 바와 같은 전형적인 합성을 나타낸다. 이들 예는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방법으로든지 본 발명의 영역을 제한시키고자 함이 아님을 알아야 한다. 다음 예들에 사용된 바와 같이 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다 : g는 그림을 나타내고, mmol은 밀리몰을 나타내고, ml는 밀리리터를 나타내고, M은 몰을 나타내고, ℃는 섭씨를 나타내고, TLC는 박막 코르마토그래피를 나타내고, mg은 밀리그람을 나타내고, THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다.
[실시예 1]
디플루오로메틸-디페닐-포스핀 옥시드
건조 THF 100ml 중의 디페닐-포스핀 옥시드 4.96g(24.5밀리몰)의 혼합물을 드라이아이스/이소프로판을 조에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 헥산중의 n-부틸-리튬 1.6M 용액 16.0ml(25.6밀리몰)를 첨가하고 냉각시킨 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 드라이아이스 옹축기를 사용하여 반응내의 클로로플루오로메탄 4ml를 응축시키고 냉각조에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고 드라이아이스 옹축기 하에 클로로디플루오로메탄이 환류하도록 반응을 방치하면서 반응 혼합물을 철야 교반시켰다.
많은 양의 THF를 진공중에서 증방시키고 디클로로메탄 300ml 및 물 사이에서 잔류물을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공중에서 증발시켜서, 방치하면 응고되는 오일로서의 표제 화합물 4.61g(74% 수율)을 얻었다. 헥산/디클로로메탄 중에서 재결정시켜 융점 93-94℃의 침상물을 얻었다.
TLC(실리카겔, 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 분석한 결과 Rf가 0.64인 표제 화합물이 나타났다.
1H-NMR(CDCl3) : δ 6.357(1H, td, J=49.1, 22.3), 7.5-7.92(10H, m)19F-NMR(CFCl3, CDCl3로부터의 δ) : -132.64(dd, J-69.7, 49.4Hz)
[실시예 2]
(E,E,E,E)-1,1-디플루오로-5,9,14,18,22-펜타메틸-1,5,9,13,17,21-트리코사헥사엔
헥산 중의 n-부틸-리튬 1.48M 용액 0.98ml(1.32밀리몰), 디이소 프로필아민 0.20ml 및 건조 THF 3ml로부터 0℃에서 리튬 디이소프로필아미드를 제조하였다.
이 혼합물을 드라이아이스/이소프로판을 조중에서 냉각시키고 THF 1.5ml 중의 디플루오로메틸-디페닐-포스핀 옥시스 300mg(1.2 밀리몰)을 적가하였다. 이 플라스크를 THF 0.5ml로 2회 헹구고 그 헹굼액을 반응에 첨가시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. THF 1ml 중의 (E,E,E,E)-4,8,13,17,21-펜타메틸-4,8,12,16,20-도코사펜타엔알(Ceruti 등, Eur. J. Med. Chem. 1987년 제22권 제199-208페이지에 기술된 방법에 의해 제조함)을 적가하였다. 이 플라스크를 THF 0.5ml로 헹구고, 그헹굼액을 반응에 부가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 드라이아이스/이소프로판을 조 중에서 교반시키고, 혼합물을 실온까지 가온시킨 후 2시간 동안 환류시켰다.
반응 혼합물을 냉각시키고 NaHCO3포화 수용액 10ml에 부었다. 혼합물 수용액을 에틸아세테이트 100ml로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 갈색 오일 483mg을 얻었다. 시클로헥산 중의 5% 에틸아세테이트로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼(30mm ×14cm)을 통하여 상기 오일(표제 화합물의 Rf는 0.78)을 여과시켜서 표제 화합물(무색 오일) 204mg (수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.42(3H, s), 1.60(15H, s), 1.93-2.14(20H, m), 4.10(1H, dtd, J=26, 7.7, 2.6Hz, CH=CF2), 5.08-5.18(5H, m)
질량 스펙트럼(화학적 이온화, CH4):419(M+H)+
19F-NMR(282MHz, CDCl3, CFCl3로부터의 δ) : -90.196(d, J-49Hz), -92.47(dd, J=49, 24)
[실시예 3]
(E,E,E,E)-1,1,22,22-테트라플루오로-5,9,14,18-테트라메틸-1,5,9,13,17,21-도코사헥사엔
헥산 중의 n-부틸리튬 1.48M 용액 1.75ml(2.6 밀리몰), 디이소프로필아민 0.39ml(2.8 밀리몰) 및 건조 THF 5.5ml로부터 0℃에서 리튬 디이소프로필아미드를 제조하였다.
혼합물을 드라이아이스/이소프로판을 조 중에서 냉각시키고 THF 4ml 중의 디플루오로메틸-디페닐-포스핀옥시드 605mg(2.4 밀리몰)을 적가하였다. 10분 후에, THF 2ml 중의 (E,E,E,E)-4,8,13,17-테트라메틸-4,8,12,16-이코사테트라엔디알 [세루티 등(Ceruti et al)Eur. J. Med. Chem. 1987년, 제22권, 제199-208페이지에 기술된 방법에 의해 제조함] 370mg(1 밀리몰)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후에 냉각 조를 제거하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 2시간 동안 환류시켰다.
반응 혼합물을 냉각시키고 NaHCO3포화 수용액 20ml에 부었다. 혼합물 수용액을 에틸아세테이트 100ml로 추출하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜서 오일을 얻었다. 소량의 디클로로메탄 중에 잔류물을 용해시키고 시클로헥산으로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼(30mm × 17cm)을 통하여 상기 오일을 여과시키므로써 표제 화합물(무색 오일) 178mg (수율:42%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.58(6H, s), 1.59(6H, s), 1.95-2.05(20H, m), 4.0(2H, dtd, J=25.8, 7.7, 2.6), 5.1-5.2(4H, m)
19F-NMR(CDCl3, CFCl3로부터의 δ) :-90.205(d, J-48.8), -92.386(dd, J=25.9, 48.8)
질량 스펙트럼(화학적 이온화, CH4):m/z 427(M++H)
C26H38F4에 대한 분석:
이론치:C 73.21, H 8.98,
실측치:C 73.33, H 9.26.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 스쿠알렌 에폭시다제의 억제가 요구되는 환자에게 일반식 (I), (II) 또는 (III) 화합물을 유효한 스쿠알렌 에폭시다제 억제량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 스쿠알렌 에폭시다제를 억제시키는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 혈장 콜레스테롤의 저하가 요구되는 환자에게 일반식 (I), (II) 또는 (III) 화합물을 혈중 콜레스테롤 저하 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 혈장 콜레스테롤을 저하시키는 방법을 제공한다.
여기에 사용한 용어 환자는 인간을 포함하는 온혈 동물 또는 포유류를 의미한다. 환자가 과콜레스테롤혈증으로 고통을 받는 경우, 예를 들면 가족성 과유지질혈증으로 고통을 당하는 경우에 환자는 스쿠알렌 에폭시다제를 억제시키거나 또는 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 치료를 요한다.
과콜레스테롤혈증은 혈장 콜레스테롤 농도 또는 LDL 콜레스테롤의 농도가 당업계의 통상적인 기술을 가진 자들이 고려한 정량 이상의 임상학적 유효량에 의해 증가된다는 특징이 있는 병적 상태이다. 과콜레스테롤혈증을 치료할 필요성이 있는 환자의 확인은 당업계의 숙련된 사람의 능력 및 지식으로 이루어진다. 예를 들면, 임상 실험에 의해 측정된 혈청 콜레스테롤 농도 또는 LDL 콜레스테롤 농도가 당 업계의 통상적인 기술을 가진 사람들에 의해 고려된 정량 이상으로 대체로 만성적으로 증가되고 있는 개개인들은 과콜레스테롤혈증을 치료할 필요성이 있는 환자들이다. 또 다른 실시예에 의하여, 과콜레스테롤혈증이 진전할 위험이 있는 사람들 또한 과콜레스테롤혈증을 치료할 필요가 있는 환자일 수 있다. 당업계의 숙련된 임상학자는 임상학적인 시험, 물리적 진단 및 의학적/가족 병력을 사용하므로써 과콜레스테롤혈증으로 고통받고 있는 환자들 및 과콜레스테롤혈증이 발전할 위험이 있는 환자들을 쉽게 확인할 수 있고 그러므로 개개인이 과콜레스테롤혈증을 치료할 필요성이 있는 환자인 지를 쉽게 결정할 수 있다.
일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 혈증 콜레스테롤 저하 유효량은 치료를 요하는 환자의 혈장 콜레스테롤 농도 또는 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시키는데 유효한 양이다. 환자의 과콜레스롤혈증을 성공적으로 치료하는데는 환자의 혈장 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시키는 것이 포함된다는 것은 이해된다. 또한 과콜레스테롤혈증의 성공적인 치료에는 과콜레스테롤혈증이 진전할 위험이 있는 환자의 혈장 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤 농도가 임상학적으로 현저히 증가하는 것을 예방하는 것이 포함된다는 것도 이해된다.
일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 유효한 스쿠알렌 에폭시다제 억제량은 치료를 요하는 환자의 스쿠알렌 에폭시다제를 억제하는데 유효한 양이며 혈장 콜레스테롤 농도 또는 LDL 콜레스테롤 농도를 저하시키는 결과를 가져온다.
유효한 혈중 콜레스테롤 저하 투여량 또는 유효한 스쿠알렌 에폭시다제 억제 투여량은 종래 기술을 사용하고 유사한 상황에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 쉽게 결정될 수 있다. 유효한 투여량을 결정하는데 있어서, 환자의 종류, 즉 환자의 체구, 연령 및 일반적 건강; 관련한 특정 질병 ; 병발의 정도 또는 질병의 혹독성; 각 환자의 반응성; 투여된 특정 화합물; 투여하는 양식; 투여된 제제의 생체내 이용 특성; 선택된 복용량 식이법; 부수하는 약물의 사용 등을 포함하는 많은 인자가 고려되고 있으며, 이것에만 국한되지는 않는다.
일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 혈중 콜레스테롤 저하 유효량 및 유효한 스쿠알렌 에폭시다제 억제량은 일반적으로 1일 당 몸무게 1킬로그람당 약 0.1 밀리그람(0.1mg/kg/day) 내지 1일 당 몸무게 1 킬로그람당 0.5그람(0.5mg/kg/day)으로 다양하다. 1일 투여량은 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg이 바람직하다.
환자를 효과적으로 치료하는데 있어, 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 경구적 및 비경구적 경로를 통하여 유효량으로 상기 화합물을 생체내 이용가능한 어떠한 형식이나 양태로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 경구로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 경피로, 비내로, 직장 등으로 투여될 수 있다.
일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 제형을 제조하는 당업계의 숙련된 사람을 치료하는 질병의 상태, 질병의 단계 및 다른 관련된 상황에 따라 적절한 투여 형식 및 양태를 쉽게 선택할 수 있다.
일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 결합시켜 제조한 제약상의 조성물 또는 약물의 형태로 투여될 수 있으며 그 비율 및 성질은 선택된 투여 경로 및 표준제약적 습관에 의해 결정된다.
제약상의 조성물 또는 약물은 제약 기술에 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매체로 작용할 수 있는 고체, 반고체, 또는 액체물질일 수 있다. 적절한 담체 또는 부형제는 당 업계에 공지되어 있다. 제약상의 조성물은 경구 또는 비경구용으로 사용될 수 있으며 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 현탁액 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
제약상의 조성물은 예를 들어 불활성 희석액 또는 식용 담체와 더블어 경구투여될 수 있다. 그것들은 젤라틴 캡슐로 둘러싸여 있거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 투여 치료의 목적으로 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 부형제와 혼합할 수 있고, 정제, 소정제, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨퍼, 추잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 성분으로서 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 적어도 4% 내포할 수 있지만 특수한 형태에 의존하여 변화될 수 있고 단위 중량의 4% 내지 약 70%인 것이 편리할 수 있다. 조성물 중의 활성 성분의 양은 투여에 적합한 단위 투여형태가 얻어질 수 있는 정도로 한다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제, 소정제 등은 다음의 첨가제들을 하나 이상 포함할 수 있다. 그 예로는 미세결정 세룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴 등의 결합제, 전분 또는 락토스 등의 부형제, 알긴산, 프로모겔, 콘스타치 등의 붕해제, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스 등의 윤활제, 콜로이드성 실리콘 디옥시드 등의 활주제(glidant), 수크로스 또는 첨가될 수 있는 사카린 등의 감미제, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향 등의 향신료가 있다. 투여량 단위의 형태가 캡슐일 때 그것은 상기 물질외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방성 오일 등의 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여량 단위의 형태는 예를 들면 코팅과 같이 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 다양한 물질들을 포함할 수 있다. 따라서 정제 또는 환제는 당, 셜랙 또는 다른 장용성 제피제를 입힐수 있다. 시럽은 상기한 활성성분 외에 감미제로서의 수크로스 및 특정 방부제, 염색제, 착색제 및 향신료를 포함할 수 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용하는 물질들은 그 양에 있어서 제약상 순수하고 비독성인 양이 사용될 수 있다.
비경구용 투여의 목적으로 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물이 용액제 또는 현택액으로 결합될 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 적어도 0.1% 함유하여야 하나 그의 중량은 0.1% 내지 약 50%내가 되도록 변화될 수 있다. 그러한 조성물에 존재 하는 활성 성분의 양은 적절한 투여량에 얻어질 수 있는 바와 같다.
또한 용액제 또는 현택액은 다음 첨가제들을 하나 이상 함유할 수 있다. 그 예로는 주사용 물, 식염용액제, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매 등의 살균 희석제, 벤질 알코올, 메틸 파라벤 등의 항균제, 아스코르브산 또는 아황산 나트륨 등의 산화방지제, 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제, 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염 등의 완충제 및 염화 나트륨 또는 덱스트로스 등의 독성 조절용 시약이 있다. 상기 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 1회용 주사기 또는 다중 투여용 약병에 담겨질 수 있다.
어떤 기들은 특정 유전적 유용성을 갖는 화합물에 구조적으로 관련되어 있으므로 특정한 기들 및 구조가 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물에 대해 그들의 최종 용도에 있어서 바람직하다.
일반적으로, 각각 임의의 이중 결합이 존재하는 일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물이 바람직하다. R1이 -CH=CF2, -CH=C(CH3)2또는 -CH2-CH2OH인 일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물이 바람직하다. R2가 메틸인 일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물이 바람직하다.
다음 실시예는 스테롤 합성에 있어서 (E,E,E,E)-1,1-디플루오로-5,9,14,18,22-펜타메틸-1,5,9,13,17,21-트리코사헥사엔의 효과를 나타낸다. 그 실시예는 에시적일 수 밖에 없으며 어떤 방식으로도 본 발명의 영역을 제한시키지 않는다. 다음 실시예에서 사용된 바의 다음 용어들은 아래 기술한 의미를 갖는다. 그 예로 g는 그람을 나타내고, mg/kg:은 몸무게 1kg당 밀리그람을 나타내고, TLC는 박막 크로마토그래피를 나태내고, dpm은 1분당 붕해도를 나타내며 i.p.는 복강내를 나타낸다.
[실시예 4]
마우스의 스테롤 합성에 있어서의 (E,E,E,E)-1,1-디플루오로-5,9,14,18,22-펜타메틸-1,5,9,13,17,21-트리코사헥사엔의 효과
피넛 오일 중의 (E,E,E,E)-1,1-디플루오로-5,9,14,18,22-펜타메틸-1,5,9,13,17,21-트리코사헥사엔을 단일 투여량 2, 7 및 20mg/kg으로 쥐 6마리를 1군으로 하는 무리들에게 경구 투여하였다. 6기간 후에14C-아세테이트/3H-메발로네이트를 복강내로 주입하고 쥐들이 30분 후에 희생시켰다. 간의 비누화반응이 일어날 수 없는 추출물을 제조하여 TLC로서 콜레스테롤, 라노스테롤, 디옥소스쿠알렌, 옥소스쿠알렌 및 스쿠알렌에 대응하는 분획물로서 분리하였다. 그 분획물들은3H-방사능은 분당 붕해도를 계산하므로써 정량화하였다. 그 결과는 표1에 기술한 바와 같다.
Figure kpo00008
* 대조치와 현격하게 차이가 생김
이들 결과는 마우스의 (E,E,E,E)-1,1-디플루오로-5,9,14,18,22-펜타메틸-1,5,9,13,17,21-트리코사헥사엔에 의한 스테롤 합성의 현저한 억제가 스쿠알렌에폭시다제의 억제와 양립함을 보여준다.

Claims (9)

  1. 다음 일반식(I)의 화합물.
    Figure kpo00009
    상기 식에서, 각각의 점선은 개별적으로 임의의 이중결합을 나타내며, R1은 -CH=CF2, -CH=CR3R4또는 -R5-OH이고, 여기서 R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고, R5은 C1-C4알킬렌이고, R2각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  2. 다음 일반식(II)의 화합물.
    Figure kpo00010
    상기식에서, 각각의 점선은 개별적으로 임의의 이중결합을 나타내며, R1은 -CH=CF2, -CH-CR3R4또는 -R5-OH이며, 여기서 R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고, R5은 C1-C4알킬렌이며, R2각각은 독립적으로 수소나 메틸이다.
  3. 다음 일반식 (III)의 화합물.
    Figure kpo00011
    상기 식에서. 각각의 점선은 개별적으로 임의의 이중결합을 나타내며, R1은 -CH=CF2, -CH-CR3R4또는 -R5-OH이며, 여기서 R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고, R5은 C1-C4알킬렌이며, R2각각은 독립적으로 수소나 메틸이다.
  4. 다음 일반식(IV)의 화합물
    Figure kpo00012
    상기 식에서 ø는 페닐이다.
  5. 다음 일반식(IV)의 화합물을 다음 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00013
    상기 식에서, 각각의 점선은 개별적으로 임의의 이중결합을 나타내며, R1은 -CH=CF2, -CH=CR3R4또는 -R5-OH이고, 여기서 R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고, R5은 C1-C4알킬렌이며, R2각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이며, ø는 페닐이다.
  6. 제1항에 있어서, (E,E,E,E)-1,1-디플루오로-5,9,14,18,22-펜타메틸-1,5,9,13,17,21-트리코사헥사엔인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (E,E,E,E)-1,1,22,22-테트라플루오로-5,9,14,18-테트라메틸-1,5,9,13,17,21-도코사헥사엔인 화합물.
  8. 제1 내지 3항중 어느 한 항 기재 화합물의 유효량을 포함하는 혈장콜레스테롤을 저하시키기 위한 제약 조성물.
  9. 제1 내지 3항중 어느 한 항 기재 화합물의 유효량을 포함하는 스쿠알렌 에폭시다제를 억제시키기 위한 제약 조성물.
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