JPH024593B2

JPH024593B2 -

Info

Publication number: JPH024593B2
Application number: JP15072781A
Authority: JP
Inventors: Tomoo Mazaki; Toshiro Kamishiro; Takashi Okazoe; Koichi Kumakura; Mitsuo Mazaki
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1981-09-25
Filing date: 1981-09-25
Publication date: 1990-01-29
Also published as: JPS5855478A

Description

【発明の詳細な説明】（発明の技術分野）本発明は新規なエチレンジアミン誘導体に関す
るものである。また本発明は新規なエチレンジアミン誘導体を
製造する方法に関するものである。さらに本発明は心筋梗塞症を予防または治療す
るための薬剤に関するものである。（技術的背景）わが国においては食生活の殴米化および老令人
口の増加にともなつて、心筋梗塞症の患者が増加
する傾向がみられる。したがつて心筋梗塞症の予
および治療は、国民の健康保持の観点から観てき
わめて重要な課題である。ところが心筋梗塞症の予防および治療は、現代
の医学をもつてしてもきわめて困難であつて、心
筋梗塞症とともに併発する心不全、不整脈、虚血
性心疾患などを緩解する薬剤を投与して心筋梗塞
症の予防および治療に供している現状である。し
たがつて心筋梗塞症の予防および治療のために有
効な薬剤の開発には、大きな期待が寄せられてい
る。（発明の目的）発明者らは、心筋梗塞症の予防および治療のた
めにすぐれた薬効を奏する薬剤の探究を継続して
きたところ、前記の一般式（）によつて表わさ
れる新規化合物を合成し、これらの化合物が心筋
梗塞症に対してきわめてすぐれた抑制作用を示す
とともに安全性も高いことを発見し、この発見に
もとづいて本発明を完成した。（発明の構成）本発明にかかるエチレンジアミン誘導体は、下
記の一般式（）で表わされる化合物である。ただし式中の R¹は水素原子、アルカリ金属原子または４個
以下炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアル
キル基を意味し、 R²およびR³はおのおの４個以下の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味す
る。一般式（）で表わされる化合物の具体例とし
ては、トランス―３―〔（ｓ）―１―（２―ジエ
チルアミノエチルカルバモイル）―３―メチルブ
チルカルバモイル〕オキシラン―２―カルボン
酸、トランス―３―〔（ｓ）―１―（２―ジメチル
アミノエチルカルバモイル）―３―メチルブチル
カルバモイル〕オキシラン―２―カルボン酸、およびこれらの化合物のメチルエステル、エチ
ルエステル、ｎ―プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ｎ―ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、sec―ブチルエステルおよびtert―ブチ
ルエステルなどがあげられる。また、本発明にかかる心筋梗塞の予防および治
療剤は、上記の化学構造式（）で表わされるエ
チレンジアミン誘導体（ただし式中のR¹，R²お
よびR³は前記と同じ意味を有する。）の少なくと
も一種を有効成分とするものである。（製造方法）別の観点に立てば、本発明は前記一般式（）
で表わされる化合物の製造方法である。そして本
発明による一般式（）で表わされる化合物の製
造方法は下記のとおりのものである。 (イ) 一般式（）におけるR¹がアルキル基であ
る場合（Ａ法）一般式（）（式中、R⁴はtert―ブトキシカルボニル基など
アミノ酸のアミノ基の保護基を表わす。）で表わされるロイシン誘導体またはその反応性誘
導体を一般式（）（式中、R²およびR³は前記と同じ意味を示
す。）で表わされるアミン誘導体に反応させて一般式
（）（式中、R²，R³およびR⁴は前記と同じ意味を
示す。）で表わされる化合物とした後、通常の方法により
保護基を除去することによつて得られる、一般式
（）（式中、R²およびR³は前記と同じ意味を示
す。）で表わされるロイシルエチレンジアミン誘導体を
一般式（）（式中、R⁵は炭素原子数１〜４の分枝しても
よいアルキル基を示す。）で表わされるトランス―エポキシコハク酸モノエ
ステルまたはその反応性誘導体に反応させて一般
式（）（式中、R²，R³およびR⁵は前記と同じ意味を
示す。）で表わされる化合物として得られる。（Ｂ法）一般式（）（式中、R⁵は前記と同じ意味を示す。）で表わされるトランス―エポキシコハク酸モノエ
ステルまたはその反応性誘導体をロイシンと反応
させて得られる一般式（）（式中、R⁵は前記と同じ意味を示す。）で表わされるエポキシコハク酸ロイシン誘導体ま
たはその反応性誘導体を、一般式（）（式中、R²およびR³は前記と同じ意味を示
す。）で表わされるアミン誘導体と反応させて、一般式
（）（式中、R²，R³およびR⁵は前記と同じ意味を
示す。）で表わされる化合物として得られる。一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
との縮合反応、一般式（）の化合物と一般式
（）の化合物との縮合反応、および一般式（）
の化合物と一般式（）の化合物との縮合反応
は、通常の酸クロライド法あるいは、公知の縮合
剤たとえばＮ―ヒドロキシコハク酸イミドとＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミドの共存下、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン等の有機溶媒中室温でおこなわれる。一般式（）で表わされる化合物のエステル残
基は、常法によりアルカリ加水分解することによ
り対応するカルボン酸に容易に変換される。 (ロ) 一般式（）におけるR¹が水素原子である
場合一般式（）（式中、R²およびR³は前記と同じ意味を示
す。）で表わされる化合物は、一般式（）（式中、R²，R³およびR⁵は前記と同じ意味を
示す。）で表わされる化合物のエステル基を加水分解する
ことによつて得られ、また所望により常法によつ
て無毒性塩に変換される。このようにして得られた一般式（）のエチレ
ンジアミン誘導体は、所望により通常の方法でナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、さらには、トリアルキルアミン、ジベンジル
アミン、Ｎ―低級アルキルピペリジン、Ｎ―ベン
ジル―β―フエネチルアミンなどの無毒性塩とす
ることができる。（実施例）本発明における一般式（）の化合物の製造方
法の実例を以下に示すが、本発明の製造方法は下
記の実施例によつて制限されるものではない。実施例 tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―ロイシン・１
水和物（54.3ｇ）及びＮ―ヒドロキシコハク酸イ
ミド（25.1ｇ）の塩化メチレン（600ml）溶液に
氷冷下、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（44.9ｇ）の塩化メチレン（200ml）溶液を
滴下し、室温にて３時間撹拌した。再び氷冷下２
―ジエチルアミノエチルアミン（25.3ｇ）の塩化
メチレン（50ml）溶液を滴下し、室温にて一晩撹
拌した。析出物を別後、液を重曹水、飽和食
塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去
して（ｓ）―１―（２―ジエチルアミノエチルカ
ルバモイル）―３―メチルブチルカルバミン酸
tert―ブチルを白色粉末として59.4ｇ（収率82.8
％）得た。 NMR（CDCl₃）δ； 0.9〜1.10（12H，ｍ，（CH₃ ）₂CH―，―Ｎ
（CH₂ CH₃ ）₂） 1.35〜1.8（12H，ｍ，（CH₃）₃C―，―CH₂ ―
CH＝） 2.44〜2.65（6H，ｍ，【式】） 3.30 （2H，ｑ，Ｊ＝６Hz，―CONHCH₂
―） 3.9〜4.25（1H，ｍ，【式】） 5.15 （1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，―NHCO―） 6.6〜6.85（1H，ｍ，―NHCO―）氷冷下酢酸エチル（1000ml）に塩化水素ガスを
導入し飽和させ、上記で得た（ｓ）―１―（２―
ジエチルアミノエチルカルバモイル）―３―メチ
ルブチルカルバミン酸tert―ブチル（59.4ｇ）を
加えて２時間撹拌した。減圧下酢酸エチル及び過
剰の塩化水素を留去して、（ｓ）―２―アミノ―
Ｎ―（２―ジエチルアミノエチル）―４―メチル
ペンタンアミド＝ジヒドロクロリドを白色粉末と
して54.5ｇ（収率定量的）得た。このものの少量を過剰のトリエチルアミンと処
理し、析出するトリエチルアミン塩酸塩を別
後、過剰のトリエチルアミンを減圧下留去して、
対応する淡黄色油状の遊離塩基を得て、核磁気共
鳴スペクトルサンプルとした。 NMR（CDCl₃）δ： 0.85〜1.15（12H，ｍ，（CH₃ ）₂CH―，−Ｎ
（CH₂ CH₃ ）₂） 1.4〜1.9 （3H，ｍ，―CH₂ ―CH＝） 2.40 （2H，ｓ，―NH ₂） 2.5〜2.8 （6H，ｍ，
【式】） 3.25〜3.45（3H，ｍ，―CONHCH₂ ―，
【式】） 7.4〜7.7 （1H，ｍ，―CONＨ―）トランス―エポキシコハク酸モノエチル（14.1
ｇ）及びＮ―ヒドロキシコハク酸イミド（10.1
ｇ）の塩化メチレン（300ml）溶液に氷冷下Ｎ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド（18.1ｇ）
の塩化メチレン（100ml）溶液を滴下して、室温
で３時間撹拌した。再び氷冷下、上記で得た
（ｓ）―２―アミノ―Ｎ―（２―ジエチルアミノ
エチル）―４―メチルペンタンアミド＝ジヒドロ
クロリド（26.6ｇ）を加え、次いでトリエチルア
ミン（36ml）を滴下して室温にて一晩撹拌した。
析出物を、別後、液を重曹水、飽和食塩水の
順に洗浄し、芒硝で燥後減圧下溶媒留去して粗反
応混合物を橙色粘稠な油状物質として得た。この
ものをシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り精製（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝
15：１、次いでクロロホルム：メタノール＝８：
１）し、トランス―３―〔（ｓ）―１―（２―ジ
エチルアミノエチルカルバモイル）―３―メチル
ブチルカルバモイル〕オキシラン―２―カルボン
酸エチルを黄色の粘稠な油状物質として19.1ｇ
（収率 58％）を得た。 IR（KBr）cm^-1；1740，1650，900 NMR（CDCl₃）δ： 0.8〜1.15 （12H，ｍ，（ＣH₃ ）₂CH―，―
Ｎ（CH₂ CH₃ ）₂） 1.27 （3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，―CO₂CH₃
CH₃） 1.4〜1.75 （3H，ｍ，―CH ₂―CH＝） 2.35〜2.65 （6H，ｍ，
【式】） 3.05〜3.5 （2H，ｍ，―CONH―CH₂ ―） 3.4〜3.6 （2H，ｍ，エポキシプロトン） 4.0〜4.45 （3H，ｍ，―CO₂ CH ₂―，
【式】 6.3〜6.8 （2H，ｍ，―NHCO―）上記で得たトランス―３〔（ｓ）―１―（２―ジ
エチルアミノエチルカルバモイル）―３―メチル
ブチルカルバモイル〕オキシラン―２―カルボン
酸エチル（1.67ｇ）のエタノール（20ml）溶液
に、氷冷下0.50N―水酸化ナトリウム水溶液
（9.02ml）を滴下し、室温で2.5時間撹拌した。減
圧下エタノールを留去した後、水を加えてクロロ
ホルムで数回洗浄した後、水層を減圧下濃縮乾固
してトランス―３―〔（ｓ）―１―（２―ジエチ
ルアミノエチルカルバモイル）―３―メチルブチ
ルカルバモイル〕オキシラン―２―カルボン酸ナ
トリウムを淡黄色粉末として1.55ｇ（収率 94
％）得た。 IR（KBr）cm^-1；1650，1610，1380，900 NMR（DMSO―d⁶）δ； 0.7〜1.2 （12H，ｍ，（CH₃ ）₂CH―，―Ｎ
（CH₂ CH₃ ）₂） 1.3〜1.8 （3H，ｍ，―CH ₂―CH＝） 2.3〜2.7 （6H，ｍ，
【式】） 2.95〜3.3（3H，ｍ，エポキシプロトン，―
CONH―CH ₂―） 3.37 （1H，ｍ，エポキシプロトン） 4.1〜4.4 （1H，ｍ，【式】） 7.8〜8.8 （2H，ｍ，―NHCO―X2）（用途）さらに他の観点からみれば、本発明は一般式
（）によつて表わされる化合物を有効成分とす
る心筋梗塞症の予防および治療剤である。本発明による一般式（）で表わされるエチレ
ンジアミン誘導体の薬効、毒性および投与方法な
どについて、以下に詳しく説明する。 (イ) 薬理効果本発明における一般式（）の化合物およびそ
の無毒性塩が心筋梗塞症治療剤として有用である
ことは、実験的心筋梗塞症モデルに対して、優れ
た予防ならびに治療効果を有することによつて示
される。すなわちウサギあるいはイヌの実験的心
筋梗塞症に対して１〜400mg／Kgを投与した場合
に著しい予防ならびに治療効果を示す。たとえば
ウサギに200mg／Kgを投与した場合、無投与の場
合に比較して明白な梗塞抑制効果がみられる。試験例１実験的心筋梗塞症に対する作用体重２Kg前後の白色雄性ウサギをペントバルビ
タールナトリウム（35mg／Kg，i.v.）で麻酔後、
人工呼吸下に開胸して左前下行枝（起始部から約
７mm下部）を結紮した。24時間後に心臓を摘出
し、心尖部から結紮部までの心筋を２mm厚のスラ
イスにした後フオスフオリラーゼ反応による梗塞
病巣の染め分けを行ない壊死部の面積％を算出し
た。薬物は、結紮５分前（100mg／Kg，i.v.）、結
紮直後から１時間後まで（50mg／Kg／hr、点滴）、
結紮２時間後（25mg／Kg，i.v.）および結紮３時
間後（25mg／Kg，i.v.）に投与した。投与薬物は
生理食塩水溶液として用いた。難溶性の場合はナ
トリウム塩として用いた。対照群には、生理食塩
水のみを投与した。その結果、表１に示すように、コントロール群
は15.8％の壊死率を示すのに対して、本発明の薬
剤投与群においては12.0％の壊死率と著明な壊死
抑制効果が認められた。【表】 (ロ) 急性毒性本発明による一般式（）で表わされるエチレ
ンジアミン誘導体は下記マウスにおける急性毒性
試験により、生体に対して安全性の高い物質であ
ることがわかる。試験例２急性毒性試験体重20〜28ｇのddN系雄性マウスを用いた。薬
物は尾静脈より投与した。その結果、表１に示すように本発明の薬剤は安
全性が極めて高いことが確認された。 (ハ) 投与量本発明における一般式（）の化合物およびそ
の無毒性塩の投与量は、心筋梗塞症の症状の程度
によつて異なるが、通常は１日約100mg〜１ｇを
患者に投与すればよい。 (ニ) 剤形一般式（）で表わされる化合物およびその塩
は、これを心筋梗塞症治療剤として用いる場合に
は、通常は製剤的担体と共に製剤組成物の形態と
される。担体としては、使用形態に応じた薬剤を
調製するのに通常使用される増量剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が用いら
れる。投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、錠剤などいずれの形態でも可能であ
る。錠剤の形態として用いるに際しては担体とし
て、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖液、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリ
ン酸塩、ホウ酸末、固体ポリエチレングリコール
等の滑沢剤等この分野で広く用いられているもの
を使用することが出来る。更に必要に応じて糖衣
錠、ゼラチン被包錠、フイルムコーテイング錠等
にすることが出来る。注射剤として調製される場合には、希釈剤とし
て、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、ポリオキシエチレンソルビツト、ソル
ビタンエステル等をあげることが出来る。この
際、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有させても
よく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。本発明のエチレンジアミン誘導体の製剤例を以
下に示すが、下記の製剤例は本発明の心筋梗塞症
治療および予防剤を制限するものではない。製剤例１錠剤１錠（220mg）中に下記成分を含有するフイル
ムコーテイング錠とする。トランス―３―〔（ｓ）―１―（２―ジエチル
アミノエチルカルバモイル）―３―メチルブチ
ルカルバモイル〕オキシラン―２―カルボン酸
ナトリウム 50mg 乳糖 100mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム１mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15mg ヒドロキシプロピルセルロース４mg 本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方によりフイルムコーテイング錠と
することが可能である。製造例２顆粒顆粒１ｇ中に下記成分を含有する。トランス―３―〔（ｓ）―１―（２―ジエチル
アミノエチルカルバモイル）―３―メチルブチ
ルカルバモイル〕オキシラン―２―カルボン酸
ナトリウム 200mg 乳糖 500mg トウモロコシデンプン 300mg 本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方により顆粒とすることが可能であ
る。製剤例３注射剤１アンプル中に下記成分を含有する。トランス―３―〔（ｓ）―１―（２―ジエチル
アミノエチルカルバモイル）―３―メチルブチ
ルカルバモイル〕オキシラン―２―カルボン酸
ナトリウム 100mg リン酸―水素カリウム緩衝液（0.4M溶液）
１ml 上記成分に無菌蒸留水を10mlとなるように加え
る。本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方により注射剤とすることが可能で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされるエチレンジアミン誘導体。ただし式中の R¹は水素原子、アルカリ金属原子または４個
以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のア
ルキル基を意味し、 R²およびR³はおのおの４個以下の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味す
る。２一般式で表わされるエチレンジアミン誘導体を有効成分
とする心筋梗塞の予防および治療剤。ただし式中の R¹は水素原子、アルカリ金属原子または４個
以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のア
ルキル基を意味し、 R²およびR³はおのおの４個以下の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味す
る。