JPS6146453B2 - - Google Patents
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Description
本発明はアザビシクロオクタン−カルボン酸を
含有する医薬組成物に関する。 更に特定的には本発明は、一般式 （式中Ｒは水素又はメチル基である） を有する化合物のラセミ体、光学異性体及びそれ
らの有機塩基又は無機塩基との治療上適合性のあ
る塩を活性成分とし、無毒性の賦形剤又は不活性
キヤリアーを含有していることを特徴とする高血
圧症治療用医薬組成物に関する。 式（）の化合物は不斉炭素原子を有し、従つ
て、不斉中心が存在する。 それらのラセミ化合物はそれらのジアステレオ
マー若しくはエピマー混合物に、又はそれらのエ
ナンチオマーに公知の方法で分割することができ
る。これらのいろいろな異性体もラセミ化合物と
同様に本発明の化合物（）に包含される。 一般式（）の化合物及びそれらの塩は興味あ
る薬理活性を有している。これらは特に転化酵素
を阻害することによつてデカペプチド アンギオ
テンシンのオクタペプチド アンギオテンシン
への変換を阻害する。 一般式（）の化合物はカルボキシポリペプチ
ターゼ又はエンセフアリナーゼのような酵素に対
して阻害効果を持つている。かくして、それらを
治療用に使用すると、高血圧症に対して直接応答
し得る機構の１つに作用することによつてそれら
酵素の活性を低下させることが可能となり、ある
いはその活性を失わせることさえ可能となる。 本発明の組成物において、活性成分としての一
般式（）の化合物又はそれらの付加塩は不活性
な無毒性の製薬上許容できる賦形剤又はキヤリア
ーとともに用いられる。 治療用には、一般式（）の化合物又はそれら
の塩は静脈内投与又は経口投与に適した薬剤形態
で調製される。活性成分に加えて、本発明による
医薬組成物は１種又はそれ以上の製薬用に適した
不活性な、無毒性の賦形剤、及び／又は結合剤、
付香剤、崩解剤、甘味料、潤滑剤、あるいはまた
静脈内投与に適した液体キヤリアーを含有してい
る。 さらに、本発明による医薬組成物は相乗作用又
は相補作用を持つ他の活性成分を含有することが
できる。この活性成分としては、例えばチアジ
ド、ジヒドロチアジド、クロロスルフアミド、ジ
ヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸、又はフエ
ノキシ酢酸誘導体のような利尿剤、特に塩利尿剤
を挙げることができる。このような化合物の例は
Ｎ−（3′−クロロ−4′−スルフアモイルベンズア
ミド）−２−メチルインドリン、エタクリン酸及
びフロセミドである。 また、α−抗アドレナリン性物質、β−阻止抗
体、カルシウム拮抗質又は血管ドパミン受容器の
働筋群を加えることも可能である。 有効剤量は患者の年令と体重、治療適応の厳密
性及び投与方法に応じて大幅に変えることができ
る。経口投与が好ましい投与方法であるが、静脈
内投与もまた高血圧症の治療には完全に適してい
る。 単位投与量は一般に10mgと200mgの間の範囲に
ある。 次の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 １ （一般式（）の化合物の製造例） （３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−メルカプト−２−
メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カルボキ
シビシクロ〔２・２・２〕オクタン ステツプＡ （３Ｒ Ｓ）−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクタン 3.8ｇ（0.0148モル）の８・8a−ジヒドロ−
１・３−ジオキソ−５・８−メタノール−２−フ
エニル−（2H・5H）−イミダゾ〔１・５−ａ〕ピ
リジン（ベン−イシヤイ及びイー・ゴールドステ
インのテトラヘドロン第27巻第3119〜3127ページ
に従つて合成）を30mlの4N水酸化ナトリウムと
10mlのメタノールの溶液に懸濁する。この混合物
を24時間加熱、還流し、冷却し、そして濾過し、
その濾液を30mlの4N塩酸で酸性にし、次いで200
mlのイオン交換樹脂ダウエツクス50H+
（Dowex50H+）に通す。 樹脂を蒸留水で流出液中に塩化物イオンが存在
しなくなるまで洗浄した後、所望とされる化合物
を500mlの1Nアンモニアにより溶離させる。溶離
液を蒸発乾固すると、そのアンモニア性溶離液は
所望とされる生成物である残分を残す。 収量：1.8ｇ（78％） 融点（コフラーブロツク〔kofler block〕）：253
〜255゜ ステツプＢ （３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−アセチルチオ−
２−メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カ
ルボキシビシクロ〔２・２・２〕オクタン 前記ステツプで得られた0.850ｇ（0.0055モ
ル）の（３Ｒ Ｓ）−２−アザ−３−カルボキシビ
シクロ〔２・２・２〕オクタンを1.33ｇ（0.011
モル）のＮ−ジメチルアニリンの40mlの塩化メチ
レ中溶液に懸濁する。 １ｇ（0.0055モル）の（２Ｒ Ｓ）−３−アセチ
ルチオ−２−メチルプロピオン酸クロライドを前
記溶液に室温で撹拌しながら５分間以内で滴下す
る。撹拌を15時間続ける。得られた溶液を150ｇ
の砕氷と30mlの1N塩酸水溶液から成る混合物に
注加する。その有機相を抜き取り、1N HClで、
次いで蒸留水で中性になるまで洗浄し、CaSO4上
で乾燥し、濾過し、濃縮、乾燥し、そしてその蒸
発残分をシリカ（メルクF254〔MerckF254〕）上
で溶離剤として塩化メチレン／メタノール混合物
（95／５）を使用するクロマトグラフにかける。 所望される生成物が油の形で0.550ｇ（34％）
得られる。生成物のIR及びNMR（D2O中）スペ
クトルは次の期待された構造に一致する。 IR：（OH）：3600〜2300cm-1 （CO）酸：1730cm-1 （CO）チオエーテル：1680cm-1 （CO）アミド：1625cm-1 NMR（内部標準物質トリメチルシラン
（TMS）） ａ位1H：7.6ppm（D2Oで交換可能） ｂ位1H：4.35ppm（マルチプレツト） ｃ位1H：4.0ppm（マルチプレツト） ｄ位3H：3.0ppm（マルチプレツト） ｅ位3H：2.3ppm（シングレツト） ｆ位9H：1.75ppm（マルチプレツト） ｇ位3H：1.2ppm（マルチプレツト） ステツプＣ （３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−メルカプト−２
−メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カル
ボキシビシクロ〔２・２・２〕オクタン 窒素下で、前記ステツプで合成した0.500ｇ
（0.0017モル）の（３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−
アセチルチオ−２−メチルプロピオニル〕−２−
アザ−３−カルボキシビシクロ〔２・２・２〕オ
クタンを1.7mlの1N水酸化ナトリウム水溶液と25
mlのエタノールとの混合物に溶解する。15時間の
接触後、エタノールを真空蒸発させ、その水溶液
をエーテルで抽出し、1.7mlの1N塩酸水溶液で正
確に中和し、そして蒸発乾固する。この残分は所
望の生成物（0.0995ｇの塩化ナトリウムとの混合
物の形で0.3ｇ）を構成している。この生成物を
D2O溶液中でNMRによつて試験すると、次の構
造であることが示される。 １及び３位に2H δ＝4.10ppm及び4.40ppm 2′及び4′位に3H δ＝2.3〜3ppm ４位に1H δ＝２〜3ppm（マルチプレツト） ５、６、７、８位に8H（4CH2）
δ＝1.7ppm（ブロツク） 3′位に3H δ＝1.5ppm（ダブレツト） 積分値も一致した。 実施例１で得られた化合物を用い、下記の配合
により、この化合物を20mg／錠含有する錠剤1000
個を調製した。 （３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−メルカプト−２
−メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カル
ボキシビシクロ〔２・２・２〕オクタン（実施
例１で得られた化合物） 20ｇ 小麦殿粉 105ｇ コーンスターチ 90ｇ ホルムアルデヒドで処理されたカゼイン 20ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ タルク 20ｇ 次に得られた錠剤を意識状態
（consciousness）の犬に経口投与して、薬理作用
を次のようにして試験した。 犬の動脈血圧を血圧検出計（ステータム
〔Statham〕P23D6）によつて大腿動脈を通して
の大動脈のカテーテル挿入後に測定した。測定値
は記録装置（ブラツシユ400〔Brush400〕）によ
つて記録した。 アンギオテンシン及びアンギオテンシンを
それらの動物に0.3γ/Kgの剤量で静脈注射する。
投与量／活性曲線がこれらのホルモンのそれぞれ
について得られる。次に上述の錠剤を１錠又は２
錠を犬に経口投与した。この投与量は犬の体重が
約10Kgであるので２mg/Kg又は４mg/Kgに対応す
る。このとき第二の投与諒／活性曲線が錠剤の投
与後のアンギオテンシン及びアンギオテンシン
について得られる。 アンギオテンシン及びアンギオテンシンの
注入によつて引き起された血圧上昇の錠剤投与に
よる抑制効果は以下の通りである。
含有する医薬組成物に関する。 更に特定的には本発明は、一般式 （式中Ｒは水素又はメチル基である） を有する化合物のラセミ体、光学異性体及びそれ
らの有機塩基又は無機塩基との治療上適合性のあ
る塩を活性成分とし、無毒性の賦形剤又は不活性
キヤリアーを含有していることを特徴とする高血
圧症治療用医薬組成物に関する。 式（）の化合物は不斉炭素原子を有し、従つ
て、不斉中心が存在する。 それらのラセミ化合物はそれらのジアステレオ
マー若しくはエピマー混合物に、又はそれらのエ
ナンチオマーに公知の方法で分割することができ
る。これらのいろいろな異性体もラセミ化合物と
同様に本発明の化合物（）に包含される。 一般式（）の化合物及びそれらの塩は興味あ
る薬理活性を有している。これらは特に転化酵素
を阻害することによつてデカペプチド アンギオ
テンシンのオクタペプチド アンギオテンシン
への変換を阻害する。 一般式（）の化合物はカルボキシポリペプチ
ターゼ又はエンセフアリナーゼのような酵素に対
して阻害効果を持つている。かくして、それらを
治療用に使用すると、高血圧症に対して直接応答
し得る機構の１つに作用することによつてそれら
酵素の活性を低下させることが可能となり、ある
いはその活性を失わせることさえ可能となる。 本発明の組成物において、活性成分としての一
般式（）の化合物又はそれらの付加塩は不活性
な無毒性の製薬上許容できる賦形剤又はキヤリア
ーとともに用いられる。 治療用には、一般式（）の化合物又はそれら
の塩は静脈内投与又は経口投与に適した薬剤形態
で調製される。活性成分に加えて、本発明による
医薬組成物は１種又はそれ以上の製薬用に適した
不活性な、無毒性の賦形剤、及び／又は結合剤、
付香剤、崩解剤、甘味料、潤滑剤、あるいはまた
静脈内投与に適した液体キヤリアーを含有してい
る。 さらに、本発明による医薬組成物は相乗作用又
は相補作用を持つ他の活性成分を含有することが
できる。この活性成分としては、例えばチアジ
ド、ジヒドロチアジド、クロロスルフアミド、ジ
ヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸、又はフエ
ノキシ酢酸誘導体のような利尿剤、特に塩利尿剤
を挙げることができる。このような化合物の例は
Ｎ−（3′−クロロ−4′−スルフアモイルベンズア
ミド）−２−メチルインドリン、エタクリン酸及
びフロセミドである。 また、α−抗アドレナリン性物質、β−阻止抗
体、カルシウム拮抗質又は血管ドパミン受容器の
働筋群を加えることも可能である。 有効剤量は患者の年令と体重、治療適応の厳密
性及び投与方法に応じて大幅に変えることができ
る。経口投与が好ましい投与方法であるが、静脈
内投与もまた高血圧症の治療には完全に適してい
る。 単位投与量は一般に10mgと200mgの間の範囲に
ある。 次の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 １ （一般式（）の化合物の製造例） （３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−メルカプト−２−
メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カルボキ
シビシクロ〔２・２・２〕オクタン ステツプＡ （３Ｒ Ｓ）−２−アザ−３−カルボキシビシクロ
〔２・２・２〕オクタン 3.8ｇ（0.0148モル）の８・8a−ジヒドロ−
１・３−ジオキソ−５・８−メタノール−２−フ
エニル−（2H・5H）−イミダゾ〔１・５−ａ〕ピ
リジン（ベン−イシヤイ及びイー・ゴールドステ
インのテトラヘドロン第27巻第3119〜3127ページ
に従つて合成）を30mlの4N水酸化ナトリウムと
10mlのメタノールの溶液に懸濁する。この混合物
を24時間加熱、還流し、冷却し、そして濾過し、
その濾液を30mlの4N塩酸で酸性にし、次いで200
mlのイオン交換樹脂ダウエツクス50H+
（Dowex50H+）に通す。 樹脂を蒸留水で流出液中に塩化物イオンが存在
しなくなるまで洗浄した後、所望とされる化合物
を500mlの1Nアンモニアにより溶離させる。溶離
液を蒸発乾固すると、そのアンモニア性溶離液は
所望とされる生成物である残分を残す。 収量：1.8ｇ（78％） 融点（コフラーブロツク〔kofler block〕）：253
〜255゜ ステツプＢ （３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−アセチルチオ−
２−メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カ
ルボキシビシクロ〔２・２・２〕オクタン 前記ステツプで得られた0.850ｇ（0.0055モ
ル）の（３Ｒ Ｓ）−２−アザ−３−カルボキシビ
シクロ〔２・２・２〕オクタンを1.33ｇ（0.011
モル）のＮ−ジメチルアニリンの40mlの塩化メチ
レ中溶液に懸濁する。 １ｇ（0.0055モル）の（２Ｒ Ｓ）−３−アセチ
ルチオ−２−メチルプロピオン酸クロライドを前
記溶液に室温で撹拌しながら５分間以内で滴下す
る。撹拌を15時間続ける。得られた溶液を150ｇ
の砕氷と30mlの1N塩酸水溶液から成る混合物に
注加する。その有機相を抜き取り、1N HClで、
次いで蒸留水で中性になるまで洗浄し、CaSO4上
で乾燥し、濾過し、濃縮、乾燥し、そしてその蒸
発残分をシリカ（メルクF254〔MerckF254〕）上
で溶離剤として塩化メチレン／メタノール混合物
（95／５）を使用するクロマトグラフにかける。 所望される生成物が油の形で0.550ｇ（34％）
得られる。生成物のIR及びNMR（D2O中）スペ
クトルは次の期待された構造に一致する。 IR：（OH）：3600〜2300cm-1 （CO）酸：1730cm-1 （CO）チオエーテル：1680cm-1 （CO）アミド：1625cm-1 NMR（内部標準物質トリメチルシラン
（TMS）） ａ位1H：7.6ppm（D2Oで交換可能） ｂ位1H：4.35ppm（マルチプレツト） ｃ位1H：4.0ppm（マルチプレツト） ｄ位3H：3.0ppm（マルチプレツト） ｅ位3H：2.3ppm（シングレツト） ｆ位9H：1.75ppm（マルチプレツト） ｇ位3H：1.2ppm（マルチプレツト） ステツプＣ （３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−メルカプト−２
−メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カル
ボキシビシクロ〔２・２・２〕オクタン 窒素下で、前記ステツプで合成した0.500ｇ
（0.0017モル）の（３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−
アセチルチオ−２−メチルプロピオニル〕−２−
アザ−３−カルボキシビシクロ〔２・２・２〕オ
クタンを1.7mlの1N水酸化ナトリウム水溶液と25
mlのエタノールとの混合物に溶解する。15時間の
接触後、エタノールを真空蒸発させ、その水溶液
をエーテルで抽出し、1.7mlの1N塩酸水溶液で正
確に中和し、そして蒸発乾固する。この残分は所
望の生成物（0.0995ｇの塩化ナトリウムとの混合
物の形で0.3ｇ）を構成している。この生成物を
D2O溶液中でNMRによつて試験すると、次の構
造であることが示される。 １及び３位に2H δ＝4.10ppm及び4.40ppm 2′及び4′位に3H δ＝2.3〜3ppm ４位に1H δ＝２〜3ppm（マルチプレツト） ５、６、７、８位に8H（4CH2）
δ＝1.7ppm（ブロツク） 3′位に3H δ＝1.5ppm（ダブレツト） 積分値も一致した。 実施例１で得られた化合物を用い、下記の配合
により、この化合物を20mg／錠含有する錠剤1000
個を調製した。 （３Ｒ Ｓ・2′Ｒ Ｓ）−Ｎ−〔３−メルカプト−２
−メチルプロピオニル〕−２−アザ−３−カル
ボキシビシクロ〔２・２・２〕オクタン（実施
例１で得られた化合物） 20ｇ 小麦殿粉 105ｇ コーンスターチ 90ｇ ホルムアルデヒドで処理されたカゼイン 20ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ タルク 20ｇ 次に得られた錠剤を意識状態
（consciousness）の犬に経口投与して、薬理作用
を次のようにして試験した。 犬の動脈血圧を血圧検出計（ステータム
〔Statham〕P23D6）によつて大腿動脈を通して
の大動脈のカテーテル挿入後に測定した。測定値
は記録装置（ブラツシユ400〔Brush400〕）によ
つて記録した。 アンギオテンシン及びアンギオテンシンを
それらの動物に0.3γ/Kgの剤量で静脈注射する。
投与量／活性曲線がこれらのホルモンのそれぞれ
について得られる。次に上述の錠剤を１錠又は２
錠を犬に経口投与した。この投与量は犬の体重が
約10Kgであるので２mg/Kg又は４mg/Kgに対応す
る。このとき第二の投与諒／活性曲線が錠剤の投
与後のアンギオテンシン及びアンギオテンシン
について得られる。 アンギオテンシン及びアンギオテンシンの
注入によつて引き起された血圧上昇の錠剤投与に
よる抑制効果は以下の通りである。
【表】
上記のように投与後１時間で40％以上の抑制率
が認められ、1.5時間で最大の抑制率が認めら
れ、６時間経過後も40％以上の抑制率が認められ
た。このよう経続的抑制効果は従来知られていた
このタイプのどの化合物によつても認められてい
ない。さらに、本発明の化合物は急性毒性を持た
ない（二十日ねずみにおいてLD0＞500m/Kg）。 一般式（）の化合物に包含される他の化合物
であるＮ−（３−メルカプト−プロピニル）−２−
アザ−３−カルボキシビシクロ〔２・２・２〕オ
クタン（Ｒ＝Ｈ）についても同様の薬理効果を有
することが認められた。
が認められ、1.5時間で最大の抑制率が認めら
れ、６時間経過後も40％以上の抑制率が認められ
た。このよう経続的抑制効果は従来知られていた
このタイプのどの化合物によつても認められてい
ない。さらに、本発明の化合物は急性毒性を持た
ない（二十日ねずみにおいてLD0＞500m/Kg）。 一般式（）の化合物に包含される他の化合物
であるＮ−（３−メルカプト−プロピニル）−２−
アザ−３−カルボキシビシクロ〔２・２・２〕オ
クタン（Ｒ＝Ｈ）についても同様の薬理効果を有
することが認められた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは水素又はメチル基である） を有する化合物のラセミ体、光学異性体及びそれ
らの有機塩基又は無機塩基との治療上適合性のあ
る塩を活性成分とし、無毒性の賦形剤又は不活性
キヤリアーを含有していることを特徴とする高血
圧症治療用医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8022438A FR2492381A1 (fr) | 1980-10-21 | 1980-10-21 | Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR8022438 | 1980-10-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61126025A JPS61126025A (ja) | 1986-06-13 |
| JPS6146453B2 true JPS6146453B2 (ja) | 1986-10-14 |
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ID=9247120
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56168516A Granted JPS5798281A (en) | 1980-10-21 | 1981-10-21 | Azabicyclooctane-carboxylic acid, manufacture and pharmaceutical composition containing same |
| JP60252137A Granted JPS61126025A (ja) | 1980-10-21 | 1985-11-12 | アザビシクロオクタン‐カルボン酸を含有する医薬組成物 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56168516A Granted JPS5798281A (en) | 1980-10-21 | 1981-10-21 | Azabicyclooctane-carboxylic acid, manufacture and pharmaceutical composition containing same |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4397857A (ja) |
| EP (1) | EP0051020B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5798281A (ja) |
| KR (1) | KR860001877B1 (ja) |
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| CA (1) | CA1183140A (ja) |
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| EG (1) | EG15419A (ja) |
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| FI (1) | FI73678C (ja) |
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| NZ (1) | NZ198701A (ja) |
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| PT (1) | PT73857B (ja) |
| SU (1) | SU1138022A3 (ja) |
| YU (1) | YU42587B (ja) |
| ZA (1) | ZA817251B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0426348U (ja) * | 1990-06-25 | 1992-03-02 |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| DE3227055A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246757A1 (de) * | 1982-12-17 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| US4693996A (en) * | 1985-12-23 | 1987-09-15 | Warner-Lambert Company | Method of treating heart failure and medicaments therefor |
| DE3707911C1 (de) * | 1987-03-12 | 1988-03-31 | Texaco Ag | Bicyclische Aminkatalysatoren |
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| FR2635684A1 (fr) * | 1988-08-24 | 1990-03-02 | Adir | Utilisation de derives de l'acide aza - 2 bicyclooctane (2.2.2) carboxylique - 3 pour l'obtention de medicaments destines au traitement des maladies consecutives a l'alteration de la paroi vasculaire ainsi qu'aux troubles de la microcirculation |
| TW197945B (ja) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP0796855B1 (de) | 1996-03-20 | 2002-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| AU8821301A (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-08 | Bristol Myers Squibb Co | Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use |
| US7001911B2 (en) | 2000-06-28 | 2006-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function |
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US6953679B2 (en) | 2000-09-19 | 2005-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof |
| EP1854798A3 (en) * | 2000-09-19 | 2007-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| PL206962B1 (pl) * | 2001-12-19 | 2010-10-29 | Bristol Myers Squibb Co | Związek heterocykliczny o budowie skondensowanej |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3741973A (en) * | 1967-09-11 | 1973-06-26 | Upjohn Co | Oxygenated 3-azabicyclo(3.3.1)nonanes |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0426348U (ja) * | 1990-06-25 | 1992-03-02 |
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