JPS5840956B2 - アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物

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JPS5840956B2
JPS5840956B2 JP52093722A JP9372277A JPS5840956B2 JP S5840956 B2 JPS5840956 B2 JP S5840956B2 JP 52093722 A JP52093722 A JP 52093722A JP 9372277 A JP9372277 A JP 9372277A JP S5840956 B2 JPS5840956 B2 JP S5840956B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミン受容体に対して選択的な作用を有す
る新しいアミノアルキルフラン誘導体、その製法、この
誘導体を含有する医薬組成物に関する。
ヒスタミン受容体（Ｈ−受容体）をＨｌ −およびＨ２
−受容体に小分けすることがアッシュおよびシルト（Ａ
ｓｈ ａｎｄ ５ｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ１ｔ、Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ 、 １９
６６．２７．４２７）およびブラック等（Ｂ １ａｃｋ
ｅｔ ａｌ 。
Ｎａｔｕｒｅ １９７２．２３６．３８５）によって提
案されている。
気管支および胃腸平滑筋の刺戟はＨｌ −受容体によっ
て媒介され、それらの効果はメピラミン（ｍｅｐｙｒａ
ｍ ｉｎｅ ）のような従来のヒスタミン拮抗剤によっ
て防止することができる。
胃酸分泌および心室収縮率の刺戟はＨ２−受容体によっ
て媒介され、それらの効果はメピラミンによっては影響
されないがメチアミド（ｍｅｔｉａｍｉｄｅ ）のよう
なＨ２拮抗剤によって防止またはなくすることができる
。
ヒスタミンはＨｌ−およびＨ２−受容体を刺戟する。
本発明者らは、ある種の新アミノアルキルフラン誘導体
が選択的なＨ２−拮抗剤であること、す＊七なわちこの
誘導体が、ヒスタミンＨ２−受容体を経由して刺戟され
た胃酸分泌の抑制作用（前記アッシュおよびシルトの報
告文参照）を示すことを知った。
ヒスタミンＨ２−受容体を経由して刺戟される時の胃液
の分泌を抑制するこの誘導体の能力は修正されたゴーシ
ュおよびシルト（Ｂｒ１ｔ。
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９５８．１３．５４）の
方法を使用した潅流されたネズミの胃およびブラック等
（Ｎａｔｕｒｅ 、１９７２．２３６．３８５）の方法
と同じ方法を使用したノ・イデンハイン小胃（Ｈｅ１ｄ
ｅｎｈａｉｎ Ｐｏｕｃｈ ）を取付けた知覚状態にあ
るイヌで認めることができる。
本発明による化合物は単離された胃腸の平滑筋のヒスタ
ミンによって生じる収縮を緩和しない。
ヒスタミンＨ２−遮断作用をもつ化合物は胃酸の分泌過
多がある病状、たとえば胃潰瘍および消化性潰瘍の治療
およびヒスタミンが媒体であることが知られているアレ
ルギー性病状の治療に使用することができる。
これはジンマシンのようなアレルギー性および炎症性病
状の治療に単独または他の活性成分と組合せて使用する
ことができる。
本発明によれば、一般式（Ｉ） で示される化合物および生理学的に許容されるすなわち
医用に供しうるその塩が得られる。
本発明の化合物は容易に入手できる出発原料から容易に
製造できるという長所がある。
式（Ｉ）の化合物はすべて互変異性を示すことができる
ので、式（Ｉ）はすべての互変異性体を包括するものと
する。
本発明の化合物は容易に医用に供し得る塩を形成する。
本発明の化合物をこのような塩の形で得る場合に−の塩
を更に他の塩に転換してもよい。
これらの塩には無機および有機酸との塩たとえば塩酸塩
、臭化水素酸塩および硫酸塩がある。
特に有用な有機酸の塩は脂肪族モノまたはジカルボン酸
との塩であって、たとえば酢酸塩、マレイン酸塩および
フマール酸塩である。
本発明の化合物は経口投与、局所投与または非経口投与
または座薬として投与できる。
局所投与は皮膚への塗布等により又非経口投与は注射等
により行なうことができる。
好ましい投与法は経口投与である。
化合物は塩基として、あるいは生理学的に許容される塩
として使用され、一般に調剤上使用し得る担体または希
釈剤と組合せて医薬組成物とする。
本発明の化合物は場合によっては他の活性成分、たとえ
ば従来の抗ヒスタミン剤と組合せて投与することができ
る。
経口投与の場合、医薬組成物をカプセル剤または錠剤の
形にするのが最も簡便であり、緩放出錠剤の形にするこ
ともできる。
また組成物を糖衣剤の形またはシロップ状にすることも
できる。
好的な局所用製剤には軟膏、ローション、クリーム、粉
末またはスフレ−剤がある。
経口投与に便利な１日分の投与量は例えば錠剤一つあた
り活性成分２０〜２００１１Ｉ９を含有する単位投与形
にして１００■〜１．２ｆ／Ｅ１．１度にする。
緩放出錠剤の場合の便利な投与回数は１日２〜３回であ
る。
非経口投与は間隔をおいた注射によって、あるいは連続
注入による。
注射溶液は活性成分１０〜１００■／ＴｒＬｌを含むこ
とができる。
局所塗布にはスプレー、軟膏、クリームまたはローショ
ンを使用できる。
これらの組成物は有効量たとえば組成物全体の重量の１
．５〜２％程度の活性成分を含むことができる。
本発明の化合物は式（ＩＩ） で示される一級アミンと基−ＣＮＨＣＨ３ＣＨＮＯ２ を導入できる化合物とから作ることができる。
アミンは遊離塩基として、あるいは弱酸たとえば酢酸の
塩の形で使用できる。
基−ＣＮＨＣＨ３を導入■ ＣＨＮＯ２ できる化合物には式ＣＨ３ＮＨＣ−Ｐ ＣＨＮＯ２＋ ＊（式中Ｐは離脱基である）で示される化合物がある。
ＣＨ３ＮＨＣ−Ｐとの反応は反応剤を高温たとフ ＣＨＮＯ２ えば１００〜１２０℃で溶融させることによって行なう
ことができる。
化法として式（ＩＩ）のアミンと化合物ＣＨ３ＮＨＣ−
Ｐとを水溶液中で室温で１ ＣＨＮＯ２ かきまぜることによって反応を行なうこともできる。
脱離基はたとえばハロゲン、チオメチル、３・５−ジメ
チルピラゾリルまたはアルコキシがあり、好ましくはチ
オメチルである。
基−ＣＮＨＣＨ３の１ ＣＨＮＯ２ 導入は、最初に式（ｎ）のアミンを式 で示される化合物（式中Ｐは前述の離脱基である）と反
応させることによって行なうこともできる。
この反応はたとえばエーテルまたはアセトニトリルのよ
うな溶媒中で室温から還流湿度までの温度で行なうこと
ができる。
式（ＩＩＩ）で示される生成化合物を一級アミンＣＨ３
ＮＨ２と室温から還流温度までの温度で処理すると、目
的。
とする最終化合物が得られる。
別の方法で本発明の化合物は式（ＩＶ） で示される出発原料（式中Ｒは水素又はアシル基り１え
ばアセチルまたはＰ−ニトロベンゾイルである）から製
造することができる。
前述の生成化合物を式（Ｖ） で示されるチオールと反応させることができる。
反応は好ましくは濃塩酸中で０℃で行なう。
本発明の化合物を製造する方法の前述の説明で式（ｎ）
の−級アミンに言及した。
この中間化合物は下記の種々の方法によって作ることが
できる。
（ｎ）のアミンは式（ＶＩ） で示されるフルフリルチオールから式（■）で示される
ω−フロモアルキルフタルイミドとの反応によって作る
ことができる。
生成する式（■）で示される化合物に、 よって基 たとえばマンニッヒ反応ニ を導入することができる。
たとえばヒドラジン水和物との反応によって保護基を除
去すると式（ｎ）のアミンを生成する。
式（ＩＩ）のアミンを製造する別の方法では、塩化２−
フルフリルを出発原料として使用することができる。
塩化フルフリルとアミン基を保護したω−アミノアルキ
ルチオール、たとえば式（ＩＸ）で示されるフタルイミ
ドとの反応は式（■）の中間化合物を生成する。
これを前述の如く処理すると式（ｎ）のアミンを生成す
る。
式（ｎ）のアミンのさらに別の製法は、式（Ｘ）で示さ
れる出発原料を使用する。
この化合物を場合によってアミノ基を保護しうるω−ア
ミノアルキルチオールと酸性条件で反応させることがで
きる。
あるいは式（Ｘ）の化合物を対応する酢酸エステルに変
換してから塩基性条件でω−アミノアルキルチオールと
反応させてもよい。
又式（ｎ）の−級アミンはフランをブチルリチウムと反
応させて式（ＸＩ） のリチウム誘導体とし、次いで０）式 ％式％ 合物（式中Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）と
、次に（ロ）カリウムフタルイミドと反応させることに
よって得ることができる。
式（■）で示される反応生成物を次にたとえばマンニツ
ヒ反応に付し、次にたとえばヒドラジン水和物との反応
によって保護基を除去する。
式（ｎ）の中間化合物はエチレンイミンを使用すること
によっても作ることができる。
エチレンイミンを式（Ｘ）の化合物のインステリック（
１ｓｏｓｔｅｒｉｃ ）チオールと反応させる。
式（ｎ）のアミンは式（■） で示される化合物を出発原料として作ることもできる。
このニトリル化合物にマンニッヒ反応を行なってから水
素化リチウムアルミニウムで還元することによって式（
ｎ）の化合物を生成する。
マンニッヒ反応を使用するとき、基 は任意の都合のよい段階で導入することができるが、好
ましくはマンニッヒ反応を式（ｘｍ）または（■） で示される化合物に対してホルムアルデヒド及びジメチ
ルアミンを用いて行なう。
別の製法では出発原料としてフラン−２−カルボン酸を
使用する。
フラン−２−カルボン酸を式（ＣＨ３）２ＮＨのアミン
と反応させて、式（ｘｒｖ ）のアミドとし、次にこの
アミドをたとえば水素化リチウムアルミニウムで還元し
て式（ＸＶ）の化合物とする。
式（ＸＶ）の化合物を式（ｘ）の化合物に変換するため
に、ヒドロキシメチル基をホルムアルデヒドと酢酸とを
使用して導入することができる。
別法としてヒドロキシメチル化はブチルリチウム、次に
ホルムアルデヒドを使用して行なうことができる。
本発明の化合物を製造するとき、式（ＩＶ）の化合物を
式（Ｖ）のチオールと反応させることができる。
式（■）の化合物は、式（ＸＶＩ ）で示されるチアゾ
リジン中間体から、アミンＣＨ３ＮＨ２と反応させるこ
とによって作ることができる。
式（ＸＶＩ）のチアゾリジンはシスティンアミン（ｃｙ
ｓｔｅａｍｉｎｅ ）と式（ＸＶＵ ）で示されるビス
メチルチオ化合物から作ることができる。
本発明をさらによく理解するために、たｇ例示を目的と
して次の実施例を述べる。
参考例Ａ−Ｄは式（ｎ）のアミンおよびこれらに関連す
る中間化合物の製造を、また実施例１〜５は本発明の化
合物の製造を例示する。
実施例６は医薬組成物を例示する。
参考例 Ａ ２−（Ｃ（５−（ジメチルアミノ）メチル−２フラニル
〕メチル〕チオ〕−エタンアミン濃塩酸４０ｍ１中のシ
スティンアミン塩酸塩１１．３６７の水冷溶液をかきま
ぜながら、これに５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フランメタノール１５．５Ｐを滴下し、０℃で１８時間
放置してから、過剰の無水炭酸ナトリウムを加え、生成
固体をジエチルエーテルで抽出し、抽出液から溶媒を除
去して残留物を蒸留すると、沸点１０４１０６℃（０，
１ｍｍＨｇ ）の２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メ
チル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン１１
．６Ｐを得た。
ピクリン酸塩の融点：１４２〜１４４℃ 参考例 Ｂ ２−〔２−〔〔（２−フラニル）メチル〕チオ〕エチル
〕−ＩＨ−イソインドールト３（２Ｈ）ジオン 乾燥ジメチルホルムアミド５０７７１１中のフルフリル
メルカプタン６１の溶液に８０％水素化ナトリウム１．
５１’を少量ずつ加え、３０分後に乾燥ジメチルホルム
アミド６５７７１１の２−フロモエチルフタルイミド１
６．７１の溶液を加え、生成溶液を１１０℃で２日間加
熱し、溶媒を除去して得られる残留物を水洗し、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル抽出液を合せ、溶媒を除去し
て得られる残留物をシクロヘキサンから再結晶させると
、融点６２〜６３℃の２−（２−（（（２−フラニル）
メチル〕チオ〕エチルーＩＨ−イソインドール１−３
（２Ｈ）−−）−）ｒン７．８？を得た。
参考例 Ｃ ２−Ｃ２−ＣＣ（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１Ｈ−イソインド
ール−１・３（２Ｈ）−ジオン 酢酸５９ｍ１中の２−（２−（（（２−７ラニル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕−ＩＨ−イソインドールト３（２Ｈ
）−ジオン１０１、塩化ジメチルアンモニウム３．１Ｓ
’および３６％ホルムアルテヒド溶液３１ｒＬｌをスチ
ームバス上で９時間加熱し、生成溶液を冷却し、溶媒を
真空除去して得られる残留物を５Ｎ水酸化ナトリウムで
塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、得られる有機層を活
性炭で処理し、乾燥し、蒸発し、得られる油状液をクロ
マトグラフ処理（シリカ／エタノール：酢酸エチル−１
：１）によって精製し、目的製品５．７１を得た。
Ｒｆ：０．４ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯ）ニア、
７１（シングレット、６Ｈ）、７．２２（三重線、２Ｈ
）、６．５２（シングレット、２Ｈ）、６．２（シング
レット、２Ｈ）、６．１（三重線、２Ｈ）、３．８（多
重線、２Ｈ）、２．２（多重線、４Ｈ） 参考例 Ｄ ２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２フラニル
〕メチル〕チオ〕エタンアミン、フタルヒドラジド塩 ２−Ｃ２−ＣＣ（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕ＩＨ−イソインドー
ル−１・３ （２Ｈ）−ジオン５．３りとヒドラジン水
和物０．８５Ｐとをエタノール中で３０時間還流加熱し
、溶媒を蒸発して２（Ｃ（５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミンのフタ
ルヒドラジド塩を得た。
実施例 Ｉ Ｎ−Ｃ２−ＣＣ（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕Ｎ／−メチル−２−
ニドロート１−エテンジアミン 水４００ｍ１中のＮ−メチル−１−（メチルチオ）−２
−ニトロエテンアミン２３０１をかきまぜながら４５〜
５０℃に加熱し、これに２−（（（５（ジメチルアミノ
）メチル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン
３２１？を４時間にわたって滴下し、生成溶液をさらに
３．５時間かきまぜ、次に３０分間還流加加熱熱てから
７０℃に冷却し、４−メチル−ペンタン−２−オン２１
を加え、水を２６０トルの減圧共沸蒸留によって除去し
、生成溶液を５０℃で木炭１０Ｓ’で処理し、次にろ過
してろ液を１０℃に冷却し、析出固体なろ別乾燥して、
融点６９〜７０℃のＮ−（２−（（（５（ジメチルアミ
ノ）メチル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−
Ｎ−メチル−２−二トロト１−エテンジアミン３８０グ
を得た。
実施例 ２ Ｎ−１−Ｃ２−（ＣＣ５−（ジメチルアミノ）メチルー
２−フラニルコメチル、１−Ｆ−オ）−ｒ−チル〕−Ｎ
′−メチルー２−ニドロート１−エテンジアミン （（１）２−ニトロメチレンチアゾリジン水３０−およ
びエタノールｉｏｏｍｚ中°のシスティンアミン塩酸塩
１１．３６Ｐ、水酸化カリウム５．６１ ｆ？およびｌ
・１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテン１６．５
２５’の混合物を１時間還流加熱し、生成懸濁液を蒸発
乾固して得られる残留物を水に懸濁し、ろ過し、残留物
をメタノールから結晶させて、融点１４１〜１４２℃の
２−ニトロメチレンチアゾリジン９．２１を得た。
元素分析：Ｃ，３２，９１％、Ｎ１４．１３％、Ｎ、１
９．１０％、Ｃ４Ｈ６Ｎ２Ｏ□Ｓからの計算値：Ｃ１３
２，８７％、Ｈ，４，１４％、Ｎ、 １９．１７％ （ロ）Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ′−メチル−
２−ニドロート１−エテンジアミン エタノール４０−の３３％メチルアミン溶液中にとかし
た２−ニトロメチレンチアゾリジン５２の溶液を室温で
６５時間保ち、分離する固体なろ別し、エタノールで洗
い、乾燥して、融点１７４〜１７５℃、分解点２０９〜
２１１℃のＮ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ′−メチ
ル−２−ニドロート１−エテンジアミン４．９８を得た
。
元素分析：Ｃ１３４，０５％、Ｎ１５．８７％、Ｎ、２
３．８５％、Ｃ６Ｈ１、Ｎ３０２Ｓ の理論値：Ｃ１３
３，８８％、Ｈｌ ６．２６％、Ｎ、２３．７１％ ←→ Ｎ−（２−（、（（５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕［−メチル
−２−ニドロート１−エテンジアミン 濃塩酸２ｍｌ中のＮ−（２−メルカプトエチル）−Ｒ−
メチル−２−ニトロ−１−１−エテンジアミン３５４１
１Ｉ９を０℃で５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ランメタノール４２８■に滴下し、７日間０℃に保って
から反応混合物を水３縦で希釈し、過剰の炭酸カリウム
を加え、析出固体を酢酸エチル５０ｍＡ’に抽出し、溶
媒を蒸発して得た残留物をクロマトグラフ処理で精製し
て、実施例１に記載のような標記化合物１００■を得た
。
実施例 ３ Ｎ −（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ’−メチル−
２−ニドロート１−エテンジアきン Ｎ−Ｎ−ジメチル−２−フランメタンアミン１２５■を
氷酢酸１１ｒＬｌにとかし、パラホルムアルデヒド３０
■を加え、濃塩酸１ｍｌおよび氷酢酸１−中のＮ−（２
−メルカプトエチル） Ｎ／−メチル−２−ニトロ−
１・ｌ−エテンジアミン３５４■の溶液を滴下し、混合
物を室温で５日間放置し、次に生成溶液を水３０１ｒＬ
ｌで希釈し、炭酸カリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を合せてクロマトグラフ処理で精製して、
実施例１に記載のような標記化合物８９ｒｎ９を得た。
実施例 ４ Ｎ ＝（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕ＮＩ−メチル−２
−ニドロート１−エテンジアミン ２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２フラニル
〕メチル〕チオ〕−エタンアミン４．２１’およびｌ・
１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテン３．３１を
アセ、トニトリル５０ｍ１中で１４時間還流加熱し、次
に溶媒を除去して得られる残留物をメチルアミン３６％
のメタノール溶液５０ｄにとかし、溶液を８時間還流加
熱し、溶媒を除去した残留物をメタノール中で活性炭と
処理し、ろ過して溶媒を除去して実施例１に記載のよう
な標記化合物５．０２を得た。
実施例 ５ Ｎ−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２
−ニドロート１−エテンジアミン塩酸塩 Ｎ−Ｃ２−（（Ｃ５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチル、ｌ Ｎ／ニメチル
−２−ニドロート１−エテンジアミン５０ｆ？（０，１
６モル）を０．１６当量の塩化水素を含有する工業用メ
タノール変性アルコール７４゜ｏ、ｐ、２００ｒＩＬｌ
にとかし、溶液に徐々に酢酸エチル２００ＴｒＬｌを加
え、晶出する塩酸塩なろ別し、工業用メタノール変性ア
ルコール７４°ｏ、ｐ、 ５０ｍｌと酢酸エチル５０ｒ
ＩＬｌとの混合物で洗い、５０°Ｃで乾燥し、融点１３
３〜１３４℃の目的塩の灰白色固体５０グを得た。
実施例 ６ 医薬組成物 （匈 活性成分５０■を含有する経口用錠剤錠剤１００
００錠を調剤するには、 活性成分 ５００ ？米国
局方無水乳糖 ２．１７ｋｇ＊ ５ｔａ−ＲＸ１５００デン粉 ３０ｏ ｚ英国局
方ステアリン酸マグネジ ３０ グラム を秤量し、活性成分を２５０μｍふるいを通し、次にブ
レンダーで４種類の粉末をよく混合し、錠剤製造機で直
径８．５朋のポンチの間で圧縮成形する。
註＊：ケント州オルピングトンのＡ、 Ｅ。
５ｔａｌｃｙ Ｍｆｇ、Ｃｏ、 （Ｌｏｎｄｏｎ ）
Ｌｔｄ、から供給される直接圧縮可能な形の殿粉 （ｂ） 静脈注射用製剤（２ｍｌ中に活性成分２００
ｍｌ）活性成分 １０．０％ｗ／ｗ 英国局方注射用水 加えてｉｏｏ、ｏ％ｗ／ｗとする
。
英国局方希塩酸 ｐＨ５，０に調節する。
活性成分を注射用水と混合して溶解させ、局方塩酸を徐
々にＰＨ５，０になるまで加える。
溶液に窒素を通し、次に気孔径１．３５μ扉の膜ろ過機
を通してろ過することによって清澄にし、２ｍｌのガラ
スアンプルにそれぞれ２．２７７１１１ずつ充填し、各
アンプルを窒素雰囲気中でシールし、１２１℃でオート
クレーフ沖３０分間減菌する。
（ｅ） 活性成分１５０■含有の持続放出性経口錠剤
錠剤ｉ ｏｏｏｏに対して 活性成分 クチナＨＲ＊＊ 米国局方無水乳糖 英国局方ステアリン酸マグネシウ ム １．５０ｋｇ ０．４０ｋｇ ２．０６ｋｇ ４０ Ｐ を使用する。
活性成分、無水乳糖および大部分のクチナＨＲをよく混
合し、次にクチナＨＲの残りを工業用メタノール変性ア
ルコール７４°０．ｐ、にとかした１０％溶液と混合す
ることによって混合物をしめらせ、しめらせたかたまり
を開口１２ｍｍのふるいを通して顆粒し、流動床乾燥量
中で５０℃で乾燥する。
顆粒を開口０．８５ｍｍのふるいに通し、ステアリン酸
マグネシウムと混合シ、直径１２．５ｍｍのポンチを有
する錠剤製造機で、シュロイニツガー試験器（Ｓ ｃｈ
ｉ ｅｕｎｉ ｇｅｒｔｅｓｔｅｒ）で測定して少な（
とも１０ｋｇのかたさになるまで圧縮成形する。
註＊＊：クチナ（Ｃｕｔｉｎａ ） ＨＲはロンドンの
サイボンプロダクツ（Ｓ １ｐｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
Ｌｔｄ、）から供給される微細水素添加ヒマシ油の品質
である。
（ｄ） 経口用シロップ剤 活性成分 ２．０％ｗ／ ｖ英
国局方希塩酸 適当量 ＲＰＣソルビトール溶液 ６０ｖ／ｖ風味料
適当量 蒸留水を加えて１００容とする。
活性成分の溶液のＰＨが５．０に低下するまで塩酸を徐
々に加えることによって、活性成分をある量の水とかき
まぜてとかし、ソルビトール溶液、風味料および残りの
水を加え、液のＰＨを５．０に再調整する。
シロップを適当なセルローズ製のフィルターバットを通
してろ過することによって清澄にする。
（ｅ） 活性成分５０■含有経ロ用カプセル剤１ｏｏ
ｏｏカプセルに対して、 活性成分 ５００グ５ｔａ−
Ｒｘｌ ５００＊ １７００ｆ英国局方ステ
アリン酸マグネシウ ２０Ｔ１１９ム を使用する。
活性成分を２５０μ扉メツシふるいに通し、他の粉末と
配合し、混合粉末を適当な充填機で第３号サイズの硬質
ゼラチンカプセルに充填する。
（ｆ） 軟膏 活性成分 ２．０重量％英国局
方白色軟質パラフィン 残 り活性成分を開口１５
０μｍのふるいに通し、シャーミキサー（５ｈｅａｒ
ｍ１ｘｅｒ ）中で白色軟質パラフィンと均一にまぜ
合せる。
（ｇ） クリーム 活性成分 ２．０重量％英局方
セトマクロゴル乳化軟膏 ３０．０重量％クロロクレゾ
ール ０．１重量％蒸留水
残 り 活性成分を開口１５０μｍのふるいに通し、乳化軟膏と
６５℃でよく混ぜ合せる。
クロロクレゾールを６５℃で水にとかしてから油状混合
物に加え、生成乳液を冷却する間連続的にかきまぜてク
リーム状にする。
ここで活性成分とは本発明の化合物のことである。
式（Ｉ）の化合物はヒスタミンによって誘発される胃酸
分泌の抑制剤であり、このことはゴーシュおよびシルト
の方法（Ｍ、Ｎ、 Ｇｈｏｓｈ ａｎｄ Ｈ。
０．５ｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ１ｔ、Ｊ、 ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ、１９５８．１３．５４）の変法を使
用してネズミに対する試験で証明された。
体重約１５０１のメスネズミを１晩断食させ、飲料水の
代りに生理的食塩水中の８％ショ糖溶液を与える。
ネズミを２５％ｗ／ｖウレタン溶液Ｑ、５ｍｌ／体重１
００グの割合で腹膜腔内注射１回で麻酔にかげ、気管お
よび頚静脈をカニユーレ連絡する。
腹壁の中心線で切開して胃を露出し、連絡組織を切断す
ることによって、胃を肝臓および肝臓と連絡をたち、胃
の底部（ｆｕｎｄｉｃ ｒｅｇｉｏｎ ）に小孔を作り
、胃を５％ブドウ糖で洗浄する。
食道にゴム管を連絡し、次に食道および連送神経をカニ
ユーレの上で切断する。
次に胃の幽門部（ｐｙｌｏｒｉｃ ｒｅｇｉｏｎ）に小
孔をあげ、大型の有機ガラス製カニユーレを底部の小孔
を通して、カニユーレの入口端が幽門部の小孔を通って
胃から外へ出るように挿入する。
カニユーレは胃の有効容積を減少し、粘膜の表面上で潅
注液の乱流を生じるような形にする。
次に排液カニユーレを底部の小孔に挿入し、両方のカニ
ユーレを主血管を避けるような位置で胃の周囲に結合糸
で正しく固定する。
穿孔を体壁に施してカニユーレを通す。
食道カニユーレおよび幽門部カニユーレを通してそれぞ
れｌ−５ｍ１／分の流速で３９℃の５％ブドウ糖溶液で
胃を濯注し、その流出液はマイクロフローＰＨ電極を通
過し、ＰＨ値はＰＨ計および静置型記録計に記録される
。
胃からの酸分泌基準アウトプットは潅注液のＰＨ測測定
よってモニターされ、次にヒスタミンの最大投与量以下
の量の連続的な静脈潅注によって酸分泌の増大を誘発さ
せて、酸分泌の安定レベルを作り、潅注流出液のＰＨを
この条件が得られたときに測定する。
被験化合物を静脈注射によってネズミに投与し、胃酸分
泌の変化を流出液のＰＨ変化測定によってモニターする
。
潅注流出液のＰＨ変化から、基準アウトフットおよびヒ
スタミン誘発安定レベル間の酸分泌の差を水素イオン濃
度モル／ｌとして計算し、被験化合物の投与によって生
じる酸分泌の減少もまた潅注流出液のＰＨ変化から水素
イオン濃度モル／ｌの変化として計算される。
次に被験化合物の投与によって生じた酸分泌の減少率は
前述の２つの数字から計算することができる。
酸分泌抑制に対するＥＤ５ｏを測定するため１匹のネズ
ミに被験化合物のある投与量を投与し、ルベル当り少な
くとも４匹のネズミを用いて３レベル以上の投与テスト
を行ないこの操作を反復し、得られた結果を使用して、
任意投与量に対する反応ラインを求めるときに使用され
る標準最少自乗法によってＥＤ５ｏを決定する。
前述の方法を使用して本発明の化合物に対し０．１８ｒ
Ｉ１９／ｋｇのＥＤ５ｏ値を得た。
又実施例１の化合物を４００■／ｋｙまでの投与量でハ
ツカネズミおよびネズミに経口投与した場合にも行動の
有意性変化の証拠がなにもなく、死亡、した被験動物も
なかった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ） で示されるＮ−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メ
    チル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ−メ
    チル−２−二トロー１・１−エテンジアミンおよびその
    医用に供しうる塩。 ２ 遊離塩基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ３ 塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４式（ｎ） で示される化合物と式、ＣＨ３ＮＨＣ−ＰＩ３ Ｃ胴２ （式中Ｐは離脱基である）で示される化合物とを反応さ
    せ、所望ならば、更にその医用に供しうる塩に転換する
    かあるいはその塩を更に他の医用に供しうる塩に転換す
    ることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物およびそ
    の医用に供し 製造法。 ５式（ｎ） うる塩の で示される化合物と式、 （式中Ｐは離脱基である）で示される化合物とを反応さ
    せ、次いで式（ｍ） （式中Ｐは前述の通り） で示される生成化合物と式、ＣＨ３ＮＨ２の一級アミン
    とを反応させ、所望ならば更にその医用に供※※しうる
    塩に転換するかあるいは更にその塩を他の医用に供しう
    る塩に転換することを特徴とする式（） で示される化合物およびその医用に供しうる塩の製造法
    。 ☆☆６ 式（Ｉ） で示される化合物又はその医用に供しうる塩と調剤上使
    用しうる担体又は希釈剤とよりなるヒスタミンＨ２遮断
    用組成物。 ７ 経口、局所又は非経口投与又は座薬に適する形にし
    た特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８ 経口投与に適する形にした特許請求の範囲第７項記
    載の組成物。 ９ 錠剤の形にした特許請求の範囲第８項記載の組成物
    。 １０ 錠剤一つあたり活性成分２０〜２００７７ｇを
    含有する特許請求の範囲第９項記載の組成物。
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