<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels insbesondere zur Sen- kung der Magenazidität
Das Hydrochloridsalz des H2-Antagonisten N-C2-CCC5-(dimethylamino)-methyl]-2-fura yl]- methyl]-thioj- thyl-N'. methyl-2-nitro-1, 1-äthendiamm, das den Namen "Ranitidin" erhalten hat, und In der GB 1 565 966 A beschrieben ist, zeigt eine potente Histamin-H2-Blockierungsaktivitat und kann zur Behandlung von Zuständen, bei denen vorteilhafterweise die Magenazidität ernie rigt wird, Insbesondere von Magen- und Darmgeschwüren, zur Prophylaxe bei chirurgischen Eingr ffen und zur Behandlung von durch Histamin hervorgerufenen allergischen und entzündlichen Zuständen verwendet werden.
Das Hydrochloridsalz von Ranitidin (nachstehend als Ranitidinhydrochlorid bezeichnet) ist von besonderer Wichtigkeit, da es die bequeme Formulierung von Ranitidin, beispielsweise in Form von Tabletten für die orale Verabreichung, gestattet. Es besteht daher die Notwendigkeit, Ranit dinhydrochlorid in reiner und hochkristalliner Form herzustellen, um den genauen pharmazeutischen Erfordernissen und Spezifikationen zu entsprechen.
Das Herstellungsverfahren für Ranitidinhydrochlorid muss auch im technischen Massstab durchführbar sein. Insbesondere Ist es anzustreben, dass das Hydrochlorid mit konzentrierter Salzs ure herstellbar ist und dass das Kristalhsationslösungsmittelleicht wiedergewonnen werden kann.
Dazu kommt noch, dass das Produkt in einer Form vorliegen sollte, die ohne weiteres abfiltriert und leicht getrocknet werden kann. Weiterhin sollte erforderlichenfalls das Produkt aus dem leichen Lösungsmittelsystem umknstallisierbar sein.
Ranitldinhydrochlorid wurde in einer kristallinen Form, die als Form 1 bezeichnet wurde, ergestellt, indem Ranitidin in technischem Methylspiritus, der Chlorwasserstoff enthält, aufgelöst und der erhaltenen Lösung Äthylacetat zugegeben wird, wie in der obgenannten GB 1 565 966 A be- schrieben. Diese Verfahrensweise hat jedoch nicht die erwünschten Merkmale eines oben beschriebenen Herstellungsverfahrens und die Form 1 des Hydrochloridsalzes hat ungünstige Fi trations-und Trocknungseigenschaften.
Es wurde nun gefunden, dass Ranitidinhydrochlorid in einer neuen kristallinen Form bes ere Eigenschaften aufweist, wobei der Herstellungsprozess für die neue kristalllne Form den oben beschriebenen anzustrebenden Anforderungen genügt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Ranitidinhydrochlorid aus einem Lösungsmittel als Form 2 mit einem Infrarotspektrum als Paste in Mineralöl mit den fok en- den Hauptpeaks :
EMI1.1
<tb>
<tb> 3260 <SEP> 1075
<tb> 3190 <SEP> 1045
<tb> 3100 <SEP> 1021
<tb> 2560 <SEP> 1006 <SEP>
<tb> 2510 <SEP> 991
<tb> 2470 <SEP> 972
<tb> 1620 <SEP> 958
<tb> 1590 <SEP> 810 <SEP>
<tb> 1570 <SEP> 800
<tb> 1263 <SEP> 760 <SEP>
<tb> 1230 <SEP> 700
<tb> 1220 <SEP> 660
<tb> 1195 <SEP> 640
<tb> 1163 <SEP> 620 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> 1130
<tb>
kristallisiert und anschliessend mit einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz s wie gege-benenfalls weiteren pharmazeutisch aktiven Substanzen gemischt wird.
Erfindungsgemäss wird somit zunächst Ranitidinhydrochlond In einer neuen Kristallform, die als Form 2 bezeichnet wird, gebildet. Es hat sich gezeigt, dass die Form 2 im allgemeinen grössere Kristalle hat als die bisher bekannte Form 1 und dass sie günstigere Filtrations- und Trocknungsei en- schaften besitzt. Dazu kommt noch, dass die Form 2 weniger hygroskopisch ist als die Form 1, was einen weiteren Vorteil hinsichtlich der Feuchtigkeitsempfindlichkeit des Ranitidinhydrochlorids arstellt.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann durch ihr Infrarotspektrum in Mineralöl und/oder durch ihr Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild gekennzeichnet werden, wie es nachstehend näher erläutert wird.
Infrarotspektrum
Das Infrarotspektrum der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid als Paste in Mineralöl zeigt die oben angegebenen Hauptpeaks.
Das Infrarotspektrum des Produkts des Beispiels 1, das auf diese Weise erhalten worden ist, ist in der Zeichnung dargestellt. Die Ordinate gibt die Durchlässigkeit in % und die Abszisse die Wellenzahl in cm-1 an, Röntqenstrahlen-Beuqunq
Das Röntgenstrahlen-Beugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann erhalten werden, indem man das Material in eine Glaskapillare mit einem Durchmesser von 0, 3 mm eingibt und das Bild bzw.
Muster nach der Debye-Scherrer-Methode mit einer Kamera mit einem Durchmesser von 114, 6 mm durch 12-stündiges Belichten mit einer CoKa-Strahlung und 3-stündiges Belichten mit einer CuKa-Strah) ung (für"d"0, 3 nm photographiert Die gemessenen durchschnittlichen Werte der Röntgenstrahlen-Wellenlängen, die für die Berechnungen verwendet worden waren, waren CuKa 0, 1 54171 nm und CoKa 0, 1 79024 nm.
Das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, ausgedrückt als "d"-Abstände und relative Intensitäten (I), ist wie folgt (s = stark, m = mittel, w = schwach, v = sehr. d = diffus) :
EMI2.1
<tb>
<tb> d <SEP> (A) <SEP> 1 <SEP> d <SEP> (nm) <SEP> 1 <SEP>
<tb> 10, <SEP> 73 <SEP> m <SEP> 0, <SEP> 340 <SEP> 2vw
<tb> 6, <SEP> 50 <SEP> 3vwd <SEP> 0, <SEP> 335 <SEP> 2vwd
<tb> 6, <SEP> 13 <SEP> m <SEP> 0, <SEP> 325 <SEP> wd
<tb> 5, <SEP> 83 <SEP> s <SEP> 0, <SEP> 312 <SEP> 2vw
<tb> 5, <SEP> 63 <SEP> 3vwd <SEP> 0, <SEP> 304 <SEP> 2vwd
<tb> 5, <SEP> 42 <SEP> s <SEP> 0, <SEP> 297 <SEP> 3vwd
<tb> 5, <SEP> 06 <SEP> 2vw <SEP> 0, <SEP> 293 <SEP> 3vwd
<tb> 4, <SEP> 92 <SEP> w <SEP> 0, <SEP> 288 <SEP> 3vwd
<tb> 4, <SEP> 59 <SEP> 2vw <SEP> 0, <SEP> 281 <SEP> vwd
<tb> 4, <SEP> 40 <SEP> s <SEP> 0, <SEP> 272 <SEP> vwd
<tb> 4,
<SEP> 28 <SEP> w <SEP> 0, <SEP> 266 <SEP> 3vwd
<tb> 3, <SEP> 91 <SEP> wd <SEP> 0, <SEP> 247 <SEP> 2vwd
<tb> 3, <SEP> 79 <SEP> s <SEP> 0, <SEP> 244 <SEP> vw
<tb> 3, <SEP> 71 <SEP> m <SEP> 0, <SEP> 234 <SEP> 2vwd
<tb> 3, <SEP> 60 <SEP> vwd <SEP> 0, <SEP> 230 <SEP> 3vwd
<tb> 3, <SEP> 46 <SEP> m <SEP> 0. <SEP> 2 <SEP> 21 <SEP> 2vwd
<tb>
Das Mischen der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid mit einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz kann In jeder beliebigen Weise erfolgen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Arzneimittel sind für die Human-oder Veterinärmedizin geeignet. Es können erforderlichenfalls auch weitere Wirkstoffe, z. B, H1-Antagonisten, einverleibt werden. Die Arzneimittel können für die orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, und zwar insbesondere in Form von Tabletten und Kapseln
Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von beispielsweise Tabletten, Kap- seln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen aufweisen. Für die bukkale Verabreichung können die Arzneimittel die Form von Tabletten oder Bnefchen aufweisen.
Die Arzneimittel können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform als Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Arzneimittel können auch als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern hergestellt werden und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspen-ier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
<Desc/Clms Page number 3>
Die Arzneimittel können für rektale Verabreichung als Suppositorien oder Retentionseinl ufe formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaob tter oder andere Glyceride, enthalten können
Für die topische Anwendung können die Arzneimittel als Salben, Cremen, Gele, Lotionen, u < - vern oder Sprühmittel formuliert werden.
Für die interne Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosismuster der Form 2 des Raniti inhydrochlorids 1 bis 4 Dosen bis insgesamt etwa 40 mg bis 1, 2 g pro Tag, je nach dem Zustand des Patienten.
Beim erfindungsgemässen Verfahren geht man so vor, dass man zunächst Ranitidinhydrochbrid aus einer Lösung in einem Lösungsmittel bei Bedingungen, die die Form 2 von Ranitidinhy ro- chlorid ergeben, kristallisiert.
Die genauen Bedingungen, bei denen die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid gebildet wird, önnen empirisch bestimmt werden und an dieser Stelle soll lediglich eine Anzahl von Methoden a gegeben werden, die sich für die Praxis als geeignet erwiesen haben.
So kann beispielsweise die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid durch Kristallisation unter kon rollierten Bedingungen hergestellt werden, Insbesondere kann sie entweder aus der entsprechen en freien Base durch Umsetzung mit Salzsäure oder durch Umkristallisation des vorher isolie ten Ranitidinhydrochlorids hergestellt werden. Im allgemeinen wird die Verwendung eines Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels, beispielsweise eines nied. Alkanols, bevorzugt. Um das usgangsmaterial zu lösen, kann es zweckmässig sein, zu erwärmen und/oder dem Lösungsmitte ! sy- stem etwas Wasser zuzusetzen In einigen Fällen wird es notwendig sein, ein weiteres organisches Lösungsmittel oder ein spezielles Antilosungsmittel, wie Aceton, zuzusetzen, um Kristalle der F rm 2 aus der Lösung zu erhalten.
Wenn das Ausgangsmatenal für die Herstellung der gewünschten Form 2 von Ranitidinhy ro- chlond die freie Base ist, dann geht man gemäss einer bevorzugten Herstellungsweise so vor, ass man eine Lösung von Ranitidin in Propanol mit Salzsäure behandelt und anschliessend die erwünschte Form des Hydrochloridsalzes kristallisiert, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur on
EMI3.1
B.ol zusetzt. Alternativ kann man auch eine Lösung von Ranitidin in 2-Methylpropan-2-ol, Butan-2-ol oder Äthanol mit Salzsäure behandeln und die gewünschte Form 2 von Ranitidinhydrochlorid bei einer Temperatur von bis zu 70oC, beispielsweise von Raumtemperatur bis 60 C, kristallisieren lassen. Es wird bevorzugt, konzentrierte Salzsäure (z.
B. 35 bis 38 % Masse/Masse) zu verwen en. Im allgemeinen sollten molare Aqu ! vaientverhä) tnismengen von Salzsäure und Ranitidin verwer det werden. Bel diesen Bedingungen sollte die Salzbildung wie die Kristallisation vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur innerhalb der obgenannten Temperatur- bereiche, vorgenommen werden Es wurde festgestellt, dass es vorteilhaft sein kann, der us- gangslösung einen geringen Anteil Wasser zusätzlich zu dem In der Salzsäure enthaltenen Wa ser zuzusetzen, und zwar beispielsweise bis zu 7 %, vorzugsweise etwa 3 % VolumenNolumen. W nn beispielsweise Äthanol als Losungsmittel verwendet wird, dann kann dieses in Form von tec ni-
EMI3.2
Kristallisation, wie oben beschrieben, kristallisiert werden.
Alternativ kann das Salz beispielsweise durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gelöst wer Jen und anschliessend die resultierende Lösung beispielsweise auf 10 bis 40 C abgekühlt wercen, worauf gerührt wird, bis die Kristallisation der angestrebten Form vollständig ist. Im Falle ein ger Lösungsmittel, z. B. Methanol, kann es vorteilhaft sein, ein mischbares Antilösungsmittel, z. B. Ace- ton oder Äthylacetat, der Lösung zuzugeben, um die Kristallisation zu vervollständigen.
Es hat sich häufig als zweckmässig erwiesen, "Impfkeime" der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid zu der Kristallisationslösung zuzusetzen, um die Kristallisation zu induzieren.
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid hat sich als ohne weiteres isolierbar erwiesen und sie kann gewünschtenfalls nach dem Abkühlen von dem Kristallisationsmedium abgeküh ! t, gewascien und getrocknet werden.
Gewünschtenfalls kann die auf die obige Weise hergestellte Form 2 von Ranitidinhydrochl rid unter Anwendung von ähnlichen Kristallisationsbedingungen, wie oben beschrieben, umkristalli iert
<Desc/Clms Page number 4>
werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die konzentrierte Salzsäure hat eine Konzentration von 35 % Masse/Masse und der technische Methylspiritus hat einen Siedepunkt von 740C und enthält 2 % VolumenNolumen Wasser.
B e i s p i e) 1 : Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
1 Äquivalent (etwa 5, 3 ml) konz. Salzsäure wurde zu einer Lösung von 20 g Ranitidin in einem
EMI4.1
während weitere 68 mi Propan-2-ol zugesetzt wurden. Darauf wurde die resultierende Lösung bei 500C gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen.
Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 120C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 27 ml) gewaschen und bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 21 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 139 bis 141"C, erhalten wurden,
B e i s pie I 2 : Umkristallisation des Ranitidinhydrochlorids
25 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 66 ml Propanol und 9 ml Wasser erwärmt und die resultierende Lösung bei 500C gerührt. Weitere 150 ml Propan- 2-ol wurden während 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt bei 50 C kristallisieren gelassen.
Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12 C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 30 ml) gewaschen und dann bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 23, 6 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 139 bis 141 C, erhalten wurden.
B e i s pie I 3 : Umkristallisation des Ranitidinhydrochlorids
50 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 132 ml Propan-2-of und 18 ml Wasser erwärmt und die resultierende Lösung bei 550C gerührt. Weitere 300 ml Propan- 2-ol wurden während 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt bei 550C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12 C abgekühlt und das Produkt abflltnert, mit Propan-2-ol (2 x 60 ml) gewaschen und dann bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 48 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 141 bis 142 C, erhalten wurden.
B e i s piel 4: Umkristallisation des Ranitidinhydrochlorids
50 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wurden in 200 ml technischem Methylspiritus bei 700C gelöst. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und das Produkt kristallisierte bei 400C aus. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0 C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit 20 ml technischem Methylspiritus gewaschen und bei 50 C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 47, 7 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 140 bis 142 C, erhalten wurden.
B e i s pie I 5 : Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
1,4 ml konz. Salzsäure wurden zu einer Lösung von 6 g Ranitidin in 2-Methylpropan-2-ol gegeben. Das Gemisch wurde bei 400C gerührt, um das Produkt knstallisieren zu lassen. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 200C abgekühlt. Weitere konz. Salzsäure (etwa 0, 2 ml) wurde dem Gemisch zugegeben. Nach 1 h Rühren bei 200C wurde das Produkt abfiltriert, mit 2-Methylpropan-2-ol gewaschen und bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 5, 96 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 141 bis 142 C, erhalten wurden.
B e i s p i e) 6 : Herstehung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei Butan-2-ol anstelle von 2-Methylpropan-2-ol verwendet wurde und das Gemisch bei 550C gerührt wurde. Auf diese Weise wurden 6, 1 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp 140 bis 141 C, erhalten.
B e i s piel 7: Umkristallisation der Form 1 von Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung der
Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
25 g der Form 1 von Ranitidinhydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 66 ml Propaan-2-01 und 9 ml Wasser erwärmt und die resultierende Lösung bei 50 C gerührt. Weitere 150 ml Propan- 2-ol wurden während 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt bei 50 C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 120C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 30 ml) gewaschen und bei 50 C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 22, 7 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 139 bis 140 C, erhalten wurden.
Bei s pie I 8 : Umkristallisation der Form 1 von Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung der
Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
10 g der Form 1 von Ranitidinhydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und
15 ml Aceton erwärmt Die Lösung wurde bei 50 C geruhrt, während weitere 45 ml Aceton
<Desc/Clms Page number 5>
zugesetzt wurden, und anschliessend wurde die resultierende Lösung bei 50 C gerührt, um das Produkt knstallisieren zu lassen Die Aufschlämmung wurde auf 20 C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Aceton (2 x 10 ml) gewaschen und bei 50 C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 9, 5 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 141 bis 142 C, erhalten wurden.
B e i s pie I 9 : Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
6 g Ranitidin wurden in 42 ml technischem Methylspiritus von Umgebungstemperatur (etwa 20 C) aufgelöst. 1 Äquivalent (etwa 1,6 ml) konz. Salzsäure wurde der Lösung zugegeben. Die Temperatur stieg auf etwa 27 C an und die Lösung wurde bei dieser Temperatur angeimpft, um die Kristallisation zu induzieren. Das Produkt kristallisierte unter Bildung einer dicken AufschlÅamm ng bei 25 bis 27 C aus. Nach 1/2 h wurde die Aufsch) ämmung h auf 10 bis 12 C abgekühlt. Das Produkt wurde dann abfiltriert, mit 5 ml technischem Methylspiritus gewaschen und bei 50 C unter ermindertem Druck getrocknet, wobei 5, 4 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlond, Fp. 139 bis 14 0 C, erhalten wurden.
B e i s p i e) e 10 bis 12 : Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
EMI5.1
geben und das Reaktionsgemisch filtriert. 100 ml Propan-2-ol, das auf 45 bis 550C erhitzt worien war, wurden zum Waschen des Filters verwendet. Wasser (gemäss folgender Tabelle - rn Bel lei 12 weggelassen) wurde dem kombinierten Filtrat zugegeben und die Reaktionslösung auf die ri- stallisationstemperatur (vgl. Tabelle) eingestellt.
Ungefähr 14 ml konz. Salzsäure wurden bis zum Erreichen des Endpunkts zugesetzt, d. h bis ein aliquoter Teil des Reaktionsgemisches Bromthymolblau von grün auf gelb veranderte. 168 ml Propan-2-ol, das auf 45 bis 550C erwärmt worden war, wurden zugesetzt und die Temperatur der Lösung auf die ausgewählte Kristallisationstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde erford rli- chenfalls mit der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid angeimpft und 3 h lang gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht geruit.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.