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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen. Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer 2, 4, 6-Triaminochinazoline, welche in Form der freien Base die allgemeine Formel
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haben, wobei X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt, sowie ihre Säure- additionssalze.
Gemäss der Erfindung werden neue 2, 4, 6-Triaminochinazoline (obige Formel I, wobei X die oben ange- gebene Bedeutung hat), dadurch hergestellt, dass man die entsprechenden 2, 4-Diamino-6-nitrochinazoline in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz einer Reduktion unterwirft. Die Reduktion kann in verschiedener Weise durchgeführt werden. Sie kann z. B. mittels Stannosalzen in Mineral- oder organi- schen Säuren (wie z. B. Essigsäure oder Salzsäure) ausgeführt werden, worauf der erhaltene Komplex basisch zersetzt wird ; eine andere Möglichkeit der Reduktion besteht mittels gasförmigem Wasserstoff und einem metallischen Hydrierungskatalysator ; oder durch ähnliche Reduktionsmittel. Ein bevorzugtes Reagens ist Stannochlorid in Salzsäure. Die Reaktionsbedingungen können verschiedentlich variiert wer- den.
Bei Stannochlorid werden zumindest 3 Mol, vorzugsweise jedoch ein geringer Überschuss, auf ein Mol Nitrochinazolin verwendet, es kann jedoch, falls gewünscht, auch ein grösserer Überschuss sein. Die Reaktion geht bei normaler Temperatur vor sich, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30 C, und ist normalerweise in kurzer Zeit, d. h. etwa 1-10 h, beendet. Nach der Reaktion wird die Mischung durch Zusatz einer Base, wie z. B. wässeriges Natriumhydroxyd, zersetzt und das Produkt wird als freie Base oder nach Ansäuern als Säureadditionssalz isoliert.
Die katalytische Hydrierung kann unter verschiedenen Bedingungen und mit verschiedenen Katalysatoren vor sich gehen. Wasserstoffdrücke von Atmosphärendruck bis zu etwa 100 Atmosphären sind geeignet, obwohl verhältnismässig geringe Drücke von etwa 5 Atmosphären bevorzugt werden. Gewöhnlich werden mässige Temperaturen, d. h. Temperaturen zwischen etwa 25 und 100 C, angewendet. Während Palladium ein bevorzugter Hydrierungskatalysator ist, können auch Raney-Nickel und Edelmetall-Kata- lysatoren, wie z. B. Platin, Palladiumoxyd und Platinoxyd verwendet werden. Die Hydrierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Äthanol, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form der freien Base bilden bei Umsetzung mit organischen und anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Einige Beispiele von Säureadditionssalzen gemäss der Erfindung sind Salze anorganischer Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat und Phosphat, weiters Salze von organischen Säuren, wie das Karbonat, Succinat, Benzoat, Acetat, Zitrat, Malat, Maleat, p-Toluolsulfonat, Gluconat, Ascorbat, Benzolsulfonat und Sulfamat, sowie Salze mit Fluorescein und zweibasischen Säuren wie Methylen-bis (hydroxynaphthoesäure). Die Säureadditionssalze werden am besten so hergestellt, dass man die freie Base mit einer wenigstens äquivalenten Menge Säure in einem Lösungsmittel mischt, in welchem das Salz nicht löslich ist, speziell nach Abkühlen,
wodurch das gewünschte Salz als festes Produkt gewonnen werden kann. Die Erfindung umfasst die Herstellung von Säuresalzen allgemein. Jene Salze, welche für bestimmte Zwecke, z. B. ihrer Giftigkeit wegen, ungeeignet sind, sind dennoch nützlich als Zwischenprodukte, da diese durch Mittel, welche einem Fachmann bekannt sind, leicht in nicht-toxische Säuresalze umgewandelt werden können. Während die Pro-
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dukte sowohl in Form der freien Base als auch als Salze für die Zwecke der Erfindung nützlich sind, wer- den im allgemeinen die Salze in jenen Fällen bevorzugt, wo erhöhte Stabilität und Wasserlöslichkeit er- wünscht sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte besitzen ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften, wie in Standardtests gezeigt. Im besonderen besitzen die 5-substituierten 2, 4, 6-Triaminochinazoline (Formel I, wobei X für Chlor oder Methyl steht) antibakterielle Wirkung. 5-Chlor-2, 4, 6-triaminochinazolin und seine
Salze sind in vitro wirksam gegen Tuberkulose, Streptokokken, Proteus, Pseudomonas und SalmonellaOrganismen, ferner auch gegen bakterielle Infektion der Maus. Von Bedeutung ist es, dass die letzteren Produkte mit antibakteriellen Sulfonamidmitteln synergistisch gegen durch gramnegative Organismen hervorgerufene Infektionen wirken. 2, 4, 6-Triaminochinazolin (Formel I, wobei X für Wasserstoff steht) hat sowohl virusbekämpfende als auch diuretische Wirkung.
Demgemäss werden die erfindungsgemäss erhältlichen 2, 4, 6-Triaminochinazolinverbindungen als freie Base oder Säureadditionssalz in entsprechender pharmazeutischer Dosierungsform als antibakterielle, virusbekämpfende und diuretische Mittel angewendet. Die Produkte sind auch als Zwischenprodukte für die Erzeugung anderer organischer Verbindungen wertvoll.
Es ist klar, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung für klinische Zwecke, in Übereinstimmung mit bekannten pharmazeutischen Methoden, in Zubereitungen umgewandelt werden können, welche als wesentlichen wirksamen Bestandteil ein 2, 4, 6-Triaminochinazolin der Formel I oder ein Säureadditionssalz desselben haben. Die Zubereitungen enthalten gewöhnlich ausser dem aktiven Bestandteil ein oder mehrere pharmazeutische Verdünnungs- und/oder Trägermittel der Art, wie sie üblicherweise bei der Herstellung von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet werden.
Falls es erwünscht ist, können die Zubereitungen in solchen Dosierungseinheiten hergestellt werden, wie sie für die spezielle Anwendungsart passend sind, wobei die Menge des aktiven Bestandteiles pro Dosierungseinheit so gewählt wird, dass für jede therapeutische Anwendung eine oder mehrere Einheiten nötig sind.
Diese Dosierungseinheit kann z. B. die Form einer Tablette, Pille, Tüte, abgepackten oder in eine Kapsel abgefüllten Pulvers zur oralen Anwendung oder die Form einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension haben, welche in einer Ampulle zur parenteralen Verabreichung enthalten ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert : Beispiel i : a ; z, 4-uiamino-o-nitrocnmazoim (.-) 2, o g) wird unter AbKunlen und Kunren einer Losung von Stannochloriddihydrat (190 g) in 11 konz. Salzsäure beigefügt, wobei die Temperatur unter 30 C bleiben soll. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 20 C gerührt, dann 2 h bei 0 C. Darauf wird das feste
Produkt (Stannichloridkomplex), welches sich abgesondert hat, gesammelt, nacheinander mit konz. Salz- säure und Äther gewaschen, getrocknet und in heissem Wasser (300 ml) aufgelöst.
Eine Lösung von Natri- umhydroxid (75 g) in Wasser (150 ml) wird zu der heissen Lösung hinzugegeben und nach Abkühlen das gewünschte Produkt, 2, 4, 6-Triaminochinazolin, welches sich absondert, gesammelt ; Fp. nach Entfärben mit Aktivkohle und Umkristallisieren aus Wasser 255-257 C.
Das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat und p-Toluolsulfonat kann aus der freien Base hergestellt werden, indem man eine Ätherlösung der freien Base mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure behandelt. b) 2, 4-Diamino-6-nitrochinazolin (1, 03 Gew. - Teile) wird als Suspension in Dimethylformamid (25 Vol.- Teile) bei gewöhnlicher Temperatur und Druck und unter Verwendung eines Katalysators aus 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach Absorption der theoretischen Menge von Wasserstoff (30 min) wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat durch Entfernen des Lösungsmittels auf ein geringes Volumen eingeengt.
Das zurückbleibende Restprodukt, 2, 4, 6-Triaminochinazolin, wird durch Kristallisation aus Wasser gereinigt ; Fp. 255-258 C. Das Produkt kann auch mit guter Ausbeute gewonnen werden, indem man das gleiche Verfahren, jedoch eine höhere Temperatur (100 C) und höheren Druck (55 Atmosphären) zur Hydrierung anwendet.
Da ? Ausgan smaterial für a) und b), 2, 4-Diamino-6-nitrochinazolin, kann durch Nitrierung von 2, 4-Diaminochinazolin entsprechend der folgenden Beschreibung gewonnen werden : Eine Lösung von 2, 4-Diaminochinazolin (30 g) in Wasser 900 ml) wird bei 950 C mit konz. Salpetersäure (60 ml) behandeltNach dem Abkühlen wird das entstandene Nitrat gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Nitrat (37, 2 g) wird in kleinen Mengen unter Rühren einer Mischung von rauchender Salpetersäure (186 ml, Dichte 1, 5) und konz. Schwefelsäure (186 ml) beigemengt, wobei die Temperatur unter 10 C bleiben soll. Die Mischung wird 15 min kalt gerührt und dann innerhalb 1 h auf 20 C erwärmt.
Die entstehende klare Lösung wird Eis (2 kg) beigemischt und die Mischung wird durch Hinzufügen von konz. wässerigem Ammoniak auf pH-Wert 7-8 eingestellt, wobei die Mischung durch Hinzufügen von Eis, soweit nötig, kalt gehalten wird. Das feste Produkt, 2, 4-Diamino-6-nitrochinazolin, wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Acetat wird durch Umkristallisieren des Produktes aus Eisessig gewonnen ; Fp. höher als 350 C.
Beispiel 2 : a) Das Ausgangsmaterial, 2, 4-Diamino-5-chlor-6-nitrochinazolin (22, 1 g) wird bei unter 30 C einer gerührten Lösung von 65 g Stannochloriddihydrat in 350 ml konz. Salzsäure und 92 ml Essigsäure beigefügt und die Mischung 18 h bei 20 C gerührt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit ganz geringen Mengen konz. Salzsäure und Wasser gewaschen und dann in Eiswasser suspendiert. Die Mischung wird mit 40% wässerigem Natriumhydroxid basisch gemacht, wobei man
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Eis hinzufügt, um die Temperatur unter 40 C zu halten. Die als Produkt erhaltene freie Base, das 2, 4, 6- TriaD1in0-5-chlorchinazolin-monohydrat, wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; Fp. 200 bis 203 C nach Umkristallisieren aus Wasser anschliessend an eine Behandlung mit Aktivkohle.
Das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat und p-Toluolsulfonat werden aus der freien Base hergestellt, indem man eine Ätherlösung der freien Base mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure behandelt. b) Das Ausgangsmaterial für a) kann aus bekannten Materialien nach folgendem Vorgang hergestellt werden : Eine Mischung aus 37 g 6-Chloranthranilonitril und 34, 3 g Cyanamid-dihydrochlorid in 240 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird 2t h bei 145-150 C gerührt und erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 700 ml Äther verdünnt und das ausgefällte Rohprodukt, 2, 4-Diamino-5-chlorchinazolin-hydro- chlorid, gesammelt und pulverisiert.
Das Rohprodukt wird mit 2, 51 kochendem Wasser verrührt ; die Mischung wird mit wässerigem Ammoniak basisch gemacht, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das
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gerührten Mischung von 270 ml rauchender Salpetersäure (Dichte 1, 5) und 270 ml konz. Schwefelsäure werden portionsweise innerhalb von 2t h 50 g 2, 4-Diamino-5-chlorchinazolin hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 20 C gehalten wird. Die entstehende Lösung wird 18 h stehengelassen, dann wird sie über 3 kg Eisstücke gegossen. Die Mischung wird mit wässerigem Ammoniak (Dichte = 0, 880) unter Zufügen von Eis, um die Temperatur unter 40 C zu halten, basisch gemacht. Das abgeschiedene Produkt, 2, 4-Diamino-5-chlor-6-nitrochinazolin, wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Beispiel 3 : a) Eine Mischung von 2, 4-Diamino-5-methyl-6-nitrochinazolin (9g), 500ml Äthanol und 1 g eines Katalysators aus 10% Palladium auf Aktivkohle, wird mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und 45 C geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört.
Die Mischung wird filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und abgekühlt, um die freie Base, 2, 4, 6-Triamino-5-methyl- chinazolin, zu kristallisieren ; Fp. 220-222 C. Das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat und p-Toluolsulfonat wird aus der freien Base durch Behandeln einer Ätherlösung der freien Base mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure hergestellt. b) Das Ausgangsmaterial für a) kann durch folgendes Verfahren erzeugt werden : 6-Chlor-o-tolunitril (60 g) wird portionsweise unter Rühren bei einer tiefen Temperatur (-15 bis-10 C) rauchender Salpetersäure (300 ml, Dichte 1, 5) beigefügt.
Die Mischung wird 24 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter Rühren zu 4, 5 I Eiswasser hinzugefügt. Das abgeschiedene feste Produkt, 6-Chlor-3-nitroo-tolunitril, wird gesammelt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert ; Fp. 75-80 C. Eine Mischung aus 20 g des letzteren Produktes, 38 g Guanidinkarbonat und 11 2-Äthoxyäthanol wird 3i h bei Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser trituriert. Das rohe 2, 4-Diamino-5-methyl-6-nitrochinazolin wird durch Filtrieren gesammelt und in 200 ml heisser 80% iger wässeriger Essigsäure aufgelöst.
Die Lösung wird filtriert, mit 30 ml 6 n-wässerigem Ammoniak verdünnt und abgekühlt, um das Acetatsalz des 2, 4-Diamino-5-methyl-6-nitrochinazolins zu kristallisieren ; Fp. 288 C unter Zersetzung.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4, 6-Triaminochinazolinen, welche in Form der freien Base die allgemeine Formel
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haben, sowie von deren Säureadditionssalzen, wobei X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende 2, 4-Diamino-6-nitrochinazolin in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz einer Reduktion unterworfen und das Produkt als freie Base oder, wenn gewünscht, als das entsprechende Säureadditionssalz isoliert wird.