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Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 7-Stellung substituierten Theophyllin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R H oder Methyl bedeutet, und ihren Salzen und quartären Verbindungen.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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sowie gegebenenfalls ihre entsprechenden quartären Verbindungen katalytisch hydriert.
Die Erfindung umfasst auch die Quartärisierung der Hydrierungsprodukte durch Behandeln mit Alkyloder Oxyalkylestern organischer oder anorganischer Säuren.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte kann beispielsweise wie folgt erfolgen :
Wie in der belgischen Patentschrift Nr. 584613 beschrieben ist, wird Theophyllin mit einem ss-und y-Picolyl-halogenid vermischt und während längerer Zeit bei erhöhter Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt liefert nach Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel ein 7-ss- oder 7-y-Picolyl- theophyllin. Diese können bei höherer Temperatur mit einem Methyl- oder Oxyalkyl-halogenid versetzt werden.
Das Ausgangsprodukt 7- < x-Picolyl-theophyllin wird hergestellt, indem man Theophyllin mit oX-Picolyl- halogenid vermischt und während längerer Zeit bei erhöhter Temperatur hält. Das Reaktionsprodukt liefert nach Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel ein 7-oc-Picolyl-theophyllin, welches gegebenenfalls mit einem Methyl- oder Oxyalkyl-halogenid versetzt wird. Nach vorliegendem Verfahren werden die oben beschriebenen Ausgangsprodukte hydriert, wobei sich 7- (N-Methyl-pipecolyl)- oder 7- [N- (ss'-Hydroxyäthyl)-pipecolyl]-theophyllin bildet, welches sich mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid, in die entsprechende quartäre Verbindung überführen lässt.
Die Überführung der Pyridyl- in die Piperidyl-Gruppe erfolgt durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Platinoxyd in wässeriger Lösung.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Theophyllin-Derivate, sowie ihre Salze und quartären Verbindungen, sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Körper. Sie zeichnen
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sich bei guter Wasserlöslichkeit durch eine herzschlagbeschleunigende und gefässentspannende Wirkung aus. Überdies sind die Körper durch eine histamin-und acetylcholinhemmende Wirkungs-Komponente, wie sie bei Theophyllin-Derivaten bisher unbekannt war, charakterisiert. Beispielsweise wirkt das ssPipecolyl-theophyllin-hydrochlorid im Vergleich zu Theophyllin in vitro zirka 6 mal stärker histaminund zirka 50 mal stärker acetylcholinhemmend. Im Toxizitätstest (an Mäusen) stehen die neuen Präparate in der Nähe des Theophyllins. Die erwähnten Eigenschaften machen sie zu wertvollen Medikamenten, wobei ihre Wasserlöslichkeit, z.
T. in Form ihrer Salze, ihre Anwendung, z. B. für AmpullenLösungen, ermöglicht. Die meisten andern bekannten Theophyllin-Derivate sind entweder wasserunlöslich, oder, wenn sie wasserlöslich sind, schwächer wirksam als Theophyllin.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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wicklung einstellt. Zur Vervollständigung der Reaktion lässt man das Reaktionsgemisch noch während 1 Stunde bei der gleichen Ölbadtemperatur am Wasserstrahlvakuum.
Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, braungefärbte, harte Kolbeninhalt wird darauf zweimal aus 90% Äthanol umkristallisiert und liefert in guter Ausbeute das reine 7-ss-Picolyl-theophyllin-hydrochlorid.
6, 15 g 7-ss-Picolyl-theophyllin-hydrochlorid werden in 100 cm3 destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart von 0, 3 g Platinoxyd bei 5 atü und 55-600 hydriert. Die Aufnahme der für die Hydrierung berechneten Menge Wasserstoff ist nach 1 Stunden beendet. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die klare wässerige Lösung unter vermindertem Druck bei 60 zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird während 3 Stunden am Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und darauf zweimal aus 95% Alkohol umkristallisiert.
Das reine 7-ss-Pipecolyl-theophyllin-hydrochlorid kristallisiert in feinen Nadeln und schmilzt bei 228-230'unter Schäumen. Sinterungspunkt zirka 173 .
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Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 500 ab destilliert, und der kristalline Rückstand zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert.
Die Lösung von 13, 55 g 7-ss-Picolyl-theophyllin-Base in 150 cm3 Methanol wird bei einer Ölbadtemperatur von 400 auf einmal mit 21, 3 g Methyljodid (= dreimal die theoretische Menge) versetzt, und das Reaktionsgemisch darauf während 7 Stunden auf 400 gehalten. Man saugt den sich bildenden Niederschlag ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50 zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird zusammen mit dem abgesaugten Produkt zweimal aus 98% Alkohol umkristallisiert. Man erhält das reine 7-ss-Picolyl-theophyllin-jodmethylat.
6, 14 g 7-ss-Picolyl-theophyllin-jodmethylat werden in 50 cm3 destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart von 0, 1 g Platinoxyd bei 5 atü und 55-600 hydriert. Die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff dauert F/2 Stunden. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das klare Filtrat unter vermindertem Druck bei 70 zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird darauf in 25 cm3 Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit einem Überschuss von 40% Natriumhydroxydlösung versetzt.
Man extrahiert darauf das eiskalte Reaktionsgemisch viermal mit Chloroform und einmal mit Benzol, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 60 ab.
Zur Darstellung des Hydrochlorids aus der so erhaltenen Rohbase löst man dieselbe in 100 cm3 Methanol,
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zur Trockne eingedampft, und der Rückstand dreimal aus zirka 95% Alkohol umkristallisiert.
Das reine 7- (N-Methyl-ss-pipecolyl)-theophyllin-hydrochlorid kristallisiert mit 1, 5 Mol Kristall-
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Die Lösung von 4, 0 g 7- (N-Methyl-ss-pipecolyl)-theophyllin-Rohbase (s. Beispiel 2, dritter Abschnitt) in 95 cm3 absolutem Benzol wird unter Eiskühlung auf einmal mit 5, 86 g Methyljodid (= dreimal die theoretische Menge) versetzt. Man erhitzt anschliessend das Reaktionsgemisch während 5 Stunden auf 40 und lässt dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen.
Das ausfallende rohe Jodmethylat wird filtriert und einmal aus Methanol und wenig Wasser und darauf einmal aus 95% Alkohol umkristallisiert.
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man das reine 7- [N- (ss'-Hydroxy-äthochlorid)-ss-picolyl]-theophyllin. Die Reinsubstanz muss mehrere Stunden bei 85 am Hochvakuum getrocknet werden, da sonst infolge Lösungsmitteleinschluss der Schmelzpunkt ungenau und bedeutend tiefer ist.
26, 1 g 7- [N- (ss'-Hydroxyäthochlorid)-ss-picolyl]-theophyllin werden in 200 cm3 destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart von 0, 9 g Platinoxyd bei 5 atü und 55-600 hydriert. Die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff dauert 11/2 Stunden. Man filtriert vom Katalysator ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck bei 70 auf zirka das halbe Volumen. Die konzentrierte Lösung wird darauf unter Eiskühlung mit fester Pottasche gesättigt und dann mit 50 cm3 40% Natriumhydroxyd- lösung stark alkalisch gemacht. Man extrahiert 6 mal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft die Lösung unter vermindertem Druck bei 45 zur Trockne ein.
Man löst 6, 42 g des oben erhaltenen rohen 7- [N- (ss'-Hydroxyäthyl)-ss-pipecolyl]-theophyllins in 100 cm3 absolutem Benzol und versetzt diese Lösung auf einmal mit 8, 52 g Methyljodid. Das Reaktionsgemisch wird darauf während 21 Stunden unter gutem Rühren auf 400 erhitzt und der stark hygroskopische Niederschlag abfiltriert. Durch wiederholte Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol/Äther erhält
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Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, harte Kolbeninhalt wird darauf zweimal aus zirka 90% Alkohol umkristallisiert und liefert in guter Ausbeute das reine 7-y-Picolyl-theophyllin-hydrochlorid.
15, 0 g 7-y-Picolyl-theophyllin-hydrochlorid werden in 150 cm3 destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart von 0, 7 g Platinoxyd bei 5 atü und 55-60 0 hydriert. Die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff dauert 2 Stunden. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft darauf die klare wässerige Lösung unter vermindertem Druck bei 60 zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird während 3 Stunden am Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und darauf zweimal aus 95% Alkohol umkristallisiert. Das reine 7-y-Picolyl-theophyllin-hydrochlorid kristallisiert in farblosen Nadeln. Schmelzpunkt 279-283 (Zersetzung).
B eis p iel 6 : 7- (N-Methyl-y-pipecolyl) -theophyllin-hydrochlorid.
Die Lösung von 13, 55 g 7-y-Picolyl-theophyllin-Base in 150 cm3 Methylenchlorid wird bei einer Ölbadtemperatur von 400 auf einmal mit 21, 3 g Methyljodid (= dreimal die theoretische Menge) versetzt und das Reaktionsgemisch während 7 Stunden unter gutem Rühren auf 400 gehalten. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom ausgefallenen Niederschlag ab und reinigt diesen durch wiederholte Kristallisation aus Methanol und wenig Wasser.
34, 1 g 7-y-Picolyl-theophyllin-jodmethylat werden in 175 cm3 destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart von 0, 7 g Platinoxyd bei 5 atü und 55-60 hydriert. Die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff dauert 11/2 Stunden. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das klare Filtrat unter vermindertem Druck bei 70 zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird in 125 cm3 Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit fester Pottasche gesättigt und darauf mit 40% Natriumhydroxydlösung bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Man extrahiert darauf das Reaktionsgemisch mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 45 ab.
Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die Rohbase in Methanol gelöst, von wenig Unlöslichem abfiltriert, und das Filtrat bis zur kongosauren Reaktion mit Salzsäuregas versetzt. Die salzsaure methanolische Lösung wird unter vermindertem Druck bei 60 zur Trockne eingedampft, und der Rückstand dreimal aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Das reine 7- (N-Methyl-y-pipecolyl) -theophyllin-hydro-
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7 : 7- [N- (ss'-Hydroxyäthyl)-Y-pipecolyl]-theophyllin-) odmethylat.(ss'-Hydroxyäthochlorid)-y-picolyl]-theophyllin.
26, 5 g 7-[N- (ss'-Hydroxyäthochlorid) -y-picolyl]-theophyllin werden in 150 cm3 destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart von 0, 6 g Platinoxyd bei 5 atü und 55-600 hydriert. Die Aufnahme der be-
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lösung stark alkalisch gemacht. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 45 ab.
3, 4 g des oben erhaltenen rohen 7-[N-(ss'-Hydroxyäthyl)-γ-pipecolyl]-theophyllins werden in 100 cm3 Methylenchlorid gelöst und auf einmal mit 4, 51 g Methyljodid versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch unter gutem Rühren während 17 Stunden im Ölbad auf 400 und filtriert darauf den
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stark hygroskopischen Niederschlag ab. Durch wiederholte Kristallisation des Rohproduktes aus Methanol erhält man das reine 7-[N- (ss' -Hydroxyäthyl) -y-pipecolyl]-theophyllin-jodmethylat. Schmelzpunkt 227-230 (unter Schäumen).
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Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, harte Kolbeninhalt wird zur Darstellung der Base in wenig Wasser aufgenommen und mit einem Überschuss an 2-n. Natronlauge versetzt. Hierauf wird die freie Base mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umkristallisiert.
10 g 7-IX-Picolyl-theophyllin werden mit 50 cm3 Wasser aufgeschlämmt und mit der berechneten Menge 1-n. Salzsäure versetzt. Hierauf wird in Gegenwart von 0, 05 g Platinoxyd bei 3-5 atü und 800 hydriert. Nach 1 Stunde sind 2, 78 I Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung bleibt stehen. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die Lösung bei 50 zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird aus 70% Alkohol und Äther umkristallisiert. Das reine 7-IX-Pipecolyl-theophyllin-hydrochlorid schmilzt bei 310 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 7-Stellung substituierten Theophyllin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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und ihrer Salze und quartären Verbindungen, worin R Wasserstoff einen Methyl- oder Hydroxyäthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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oder gegebenenfalls deren Salze oder deren entsprechende quartäre Verbindung katalytisch hydriert.