CH376118A - Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllin-Derivaten

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CH376118A
CH376118A CH6643558A CH6643558A CH376118A CH 376118 A CH376118 A CH 376118A CH 6643558 A CH6643558 A CH 6643558A CH 6643558 A CH6643558 A CH 6643558A CH 376118 A CH376118 A CH 376118A
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CH
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theophylline
picolyl
preparation
new
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CH6643558A
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Ernst Dr Jucker
Erwin Dr Rissi
Rudolf Dr Sueess
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Sandoz Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 7-Stellung   substituier-    ten   Theophyllin-Derivaten    der   allgemeinen Formel I,   
EMI1.1     

Erfindungsgemϯ werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man Theophyllin mit einem Picolylhalogenid umsetzt.



   Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt beispielsweise so, da¯ Theophyllin mit einem   Picolylhalogenid    vermischt und während lÏngerer Zeit bei erhöhter Temperatur gehalten wird. Das Reaktionsprodukt liefert nach Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel ein   7-Picolyl-theo-      phyllin.   



   Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Theophyllin-Derivate sowie ihre    Salze und quartären Verbindungen sind bei Raum-    temperatur feste,   kristallisierte Korper. Sie zeichnen    sich bei guter Wasserlöslichkeit durch eine herzschlagbeschleunigende und gefϯentspannende Wir  kung    aus.

   Beispielsweise erwies sich in vivo das. 7-¯  Picolyl-theophylin-hydrochlorid    am   Serotonin-und      Pilocarpin, Bronchospasmus ungefähr gleich starkbron-    cholytisch wirksam wie Theophyllin und etwa 2-bis 4mal stärker als   Dihydroxypropyl-theophyllin. Über-    dies sind die Körper durch eine   histamin-und acetyl-      cholinhemmende      Wirkungskomponente,    wie sie bei Theophyllin-Derivaten bisher unbekannt war,   charak-      terisiert.   



   Im ToxizitÏtstest (an Mäusen) stehen die neuen Präparate in der NÏhe des   Theophylilins.    Die erwähnten Eigenschaften machen sie zu wertvollen Medikamenten, wobei ihre Wasserlöslichkeit, z. T. in Form ihrer Salze, ihre Anwendung, z. B. für Ampullenlösungen, ermöglicht. Die meisten andern bekannten   Theophyllin-Derivate    sind entweder wasserunlöslich oder, wenn sie wasserl¯slich sind, schwÏcher wirksam als Theophyllin.



   Beispiel 1
7-¯-Picolyl-theophyllin
80, 1 g Theophyllin und 66, 4   g    icolylchloridhydrochlorid werden innig vermischt und unter Stickstoffatmosphäre während 3 Std. im Ílbad auf 220¯ erhitzt, wobei sich eine starke   Salzsäuregas-Entwick-    lung einstellt. Zur VervollstÏndigung der Reaktion lässt man das Reaktionsgemisch noch während einer Stunde bei der gleichen Olbadtemperatur am Wasserstrahlvakuum.



   Der auf Zimmertemperatur abgekühlte,   braun-    gefärbte, harte Kolbeninhalt wird darauf 2mal aus   90 /oigem Athanol umkristallisiert und liefert    in guter Ausbeute das reine 7-¯-Picolyl-theophyllin  hydrocMorid.    Smp. 258-260  (Zers.).



   Zur Darstellung der freien Base l¯st man das   HydrocMorid    in wenig Wasser, versetzt die Lösung mit einem Überschuss an 40   figer      Natriumhydroxyd-    lösung und extrahiert die freigesetzte Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird  ber Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei   50     abdestilliert, und der kristalline Rückstand 2mal aus abs.   Athanol    umkristallisiert. Smp.



  142, 5-144,   5 .    



   Wenn man 9, 0 g   7-, B-Picolyl-theophyllin-Base mit    8, 02 g ¯thylenchlorid (= 3mal die theoretische Menge) vermischt und im Ölbad während 2 Std. auf 160  erhitzt, erhält man nach wiederholter Kristallisation der auf Zimmertemperatur abgekühlten   Rohsub-    stanz aus absolutem und dann aus 95%igem Alkohol das   reine 7- [N- (-Hydroxy-äthylchlorid)--      picolyl]-theophyllin.    Die Reinsubstanz muss mehrere Stunden bei 85  am Hochvakuum getrocknet werden, da sonst infolge   Lösungsmitteleinschl'uss    der   Schmelz-    punkt   umgenau    und bedeutend tiefer ist. Smp. (getrocknet)   224-227"    (Zers.).



   Durch Umsetzung mit Methyljodid erhält man das reine 7-¯-Picolyl-theophyllin-jodmethylat in guter Ausbeute. Smp. 252-253  (Zers.).



   Beispiel 2    7-y-Picolyl-theophyllin   
80, 1 g Theophyllin und 66, 4 g y-Picolylchloridhydrochlorid werden gut vermischt und unter Stickstoffatmosphäre während 4 Std. im Ílbad auf 200  erhitzt, wobei eine starke   Salzsäuregas-Entwicklung    beobachtet werden kann. Zur Vervollständigung der Reaktion lϯt man das Reaktionsgemisch noch wÏhrend einer Stunde bei der gleichen Ílbadtemperatur am Wasserstrahlvakuum.



   Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, harte Kolbeninhalt wird darauf 2mal   aus etwa 90e/Oigem    Alkohol umkristallisiert und liefert in guter Ausbeute das reine   7-y-Picolyl-theophyllin-hydrochlorid.    Smp.



     291-293,    5  (Zers.). Zur Darstellung der Base l¯st man das Hydrochlorid in wenig Wasser, versetzt die Lösung mit einem Uberschuss an 40%iger Natrium  hydroxydlösung und extrahiert    die freie Base mit Chloroform. Der   Chloroformextrakt    wird  ber Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter ver  mindertem    Druck bei 50  abdestilliert und der kristalline Rückstand 2mal mit Aktivkohlezusatz aus abs.



  Alkohol umkristallisiert. Smp.   182-184 .   



   Wenn man 27, 1 g   7-y-Picolyl-theophyllin-Base    mit 24, 15 g Äthylenchlorhydrin   (=    3mal die theoretische Menge) gut vermischt und im Ölbad während 3 Std. auf 150  erhitzt, erhält man nach wiederholter Kristallisation der auf Zimmertemperatur abgekühlten Rohsubstanz aus   90  /o igem Alkohol    das reine    7-[N-(¯'-HydroxyÏthochlorid)-γ-picolyl]-theophyllin.   



  Smp. 274, 5-277, 5  (Zers.).



   Durch Umsetzung mit Methyljodid erhält man das reine 7-y-Picolyl-theophyllin-jodmethylat ; es ist sehr   oxydationsempfindlich    und schmilzt bei 236, 5 bis 238, 5    (Zers.).   



   Beispiel 3    7-a-Picolyl-theophyllin   
95 g Theophyllin (enthaltend   1    Mol   Kristallwas-    ser) und 82 g Picolylchlorid-hydrochlorid werden innig vermischt und das homogene Gemisch während   21/o    Std. im Ílbad auf   180-1900 erhitzt, wobei    die Masse ab   170     unter starker   Salzsäuregas-Entwick-    lung schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, in 7-Stellung substituierten TheophylIm-Derivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man Theophyllin mit einem Picolylhalogenid umsetzt.
CH6643558A 1958-11-21 1958-11-21 Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllin-Derivaten CH376118A (de)

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