DE1695156C - Tetrahydroisochinohn derivate Ausscheidung aus 1244788 - Google Patents
Tetrahydroisochinohn derivate Ausscheidung aus 1244788Info
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Description
NH
II
oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure entweder
a) mit Cyanamid oder
b) mit einem Salz eines 2-Alkyl-2-pseudoharnstoffs mit einer Säure oder
c) mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten Pyrazolyl-(l)-carboxamidin oder einem Salz
einer solchen Verbindung mit einer Säure
umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein
erhaltenes Salz in die freie Base oder ein anderes Salz überführt.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
R2
3°
35
40
45
Die Erfindung betrifft Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 Wasserstoffatome, niedere Alkoxygruppen
oder zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe darstellen, deren Salze mit Säuren, Verfahren
zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen bestehen.
Die Substituenten R1 und R2 können entweder beide
Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen sein, oder der eine Substituent ist ein Wasserstoffatom und
der andere eine niedere *'koxygruppe. Ein bevorzugter
niederer Alkoxyrest ist z. b. der Methoxyrest, während als niederer Alkylendioxyrest der Methylendioxyrest
bevorzugt ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische Verbindungen, die
NH
worin R1 und R2 Wasserstoffatome, niedere AIkoxygruppen
oder zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe darstellen, und deren Salze mit Säuren.
2. 1,2,3,4 - Tetrahydroisochinolin - 2 - carboxamidin
und dessen Salze mit Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel
oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure entweder
a) mit Cyanamid oder
b) mit einem SaI? eines 2-Aikyl-2-pseudoharnstofls
mit einer Säure oder
c) mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten PyrazolyH
1 )-carboxamidin oder einem Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure
umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein erhaltenes
Salz in die freie Base oder ein anderes Salz überführt.
Die Verfahrensweise a) wird bevorzugt in Anwesenheit eines unpolaren Lösungsmittels, wie Toluol
oder Xylol, durchgeführt. Die Ausgangskomponenten werden zweckmäßig in äquimolekularem Verhältnis
dem Lösungsmittel zugesetzt. Das Lösungsmittel erlaubt, die Reaktion besser unter Kontrolle zu halten,
welche sonst stürmisch bei Temperaturen von ungefähr 150 bis 170"C verläuft. Man erwärmt die in den
genannten Lösungsmitteln suspendierten Ausgangsmaterialien zweckmäßig einige Stunden unter Rückfluß.
Bei Verwendung von Toluol wird nach ungefähr 2stündigem Erwärmen praktisch vollständige Umsetzung
erwirkt.
Bei der Verfahrensweise b) gelangt man zu Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I mil
Säuren. Zur Durchführung dieser Umsetzung ist die Einhaltung bestimmter Temperaturbedingungen nicht
erforderlich. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur über oder unter der
Raumtemperatur erfolgen. Man kann die Umsetzung bei vermindertem, normalem oder erhöhtem Druck
vornehmen. Es ist zweckmäßig, die Umsetzung der Reaktionskomponenten bei Atmosphärendruck und
zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 100 C, vorzugsweise
bei etwa 50 bis 80° C, durchzuführen. Es ist zweckmäßig, die Reaktion in einem Lösungsmittel
für die beiden Reaktionskomponenten vorzunehmen, z. B. in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und
Alkohol oder einem anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel.
Die Verfahrensweise c) führt man zweckmäßig mit einem Salz des 3,5-Dialkylpyrazolyl-( 1 )-carboxamidins
mit einer Säure durch. Durch Verwendung eines Salzes als Reaktionskomponente gelangt man zu Salzen
der Verbindungen der allgemeinen Forme! I. Die Einhaltung von bestimmten Temperaturbedingungen
ist für den Erfolg der Reaktion nicht erforderlich. Die Umsetzung kann sowohl bei Raumtemperatur als
auch bei einer Temperatur über oder unter der Raumtemperatur erfolgen. Man kann die Reaktion
bei vermindertem, normalem oder erhöhtem Druck durchführen. Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung
bei etwa Atmosphärsndruck und zwischen
i 695
etwa Raumtemperatur und etwa 10O0C, vorzugsweise
bei etwa 70 bis 100° C, durch. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel für die beiden
Reaktionskomponenten durchgerührt, z. B. in Wasser, einer Mischung aus Wasser und Alkohol oder einem
anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel.
Die nach einer der obigen Verfahrensweisen erhaltenen Salze können in üblicher Weise in freie Basen
oder in andere Salze und erhaltene Basen in Salzs mit
Säure übergeführt werden. Geeignete Salze erhält man z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure.
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Fluorwasserstoffsäure,
anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, Alkyl-
und Arylsulfonsäuren, wie Äthansulfonsäure, p-foluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, und anderen
organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure
oder Ascorbinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren stellen wertvolle Hypotensiva
dar. insbesondere sympaticolytische Hypotensiva. Sie zeichnen sich aus durch die Seltenheit von Nebenwirkungen,
wie Diarrhöe, welche sonst bei den sympathicolytischen Hypotensiva üblich sind. Ferner *5
bewirken sie keine Freisetzung von Catecholaminen, wie Adrenalin und Noradrenalin. Deshalb verursachen
sie keine Gehallsabnahme der Nebenniere an endogenen Catecholaminen und setzen auch die
peripher gespeicherten Catecholamine nicht frei. Die
Noradrenalingehalt der
Rattenherzen in -; g..
Rattenherzen in -; g..
Kontrollgruppe
0,308 ± 0,033
Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit Säuren üben zudem eine Hemmwirkung auf Trichomonas
vaginalis aus.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit Säuitn können daher als Heilmittel, z. B. in Form von
pharmazeutischen Präparaten, Verwendung finden.
Es wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen
!^,^Tetrahydroisochmolm^-carboxamidinsulfat
(Verbindung A), erhalten gemäß Beispiel 2,
6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-sulfat
(Verbindung B), erhalten gemäß Beispiel 7,
und das als blutdrucksenkende Substanz bekannte [2-(Octahydro-l-azocinyl)-äthyl]-guanidmsulfat
(Verbindung C)
auf ihre Noradrenalin freisetzende Wirkung untersucht.
Hierzu wurde Ratten eine Dosis von je 50 mg/kg der Substanzen A, B und C intraperitoneal injiziert.
Nach 5 Stunden wurden die Versuchstiere getötet und der Noradrenalingehalt der Herzen dieser Versuchstiere
spektiophotofluorimetrisch bestimmt.
Die hierdurch bei einer mit der Substanz A behandelten Gruppe und bei einer mit der Substanz C behandelten
Gruppe und bei einer nicht behandelten Kontrollgruppe erhaltenen Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle zusammengestellt:
Mit Substanz A behandelt
0,308 ± 0,031
Mit Substanz C behandelt
0,175 ± 0,012
Bei mit der Substanz B behandelten Tieren wurden Noradrenalingehalte festgestellt, welche im wesentlichen
denjenigen bei mit der Substanz A behandelten Tieren gefundenen Werten entsprechen.
Hieraus ergibt sich, daß bei Verabreichung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Substanzen
A und B keine Verminderung der Noradrenalingehaltes der Herzen der Versuchstiere eintrat, während
bei Verabreichung der Substanz C der Noradrenalingehalt bedeutend absank.
Es wurde weiterhin das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-sulfat
auf seine blutdrucksenkende Wirkung an narkotisierten, beidseitig vagotonisierten
Hunden geprüft. Hierbei wurden nach einer anfänglichen Blutdruckerhöhung die in der dritten
Kolonne der folgenden Tabelle angegebenen Blutdrucksenkungswerte festgestellt:
Anzahl
Hunde
Hunde
Blutdrucksenkung
in mm Hg*)
in mm Hg*)
0/15
90/60
90/60
25/25
31/18
31/18
Dauer der
Senkung
in Stunden
1,5
>3,5
3 bis 8
40
45
Syslolisch/diastolisch.
13,5 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und 12 g O-Methylpseudoharnstoff-sulfat
werden in 100 ml Wasser gelöst, und nach 24stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur
wird die Lösung 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend mehrere Stunden in
Eis gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt
und der Rückstand mit Alkohol aufgerührt und filtriert. Durch Umkristallisation aus Wasser erhält
man 5 g l^^-Tetrahydroisochinolin^-carboxamidin-sulfat
vom Schmelzpunkt 266 bis 268° C.
13,3 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und 20 g 3,5-Dimethyl-pyrazolyl-(l
)-carboxamidin-nitrat werden über Nacht in 200 ml absolutem Alkohol unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei eine kristalline Masse zurückbleibt.
Beim Verrühren mit 60 mi Alkohol bei Raumtemperatur löst sich ein Teil dieser Masse. Die
Mischung wird filtriert und die verbleibenden Kristalle
mit eiskaltem Alkohol gewaschen. Man erhält 7 g l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-nitrat
vom Schmelzpunkt 144 bis 146° C.
Beisp i el 3
8,5 g 1,2,3,4 - Tclrahydroisochinolin - hydrochlorid
und 2 gCyanamid weiden in etwa 50 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wird 5 bis 6 Stunden gerührt und
unter Rückfluß erhitzt. Nun wird auf Raumtemperatur abgekühlt und ungefähr 15 Stunden bei dierer Temperatur
gehalten. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abgenutscht. Nach dem Umkristallisieren aus
ungefähr 30 ml Alkohol erhält man 5 g 1,2,3,4-TetrahydroisochinoUn-2-carboxamidin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 179 bis 1810C.
44,85 g l^^Tetrahydroisochinolin-l-carboxamidin-sulfat
werden bei Raumtemperatur in 1000 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 18,94 g fein vermahlenem
Bariumhydroxyd-monohydrat versetzt. Die erhaltene Mischung wird auf einer Schüttelmaschine
24 Stunden geschüttelt Das ausgeschiedene Bariumsulfat wird abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum
zur Trockne eingeengt Es verbleibt ein farbloses dickflüssiges öl, das sich langsam zu einer kristallinen
Masse verfestigt. Das auf diese Weise erhaltene 1,2,3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin (39 g) ist in
Wasser und Alkohol leicht löslich. In Äther löst es sich nur spärlich, und in Ligroin ist es unlöslich.
Beim Stehenlassen an der Luft nimmt diese Verbindung Kohlendioxyd auf unter Bildung des entsprechenden
Carbonats.
10 g l^^^Tetraliydroisochinolin^-carboxamidinsulfat
werden auf dem Dampfbad in 200 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von
5,45 g Bariumchlorid-dihydrat in 30 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Mischung wird 1I1 Stunde erwärmt,
das ausgeschiedene Bariumsulfat abfiltriert und das klare Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei ein nahezu
farbloser dickflüssiger Niederschlag zurückbleibt, der in einer geringen Menge Alkohol gelöst wird. Die
Lösung wird nun vorsichtig bis zum Auftreten einer leichten Trübung mit wasserfreiem Äther verdünnt.
Beim mehrstündigem Stehenlassen formen sich Kristalle; diese werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet Man erhält 4 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochmolin-2-carboxamidin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 179° C (unkorrigiert).
2 g l^.S^Tetrahydroisochinolin^-carboxamidinsulfat
werden in einer geringen Menge Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Eiswasser gekühlt
und mit einem Überschuß an Natriumhydroxyd versetzt Die resultierende alkalische Mischung wird
wiederholt mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumcarbonat getrocknet und
filtriert. In das klare Filtrat leitet man Kohlendioxydgas ein und filtriert das sich bildende kristalline 1,2,3,
4 - Tetrahydroisochinolin - 2 - carboxamidin - carbonat (1 g) vom Schmelzpunkt 136 bis 138° C (unkorrigiert)
ab.
10g l^^^-Tetrahydroisochinolin^-carboxamidinsulfat
werden langsam zu einer eiskalten Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Die
Mischung wird anschließend wiederholt mit Äther extrahiert und die resultierende Ätherlösung sorgfältig
mit Salpetersäure neutralisiert, wonach 4 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin - 2 - carboxamidin - nitrat ausfällt.
Die gewonnene Verbindung schmilzt bei 146 bis 148° C
(unkorrigiert).
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen FormelNHN —C —NH,Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel
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