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3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Tetrahydroisochinolin der
allgemeinen Formel
oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure entweder a) mit Cyanamid
oder b) mit einem Salz eines 2-Alkyl-2-pseudoharnstoffs mit einer Säure oder c)
mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten Pyrazolyl-(1)-carboxamidin oder einem
Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure umsetzt und gegebenenfalls anschließend
eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die
freie Base oder ein anderes Salz überführt.
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4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und
üblichen Trägerstoffen.
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Die Erfindung betrifft Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen
Formel
worin Rt und R2 Wasserstoffatome, niedere Alkoxygruppen oder zusammen eine niedere
Alkylendioxygruppe darstellen, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung
und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen bestehen.
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Die Substituenten R1 und R2 können entweder beide Wasserstoffatome
oder niedere Alkoxygruppen sein, oder der eine Substituent ist ein Wasserstoffatom
und der andere eine niedere Alkoxygruppe. Ein bevorzugter niederer Alkoxyrest ist
z. B. der Methoxyrest, während als niederer Alkylendioxyrest der Methylendioxyrest
bevorzugt ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind basische Verbindungen,
die
Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden dadurch hergestellt,
daß man in an sich bekannter Weise ein Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel
oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure entweder a) mit Cyanamid
oder b) mit einem Salz eines 2-Alkyl-2-pseudoharnstoffs mit einer Säure oder c)
mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten Pyrazolyl-(t)-carboxamidin oder einem
Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure umsetzt und gegebenenfalls anschließend
eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die
freie Base oder ein anderes Salz überführt.
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Die Verfahrensweise a) wird bevorzugt in'Anwesenheit eines unpolaren
Lösungsmittels, wie Toluol oder Xylol, durchgeführt. Die Ausgangskomponenten werden
zweckmäßig in äquimolekularem Verhältnis dem Lösungsmittel zugesetzt. Das Lösungsmittel
erlaubt, die Reaktion besser unter Kontrolle zu halten, welche sonst stürmisch bei
Temperaturen von ungefähr 150 bis 170"C verläuft. Man erwärmt die in den genannten
Lösungsmitteln suspendierten Ausgangsmaterialien zweckmäßig einige Stunden unter
Rückfluß. Bei Verwendung von Toluol wird nach ungefähr 2stündigem Erwärmen praktisch
vollständige Umsetzung erwirkt.
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Bei der Verfahrensweise b) gelangt man zu Salzen von Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 mit Säuren. Zur Durchführung dieser Umsetzung ist die Einhaltung
bestimmter Temperaturbedingungen nicht erforderlich. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur
oder bei einer Temperatur über oder unter der Raumtemperatur erfolgen. Man kann
die Umsetzung bei vermindertem, normalem oder erhöhtem Druck vornehmen. Es ist zweckmäßig,
die Umsetzung der Reaktionskomponenten bei Atmosphärendruck und zwischen etwa Raumtemperatur
und etwa 100" C, vorzugsweise bei etwa 50 bis 80"C, durchzuführen. Es ist zweckmäßig,
die Reaktion in einem Lösungsmittel für die beiden Reaktionskomponenten vorzunehmen,
z. B. in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und Alkohol oder einem anderen mit
Wasser mischbaren Lösungsmittel.
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Die Verfahrensweise c) führt man zweckmäßig mit einem Salz des 3,5-Dialkylpyrazolyl-(
i)-carboxamidins mit einer Säure durch. Durch Verwendung eines Salzes als Reaktionskomponente
gelangt man zu Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Die Einhaltung
von bestimmten Temperaturbedingungen ist für den Erfolg der Reaktion nicht erforderlich.
Die Umsetzung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei einer Temperatur über
oder unter der Raumtemperatur erfolgen. Man kann die Reaktion bei vermindertem,
normalem oder erhöhtem Druck durchführen. Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung
bei etwa Atmosphärendruck und zwischen
etwa Raumtemperatur und etwa
1000 C, vorzugsweise bei etwa 70 bis 100" C, durch. Die Reaktion wird zweckmäßig
in einem Lösungsmittel für die beiden Reaktionskomponenten durchgeführt, z. B. in
Wasser, einer Mischung aus Wasser und Alkohol oder einem anderen mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel.
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Die nach einer der obigen Verfahrensweisen erhaltenen Salze können
in üblicher Weise in freie Basen oder in andere Salze und erhaltene Basen in Salze
mit Säure übergeführt werden. Geeignete Salze erhält man z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren,
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Fluorwasserstoffsäure,
anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, Alkyl-und
Arylsulfonsäuren, wie Athansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure,
und anderen organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure,
Benzoesäure, Salicylsäure oder Ascorbinsäure.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze mit Säuren
stellen wertvolle Hypotensiva dar, insbesondere sympaticolytische Hypotensiva. Sie
zeichnen sich aus durch die Seltenheit von Nebenwirkungen, wie Diarrhöe, welche
sonst bei den sympathicolytischen Hypotensiva üblich sind. Ferner bewirken sie keine
Freisetzung von Catecholaminen, wie Adrenalin und Noradrenalin. Deshalb verursachen
sie keine Gehaltsabnahme der Nebenniere an endogenen Catecholaminen und setzen auch
die peripher gespeicherten Catecholamine nicht frei. Die
Verbindungen der Formel
1 und ihre Salze mit Säuren üben zudem eine Hemmwirkung auf Trichomonas vaginalis
aus.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit Säuren können daher
als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, Verwendung finden.
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Es wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen 1,2,3 ,4Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinsulfat
(VerbindungA), erhalten gemäß Beispiel 2, 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin~sulfat
(Verbindung B), erhalten gemäß Beispiel 7, und das als blutdrucksenkende Substanz
bekannte - t2-(Octahydro-1-azocinyl)-äthyl]-guanidinsulfat (Verbindung C) auf ihre
Noradrenalin freisetzende Wirkung untersucht.
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Hierzu wurde Ratten eine Dosis von je 50 mg/kg der SubstanzenA, B
und C intraperitoneal injiziert.
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Nach SStunden wurden die Versuchstiere getötet und der Noradrenalingehalt
der Herzen dieser Versuchstiere spektrophotofiuorimetrisch bestimmt.
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Die hierdurch bei einer mit der Substanz A behandelten Gruppe und
bei einer mit der Substanz C behandelten Gruppe und bei einer nicht behandelten
Kontrollgruppe erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
| Kontrollgruppe Mit Substanz A behandelt Mit Substanz C behandelt |
| Noradrenalingehalt der |
| Rattenherzen in ./.... - 0,308 zt 0,033 0,308+0,031 0, 4031
0,175 + 0,012 |
Bei mit der Substanz B behandelten Tieren wurden Noradrenalingehalte festgestellt,
welche im wesentlichen denjenigen bei mit der Substanz A behandelten Tieren gefundenen
Werten entsprechen.
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Hieraus ergibt sich, daß bei Verabreichung der nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhaltenen Substanzen A und B keine Verminderung der Noradrenalingehaltes
der Herzen der Versuchstiere eintrat, während bei Verabreichung der Substanz C der
Noradrenalingehalt bedeutend absank.
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Es wurde weiterhin das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-sulfat auf seine blutdrucksenkende
Wirkung an narkotisierten, beidseitig vagotonisierten Hunden geprüft. Hierbei wurden
nach einer anfänglichen Blutdruckerhöhung die in der dritten Kolonne der folgenden
Tabelle angegebenen Blutdrucksenkungswerte festgestellt:
| Blutdruck- Dauer der |
| Anzahl Dosis, mg/kg senkung Senkung |
| Hunde i. v. in mm H?) in Stunden |
| 1 1 0/15 1,5 |
| 1 2 90/60 >3,5 |
| 1 4 25/25 >4,0 |
| 5 5 31/18 3 bis 8 |
*) Systolisch/diastoliseh.
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Beispiel 1 13,5 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und 12 g O-Methylpseudoharnstoff-sulfat
werden in 100ml Wasser gelöst, und nach 24stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur
wird die Lösung 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend mehrere Stunden
in Eis gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird
zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Alkohol aufgerührt und filtriert. Durch
Umkristallisation aus Wasser erhält man 5 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-sulfat
vom Schmelzpunkt 266 bis 268"C.
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Beispiel 2 13,3 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und 20 g 3,5-Dimethyl-pyrazolyl-(1
)-carboxamidin-nitrat werden über Nacht in 200 ml absolutem Alkohol unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei eine
kristalline Masse zurückbleibt. Beim Verrühren mit 60ml Alkohol bei Raumtemperatur
löst sich ein Teil dieser Masse. Die Mischung wird filtriert und die verbleibenden
Kristalle mit eiskaltem Alkohol gewaschen. Man erhält 7g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxam
vom Schmelzpunkt 144 bis 146"C.
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Beispiel 3 8,5 g 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin -hydrochlorid und
2 g Cyanamid werden in etwa 50 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wird 5 bis 6
Stunden gerührt und
unter Rückfluß erhitzt. Nun wird auf Raumtemperatur
abgekühlt und ungefähr 15 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die sich ausscheidenden
Kristalle werden abgenutscht. Nach dem Umkristallisieren aus ungefähr 30 ml Alkohol
erhält man 5 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt
179 bis 181"C.
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Beispiel 4 44,85 g 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxami din-sulfat
werden bei Raumtemperatur in 1000 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 18,94 g fein
vermahlenem Bariumhydroxyd-monohydrat versetzt. Die erhaltene Mischung wird auf
einer Schüttelmaschine 24 Stunden geschüttelt. Das ausgeschiedene Bariumsulfat wird
abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Es verbleibt
ein farbloses dickflüssiges U1,'das sich langsam zu einer kristallinen Masse verfestigt.
Das auf diese Weise erhaltene 1,2,3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin (39
g) ist in Wasser und Alkohol leicht löslich. In Ather löst es sich nur spärlich,
und in Ligroin ist es unlöslich.
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Beim Stehenlassen an der Luft nimmt diese Verbindung Kohlendioxyd
auf unter Bildung des entsprechenden Carbonats.
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Beispiel 5 10g 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin sulfat
werden auf dem Dampfbad in 200 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit einer
Lösung von 5,45 g Bariumchlorid-dihydrat in 30ml Wasser versetzt. Die erhaltene
Mischung wird 1/2 Stunde erwärmt, das ausgeschiedene Bariumsulfat abfiltriert und
das klare Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei ein nahezu
farbloser dickflüssiger
Niederschlag zurückbleibt, der in einer geringen Menge Alkohol gelöst wird. Die
Lösung wird nun vorsichtig bis zum Auftreten einer leichten Trübung mit wasserfreiem
Äther verdünnt.
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Beim mehrstündigem Stehenlassen formen sich Kristalle; diese werden
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 179"C (unkorrigiert).
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Beispiel 6 2 g 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinsulfat
werden in einer geringen Menge Wasser gelöst.
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Die erhaltene Lösung wird mit Eiswasser gekühlt und mit einem Uberschuß
an Natriumhydroxyd versetzt. Die resultierende alkalische Mischung wird wiederholt
mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumcarbonat getrocknet
und filtriert. In das klare Filtrat leitet man Kohlendioxydgas ein und filtriert
das sich bildende kristalline 1,2,3, 4- Tetrahydroisochinolin -2-carboxamidin- carbonat
(1 g) vom Schmelzpunkt 136 bis 138"C (unkorrigiert) ab.
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Beispiel 7 10 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinsulfat
werden langsam zu einer eiskalten Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser
gegeben. Die Mischung wird anschließend wiederholt mit Ather extrahiert und die
resultierende Ätherlösung sorgfältig mit Salpetersäure neutralisiert, wonach 4 g
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin -2- carboxamidin - nitrat ausfällt.
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Die gewonnene Verbindung schmilzt bei 146 bis 148° C (unkorrigiert).