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Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Dihydrochinoxalonen- (2) sowie von deren Salzen und quaternären
Ammoniumverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen- (2), welche in 1-Stellung durch einen gemischt aliphatisch-aromatischen Rest substituiert sind und in 3-Stellung einen Benzylrest tragen. Dabei können sowohl der Benzolring des Dihydrochinoxalons selbst als auch die Benzolringe der in l-und 3-Stellung befindlichen Reste substituiert sein.
Diese neuen Dihydrochinoxalone- (2) haben die allgemeine Formel I :
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worin -Rein Wasserstoff-oder Halogenatom, Alkyl-, Hydroxyl-, Alkyloxy-, Acyloxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamin-, Acylamino-, Nitro- oder Alkyl-S-Gruppen bedeuten, wobei zwei dieser Reste gemeinsam auch für eine Alkylendioxygruppe stehen können, und Rx die Gruppe :
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symbolisiert, in der R,'R, die für Rl -1\ angegebene Bedeutung haben und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.
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dungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
In den österr. Patentschriften Nr. 226709, Nr. 226710 und Nr. 228204 wurde die Herstellung von 3-benzylsubstituierten Dihydrochinoxalonen- (2) beschrieben, welche in der l-Stellung einen basischen Rest tragen. Weitere Untersuchungen von Dihydrochinoxalonen- (2) brachten das überraschende Ergebnis, dass auch solche Dihydrochinoxalone, die in 1-Stellung nicht durch einen basischen, sondern durch einen gemischt aliphatisch-aromatischen Rest substituiert sind, interessante pharmakologische Eigenschaften auf-
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weisen. Durch verschiedenartige Substitution sowohl des Benzolkernes des Chinoxalonringsystems als auch der Benzolkerne der in Stellung 1 und 3 befindlichen Reste erbrachte dabei weitgehende Verschiebungen der pharmakodynamischen Eigenschaften der dargestellten Verbindungen.
Das Spektrum der Wirksamkeit reicht von Analgeticis über Spasmolyticis zu Produkten mit herzglucosidähnlichen Kreislaufwirkungen.
Die neuen Dihydrochinoxalone- (2) werden gemäss der Erfindung hergestellt, indem man entsprechende o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel n :
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worin R-R die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom bedeutet oder die für Rx angegebene Bedeutung hat, mit, gegebenenfalls entsprechend substituierten, Brenztraubensäuren der allgemeinen Formel HI :
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deren reaktiven Derivaten oder deren Schwefel- bzw. deren Stickstoffanaloga zu den Dihydrochinoxalonen- (2) umsetzt, anschliessend aus o-Phenylendiaminen der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, erhaltene Dihydrochinoxalone- (2) am Stickstoffatom 1 durch Reaktion mit einem reaktiven Derivat eines entsprechenden gemischt aliphatisch-aromatischen Alkohols RXOH aralkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Dihydröchinoxalone- (Z) in deren Salze bzw. quaternären Ammoniumverbindungen überführt.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann an Hand der Umsetzung mit Phenylbrenztraubensäuren durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden :
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Bei dieser Ausführungsform wird von o-Phenylendiaminen ausgegangen, in welche der gemischt aromatisch-aliphatische Teil Rx bereits eingeführt ist.
Die Darstellung dieser Ausgangsverbindungenist auf bekannten Wegen, z. B. a) durch Umsetzung von o-Chlornitroanilinen mit den entsprechenden aromatischaliphatischen, primären Aminen und nachherige Reduktion gemäss dem Schema
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und anschliessender Reduktion der Nitrogruppe, b) aus den entsprechenden o-Nitroanilinen durch Alkylierung der Aminogruppe mit Halogeniden der entsprechenden gemischt aliphatisch-aromatischen Kohlenwasserstoffe und nachheriger Reduktion, oder c) durch direkte Alkylierung von o-Phenylendiaminen mit den Halogeniden der gemischt aromatisch-aliphatischen Alkohole
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möglich.
Einige der alsAusgangsmaterial verwendeten o-Phenylendiamine sind ausserordentlich oxydationsemp- findlich. Die mit dieser Eigenschaft verbundenen Schwierigkeiten lassen sich oft dadurch umgehen, dass die nach der Reduktion der Nitroaniline anfallenden o-Diamine gar nicht isoliert, sondern sofort weiter umgesetzt werden. In andern Fällen sind die Salze dieser o-Diamine beständiger und es besteht dann die Möglichkeit, die freien o-Diamine erst im Umsetzungsgemisch durch Abpufferung, z. B. mit Natrium- acetat oder Pyridin, herzustellen. In vielen Fällen ist aber vorteilhaft die Verfahrensweise nach dem nachstehenden Formelschema anzuwenden :
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Bei dieser.
Ausführungsform der Erfindung werden substituierte o-Phenylendiamine, deren beide Aminogruppen primär sind, zuerst mit der entsprechend substituierten Phenylbrenztraubensäure zum 3-Benzyldihydrochinoxalon- (2) kondensiert. In dieses Dihydrochinoxalon wird der Rest Rx in 1-Stellung durch Um-
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phatischen Alkohols Rx eingeführt.
Dass die Substitution tatsächlich in der Stellung 1 des 3-Benzyldihydrochinoxalons- (2) eintritt, konnte eindeutig dadurch bewiesen werden, dass auf den beiden geschilderten Wegen die identischen Verbindungen entstehen. Die Identität dieser Verbindungen konnte sowohl chemisch als auch spektral-analytisch nachgewiesen werden.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man auch gelangen, wenn man bei der Kondensation an Stelle substituierter Phenylbrenztraubensäuren die entsprechenden Mercapto- oder Aminobzw. Acylaminozimtsäuren, wie solche der allgemeinen Formel
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worin Z=SH, NH oder-NH-Acyl bedeutet, oder deren reaktive Derivate verwendet. Besondere Beispiele für Acylaminozimtsäuren sind Acetamidozimtsäure und Benzoylaminozimtsäure. Die Reaktionweise der Schwefel- bzw. der Amino-und Acylaminoverbindungen ist völlig analog jener der Ketosäuren. Die Verseifung dieser Zimtsäuren kann dabei-zur intermediären Bildung der Ketosäuren, die sofort weiter reagieren-sowohl sauer als auch alkalisch erfolgen. Sie geht auch ohne Zusatz von Säuren oder Alkali durch Wasser allein vor sich.
In den nachstehend angegebenen Beispielen sind einige prinzipielle Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens veranschaulicht. Die anschliessende Tabelle enthält einige weitere der auf diese Weise gewonnenen neuen Dihydrochinoxalone- (2).
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Beispiel 1: 2,3-bis-(p-Methoxybenzyl)-chinoxalon-(2).
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40 g N- (p-Methoxybenzyl)-o-phenylendiamin (F = 97 C, Kp 0, 1 mm = 1540C) werden zusammen
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beute beträgt 234,8 g (84% ; 0 d. Th.) ; weisse Plättchen vom F. 98 - 101 C (mikro).
Die Substanz kann bei 220 - 230 C (gemessen im Luftbad) bei 0, 1 Torr destilliert werden. Sie zeigt nach darauffolgendem Umkristallisieren aus Isopropanol den gleichen F.
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113,5 g 3-p-Methoxybenzylchinoxalon- (2) werden in 700 ml Toluol mit 82 g p-Methoxyphenyl- äthylchlorid gemischt. Es werden 120 g feinst gepulverte, geglühte Pottasche zugegeben. Das Gemisch wird nach 10-stündigem Kochen unter Rückflusskühlung heiss filtriert. Die aus dem abgekühlten Filtrat ausgefallenen Kristallewerden abgesaugt. Sie bestehen aus unumgesetztem 3-p-Methoxybenzyl-chinoxa- lon- (2). Das im Filter verbliebene anorganische Salzgemisch wird im Wasser gelöst und zweimal mit Toluol ausgeschüttelt.
Diese Toluolextrakte werden mit dem Toluolfiltrat des rückgewonnenen Ausgangsmaterials vereinigt. Das Toluol wird nunmehr im Vakuum im Wasserbad vollständig abdestilliert. Der verbleibende kristalline Rückstand wird dreimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei einmal über Kohle filtriert wird. Es werden 116, 5 g weisse Substanz vom F. 131 - 1340C (mikro) erhalten. Dies entspricht bei Berücksichtigung der rückgewonnenen 24, 5 g Ausgangsmaterial einer Ausbeute von 77% d. Th.
Beispiel 5 : l, 3-bis- (4'-Methoxybenzyl)-chinoxalon- (2).
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186g 3-p-Methoxybenzyl-chinoxalon- (2) werden mit 218 g p-Methoxybenzylchlorid in 1, 51 Toluol gemischt. Das Gemisch wird nach Zugabe von 200 g feinst gepulverter, geglühter Pottasche 12 h unter Rückflusskühlung gekocht. Die noch warme Lösung wird von den anorganischen Salzen abgesaugt. Die Toluollösung wird im Vakuum eingeengt, der sirupöse Rückstand in Methanol gelöst und die Lösung über Kohle filtriert.
Durch allmähliches, stufenweises Einengen werden aus der methanolischen Lösung Kristallfraktionen abgetrennt, die nach Vereinigung und Umkristallisation aus Alkohol 23 g 3-p-Methoxy- benzyl-chinoxalon- (2) ergeben. Nachvölligem Einengen dermethanolischen Lösung wird der ölige Rückstand im Vakuum bei einer Luftbadtemperatur von 200 bis 220 C bei 0, 1 Torr destilliert. Das Destillat wird dreimal aus Essigester umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 168 g weisse Kristalle vom F. 117 bis 1200C erhalten. Dies entspricht unter Berücksichtigung der rückgewonnenen 23 g Ausgangsmaterial einer Ausbeute von 71% d. Th.
Beispiel6 :1-[ss-(2',3',4'-Trimethoxyphenyl)-äthyl]-3-(3',4'-dimethoxybenzyl)-chinoxalon- (2).
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151g N- [ss - (2', 3', 4'-Trimethoxyphenyl)-äthyl]-o-phenylendiamin vom Kp 0,07 mm = 115 C [her- gestellt durch Umsetzung von ss- (2,3, 4-Trimethoxyphenyl) -äthylamin mit o-Chlornitrobenzol und anschliessender Reduktion werden in 1, 51 Xylol mit 130 g 3, 4-Dimethoxy-α-mercaptozimtsäure (3,4-Dimethoxyphenylthiobrenztraubensäure) so lange unter Rückflusskühlung und Durchleiten eines schwachen
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Die heisse Lösung wird mit Kohle filtriert und abgekühlt.
Die abgeschiedenen Kristalle werden mit einer weiteren, durch Einengen im Vakuum erhaltenen Kristallmenge wiederholt aus Alkohol und Dioxan umkristallisiert ; weisse Kristalle, Fp. = 118 - 1200C (mikro). Ausbeute = 184 g = 75, ils d. Th.
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7 : 1- [ss- (3', 4'-Methylendioxyphenyl)-äthyl] -3- (3', 4'-dimethoxybenzyl)-chinoxa-lon- (2).
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40 g o-Phenylendiamin werden mit 75 g 3, 4-Dimethoxyphenylbrenztraubensäure in 11 Toluol 2 h unter Rückflusskühlung gekocht, wobei das Reaktionswasser abgeschieden wird. In das etwas abgekühlte Gemisch werden 80 g feinst gepulverte, geglühte Pottasche eingetragen und anschliessend werden in die wieder siedende Lösung 90 g ss-(3,4-Methylendioxyphenyl)-äthylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 7 h gekocht, dann die Pottasche durch Zugabe von Wasser in die noch warme Mischung aufgelöst und die Toluollösung abgetrennt.
Die durch Abkühlen und Einengen der Mutterlauge gewonnenen Kristalle werden zuerst aus Dioxan und dann mehrmals aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 124 g weisse Kristalle vom F. 109-111 C (mikro) entsprechend 55, 8% d. Th.
Beispiel 8 : l- (3', 4'-Methylendioxybenzyl)-3-p-methoxybenzyl-6 (7)-methoxychinoxalon- (2).
235 g p-Methoxy-K-acetamido-zimtsäure werden mit 272 g N- (3', 4'-Methylendioxybenzyl)-3- - amino-p-anisidin der Formel
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vom F. 1060C [welches durch Reduktion von N- (3', 4'-Methylendioxybenzyl) -3-nitro-p-anisidin dargestellt worden war] gemischt und mit 1, 5 l 2n-Salzsäure und 1, 5 l 9610igem Alkohol versetzt. In das unter Rückflusskühlung kochende Gemisch werden im Verlauf von 3 h 300 g Pyridin zugetropft. Es wird 1 weitere h gekocht, wobei ein Teil des Alkohols (etwa 800 ml) abdestilliert wird. Die aus dem abgekühlten Gemisch abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt. Eine weitere Kristallfraktion wird durch Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser gewonnen.
Die vereinigten Kristallfraktionen werden zuerst aus Alkohol und dann zweimal aus Dioxan umkristallisiert. Es werden 285 g gelblich-weisse Kristalle vom F. 148 - 1520C (mikro) erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 68% d. Th.
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Tabelle 1-Aralkyl-3-benzyl-chinoxalone- (2)
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<tb>
<tb> Rx <SEP> B <SEP> R1 <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> Benzyl <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> H <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 136
<tb> 3', <SEP> 4'-Dimethoxybenzyl <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> H <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140,5
<tb> 3', <SEP> 4'-Methylendioxy- <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> H <SEP> 125,5 <SEP> - <SEP> 128
<tb> benzyl
<tb> benzyl
<tb> p-Chlorbenzyl <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> H <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 153
<tb> 4'-Dimethylemino- <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> H <SEP> 144 <SEP> - <SEP> 147
<tb> benzyl
<tb> benzyl
<tb> p-Methoxybenzyl <SEP> 3', <SEP> 4'-Dimethoxybenzyl <SEP> H <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 143
<tb> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> H <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 151
<tb> 3', <SEP> 4'-Methylendiocy- <SEP> 3',
4'-Dimethoxybenzyl <SEP> H <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 165
<tb> benzyl
<tb> benzyl
<tb> p-Chlorbenzy <SEP> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> H <SEP> 165
<tb> 4'-Dimethylamino- <SEP> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> H <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 135
<tb> benzyl
<tb> benzyl
<tb> 3', <SEP> 4'-Dimethoxybenzyl <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> 6- <SEP> (7)-Chlor <SEP> 131-134 <SEP>
<tb> 3', <SEP> 4'-Dimethoxybenzyl <SEP> 3', <SEP> 4'-Dimethoxybenzyl <SEP> 6-(7)-Chlor <SEP> 145,5 <SEP> - <SEP> 148
<tb> 4'-Dimethylamino- <SEP> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> 4- <SEP> (7)-Chlor
<tb> benzyl
<tb> 3', <SEP> 4'-Dimethoxyphe- <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> H <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140
<tb> nyläthyl
<tb> 3', <SEP> 4'-Methylendioxy- <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> H <SEP> 157 <SEP> - <SEP> 158,
5
<tb> phenyläthyl
<tb> phenyl <SEP> äthyl <SEP>
<tb> 4'-Chlorphenyläthyl <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> H <SEP> 115 <SEP> - <SEP> 119
<tb> 4'-Methoxyphenyläthyl <SEP> 3', <SEP> 4'-Dimethoxybenzyl <SEP> H
<tb> 3', <SEP> 4'-Dimethoxyphe- <SEP> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> H <SEP> 136 <SEP> - <SEP> 138
<tb> nyläthyl
<tb> 4'-Chlorphenyläthyl <SEP> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> H <SEP> 98 <SEP> - <SEP> 102
<tb> 2',3',4'-Trimethoxy- <SEP> 4'-Methoxybenzyl <SEP> H <SEP> 112,5 <SEP> - <SEP> 116
<tb> phenyläthyl
<tb> phenyläthyl
<tb> 2',3',4'-Trimethoxy- <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> 6- <SEP> (7)-Chlor <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 114
<tb> phenyläthyl
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> RX <SEP> B <SEP> R1 <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 4'-Chlorphenyläthyl <SEP> p-Methoxybenzyl <SEP> 6- <SEP> (7)-Chlor <SEP> 115 <SEP> - <SEP> 118
<tb> 2',3',
4'-Trimethoxy- <SEP> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> 6- <SEP> (7)-Chlor <SEP> 116,5 <SEP> - <SEP> 120
<tb> phenyläthyl
<tb> 4'-Chlorphenyläthyl <SEP> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> 6- <SEP> (7)-Chlor <SEP> 136 <SEP> - <SEP> 140
<tb> 3',4'-Dimethoxyphe- <SEP> 3',4'-Dimethoxybenzyl <SEP> 6- <SEP> (7)-Chlor <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 157
<tb> nyläthyl
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Dihydrochinoxalonen- (2) der allgemeinen Formel I :
EMI9.2
worin R1 - R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Alkyl-, Hydroxyl-, Alkyloxy-, Acyloxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro-oder Alkyl-S-Gruppen bedeuten, wobei zwei dieser Reste gemeinsam auch für eine Alkylendioxygruppe stehen können, und Rx die Gruppe :
EMI9.3
symbolisiert, in der -R die für Ri -1\ angegebene Bedeutung haben und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, sowie von deren Salzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet,dassmanentsprechendeo-PhenylendiaminederallgemeinenFormelII :
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