DD148052A5 - Verfahren zur herstellung neuer zwischenprodukte von arzneimitteln - Google Patents

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DD148052A5
DD148052A5 DD77217961A DD21796177A DD148052A5 DD 148052 A5 DD148052 A5 DD 148052A5 DD 77217961 A DD77217961 A DD 77217961A DD 21796177 A DD21796177 A DD 21796177A DD 148052 A5 DD148052 A5 DD 148052A5
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Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Kurt Schromm
Wolfgang Hoefke
Gojko Muacevic
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Boehringer Sohn Ingelheim
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte fuer die Herstellung von 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alken-amino-proponen. Die Endprodukte sind wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris und Herzarrhythmien. Auszerdem sind sie als Blutdrucksenker und Antidepressiva einsetzbar.

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte von Arzneimitteln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten für die Herstellung neuer Arzneimittel.
Die Verfahren sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1~Aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropanen dar, die auf verschiedenen therapeutischen Gebieten wie z. B. zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße, zur Behandlung von hypertonen Krankheitsbildern und zur Behandlung von Krankheiten des depressiven Formenkreises eingesetzt werden können.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die neuen Zwischenprodukte sind bisher - wie auch die Endprodukte - noch nicht beschrieben worden. Die 1-Aryloxy~2 hydroxy-3-alkylenaminopropane können vielseitig bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, wie es bisher von keiner anderen Verbindung bekannt war.
Für die Behandlung von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere Tachycardien sind bisher Handelspräparate wie Propanolol oder Toliprolol eingesetzt worden.
19. 11. 1979 56 546 12
.(Ausscheidung aus AP CO 7W 212
Für die Behandlung von hypertonen Krankheitsbildern wurde bisher Phentolamin eingesetzt. Diese Verbindung ist ein -Blocker.
Nach DD-PS 110 625 sind Verbindungen bekannt geworden,: aber nur. reine A-Blocker sind.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Zwischenprodukten bei der Herstellung bisher noch nicht bekannter wertvoller Arzneimittel, die ohne schädliche Nebenwirkungen auf verschiedenen therapeutischen Gebieten eingesetzt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß werden die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
XVIII,
in der X = eine leicht anionisch abspaltbare Estergruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, einen Mesyl- oder Tosylrest
Alkylen = eine gerade oder verzweigte Älkylengruppe mit 1 bis 12 C-Atomen .
B = einen zweiwertigen Rest der Teilformel ^
19.11. 1979 7 9 OI 56 546 12
(Ausscheidung aus AP CO 7D/ 212 491
-3-
0 = Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl) oder -OCH2- (mit Bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring sowie - (CHo)O ** bedeutet und
Ε,.« und R,,,. = ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine gera de oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,eine Trifluormethyl- oder Carboxamidogruppe oder eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel -C-(CH2)9)-C-(y=1 oder 2) mit der Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung bedeuten
hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Alkyl en, B, E.q und R,.,- die oben angegebene Bedeutung haben mit Halogenierungsmitteln (z, B. SOCIp oder behandelt, oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
XXI,
worin B, R.q und R.,, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit unterschiedlich aktivierten Dihalogenalkylestern der Formel
XXII,
worin Alkylen,die oben genannte Bedeutung hat und
19/11. 1979 56 546 12
(Ausscheidung aus AP CO 7B/ 212 491)
und X,, und Xp = Halogenatome darstellen, wobei ^-2 ein höheres Atomgewicht als X,- hat (z. B. mit oü-Brom- oO -Chloralkylene) , umsetzt. .
Ausführungsbeispiel
Beispiel 1
CH,
•N -CH2-CHNH2
Aus 6916 g der Verbindung
und 55»6 g ChIoraceton werden unter Zusatz von Pottasche und Kaliumiodid in Aceton und nach säurekatalysierter
19. 11. 1979 56 546 12
(Ausscheidung aus AP CO 7D/ 212 491)
- 5 -
Hydrolyse 32 g
-NrCU0-CO-CH
erhalten (Fp: 182 0C).
Für die reduktive Aminierung werden 19 g dieser Substanz in 300 ml Methanol mit 25 ml Ammoniak versetzt und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 40 - 60 0C und 5 atü hydriert. Isoliert werden 15,6 g der auf Seibe 48 zuerst dargestellten Amino-Verbindungen als Hydrochlorid (Fp: 267 270 0C).
Beispiel 2
Zu 'einer Lösung von 0,42 Mol Natrium in 200 ml absoluten
r-·
Alkohols werden 69,6 g
19. 11. 1979
'(Ausscheidung aus AP CO 7D/ 212
NH
und anschließend 0,44 Mol 3-(Eibenzylamino)propylchlorid in 300 ml absoluten Alkohols gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abtrennen des angefallenen Natriumchlorids unter Rühren und Kühlen mit 4-5 ml konzentrierter HpSO^, versetzt. Nach 3 Stunden werden 700 ml V/asser zugesetzt, der Alkohol abde ßtilliert und nach Zugabe von Ammoniak die Verbindung
Isoliert (Ρρβ 146 C aus Acetonitril).
60 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 400 ml Methanol und 200 ml Wasser in Gegenwart von 16 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiimkohle bei 60
0C und
217-961 19. 11. 1979
56 546 12
(Ausscheidung aus AP CO 7.D/ 212 491)
-7 -
5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert· Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 88 % d. Th. (Fp: 60 0C) isoliert.
Beispiel 3
Eine Lösung von 53,4 g
In 420 ml Methanol und 80 ml Wasser wird in Gegenwart von 20 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 60 0C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die obengenannte -Verbindung wird in einer Ausbeute von 91 % als Hydrochlorid (Fp: 315 0C) isoliert.
— 8 -
Beispiel 4-
19. 11 . 1979 56 546 12 (Ausscheidung aus AP CO 7D / 212 491)
-CH2 -CH2
Zu einer Lösung von 31»1 S
JiH
CH,
in 150 ml Hexametapol werden unter Stickstoff 10,1 g Natriumhydrid und 45 g N-(3-Chlorpropyl)-phthalimid gegeben und 5 Stunden bei 100 0C gerührt.
Das isolierte:
CH2-CH2-CH2-N
- 9
19. 11. 1979 56 546 12 (Ausscheidung aus AP OO 7D/ 212 491)
wird als Rohprodukt in 1 1 Alkohol mit 13 g 85%igem Hydrazin. Hydrat 90 Minuten unter Rückfluß gekocht, mit 21 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser versetzt und wieder 20 Minuten erwärmt. Das ausgefallene Phthalsäurehydrazid wird abgesaugt und die obengenannte Verbindung als Hydrochlorid isoliert (Fps 195 0O aus Alkohol).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 9,2 g
in 40 ml abs· Hexametapol werden unter Stickstof 3»3 g Natriumhydrid (5>5%ig) und nach Abgabe der berechneten Menge Wasserstoff eine Lösung 3JBenzalaminopropylChlorid
- 10 -
I J 951 19. 11. 1979
56 546 12 (Aussfoeidung aus AP CO ?Ό/ 212 491
- 10 -
140 0C) in 13 ml Hexametapol gegeben. Nach 5stündigem Rühren bei 100 0C wird die Lösung auf Eis gegossen, die Verbindung:
- (CH2) 3-N=CH-
wird durch Ausschütteln mit Äther isoliert und ohne Reinigung mit 2 N HCl hydrolysiert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 67 % als Hydrochlorid (Fp. 152 - 155 0C) isoliert. '
Entsprechend den Beispielen 1 bis 5 wurden auch die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt.
- 11 -
'961
19. 11. 1979 56 546 12
(Ausseheidung aus AP OO 7E>/ 212
- 11 -
Formel
Fp6^0C/ Salzform Base
Salz
CH,
2,2
CH-,
175
Hydrochlorid χ H2O
280
,λ XUArt Hydrochlorid
Hydro-Chlorid
150
Maleinat 157
214-216
- 12 -
7 961
19. 11. 1979 56 54-6 (Auescheidung aus AP CO 7D/ 212 491)
- 12 -
Formel
Fp./ -C/ Salzform Fp./~°C7 BasS Salz
CH
0-C-HB0 2, 2 Hydrochlorid
277-279
O=^ \n-
CH.
Hydro-Chlorid
237-239
Hydro-Chlorid
266-268
co
. CH0 Hydrochlorid χ H2O
140,5
- 13 -
19. 11. 1979 56-546 12 (Ausscheidung aus AP CO 7D/ 212 491)
Formel
Fp./"°C7 Salzform p^ BasS Salz
135
Hydrochlorid
N-(CH-) ..-NH0
CO
OCH,
/°\-CH
Hydrochlorid
253
p-Amino· benzoat
245
ρ-Aminobenzoat
225
19. 11. 1979 56 546 12
(Ausscheidung aus AP CO 7D/ 212 491)
Formel
j/*"0 C/ Salzform Fp Base ' Salz
CO
n/\
VJ
233
benzoat
CH,
, JT-CH-CH-NH,
Hydro- 267-270 chlorid
CH-
CH-Maleinat 179
N-CH2-CH2-C-NH2 81
Hydro-Chlorid
246
- 15 -
19. 11. 1979 56 546 12
(Ausscheidung aus AP CO 7W 212 491)
Formel
Base
Salzform
Salz
σο,
f®
Hydro-Chlorid
246
Beispiel 6
Beispiel 7 N-2-Chlorpropyl-benzimidazolon
13i2 g N-2 Hydrorypropylbenzimidazolon werden in 150 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 8 ml SOCl2 eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen i.V. wird der verbleibende Rückstand in Essigester gelöst, mit Bikarbonatlösung und Y/asser gewaschen und über Na2SO^ getrocknet.
- 16
961 19. ii. 1979
56 546 12 (Ausscheidung aus AP CO 7D/ 212 4-91)
Fach Abdestillation des Lösungsmittels werden 13»4 g N-2~Chlorpropyl-benzimidazolon erhalten.
- 17 -

Claims (1)

  1. 9 61 19· 11·' 1979
    56 54-6 12 (Ausscheidung aus AP CO 7D/ 212 491)
    - 17 - .
    Erfindungsanspruch .
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    XVIII,
    in der X = eine leicht anionisch abspaltbare Estergruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, einen Mesyl- oder Tosylrest,
    Alkylen = eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 C-Atomen
    B = einen zweiwertigen Rest der Teilformel (R^2 = Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl) oder -OCH2- (mit Bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring sowie -(CH2)2- bedeutet und
    R,. und R,.,- = ein V/asserstoff- oder Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carboxamidogruppe oder eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel -C-(CH2)q-C-(y = 1 oder 2) mit der Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
    XIX9
    - 18 -
    1 1 7 961 ι?. ιιβ 1979
    56 54-6
    . (Ausscheidung aus AP. CO 7D/ 212 491) - 18 -
    worin Alkyl en, B, E^0 und IL. die obenangegebene Bedeutung haben mit Halogenierungsmitteln behandelt werden, oder daß Verbindungen der allgemeinen Formel
    XXI,
    worin B," ILq und IL,- die oben angegebenai Bedeutungen haben, mit unterschiedlich aktivierten Dihalogenalkylestern der allgemeinen Formel
    XXII,
    worin Alkylen die oben angegebene Bedeutung hat und X^ und X2 = Halogenatome darstellen, wobei Xp ein höheres Atomgewicht als X^ hat,
    umgesetzt werden©
    Hierzu Λ Seile Forme!
    19. 11. 1979
    (Ausscheidung aus AP CO 7D/ 212 491)
    Formelblatt
    "10
    - Alkylen -
    R.
    XVlII
    HO-Alkylen -
    XIX
    H -
    XXI
    X2 - Alkylen
    XXII
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