FI69066B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter Download PDF

Info

Publication number
FI69066B
FI69066B FI772823A FI772823A FI69066B FI 69066 B FI69066 B FI 69066B FI 772823 A FI772823 A FI 772823A FI 772823 A FI772823 A FI 772823A FI 69066 B FI69066 B FI 69066B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
alk
compounds
formula
general formula
Prior art date
Application number
FI772823A
Other languages
English (en)
Other versions
FI772823A (fi
FI69066C (fi
Inventor
Herbert Koeppe
Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Kurt Schromm
Wolfgang Hoefke
Gojko Muacevic
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of FI772823A publication Critical patent/FI772823A/fi
Priority to FI822062A priority Critical patent/FI822062L/fi
Publication of FI69066B publication Critical patent/FI69066B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69066C publication Critical patent/FI69066C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

ΓΜ /«X KUULUTUSJULKAISU 690 6 6 LJ UTLÄGGN,NGSSKRIFT
c (45) r:: ’:: · "11 :]r- r;;"*y 12 1" 19 ;J 5 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 233/36 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patenunsöknlng 772823 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 26.09*77 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 26.09*77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 06.04.78
Patentti, ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. - ,n nft o.
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd oeh utl.skriften publlcerad .ju. uo .op (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priorltet 05*10*76
Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2644833*9 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasaval-ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Köppe, Ingelheim am Rhein, Anton Mentrup, Mainz-Kastel,
Ernst-Otto Renth, Ingelheim am Rhein, Kurt Schromm, Ingelheim am Rhein, Wolfgang Hoefke, Budenheim, Gojko Muacevic, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-aryylioksi-2-hydroksi--3-alkyleeniaminopropaaneja sekä niiden fysiologisesti sopivia happoad-ditiosuoloja - Förfarande för framstäiIning av farmakologiskt värdeful-la 1-aryloxi-2-hydroxi-3~alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt lampiiga syraadditionsalter
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-aryylioksi-2-hydroksi-3-alkyleeniaminopropaaneja sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja, joiden yhdisteiden kaava I on (τ* \\— OCH2 - CH - CH2 - y - alk - R5 (I) \-/ OH R4 jossa
Rl on vety- tai halogeeniatomi, trifluorimetyyli- tai nitroryhmä, 1- 6-hiiliatominen alkyyliryhmä, 1-4-hiillatominen alkoksiryhmä, 2- 5-hiiliatominen alkenyyliryhmä, 3-6-hiiliatominen alkenyylioksi- tai alkinyylioksiryhmä, syanoryhmä, alifaattinen asyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, hydroksi- tai aminoryhmä, R2 on vety- tai halogeeniatomi tai 1-4-hiillatominen alkyyliryhmä, tai Ri ja R2 yhdessä muodostavat ryhmän -(CH2)3~ tai -CH=CH-CH=CH-, ______·___ TT- 2 69066 r4 on vetyatomi tai 1-5-hiillatominen alkyyliryhmä, R5 on heterosyklinen ryhmä v-oCl o 11 jossa R^o tarkoittaa vetyä tai 1-4-hiiliatomista alkoksiryhmää,
Rll tarkoittaa vetyä, 1-4 hiiliatomista alkoksiryhmää tai CF3,
Alk tarkoittaa suoraa tai haarautunutta 1-12 hiiliatomista alkyleeniryhmää.
Mikäli Ri tai R2 tarkoittaa alkyyli- tai alkoksiryhmää, niin kysymykseen tulevat ensisijassa metyyli- tai metoksi-, etyyli- tai etoksiryhmät tai isopropyyli- tai isopropoksiryhmät. Kun Rj merkitsee alkenyyliryhmää tai alkenyylioksi- tai alkinyylioksiryhmää, se on parhaiten vinyyli-, allyyli-, etinyyli-, allyylioksi tai propargyylioksiryhmä. Kun ryhmä Rj tai R2 tarkoittaa halogeenia, se on tarkoituksenmukaisesti esimerkiksi fluori, kloori tai bromi ja myös jodi.
Kun Ri tarkoittaa asyyliryhmää, niin kysymykseen tulevat esimerk-kiksi asetyyli-, propionyyli-, butyryyli- tai isobutyryyliryhmä.
Ryhmään R5 sitoutunut alkyleeniryhmä on tarkoituksenmukaisesti etyleeni-, trimetyleeni-, tetrametyleeni-, heksametyleeni-, dode-kametyleeni-, 1-metyylietyleeni-, 2-metyylietyleeni-, 1,1-dimetyyli-etyleeni-, 1,1-dimetyylipropyleeni-, 1,1-dimetyylibutyleeni- tai 1,1,4,4-tetrametyylibutyleeniradikaali.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa 1-aryylioksi-2-hydroksi-3-alkyleeniaminopropaaneissa on vähintään yksi asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin hiiliatomi, joka sijaitsee propaanisivuketjun -CHOH-ryhmässä. Ne voivat esiintyä sen vuoksi raseemisessa tai 3 69066 -CHOH-ryhmässä. Ne voivat esiintyä sen vuoksi raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa. Rasemaatti voidaan erottaa optisesti aktiivisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisten optisesti aktiivisten apuhappojen, kuten dibentsoyyli-tai di-p-toluyyli-D-viinihapon, D-3-bromikamferisulfonihapon tai (-)-2,3,4,5-di-0-isopropylideeni-2-keto-L-glukonihapon avulla, jolloin esimerkiksi ensimmäisen kiteyttämisen jälkeen voidaan lisätä myös liuottavaa ainetta (esimerkiksi allyyliamiinia petrolieette-rissä). Optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan saada kuitenkin myös käyttämällä jo optisesti aktiivisia lähtöaineita. Lisäksi mainittakoon, että niiden optisesti aktiivisten muotojen, joilla on absoluuttinen "S"-konfiguraatio, farmakologinen teho (etenkin β-adrenergiininen salpausaktiivisuus) on tavallisesti voimakkaampi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun yhdisteen sopiva happoadditiosuola on esimerkiksi suola, joka voidaan saada saattamalla yhdiste reagoimaan epäorgaanisen hapon kanssa, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti tai sulfaatti; tai myös suola, joka voidaan saada saattamalla yhdiste reagoimaan orgaanisen hapon kanssa, kuten esimerkiksi metaanisulfonaatti, maleinaatti, asetaatti, oksalaatti, laktaatti, tartraatti, 8-klooriteofyllinaatti, saiisylaatti, sitraatti, β-naftoaatti, adipaatti, 1,1-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti) tai suola, joka saadaan käyttämällä hapanta synteettistä hartsia, esimerkiksi sulfonoitua polystyreenihartsia.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat ovat eläinkokeissa osoittautuneet omaavan c<- ja β-adrenolyyttisten ominaisuuksien yhdistelmän. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää erilaisilla terapeuttisilla aloilla. Niitä voidaan esimerkiksi käyttää ihmislääketieteessä sydänsepelsuonitautien profylaksiassa ja sydänarrytmian, erityisesti takykardian hoidossa. Teho on tällöin voimakkaampi kuin tunnetuilla kaupallisilla preparaateilla (esimerkiksi propranolol ilia tai toiiprololilla). Terapeuttisesti on erittäin merkitsevää myös mahdollisuus hoitaa hypertonisia sairauskuvia. Tunnettuihin d-salpaajiin, kuten esimerkiksi fentolaminiin verrattuna etuna on tällöin oleellisesti vähäisempi 69066 tai puuttuva takykardia. Kolmas käyttöalue on antidepressiiveinä, so. mahdollisuus hoitaa depressiivisiä sairauksia.
4
Seuraavassa on esitetty yhdisteiden aktiviteettia kuvaavat taulukot: r2 ^
Vk f”3 γί λ ^ <v( ^.-o-ch2-chch2-nh c-ch2ch2-n n- y
\==/ öH ch3 Y
O
/3-adrenolyyttinen aktiviteetti °1_^2_dikloori-isoproterenoliin. verrattua (x PCI) 2-C1 5-CH3 20 2-0CH2CH=CH2 H 89 2 Cl 4 Cl 12 >0CH3 H 33 2- C1 H 22 3- CH3 H 16 2-CH2CH=CH2 H 22 2 CH5 H 34 5 69066 t k2^A 'H3 ΓΊ ^ \ y_OCH2”<pHCH2_NH”<r_CH2“N N \ /
\=J OH CH. \=S
3 O
--j D D β-adrenoiyyttinen aktiviteetti K1_ K2_x PCI _ 2-CN H 16 2-Br H 13 2-C1 5-CH3 24 I [ /=\ ^-0CH2-yH-CH2-NH-(CH2)3-N N-/ \
O
B-adrenolyyttinen aktiviteetti R1_^2_x PCI__ 2- C1 5-CH^ 12 3- OH H 20 2-OH H 13 2-C0C2H5 H 10 6 69066 US-patenttijulkaisu 3.852.291 käsittää fenoksipropanoliamiinien heterosyklisiä johdannaisia ja heterosykli voi olla myös substitu-oitu 2-okso-imidatsolidinyyliryhmä. Kuitenkin ainoat tällaisen ryhmän substituentit ovat okso-, tio- tai alempialkyyli-ryhmät ja ainoa typpiatomin substituentti on alempialkyyli. Tällaisten substituenttien ero keksinnössämme käytettyjen vastaavien R5 ryhmien substituenttien välillä on huomattava. Erot näkyvät myös loppuyhdis-teen reseptoreita sitovien ominaisuuksien erilaisuudessa.
Näiden erojen osoittamiseksi on suoritettu vertailukokeita viite-julkaisujen edullisen yhdisteen (sarake 3, toinen kappale Rj = H, R2 = 2-metyyli) ja keksintömme mukaisella menetelmällä valmistetun edullisen yhdisteen välillä. Koeyhdisteet ovat: 1) 1-(2-metyylifenoksi)-3-[2-(2-okso-imidatsolidin-l-yyli)-etyyli-amino-1)]-propanoli-(2) (yhdiste A, US 3.852.291).
2. l-(3-metyylifenoksi)-3-[2-(3-fenyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-etyyliamino]-propanoli-(2) (yhdiste B, keksintö).
Yhdisteet annettiin intraperitoneaalisesti 30 mg/kg.
Yhdiste A ei vaikuttanut verenpaineeseen lainkaan.
Yhdiste B aiheutti tunnin sisällä 50 - 55 mmHg suuruisen verenpaineen alenemisen.
Tämä vertailukoe osoittaa, että keksinnössämme käytetty erilainen substituentti ratkaisevasti vaikuttaa yhdisteen ominaisuuksiin.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voidaan tehdä tavanomaisiksi galeenisiksi käyttömuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, liuoksiksi, emulsioiksi, jauheiksi, kapseleiksi tai kestomuodoiksi, jolloin niiden valmistuksesa voidaan käyttää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita sekä tavanomaisia valmistusmenetelmiä. Vastaavia tabletteja voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla tehoaineiden kanssa tunnettuja apuaineita, li 7 69066 esimerkiksi inerttejä laimentimia, kuten kalsiumkarbonaattia, kalsiumfosfaattia tai maitosokeria, tehostusaineita, kuten maissi-tärkkelystä tai algiinihappo, sideaineita, kuten tärkkelystä tai gelatiinia, voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia tai talkkia ja/tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus, kuten karboksi-polymetyleeniä, karboksimetyyliselluloosaa, selluloosa-asetaatti-ftalaattia tai polyvinyyliasetaattia.
Tabletit voivat koostua myös useammasta kerroksesta. Vastaavasti voidaan lääkerakeet valmistaa päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet normaalisti lääkerakeiden päällystyksessä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sella-kalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Jotta saataisiin aikaan kestovaikutus tai vältettäisiin yhteensopimattomuus voi myös ydin muodostua useammasta kerroksesta. Samoin voi myös lääkerakeen kuori muodostua useammasta kerroksesta kesto-vaikutuksen aikaansaamiseksi, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut l-aryylioksi-2-hydroksi-3-alkyyliaminopropaanit voidaan valmistaa kaikilla niillä kemiallisilla menetelmillä, joita jo on käytetty tunnettujen analogisrakenteisten l-aryylioksi-2-hydroksi-3-subst.aminopropaanien valmistuksessa.
Uusien yhdisteiden synteesi voidaan suorittaa siis siten, että liitetään toisiinsa seuraavat neljä radikaalia: 1. Aryylioksiradikaali, jonka kaava on .0-- 2 jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, 8 69066 2. 2-hydroksipropyleeni-sivuketju, jonka kaava on
-CH2 - CH - ch2-OH
3. Iminoryhmä, jonka kaava on ^NR4 . t>4 tarkoittaa samaa kuin edellä j OS S cl i\ 4. Heterosyklinen ryhmä, jonka kaava on -Alk - R5 jossa Alk ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Eri välivaiheet voidaan periaatteessa suorittaa missä tahansa järjestyksessä.
Tämä käy selville yksityiskohtaisemmin seuraavissa konkreettisissa menetelmissä.
a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste jossa Ri - R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on ryhmä -CH-CH2 saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen amiinin kanssa
O
HNR4 - alk - R5 (III) jossa R4, R5 ja alk tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste Ä C y-°CH2 - CH - CH2 - NHR4 (IV) k2A=/ ia 9 69066 jossa Ri - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa X - alk - R5 (V) jossa X on helposti anionisesti lohkaistavissa oleva esteriryhmä, parhaiten halogeeniatomi, ja alk sekä R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yleiskaavan VI mukainen yhdiste
A
C y— OCH2 - CH - CH2 (VI) X-/ O N - alk - R5 A \ / 2 0 jossa Rj, R2, alk ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 0 on -CH2- tai -CO-, lohkaistaan hydrolyyttisesti, sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 tarkoittaa vetyä ta i d) lohkaistaan suojaryhmä yleiskaavan VII mukaisesta yhdisteestä
A
V vVO-CH2-CH-CH2-N-alk-R5 (VII) X-/ OSch R4 R2 jossa Sch on tavanomainen suojaryhmä, esimerkiksi samanlainen asyyliryhmä kuin ryhmän Ri yhteydessä on mainittu, bentsyyliryhmä tai asetaaliryhmä. Ri - R5 sekä alk tarkoittavat samaa kuin edellä.
Suojaryhmän lohkaiseminen voidaan suorittaa hydrolyyttisesti (esimerkiksi vesi-alkalipitoisessa tai happamessa miljöössä) tai hydro-genolyyttisesti (esimerkiksi katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä). Jälkimmäisessä tapauksessa ei ole mahdollista valmistaa yhdisteitä, joissa on pelkistystä kestämättömiä ryhmiä.
10 6 9066
Keksinnön mukaisia aineita on edelleen mahdollista valmistaa siten, että yksi tai useampi substituenteista Rj, R2 tai R4, R^g tai R^ muunnetaan muiksi keksinnön mukaisiksi substituenteiksi, Tätä selventävät seuraavat menetelmät: e) alkyloidaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 tarkoittaa vetyä ja muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä, sellaisiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R4 on alkyyliryhmä, tavanomaisten alkylointiaineiden, kuten alkyylihalogenidien, -mesylaattien tai -tosylaattien tai (kun liitetään metyyliryhmä) formaldehydi/muurahaishapon avulla.
f) muunnetaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa NH2~ryhmää ja muut ryhmät samaa kuin edellä, sellaisiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on syani, Sandmeier-reaktion avulla (diatsotointi ja käsittely kupari I-halogenidilla tai -syani-dillla).
g) pelkistetään yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rj on ryhmä, joka voidaan muuttaa pelkistämällä, kuten N02~ryhmä ja muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä, sellaisiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Ri merkitsee pelkistämällä valmistettavaa ryhmää, kuten NH2~ryhmää. Menetelmä sopii vain sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka kestävät pelkistämistä, so. lähtöaineena voidaan käyttää vain sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa substituentti R2 merkitsee ryhmittymää, joka kestää pelkistämistä.
h) lohkaistaan eetteriryhmä yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa Ri tarkoittaa alempaa alkoksi (parhaiten metoksi)-ryhmää, sellaisiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ tarkoittaa OH-ryhmää, väkevän halogeenivetyhapon avulla ja tämän jälkeen haluttaessa jollakin menetelmällä a) - h) saadut yhdisteet muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen.
Välituotteina käytetyt yleiskaavan II mukaiset yhdisteet ovat jo tunnettuja. Mikäli ne eivät vielä ole tunnettuja, voidaan valmistaa li 11 69066 sinänsä tunnetuilla menetelmillä yleiskaavan III mukaisista yhdisteistä. Yleiskaavojen III ja V mukaisia välituotteita ei ole tähän mennessä kuvattu kirjallisuudessa; ennen kaikkea myös siksi, että ne ovat keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen lopputuotteiden valmistuksessa taloudellisesti mielenkiintoisimpien menetelmien a ja d lähtötuotteita.
Yleiskaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ai) pelkistämällä yleiskaavan VIII mukaiset nitroyhdisteet 02N - alk - R5 (VIII) jossa alk ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä menetelmä johtaa sellaisiin yleiskaavan III mukaisiin yhdisteisiin, joissa R4 merkitsee vetyä.
t>i) Lohkaisemalla yksi tai kaksi suojaryhmää yleiskaavan IX mukaisista yhdisteistä
Schi \ N - alk - R5 (IX)
Sch2>^ jolloin Schi on tavanomainen suojaryhmä, esimerkiksi asyyliryhmä, ryhmä, jonka osakaava on -COO-D (D = alkyyli, aryylimetyyli, aryyli), tai aryylimetyyliryhmä ja Sch2 voi merkitä samaa kuin Schi, mutta myös lisäksi vetyä tai yhdessä ryhmän Schi kanssa ryhmää -CH-D (jolloin D tarkoittaa samaa kuin edellä) tai dikarboksyyli-happoryhmää (esimerkiksi sukkinyyli- tai ftalyyliryhmää).
Menetelmällä ai) tai bi) saatujen yhdisteiden aminoryhmään voidaan haluttaessa liittää tavanomaisilla menetelmillä 1-5 hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7-14 hiiliatominen aralkyyliryhmä.
Sellaiset kaavan X mukaiset lähtöaineet, jotka vastaavat yleiskaavaa 69066 12 I I /r^10 X - alk - N N —Z' (X) 'V _ R11 o jossa Rio» R11 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan XI mukaiset oksatsolidinonit
I I
X - alk - N N (XI) ν' o jossa X ja alk tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan XII mukaisten isosyanaattien kanssa OCN-^ Q (XII) R11 jossa R^o ja R11 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
Esimerkki 1
Kaavan II mukaista epoksidia ja vastaavaa (mahdollisesti substi-tuoitua) yleiskaavan III mukaista amino-alkyyli-N-fenyyli-imidatso-1 idinonia-(2) keitetään kolme tuntia refluksoiden 98-prosenttisessa etanolissa. Etanolin tislaamisen jälkeen jäännös otetaan pieneen määrään metanolia, tehdään happameksi IN suolahapolla ja ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Etyyliasetaatin tislaamisen jälkeen hydrokloridi kiteytetään monohydraattina lisäämällä eetteriä ja li 13 69066 hieman vettä. Tällä menetelmällä syntetisoitiin seuraavat yleiskaavan Ia mukaiset yhdisteet: r-l Ä I I V^io (f 'V0CH2-CH0H-CH2-NH-alk-N N—(f Sy (Ia)
R2 Y
Rl R2 Alkyleeni RlO Rn Sp. °C
2- Cl H (CH3)2C-(CH2)2 H H 185 (hydrokloridi) H 2,3-CH=CH-CH=CH- dito H H 228 (hydrokloridi) 3- CH3 H dito H H 150 (hydrokloridi) 2-allyylioksi H dito H H 222 (sulfaatti) 2-Cl H dito 2-OCH3 4-OCH3 183 (sultaatti) 2-Cl H -(CH2)3- H H 78 (emäs), 152 (hydrokloridi) 2-allyyli H (CH3)2C(CH2)2- H H 118 (formiaatti) 2-CH3 H dito H H 181 (hydrokloridi) 2-Cl H dito H 3-CF3 133 (formiaatti) 2-n-propyyli H dito H H 110 (formiaatti) 2-n-propoksi H dito H H 226 (sulfaatti) 2-CN H dito H H 186 (hydrokloridi)
Esimerkki 2 l-(2,4-dikloorifenoksi )-3-[1,l-dimetyyli-2-(3-fenyyli-imidatsoli-dinonyyli)-etyyliamino-l]-propanoli-2.HCl menetelmällä a)_ 4,25 g (0,15 moolia) l,l-dimetyyli-2-(3-fenyyli-imidatsolidino-nyyli)-etyyliamiinia liuotetaan 30 mitään etanolia ja liuoksen kanssa yhdistetään liuos, joka sisältää 3,3 g (0,015 moolia) l-(2,5-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaania. Refluksoitiin 1 tunti kiehuttaen, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois tyhjiössä.
Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihappogeelillä. Yhtenäisten jakeiden haihduttamisen jälkeen saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin etyyliasetaatilla, pestiin kaksi kertaa 1« 69066 vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaatin tislaa-misen jälkeen saatiin 3,2 g emästä. Tämä liuotettiin eetteriin, liuos suodatettiin ja kiteytettiin kylmässä. Värittömät kiteet erotettiin imulla ja kuivattiin. Saanto: 1,7 g, Sp. 106 - 109°C.
Muista jakeista saatiin jatkokäsittelyn jälkeen vielä 1,9 g puhdasta yhdistettä.
Seuraavat yleiskaavan Ib mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkin 2 menetelmällä saattamalla vastaava yleiskaavan II mukainen fenoksi- 2,3-epoksipropaani reagoimaan 1,1-dimetyy1i-2-(3-fenyyli-imidatsoli-dinonyyli)-etyyliamiinin kanssa etanolissa refluksointilämpötilassa.
'H3 1 i 'Vo-CH2-CH-CH2-NH-C-CH2-N N—/' \\ (Ib) OH CH3 \=/ o
Rl _R2_Sp. °C (emäs)_ 2-CN H 117 - 118 2- Br H 106 - 109 3- CH3 H 112 - 115 2-CH2-CH=CH2 H 85-87 2-C1 6-C1 98 - 100 2-C1 5-CH3 öljy 2-C1 H 96 - 101 2-0-CH2-CH=CH2 H 134 - 136 (oksalaatti) 2- ch3 6-CH3 73 _ 76 3- OCH3 H 184 - 186 (oksalaatti) 4- COC2H5 H 138 - 139 3-CH3 5-CH3 177 - 180 (oksalaatti) 11 69066 15
Esimerkki 3 1-(2-propargyylioksifenoks i)-3-[1,1-dimetyyli-3-(3-fenyy1i-imidatso-1 idinonyyli)-propyyliamino-1-]-propanoli-2-oksalaatti menetelmällä a) 4,8 g (0,017 moolia) 1,l-dimetyyli-3-(3-fenyyli-imidatsolidino-nyyli)-propyyli-amiini-hydrokloridia liuotetaan 20 mlraan metanolia, lisätään 8,5 g (0,017 moolia) 2n natriumhydroksidia ja yhdistetään liuoksen kanssa, jossa on 3,46 g (0,017 moolia) 1-(2-propargyyli-oksifenoksi)-2,3-epoksipropaania 20 ml:ssa metanolia. Seosta kuumennetaan tunti refluksoiden, minkä jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännös otetaan eetteriin, liuos pestään vedellä, erotetaan ja kuivataan natriumsulfaatilla. Eetteri tislataan pois, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan piihappogeelikolonnissa. Yhdistetyt yhtenäiset jakeet haihdutetaan. Etyyliasetaattiin liuotettu jäännös pestään vedellä ja kuivataan, ja sen jälkeen etyyliasetaatti tislataan pois. Emäksinen jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään liuokseen, jossa on 3 g oksaalihappoa asetonissa. Eetterin lisäämisen jälkeen oksa-laatti kiteytyy värittömänä. Se kiteytetään vielä kerran uudelleen asetonitriilin, etanolin ja metanolin seoksesta lisäämällä eetteriä. Tällöin erottuvien värittömien kiteiden (1,6 g) sulamispiste on 207 - 209°C. Haihduttamalla emäliuos saadaan lisää kiinteää yhdistettä, jonka sulamispiste metanoli/eetteristä uudelleenkierrättämisen jälkeen on 205 - 207°C.
Saanto: 1,5 g. Molempien jakeiden ohutlevykromatogrämmi on yhtenäinen.
Seuraavat kaavan Ie mukaiset yhdisteet syntetisoitiin esimerkin 3 mukaisella menettelyllä vastaavasta yleiskaavan II mukaisesta l-fenoksi-2,3-epoksipropaanista ja 1,l-dimetyyli-3-(3-fenyyli-imidatsolidinonyyli)-propyyliamiini · HCl:stä alkalisessa metano-lissa: R1 R2>Ä^ -H3 1 1 y-0-CH2-CH-CH2-HN-C-CH2-CH2-N N -V \\ (Ie)
\=y oh ch3 \=J
O
16 69066
Rl R2 Sp. °C (emäs) 2-N02 H 84 - 86 2-C1 6-C1 84 - 86 2-Rr H 104 - 107 2- C1 5-CH3 76 - 78 3- CH3 4-CH3 102 - 104 3,4-(CH2)3- 97 - 99 4- CO-C2H5 H 147 - 150 3- CH3 5-CH3 84 - 86 2-0-CH2-C=CH H 207 - 208 (oksalaatti) 2- C1 4-C1 159 - 163 (hydrokloridi) 4- OCH3 H 97-99 3- OCH3 H 83-85 3-CF3 H 119 - 121
Esimerkki 4 1-(4-hydroksifenoksi)-3-(1,l-dimetyyli-3-(3-fenyyli-imidatsoi idino-nyyli)-propyyliamino-l]-propanoli-2-oksalaatti menetelmällä h)_ 2,5 g 1-(4-metoksifenoksi )-3-(1,l-dimetyyli-3-(3-fenyyli-imidatso-dinonyyli)-propyyliamino-1]-propanolia-2 kuumennetaan 15 mlissa HBr:a yksi tunti 100°C:ssa. Tämän jälkeen HBr tislataan pois tyhjiössä ja jäännös hierretään veden kanssa. Veden tislaamisen jälkeen säädetään alkaliseksi NH40H:lla, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään liuokseen, jossa on 3 g oksaalihappoa asetonisa. Oksalaatti kiteytyy eetterin lisäämisen jälkeen.
Se eristetään ja kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista.
Sp.: 198 - 200°C, saanto: 200 mg.
Esimerkki 5 1-(4-metoksifenoksi)-3-[2-(3-fenyyli-imidatsolidinonyyli)etyyli-amino-1 ]-propanoli-2 menetelmällä b)_________
Seosta, joka sisältää 2,8 g (0,0122 moolia) l-(2-kloorietyyli)-3- li 17 69066 fenyyli-imidatsolidinonia-2, 2,4 g (0,0122 moolia) l-(4-metoksi-fenoksi)-3-amino-2-propanolia, 15 ml diglyymiä (=dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri) ja 1,3 g (0,0122 moolia) soodaa, kuumennetaan 2 tuntia 150 - 160°C:ssa samalla sekoittaen. Liuotin tislataan pois, jäännös hierretään etyyliasetaatin kanssa, pestään natriumhydroksi-dilla ja vedellä ja annetaan seistä yön yli. Erottunut kiteinen aine kiteytetään vielä kerran uudelleen etyyliasetaatista. Värittömän, kiteisen yhdisteen sulamispiste on 108 - 110°C.
Saanto: 500 mg,
Jatkokäsittelemällä emäliuosta saadaan vielä 200 mg puhdasta yhdistettä, sulamispiste: 107 - 100°C. Molempien jakeiden ohutlevykroma-togrammi on yhtenäinen,
Seuraavat kaavan Id mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä saattamalla vastaava yleiskaavan IX mukainen 1-fenoksi- 3-aminopropanoli-(2) reagoimaan l-(2-kloorietyyli-3-fenyyli-imidatso-lidinonin-(2) kanssa alkalisessa diglyymiliuoksessa.
R1 I \_jT\ Γ y— 0-CH2-CH-CH2-N-CH2-CH2-N N-/' \\ (Id) \=y oh R4 γ \=/
O
Rl R2 r4 Sp. °C (hydrokloridi) 3- OCH3 H CH3 130 - 134 4- CN H CH3 102 - 104 4-C1 H CH3 137 - 140 3-CH3 5-CH3 H 199 - 201 3-CH3 H H 92 - 95 (emäs)
Seuraavat kaavan Id mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti saippuoimalla vastaava 4- (tai 3-)metoksiyhdiste HBr:n avulla 100°C:ssa: 69066 18
Rl_R2_Sp. Oc_ 4-OH H 150 - 155 3-OH_H_viskoosi_
Esimerkki 6 1-(2-syanofenoksi)—[3—(3-fenyyli-imidatsolidinonyyli)-propyyli-amino-1]-propanoli-2 menetelmällä a)_ 0,875 g (0,005 moolia) 1-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaania ja 1,3 g (0,005 moolia) N-l-aminopropyyli (3)-3-fenyyli-imidatso-lidinonia-2 liuotetaan 10 ml:aan etanolia, lisätään 0,75 ml trietyyliamiinia ja kuumennetaan refluksoiden 1 tunti. Tämän jälkeen lisätään 2,5 ml ln-natriumhydroksidia. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännökseen lisätään vettä ja ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja kiteytetään jäähdyttämällä. Värittömien kiteiden sulamispiste on 105 - 108°C. Saanto: 800 mg, ohutlevykromatogrammi yhtenäinen.
Seuraavat kaavan Ie mukaiset yhdisteet syntetisoitiin esimerkin 6 menetelmällä saattamalla vastaava yleiskaavan II mukainen epoksidi reagoimaan vastaavan yleiskaavan III mukaisen aminoalkyyli-N-fenyyli-imidatsolidinonin-(2) kanssa etanolissa refluksointilämpö-tilassa: ^-OCH2~CHOH-CH2~nh~(ch2 > 3~N N —^ ^ (Ie)
O
II
i9 690 6 6
Rl R2 Sp. °C (emäs) 2-C1 5-CH3 112 - 114 2-C1 4-C1 119 - 121 2-C1 6-Cl 93 - 95 2-Br H 107 - 110 2- CH2-CH=CH2 H 114 - 116 3- OCH3 H 86-88 4- CO-CH3 H 129 - 131 2.3- (-CH=CH-)2 84 - 87 2- CH3 6-CH3 102 - 104 3- CH3 H 94-97 2- 0-CH2-CH=CH2 H 108 - 110 3- CH3 4-CH3 78 - 79 3.4- (CH2 ) 3 101 - 103 4- C1 H 128 - 131 3-CF3 H 105 - 107 2- CO-CH3 H 85-88 3- CH3 5-CH3 103 - 104 2-N02 H 102 - 104
Esimerkki 7 C2H5-C-^ ^S-o-ch2-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-n N —// ^ O \ - / OH CH3 \-/ o menetelmällä c)_
Seuraavista aineista valmistetaan liuos: 0,5 g (0,00105 moolia)
„ J~\ /CH< Γ3 I I
C2H5-C-r y -0-CH2-CH ^ N-C-CH2-CH2-N n ') o \_—/ No - ch3 \z=/
\ O
20 20 ml C2H5OH 69066
5 ml H2O
1,5 g KOH.
Tätä liuosta keitetään yksi tunti refluksoiden, minkä jälkeen se haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 40 ml vettä, tehdään happameksi 10 % suolahapolla ja ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridin (40 ml) kanssa. Vesifaasi säädetään alkaliseksi 10-prosenttisella natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen jäissä, ravistellaan kaksi kertaa 50 ml:n kanssa metyleenikloridia, tämän jälkeen metyleeni-kloridifaasi pestään yksi kerta 30 ml:lla vettä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen isopro-panolista. Sp.: 147 - 149°C.
Esimerkki 8 /r\ ^ ?H3 1 I_jT\ C2H5-C-^ y-0-CH2-^H-CH2-N-C-CH2-CH2-N N—^ y o \— / oh <^3 Vs||'/ \r=y o menetelmällä e)_
Seuraavista aineista valmistetaan liuos: 1,1 g (0,0024 moolia)
f~\ iH3 I I
c2h5"^_V y-0-CH2-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N “V y O \-/ OH CH3 II \=y
O
3 ml muurahaishappoa ja 6 ml 30-prosenttista formaliini1iuosta.
Tätä liuosta keitetään yksi tunti refluksoiden vesihauteella. Tarkkaillaan hiilidioksidin kehittymistä. Seos jäähdytetään, laimennetaan 30 ml:11a vettä ja ravistellaan kaksi kertaa 50 ml:n kanssa eetteriä.
ϋ 69066
Vesifaasi säädetään aikaiiseksi 10-prosenttisella natriumhydroksi-dilla, sen jälkeen uutetaan kolme kertaa 30 ml;lla etyyliasetaattia, etyyliasetaattifaasi pestään kerran 20 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan piihappo-geelikolonnissa käyttämällä liuosta, jossa on 70 ml etyyliasetaattia, 30 ml isopropanolia ja 2,5 ml ammoniakkia (25 %). Puhdas yhdiste liuotetaan asetonitriiliin, tehdään happameksi suolahapolla, seostetaan eetterillä, erotetaan imulla, kiteytetään yksi kerta uudelleen asetonitriilistä ja eetteristä. Sulamispiste: 191 - 195°C. Ohutlevykromatogrammi: puhdas.
Esimerkki 9 /ΓΛ I \J~\ \-/ OH CH3 V jj ^ \-/
O
menetelmällä d)_ 880 mg (noin 0,002 moolia) yhdistettä f~\ f"3 I | jT\ C1 \ y —O—CH2—CH—CH2—N—CH2—CH2—N N 7 x HC1 \=/ 0-J-CH3 W/ O o liuotetaan 15 cm^siin etanolia, lisätään 1 g kaliumhydroksidia liuotettuna 3 ml:aan vettä ja koko seosta keitetään yksi tunti refluksoiden. Liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännökseen lisätään vettä ja ravistellaan kaksi kertaa etyyliasetaatin kanssa. Etyyliasetaattifaasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan suodattamisen jälkeen. Hydrokloridi kiteytetään uudelleen asetonitriilistä lisäämällä eetteriä.
Sp.: 135 - 137°C.
22 69066
Esimerkki 10 l-(2-aminofenoksi)-3-[3-fenyyli-imidatsolidinonyyli)-propyyli-amino-1]-propanoli-2 menetelmällä g)_ 3 g 1-(2-nitrofenoksi)-3-[3-(3-fenyy1i-imidatsoi idinonyyli)-propyy-liamino-l]-propanolia-2 liuotetaan 100 mitään metanolia ja hydra-taan Raney-nikkelillä huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.
Sen jälkeen kun vetyä on kulunut teoreettinen määrä, katalyytti erotetaan imulla ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös liuotetaan asetoni trii1iin ja tehdään happameksi metanolipitoisella suolahapolla. Liuos suodatetaan ja lisätään eetteriä. Erottuneet värittömät kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan.
Saanto: 1,9 g, Sp.: 190 - 192°C, ohutlevykromatogrammi yhtenäinen.
Esimerkki 11 1-(2-syanofenoks i)-3-[3-(3-fenyy1i-imidätsoi id inonyyli)-propyyli-amino-ll-propanoli-2 menetelmällä m)_ 876 mg (0,0015 moolia) l-(2-aminofenoksi)-3-[3-(3-fenyyli-imidatso-1 id inonyyli)-propyy1iamino-1]-propanoli-2-dihydroklorid ia 1luotetaan 5 ml:aan vettä. Lisätään 1 ml väkevää suolahappoa, minkä jälkeen tiputetaan 3 - 5°C:ssa liuos, joka sisältää 207 mg natriumnitriittiä 25 ml:ssa vettä. Homogeenista liuosta sekoitetaan 60 minuuttia 20°C:ssa. Tämä liuos lisätään hitaasti tipottain ja samalla sekoittaen 80 - 90°C:ssa kuumaan seokseen, jossa on 800 mg CUSO4 · H2O, 850 mg kaliumsyanidia ja 5 ml vettä. Lisäyksen jälkeen säädetään alkaliseksi natriumhydroksidilla. Hartsiintunut osa erotetaan ja vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Viskoosinen jäännös erotetaan piihappogeelikolonnissa. Yhtenäiset jakeet yhdistetään, liuotinseos tislataan pois tyhjiössä ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Värittömien kiteiden sulamispiste on 103 - 107°C. Ohutlevykromatogrammi on yhtenäinen, Rf-arvo identtinen esimerkissä 6 mainitun aineen kanssa.
Il

Claims (1)

  1. 69066 23 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-aryylioksi-2-hydroksi-3-alkyleeniaminopropaaneja sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja, joiden yhdisteiden kaava I on H2 ± y—och2 - ch - ch2 - N - alk - r5 (I) \=y oh r4 jossa Rl on vety- tai halogeeniatomi, trifluorimetyyli- tai nitroryhmä, 1- 6-hiillatominen ai kyy1iryhmä, 1-4-hiillatominen alkoksiryhmä, 2- 5-hiillatominen alkenyyliryhmä, 3-6-hiillatominen alkenyylioksi- tai alkinyylioksiryhmä, syanoryhmä, alifaattinen asyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, hydroksi- tai aminoryhmä, R2 on vety- tai halogeeniatomi tai 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, tai Ri ja R2 yhdessä muodostavat ryhmän -(CH2>3- tai -CH=CH-CH=CH-, R4 on vetyatomi tai 1-5-hiiliatominen alkyyliryhmä, R5 on heterosyklinen ryhmä -TL/V" O jossa Rio tarkoittaa vetyä tai 1-4-hiillatomista alkoksiryhmää, Rll tarkoittaa vetyä, 1-4 hiiliatomista alkoksiryhmää tai CF3, Alk tarkoittaa suoraa tai haarautunutta 1-12 hiiliatomista alkyleeniryhmää, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste R1 y— och2 - z (ii) r2/=/ 24 69066 jossa Ri - R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on ryhmä -CH-CHo , V saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa HNR4 - alk - R5 (III) jossa R4, R5 ja alk tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste A (f och2 - ch - ch2 - nhr4 (iv) P A=/ OH R2 jossa Ri - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa X - alk - R5 (V) jossa X on helposti anionisesti lohkaistava esteriryhmä, parhaiten halogeeniatomi ja alk sekä R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yleiskaavan VI mukainen yhdiste A (f 'V— och2 - CH - CH2 (VI) R/*==/ I I O N - alk - Rc V jossa Ri, R2, alk ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 0 on —CH2- tai -CO-, lohkaistaan hydrolyyttisesti, sellaisten kaavan I mukaisten yhdis- it 25 69066 teiden valmistamiseksi, joissa R4 tarkoittaa vetyä tai d) suojaryhmä lohkaistaan pois yleiskaavan VII mukaisista yhdisteistä Λ (f y~OCH2 - CH - CH2 - N - alk - R5 (VII) „ OSch R4 R2 jossa Sch tarkoittaa tavanomaista suojaryhmää, esimerkiksi ryhmän Rl yhteydessä esitettyä asyyliryhmää, bentsyyliryhmää tai asetaali-ryhmää, ja Ri - R5 sekä alk tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) alkyloidaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 merkitsee vetyä ja muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä, kun on tarkoitus saada sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on alkyyliryhmä, tai f) suoritetaan Sandmeyer-reaktio yleiskaavan I mukaisille yhdisteille, joissa Ri tarkoittaa NH2-ryhmää ja muut ryhmät samaa kuin edellä, kun on tarkoitus valmistaa sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Ri on syani, tai g) pelkistetään yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on ryhmä, joka voidaan muuttaa pelkistämällä, kuten N02-ryhmä ja muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä, kun on tarkoitus valmistaa sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rl on pelkistetty ryhmä, kuten NH2~ryhmä, tai h) lohkaistaan eetteriryhmä väkevällä halogeenivetyhapolla yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa Ri on alempi alkoksiryhmä, kun on tarkoitus saada yhdisteitä, joissa Ri tarkoittaa OH-ryhmää, ja tämän jälkeen haluttaessa jollakin menetelmällä a) - h) saadut yhdisteet muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloik-seen. __________ ... . ~ . . . ..... TTT....... 26 Patentkrav 69066 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-aryloxi- 2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt lämpliga syraadditonsalter med formeln I R R1 y—och2 - CH - CH2 - N - alk - R5 (I) \=-S OH R4 där Rl avser en väte- eller halogenatom, en trifluormetyl- eller nitro-grupp, en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-4 kol-atomer, en alkenylgrupp med 2-5 kolatomer, en alkenyloxi- eller alkinyloxigrupp med 3-6 kolatomer, en cyanogrupp, en alifatisk acylgrupp med 2-6 kolatomer, en hydroxi- eller aminogrupp, R2 avser en väte- eller halogenatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller Ri och R2 tillsammans bildar gruppen -(CH2)3- eller -CH=CH-CH=CH-, R4 avser väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, R5 avser en heterocyklisk grupp y-GC o 11 där Rio avser väte eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, Rll avser väte, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller CF3, Alk avser en rak eller förgrenad alkylengrupp med 1-12 kolatomer kännetecknad därav, att a) föreningen med den allmänna formeln II A (f y— och2 - z (ii) 27 690 66 där Ri - R2 avser detsamma som ovan och Z avser gruppen -ch-ch2 , V omsätts med en förening med den allmänna formeln III HNR4 - alk - R5 (III) där R4, R5 och alk avser detsamma som ovan, eller b) en förening med den allmänna formeln IV R1 <f V OCH2 - CH - CH2 - MHR4 (IV) p OH R2 där Ri - R4 avser detsamma som ovan, omsätts med en förening med den allmänna formeln V X - alk - R5 (V) där X avser en estergrupp, som lätt kan avspjälkas, företrädesvis en halogenatom, alk samt R5 avser detsamma som ovan, eller c) en förening med den allmänna formeln VI Λ- (f \)— OCH2 - CH - CH2 (VI) «*=/ 1 I O N - alk - R5 sox där Ri, R2, alk och R5 avser detsamma som ovan och 0 avser -CH2- eller -CO, avspjälks hydrolytiskt för framställning av sädana föreningar med formeln I, där R4 avser väte, eller
FI772823A 1976-10-05 1977-09-26 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter FI69066C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI822062A FI822062L (fi) 1976-10-05 1982-06-10 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-hydroxi-3-alkylenaminopropaner

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2644833 1976-10-05
DE19762644833 DE2644833A1 (de) 1976-10-05 1976-10-05 Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772823A FI772823A (fi) 1978-04-06
FI69066B true FI69066B (fi) 1985-08-30
FI69066C FI69066C (fi) 1985-12-10

Family

ID=5989679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772823A FI69066C (fi) 1976-10-05 1977-09-26 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter

Country Status (33)

Country Link
US (7) US4212877A (fi)
JP (1) JPS5368775A (fi)
AT (15) AT361908B (fi)
AU (1) AU514600B2 (fi)
BE (1) BE859415A (fi)
BG (1) BG33153A3 (fi)
CA (4) CA1101859A (fi)
CS (1) CS197304B2 (fi)
DD (5) DD143074A5 (fi)
DE (1) DE2644833A1 (fi)
DK (1) DK439077A (fi)
ES (16) ES462868A1 (fi)
FI (1) FI69066C (fi)
FR (1) FR2394534A1 (fi)
GB (3) GB1592976A (fi)
GR (1) GR64229B (fi)
HK (1) HK19385A (fi)
HU (1) HU177173B (fi)
IE (3) IE46159B1 (fi)
IL (1) IL53043A (fi)
LU (1) LU78240A1 (fi)
MY (1) MY8500909A (fi)
NL (1) NL7710840A (fi)
NO (1) NO151411C (fi)
NZ (1) NZ185356A (fi)
PH (4) PH15763A (fi)
PL (1) PL113879B1 (fi)
PT (1) PT67107B (fi)
SE (1) SE442400B (fi)
SG (1) SG70884G (fi)
SU (1) SU665801A3 (fi)
YU (1) YU40484B (fi)
ZA (1) ZA775905B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404380A (en) * 1977-02-14 1983-09-13 Mead Johnson & Company Triazolopyrimidines
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
FR2455572B1 (fr) * 1979-05-04 1986-07-25 Continental Pharma Derives de phenylethylamine, leur preparation et utilisation dans le traitement des affections cardiovasculaires, et compositions les contenant
US4656168A (en) * 1980-12-23 1987-04-07 Merck & Co., Inc. (3-aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds in method of effecting bronchodilation
US4349673A (en) * 1980-12-23 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Benzoxazines
US4473501A (en) * 1981-05-04 1984-09-25 G. D. Searle & Co. Dihydro azino isoquinolines
US4379508A (en) * 1981-10-14 1983-04-12 Nestier Corporation Nesting tray with stacking keyed interlock
IT1193608B (it) * 1983-01-21 1988-07-21 Pierrel Spa Derivati di arilossipropanolamina,procedimento per la loro preparazione composizioni farmaceutiche che li contengono e loro impiego terapeutico
DE3324903A1 (de) * 1983-07-09 1985-01-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung substituierter ethylenharnstoffe sowie neue n-vinylethylenharnstoffe
GB8419797D0 (en) * 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
DE3807922A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh Substituierte heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
TW203049B (fi) * 1990-04-13 1993-04-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US6860524B1 (en) 1993-05-14 2005-03-01 William W. Rowley Polyolefin connectors
US6557907B2 (en) 1993-05-14 2003-05-06 William W. Rowley Polyethylene connectors
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US6848719B2 (en) 2001-09-06 2005-02-01 William W. Rowley Bendable polymer-lined water heater connector
UY28089A1 (es) 2002-11-26 2004-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos
JP2006513222A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド アドレナリン性β受容体およびホスホジエステラーゼに対する抑制活性を有する強心性化合物
DE102004045648A1 (de) * 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
US8993641B2 (en) * 2007-11-29 2015-03-31 Innolex Investment Corporation Preservation of cosmetics, toiletry and pharmaceutical compositions
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL284529A (fi) * 1961-10-24
GB1066613A (en) * 1965-03-03 1967-04-26 Ici Ltd Naphthalene derivatives
DE2065365C3 (de) * 1969-11-28 1982-05-06 Teikoku Hormone Mfg. Co. Ltd., Tokyo 1,3-disubstituierte Azetidine sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung
ZA71932B (en) * 1970-02-27 1971-10-27 Ici Ltd Organic compounds
BE787103A (fr) * 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
US3894030A (en) * 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3818017A (en) * 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
GB1456525A (en) * 1973-07-18 1976-11-24 Ici Ltd Process for the manufacture of alkanolamine derivatives
DE2503222A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
CH624395A5 (fi) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen

Also Published As

Publication number Publication date
AT361915B (de) 1981-04-10
BG33153A3 (en) 1982-12-15
ES471798A1 (es) 1979-02-01
AT362362B (de) 1981-05-11
IE822409L (en) 1978-04-05
US4212877A (en) 1980-07-15
US4296117A (en) 1981-10-20
ATA56780A (de) 1980-09-15
AT361912B (de) 1981-04-10
AT361913B (de) 1981-04-10
GB1592976A (en) 1981-07-15
ATA57380A (de) 1980-10-15
BE859415A (fr) 1978-04-05
ATA57880A (de) 1980-10-15
GB1592977A (en) 1981-07-15
ATA679377A (de) 1980-09-15
MY8500909A (en) 1985-12-31
CA1101859A (en) 1981-05-26
IE46158B1 (en) 1983-03-09
ATA57180A (de) 1980-09-15
ZA775905B (en) 1979-06-27
SE7711168L (sv) 1978-05-18
IL53043A0 (en) 1977-12-30
AU514600B2 (en) 1981-02-19
AT363082B (de) 1981-07-10
ES471807A1 (es) 1979-02-01
ATA57080A (de) 1980-09-15
NL7710840A (nl) 1978-04-07
DD148052A5 (de) 1981-05-06
AT361911B (de) 1981-04-10
DD148050A5 (de) 1981-05-06
FI772823A (fi) 1978-04-06
FI69066C (fi) 1985-12-10
IE46160B1 (en) 1983-03-09
ATA56880A (de) 1980-09-15
AT362364B (de) 1981-05-11
ATA57580A (de) 1980-12-15
PL201286A1 (pl) 1978-12-04
ES471796A1 (es) 1979-02-01
AT361914B (de) 1981-04-10
ATA57280A (de) 1980-10-15
IE46159B1 (en) 1983-03-09
ES471799A1 (es) 1979-02-01
HK19385A (en) 1985-03-22
ES471800A1 (es) 1979-02-01
SE442400B (sv) 1985-12-23
PH16053A (en) 1983-06-09
ATA57980A (de) 1980-12-15
ES471797A1 (es) 1979-02-01
AT363081B (de) 1981-07-10
ATA58080A (de) 1981-04-15
GR64229B (en) 1980-02-14
PH18363A (en) 1985-06-13
DE2644833A1 (de) 1978-04-20
AT362365B (de) 1981-05-11
AU2933377A (en) 1979-04-12
AT363080B (de) 1981-07-10
LU78240A1 (fi) 1979-02-02
US4604468A (en) 1986-08-05
IE822410L (en) 1978-04-05
YU40484B (en) 1986-02-28
DK439077A (da) 1978-04-06
ES462868A1 (es) 1978-12-16
SG70884G (en) 1985-04-04
DD134642A5 (de) 1979-03-14
CA1125751A (en) 1982-06-15
JPS6210988B2 (fi) 1987-03-10
DD148051A5 (de) 1981-05-06
ATA56980A (de) 1980-09-15
AT364828B (de) 1981-11-25
PL113879B1 (en) 1981-01-31
YU236977A (en) 1983-01-21
FR2394534A1 (fr) 1979-01-12
CS197304B2 (en) 1980-04-30
ES471801A1 (es) 1979-02-01
ATA57480A (de) 1980-10-15
GB1592975A (en) 1981-07-15
ATA57780A (de) 1980-12-15
CA1127643A (en) 1982-07-13
AT363079B (de) 1981-07-10
CA1126271A (en) 1982-06-22
US4343800A (en) 1982-08-10
US4256756A (en) 1981-03-17
AT362363B (de) 1981-05-11
PH15763A (en) 1983-03-22
NO151411C (no) 1985-04-10
ES471808A1 (es) 1979-02-01
FR2394534B1 (fi) 1982-04-30
NO773384L (no) 1978-04-06
ES471803A1 (es) 1979-02-01
JPS5368775A (en) 1978-06-19
ES471806A1 (es) 1979-02-01
ES471795A1 (es) 1979-02-01
ES471802A1 (es) 1979-02-01
NZ185356A (en) 1981-05-01
HU177173B (en) 1981-08-28
PH19028A (en) 1985-12-06
PT67107B (de) 1980-04-07
ES471805A1 (es) 1979-02-01
NO151411B (no) 1984-12-27
ES471804A1 (es) 1979-02-01
IL53043A (en) 1982-01-31
PT67107A (de) 1977-11-01
SU665801A3 (ru) 1979-05-30
ES471794A1 (es) 1979-02-01
US4255430A (en) 1981-03-10
US4381309A (en) 1983-04-26
ATA57680A (de) 1980-12-15
AT361908B (de) 1981-04-10
IE46158L (en) 1978-04-05
DD143074A5 (de) 1980-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69066B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter
JP2596956B2 (ja) ８−置換２−アミノテトラリン類
US20080312237A1 (en) Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
PL143558B1 (en) Method of obtaining novel piperazine derivatives
JP2002532465A (ja) インテグリンアンタゴニストとしての新規なビフェニル及びビフェニル−類似化合物
US5512677A (en) 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof
HU187611B (en) Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates
CA1086735A (en) Piperidino-quinazolines
HUT65489A (en) Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
WO2003043961A2 (en) Modulators of rho c activity
FI59391C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma racemiska bisalkanolaminer och deras syraadditionssalter
IE60028B1 (en) New diphenylpropylamine derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use
AU2003229734B2 (en) Hydroxy tetrahydro-naphthalenylurea derivatives
CH616917A5 (fi)
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
CA2001167C (en) Substituted 2-aminothiazoles
US5340814A (en) 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof
Matsuo et al. New 2-aryliminoimidazolidines. I. Synthesis and antihypertensive properties of 2-(2-phenoxyphenylimino) imidazolidines and related compounds
US3940406A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production
JPH0310616B2 (fi)
JP2895913B2 (ja) ブテン酸誘導体
CS236665B2 (en) Manufacturing process of basic substituted pyridazines
IL43749A (en) Cyclopropylmethylamine derivatives of n-containing heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them
CA2034673A1 (en) 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivative
AU609067B2 (en) Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN