NO151411B

NO151411B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-2-hydroksy-3-alkylenaminopropan-derivater

Info

Publication number: NO151411B
Application number: NO773384A
Authority: NO
Inventors: Herbert Koeppe; Anton Mentrup; Ernst-Otto Renth; Kurt Schromm; Wolfgang Hoefke; Gojko Muacevic
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-10-05
Filing date: 1977-10-04
Publication date: 1984-12-27
Also published as: GR64229B; FR2394534B1; AT363081B; ZA775905B; ES471803A1; AT362363B; ATA56880A; ES471804A1; AT361912B; DD143074A5; ATA57580A; IE46158L; SU665801A3; IE822410L; SG70884G; ATA56980A; ES471800A1; HK19385A; SE442400B; GB1592977A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye racemiske eller optisk aktive l-aryloksy-2-hydroksy-3-alkylenaminopropaner med den generelle formel

og syreaddisjonssalter derav, som er terapeutisk aktive.

I denne formel betyr:

et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl- eller nitrogruppe, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-5 karbonatomer, en alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe med 3-6 karbonatomer, en cyano-, amino-eller hydroksygruppe, en lavmolekylær alifatisk acyl-

eller alkanoylaminorest med 1-6 karbonatomer.

1*2 et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller

alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkanoylamino-gruppe med 1-6 karbonatomer, eller sammen med R, de toverdige grupperinger -CH=CH-CH=CH eller -(CH2>3, fortrinnsvis med binding av de to frie valenser i orto-stilling til hverandre, R^ et hydrogenatom,

R^ et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer

eller en benzylgruppe,

<R>5

hvor R^Q og R^ betyr et hydrogenatom, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en trifluormetylgruppe,

alkylen en lineær eller forgrenet alkylengruppe med

1-12karbonatomer, og

A betyr fortrinnsvis hydrogen eller også en alkanoylrest

med 1-6 karbonatomer.

Hvis eller R2 betyr en alkyl- eller alkoksygruppe, kommer først og fremst i betrakning en metyl- eller metoksy-,

etyl- eller etoksygruppe eller en isopropyl- eller isopropoksy-gruppe, og egnede betydninger for når den er en alkenyl- eller alkynylgruppe eller en alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe,

er en vinyl-, allyl-, etynyl-, allyloksy- eller propargyloksy-gruppe. Egnede betydninger for R^ når den er en cykloalkyl-

eller cykloalkoksygruppe, er f.eks. en cyklopropyl-, cyklopentyl-, cyklopentyloksy- eller adamantylgruppe. En egnet betydning for R^ eller R2 når de er halogen, er f.eks. fluor, klor eller

brom, dessuten også jod.

Når R^ betyr en acylgruppe, kan den f.eks. være en acetyl-, propionyl-, butyryl- eller isobutyrylrest. De samme grupper kan også forestre 2-hydroksylgruppen i propansidekjeden, d.v.s. A.

Hvis R^ betyr en alkanoylaminorest, kan alkanoyl-

resten deri utgjøres av acylrestene i det foregående avsnitt.

En egnet verdi for alkylengruppen som er bundet til

R^, er f.eks. et etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, heksametylen-, dodekametylen-, 1-metyletylen-, 2-metyletylen-, 1,1-dimetyletylen-, 1,1-dimetylpropylen-, 1,1-dimetylbutylen- eller 1,1,4,4-tetrametyl-butylenradikal.

De nye l-aryloksy-2-hydroksy-3-alkylenaminopropaner inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom, nemlig det som er i

-CHOH-gruppen i propansidekjeden. De kan således forekomme i racemisk eller optisk aktiv form. Adskillelse av racematet i de optisk aktive isomerer kan foretas på i og for seg kjent måte ved hjelp av vanlige optisk aktive hjelpesyrer så som dibenzoyl- eller di-p-toluyl-D-vinsyre, D-3-brom-kamfersulfonsyre eller (-)-2,3,4,5-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre, hvor man f.eks. efter den første krystallisasjon også kan tilsette et solubiliserings-

middel (f.eks. allylamin i petroleter). Optisk aktive forbindelser kan dessuten også oppnås ved anvendelse av allerede optisk aktive utgangsmaterialer. Det skal dessuten påpekes at den farmakologiske virkning (fortrinnsvis den Ø-adrenerge blokkeringsaktivitet)

vanligvis er sterkest i den optisk aktive form som oppviser den absolutte "S"-konfigurasjon.

Et egnet syreaddisjonssalt av de nye forbindelser er

f.eks. et salt som kan erholdes ved omsetning med en uorganisk syre, f.eks. et hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat;

eller også et salt som kan erholdes ved omsetning med en organisk syre, som f.eks. et metansulfonat, maleinat, acetat, oksalat,

laktat, tartrat, 8-klorteofyllinat, salicylat, citrat, (3-naftoat, adipat, 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat) eller et salt av-

ledet fra en sur syntetisk harpiks, f.eks. fra en sulfonert polystyrenharpiks.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres

fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter har ved dyreforsøk vist en kombinasjon av a- og (3-adrenolytiske egenskaper. De vil således kunne anvendes for forskjellige terapeutiske formål. Således kan de f.eks. anvendes til behandling eller forebyggelse

av lidelser i hjertekranskarene og til behandling av hjertearytmier, særlig av tachykardier, i humanmedisinen. Virkningen er sterkere enn for de kjente handelspreparater (f.eks. av propranolol eller-toliprolol). Av meget stor terapeutisk betydning er også mulig-

heten for behandling av hypertone sykdomsbilder. Sammenlignet med kjente a-blokkere, som f.eks. fentolamin er det da en fordel at tachykardi blir vesentlig mindre eller uteblir helt. Et tredje anvendelsesområde er anvendelse som antidepressiva, dvs. mulig-

heten for behandling av lidelser i det depressive kretsløp.

En såvel som a- som også g-adrenolytisk aktiv blodtrykk-senkende, meget verdifull forbindelse er 1-(a-naftoksy)-3-[(1,l-dimetyl-3-benzimidazolidinon-2-yl-propyl)amino]-propanol-2

i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. som hydroklorid. Denne

forbindelse viser ved undersøkelser på genetisk hypertone rotter med engangs i.p. og oral samt flere gangers oral administrering en blodtrykksenkning og bradykardi som holder seg i 24 timer

(doser på 10 og 30 mg/kg). På narkotiserte kaniner og katter

får man blodtrykksenkning og bradykardi efter intravenøse doser på 3 mg/kg. Den a-adrenolytiske virkning er tierpotenser svakere enn for fentolamin (isolert rottesædblære). Den Ø-adrenolytiske virkning er 3 til 4 ganger høyere enn for propranolol.

En |3-adrenolytisk meget aktiv forbindelse (ca. 10-12 ganger så sterk som propranolol) med tydelig bradykard egenvirkning p.o.

er også 1-(2-bromfenoksy)-3-(N-benzimidazolonyl-3-propylamino)-propanol (2), i form av sine syreaddisjonssalter, f.eks. som hydroklorid (undersøkelsene ble foretatt på marsvin i uretan-narkose).

Ytterligere forbindelser som er funnet å~ ha gode farmakologiske egenskaper på de ovenfor angitte områder, er angitt i det følgende: a) Forbindelser med fremragende g- adrenolyse

1-[3,3-dimetyl-3-(3-o-klorfenoksy-2-hydroksypropyl)-propylamino]-3-fenylimidazolidinon-2,

1-(2-klorfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-benzimidazolidinon-2-yl-propyl)amino]propanol-(2),

1-[1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinon-2-yl)propylamino]-3-(2-metylfenoksy)-propanol-(2),

1-(2-allylfenoksy)-3-(N-benzimidazolonyl)-3-propylamino)-propanol- (2),

1-(3-metylfenoksy)-3-(N-benzimidazolonyl-3-propylamino)-propanol-(2),

1-(3-metoksyfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamino-1]-propanol-(2),

1-(2-propargyloksyfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamino-1]-propanol-(2),

1-(2-klor-5-metylfenoksy)-3-(3-N-benzimidazolonyl-l,1-dimetyl-1-propylamino)-propanol-(2).

b) Forbindelser med fremragende blodtrykksenkning og/ eller bradykardi

1-(2-klorfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-benzimidazolidinon-2-yl-propyl)amino]-propanol(2),

1- [1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinon-2-yl)propylamino]-3-(3-metylfenoksy)-propanol(2),

1-(2-n-propylfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamino]propanol(2),

1-(4-metoksyfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolonyl)-propylamino-1)-propanol(2),

1-(2-allylfenoksy)-3-[(1,1-dimetyl)-2-(3-fenylimidazolidinonyl)-etylamino-1]-propanol(2),

1-(3-trifluormetylfenoksy)-3-[(1,1-dimetyl)-2-(3-fenylimidazolidinonyl) etylamino-1]-propanol(2) ,

1-(indanyloksy)-3-[(1,1-dimetyl)-3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamino-1)propanol(2),

1-(3,5-dimetylfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamino-1]-propanol(2) ,

1-(2-propargyloksyfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl)- . propylamino-1]-propanol(2) ,

1-(3-metoksyfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamino-1]-propanol(2),

1-(3,5-dimetylfenoksy)-3-[2-(3-fenylimidazolidinonyl)-etylamino-1]-propanol(2),

1-(3-metylfenoksy)-3-[2-(3-fenylimidazolidinonyl)-etylamino-1]-propanol(2),

1-(3,5-dimetylfenoksy)-3-[3-(3-fenylimidazolidinonyl)propylamino-1)-propanol(2),

1-(2,6-dimetylfenoksy)-3-[1,1-dimetyl-3-N-benzimidazolonyl)-propylamino-1)-propanol(2),

1-(3,5-dimetylfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-N-benzimidazolonyl)-propylamino-1)-propanol(2),

1-(2-bromfenoksy)-3-[(l-metyl-2-N-benzimidazolonyl)-etylamino-1]-propanol(2),

1-(3-metylfenoksy)-3-[(l-metyl-2-N-benzimidazolonyl)-etylamino-1]-propanol(2),

1-(2,4-diklorfenoksy)-3-[(l-metyl-2-N-benzimidazolonyl)-etylamino-1]-propanol(2).

En forbindelse med antidepressive egenskaper er

f.eks. 1-(2,6-diklorfenoksy-3-(N-benzimidazolonyl-3-propylamino-l)-propanol(2).

Enkeltdosen av de nye forbindelser ligger ved 1 til 500 mg, fortrinnsvis 2 til 200 mg (oralt) resp. 1 til 20 mg (parenteralt).

De nye forbindelser kan tilberedes i de vanlige galeniske anvendelsesformer så som tabletter, dragéer, oppløsninger, emulsjoner, pulvere, kapsler eller depotformer, idet man for fremstilling av disse kan anvende de vanlige farmasøytiske hjelpestoffer og de vanlige tilberedelsesmetoder. Tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, så som inerte fortynningsmidler som f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler som f.eks. mais-stivelse eller alginsyre, bindemidler som f.eks. stivelse eller gelatin, smøremidler som f.eks. magnesiumstearat eller talk, pg/eller>midler som gir en depotvirkning, som f.eks. karboksy-polymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat.

Tablettene kan også bestå av flere skikt. Dragéer kan fremstilles ved at kjerner som er fremstilt analogt med tablettene, overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning, eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere skikt. Likeledes kan dragéovertrekket bestå av flere skikt for å oppnå en depotvirkning, idet de hjelpestoffer som er nevnt for tablettene, kan anvendes.

Safter av de nye forbindelser eller kombinasjoner av disse kan dessuten inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaksforbedrende middel som f.eks. airomastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt.

De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer

eller fortykningsmidler så som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler så som kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzoater.

Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte,

f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler, så som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer, så som kompleksoner, og fylles i injeksjonsflasker eller ampuller.

Kapsler inneholdende de aktive stoffer eller kombinasjoner

av disse kan f.eks. fremstilles ved at de aktive stoffer blandes med inerte bæremidler så som melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved å blande

de passende aktive stoffer eller kombinasjoner av disse med vanlige bæremidler så som nøytrale fett-typer eller polyetylen-

glykol eller derivater derav.

De nye forbindelser egner seg også for kombinasjon med

andre farmakodynamisk aktive stoffer som f.eks. koronardilatatorer så som dipyridamol, sympatikomimetika så som isoprenalin eller orciprenalin, hjerteglykosider eller beroligende midler så som klordiazepoksyd, diazepam eller oksazepam, vasodilatorer, så som glyceryltrinitrat eller isosorbiddinitrat, diuretika, så som klorotiazid, hypotensiver så som clonidin, reserpin eller guanetidin, anti-parkinsonmidler så som benzheksol, eller a-blokkere så som fenolamin.

De nye l-aryloksy-2-hydroksy-3-alkylåminopropaner kan fremstilles ved alle kjemiske metoder som kan anvendes for fremstilling av kjente, analogt oppbyggede l-aryloksy-2-hydroksy-3-substituerte aminopropaner.

Således kan de nye forbindelser fremstilles ved at

man knytter de følgende 4 radikaler sammen:

1. Et aryloksyradikal med formelen

hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger,

2. en (eventuelt forestret) 2-hydroksypropylen-sidekjede med formelen

3. En iminorest med formelen

hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, og

4. En heterocyklisk gruppe med formelen

- alkylen - R^

hvor alkylen og R^ har de ovenfor angitte betydninger.

De forskjellige mellomtrinn kan prinsipielt utføres i en hvilken som helst vilkårlig rekkefølge.

Spesielt vil dette fremgå av de følgende fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen.

a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor R, til R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr

gruppen

eller (Hal =halogen, A som ovenfor), med et amin med den generelle formel HNR4 - alkylen - R5 III hvor R4, R5 og alkylen har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelser med den generelle formel II kan fremstilles fra fenoler med den generelle formel hvor R^ til R^ har de ovenfor angitte betydninger, altså en byggesten i henhold til 1) i det foranstående reaksjonsskjerna, med epiklorhydrin

, altså en byggesten i henhold

til 2) i det foranstående reaksjonsskjema.

Også ved alle de følgende fremstillingsmåter er en slik tilbakeføring til det generelle firetrinns reaksjonsskjema mulig, men dette tas ikke spesielt med.

Ytterligere konkrete fremstillingsmåter er:

b) Reduktiv aminering av forbindelser med den generelle formel hvor M betyr hydrogen eller metyl, og R,, har den ovenfor angitte betydning, med primære (eventuelt forestret ved 2-0H-gruppen i propan-sidekjeden) aminer med den generelle formel hvor R, til og A har de ovenfor angitte betydninger. Det anvendes vanlige hydrogeneringsmidler så som LiAlH^, SDMA eller katalytisk hydrogenering. Syntesen kan også gå ut fra den som mellomprodukt forekommende Schiffs base med den generelle formel hvor R^ til R^, M og R,- har de ovenfor angitte betydninger. Fremgangsmåten er mindre egnet til fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor substituentene R^, R^ og/eller R3 er ømfintlige overfor reduksjonsmidler, f.eks. en umettet C=C, C=N eller C=0 binding. c) Omsetning av fenoler med den ovenstående generelle formel IV med azetidinoler med den generelle formel hvor A, alkylen og R,- har de ovenfor angitte betydninger. d) Kondensasjon av et amin med den generelle formel

hvor R til R. og A har de ovenfor angitte betydninger, med en

forbindelse med den generelle formel

hvor X betyr en lett anionisk avspn1tbnr estergruppe, fortrinnsvis et halogenatom, en mesyl- el. Jer t.osy lrest. e) Hydrolytisk oksazolidin-spaltning av forbindelser med den generelle formel hvor R-^ til R^, alkylen og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Q betyr -CH-)- eller -C0-. Denne fremgangsmåte fører bare til slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og A betyr hydrogen. f) Beskyttelsesgruppeavspaltning fra en forbindelse med den generelle formel

hvor Bes betyr en vanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. en av de for R^ angitte acylrester, en benzylgruppe eller en acetalgruppe, fører til slike forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr hydrogen.

Avspaltning av beskyttelsesgruppen kan utføres hydrolytisk (f.eks. i vandig-alkalisk eller surt miljø) eller hydrogenolytisk (f.eks. med katalytisk aktivert hydrogen). I sistnevnte tilfelle er det ikke mulig å fremstille forbindelser med reduksjons-

ømfintlige grupper.

Ytterligere muligheter for fremstilling av de nye for-

bindelser består i at man omvandler én eller flere av substi-

tuentene R-L, R2, R3 eller R4, R1Q eller R^ til andre substi-

tuenter som angitt under definisjonen av de nye forbindelser.

De følgende metoder gjør dette tydelig:

g) Alkylering av forbindelser med den generelle formel I hvor R. betyr hydrogen, til slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkylgruppe, ved hjelp av vanlige alkyleringsmidler så som alkylhalogenider, -mesylater eller -tosylater eller (for innføring av en metylgruppe) ved hjelp av formaldehyd/maursyre.

h) Omvandling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en primær aminogruppe, til slike forbindelser med

den generelle formel I hvor R^ betyr et halogenatom, ved hjelp av Sandmeyer-reaksjonen (diazotering og behandling med et kobber(I)-halogenid.

i) Reduksjon av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en rest som ved reduksjon kan overføres til en annen av de definerte grupper, så som en N02~gruppe, til slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en gruppe som kan fremstilles ved reduksjon, så som en NH2~gruppe. Fremgangsmåten egner seg likeledes bare til fremstilling av reduksjonsuømfintlige forbindelser med den generelle formel I, dvs. at som utgangsmateriale kan det bare anvendes forbindelser med den generelle formel I hvor substituentene R2 og/eller R^ representerer reduksjonsuømfintlige grupperinger.

j) Eterspaltning av forbindelser med den generelle

formel I hvor resten R1 betyr en lavere alkoksy- (fortrinnsvis metoksy-) gruppe, til slike forbindelser med den generelle formel

I hvor resten R-^ betyr en OH-gruppe, ved hjelp av konsentrert halogenhydrogensyre.

De som mellomprodukter anvendte forbindelser med de generelle formler II og V til VII, IX, XI og XII er tidligere kjent. I den utstrekning de ikke er tidligere kjent, kan de fremstilles ved i og for seg kjente metoder fra forbindelsene med de generelle formler III og IV. Mens fenoler med den generelle formel IV i stort antall tidligere er kjent eller lett kan fremstilles ved kjente metoder, er mellomproduktene med de generelle formler III, VIII og X ikke tidligere beskrevet i litteraturen. Fremstilling av disse vil derfor bli nærmere beskrevet i det følgende, særlig fordi de er utgangsforbindelser for de økonomisk interessante fremgangsmåter a, c og d for fremstilling av de nye sluttprodukter.

Forbindelsene med den generelle formel III kan fremstilles

a-j^) ved reduksjon av nitroforbindelser med den generelle formel

hvor alkylen og R5 har de ovenfor angitte betydninger. Denne fremgangsmåte fører til slike forbindelser med den generelle formel III hvor R4 betyr hydrogen, b^) Ved avspaltning av én eller to beskyttelsesgrupper fra forbindelser med den generelle formel

hvor Bes-^ betyr en vanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. en acylrest,

en rest med delformelen -COO-D (D = alkyl, arylmetyl, aryl) eller en arylmetylrest, og Bes2 kan ha den for Bes-^ angitte betydning,

men kan dessuten også bety hydrogen eller sammen med Bes^ bety gruppen =CH-D (hvor D har. de ovenfor angitte betydninger) eller resten av en dikarboksylsyre (f.eks. en succinyl- eller ftalyl-

rest) .

Eventuelt kan det ved vanlige metoder i aminogruppen fremstilt i henhold til a-^) eller b-^) innføres en alkylrest med 1 til 5 karbonatomer eller en aralkylrest med 7 til 14 karbonatomer.

Utgangsforbindelser med formel X som har den generelle

formel

hvor alkylen, R-^q/ R-q og X har de ovenfor angitte betydninger, kan fremstilles ved omsetning av oksazolidinoner med den generelle formel hvor X og alkylen er som ovenfor angitt, med isocyanater med den generelle formel

hvor R-^0 og R^ har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med den generelle formel VIII (A = hydrogen) kan f.eks. fremstilles ved at aminoforbindelser med den generelle formel

hvor R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med epiklorhydrin. Utgangsforbindelser med den generelle formel X som har den generelle formel hvor X, alkylen, RiQ og R har de ovenfor angitte betydninger, kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel hvor alkylen, R og R har de ovenfor angitte betydninger (fremstilt ved ringslutning av forbindelser med den generelle formel hvor alkylen, R10 °9 R-q har de ovenfor angitte betydninger, på vanlig måte), ved at man behandler dem med vanlige halogenerings-midler (f.eks. S0C12 eller P0C13). Det er også mulig å innføre sidekjeden X-alkylen- i forbindelser med den generelle formel

ved hjelp av dihalogenalkylenforbindelser som er forskjellig aktivert i begge ender og har den generelle formel

X2 - alkylen - Xx XXII

hvor alkylen har den ovenfor angitte betydning, og X-^ og X2 betyr halogenatomer, idet X2 har en høyere atomvekt enn X^, f.eks. ved hjelp av a-brom-w-kloralkylen.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:

Eksempel 1 1-( a- naftoksy)- 3-[ 1, l- dimetyl- 3-( N- benzimidazolon-( 2)- yl)-propylamino-( 1)]- propanol-( 2)- hydroklorid- monohydrat efter fremgangsmåte a 3 g 1-(3-amino-3,3-dimetylpropyl)-benzimidazolidinon-(2) kokes med 3,3 g 1-(naftyl-(1)-oksypropylen-(2,3)-oksyd i 12 ml 98%ig alkohol i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering av alkoholen opptas residuet i noe metanol, surgjøres med IN saltsyre og utristes med etylacetat. Efter avdestillering av etylacetatet utkrystalliserer hydrokloridet som monohydrat efter tilsetning av eter og noe vann. Utbyttet er 60% av det teoretiske, og smeltepunkt efter omkrystallisering fra alkohol er 161°C. Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 fremstilles ved omsetning av det passende epoksyd med formel II med den passende aminoalkylforbindelse med den generelle formel III i 98%ig etanol ved tilbakeløpstemperatur også de følgende forbindelser med den generelle formel Ia ("ditto" betyr: samme rest som i den forbindelse som står umiddelbart foran i tabellen).

Ved omsetning av det passende epoksyd med formel II

med det passende (eventuelt substituerte) aminoalkyl-N-fenylimidazolidinon (2) med den generelle formel III i 98%ig etanol ved tilbakeløpstemperatur efter metoden ifølge eksempel 1, fremstilles dessuten også de følgende forbindelser med formel Ib.

Eksempel 2

l- o- tolyloksy- 3-[( l- metyl- 2- benzimidazolon( 2) yl)- etylamino]-propanol-( 2) efter fremgangsmåte b

En oppløsning av 5,8 g 3-acetonyl-benzimidazolon-(2) og .5,06 g 1-(2-metylfenoksy)-3-aminopropanol-(2) i 120 ml metanol hydrogeneres efter tilsetning av 750 ml platinaoksyd inntil 1 ekvivalent hydrogen er tatt opp. Tittelforbindelsen har et smeltepunkt på 160°C.

Eksempel 3

1-( 2, 4- diklorfenoksy)- 3-[ 1, 1- dimetyl- 2-( 3- fenylimidazolidinonyl) - etylamino- 1]- propanol- 2' HC1 efter fremgangsmåte a

4,25 g (0,015 mol) 1,l-dimetyl-2-(3-fenylimidazolidinonyl)-etylamin oppløses i 30 ml etanol og blandes med en oppløsning av 3,3 g (0,015 mol) 1-(2,5-diklorfenoksy)-2,3-epoksypropan. Efter oppvarmning til kokning i 1 time under tilbakeløpskjøling, ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. Efter inndampning av de enhetlige fraksjoner ble det tilbake et oljeaktig residuum som ble oppløst i etylacetat, vasket to ganger med vann og tørret over MgSO^. Efter avdestillering av etylacetatet fikk man 3,2 g base. Denne ble oppløst i eter, oppløsningen ble filtrert og bragt til krystallisasjon under avkjøling. Det farveløse krystallisat ble avsuget og tørret. Utbytte: 1,7 g,

sm.p. 106-109°C.

Fra de øvrige fraksjoner ble det efter opparbeidelse videre utvunnet 1,9 g ren forbindelse.

Ved fremgangsmåten ifølge éksempel 3 ble det ved omsetning av det passende fenoksy-2,3-epoksypropan med den generelle formel II med 1,l-dimetyl-2-(3-fenylimidazolidinonyl)-etylamin i etanol ved tilbakeløpstemperatur dessuten fremstilt følgende forbindelser med den generelle formel Ic:

Eksempel 4

1-( 2- propargyloksyfenoksy)- 3-[ 1, l- dimetyl- 3-( 3- fenylimidazolidinonyl)-propylamino- 1]- propanol- 2- oksalat efter fremgangsmåte a

4,8 g (0,017 mol) 1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamin-hydroklorid.oppløses i 20 ml metanol, 8,5 g (0,017 mol)

2N NaOH tilsettes og blandes med en oppløsning av 3,46 g (0,017 mol) 1-(2-propargyloksyfenoksy)-2,3-epoksypropan i 20 ml metanol. Blandingen oppvarmes i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling, og derefter avdestilleres oppløsningsmidlet: Residuet opptas i eter, oppløsningen vaskes med vann, fraskilles og tørres over Na2S04. Efter avdestillering av eteren renses residuet over en silikagelkolonne. De samlede enhetlige fraksjoner inndampes. Residuet oppløst i etylacetat vaskes med vann og tørres, og

derefter avdestilleres etylacetatet. Det gjenværende basiske residuum oppløses i aceton, og en oppløsning av 3 g oksalsyre i aceton tilsettes. Efter tilsetning av eter utkrystalliserer oksalatet farveløst. Det omkrystalliseres enda en gang fra en blanding av acetonitril, etanol og metanol under tilsetning av eter. Det utskilte, farveløse krystallisat (1,6 g) har smelte-punktet 207-209°C. Ved inndampning av moderluten får man ytterligere fast stoff som efter omkrystallisering fra metanol/eter

smelter ved 205-207°C.

Utbytte: 1,5 g. Tynnskiktkromatogrammet er enhetlig for begge fraksjoner.

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4 ble fra det passende l-fenoksy-2,3-epoksypropan med den generelle formel II og 1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamin'HC1 i alkalisk metanol videre de følgende forbindelser med formel Id fremstilt:

Eksempel 5

1-( 4- hydroksyfenoksy)- 3-[ 1, l- dimetyl- 3-( 3- fenylimidazolidinonyl)-propylamino- 1]- propanol- 2- oksalat efter fremgangsmåte o

2,5 g 1-(4-metoksyfenoksy)-3-[1,l-dimetyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamino-1]-propanol-2 oppvarmes i 15 ml HBr i 1 time til 100°C. Derefter avdestilleres HBr i vakuum, og residuet oppsluttes med vann. Efter avdestillering av vannet gjøres blandingen alkalisk med NH^OH, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase tørres, og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Residuet oppløses i aceton og settes til en oppløsning av 3 g oksalsyre i aceton. Efter tilsetning av eter utkrystalliserer oksalatet. Det isoleres og tørres og omkrystalliseres fra etanol. Sm.p.: 198-200°C, utbytte: 200 mg.

Eksempel 6

1-( 4- metoksyfenoksy)- 3-[ 2-( 3- fenylimidazolidinonyl)- etylamino- 1]-propanol- 2 efter fremgangsmåte d)

En blanding av 2,8 g (0,0122 mol) 1-(2-kloretyl)-3-fenylimidazolidinon-2, 2,4 g (0,0122 mol) 1-(4-metoksyfenoksy)-3-amino-2-propanol, 15 ml diglym (= dietylenglykol-dimetyleter) og 1,3 g (0,0122 mol) soda oppvarmes i 2 timer under omrøring til 150-160°C. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet oppsluttes residuet i etylacetat, vaskes med NaOH og H2O og får stå natten over. Det utskilte krystallinske stoff omkrystalliseres fra etylacetat. Den farveløse, krystallinske forbindelse smelter ved 108-110°C.

Utbytte: 500 mg.

Ved opparbeidelse av moderluten utvinnes ytterligere

200 mg ren forbindelse med sm.p. 107-110°C. Tynnskiktkromatogrammet av de to fraksjoner er enhetlig.

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6 ble ved omsetning av den passende 1-fenoksy-3-aminopropanol-(2) med den generelle formel IX med 1-(2-kloretyl)-3-fenylimidazolidinon-(2) i alkalisk diglym-oppløsning, følgende forbindelser med formel le fremstilt:

Analogt med eksempel 5 ble ved forsepning av den tilsvarende 4- (resp. 3-) metoksyforbindelse de følgende forbindelser med formel le fremstilt ved hjelp av HBr ved 100°C:

Eksempel 7

1-( 2- cyanofenoksy)-[ 3-( 3- fenylimidazolidinonyl)- propylamino- 1]-propanol- 2 efter fremgangsmåte a

0,875 g (0,005 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-2,3-epoksypropan og 1,3 g (0,005 mol) N-l-aminopropyl (3)-3-fenylimidazolidinon-2 oppløses i 10 ml etanol og efter tilsetning av 0,75 ml trietylamin, oppvarmes i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling. Derefter tilsettes 2,5 ml IN NaOH. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet tilsettes vann og utristes med etylacetat. Den organiske fase vaskes, tørres og inndampes. Residuet oppløses i etvlaretat oa brinaes til krvshallitsas-inn u<p>rl svie -i oil i na. Det

tynnskiktkromatografisk enhetlig.

Ved metoden ifølge eksempel 7 ble ved omsetning av det passende epoksyd med den generelle formel II med det passende aminoalkyl-N-fenylimidazolidinon(2) med den generelle formel III i etanol ved tilbakeløpstemperatur de følgende forbindelser med formel If syntetisert:

Eksempel 8

1-( 2- cyanofenoksy)- 3-( 1, l- dimetyl- 4- N- benzimidazolonyl- butylamino-1)- propanol- 2 efter fremgangsmåte a

1,75 g (0,01 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-2,3-epoksypropan og 2,16 g (0,008 mol) N-(1,1-dimetyl-l-aminobutyl)-benzimidazolon-(2) oppløses i 80 ml etanol, 8 ml IN NaOH tilsettes, og det hele oppvarmes i 1 time til kokning under omrøring. Derefter avdestilleres etanolen, residuet utrøres med vann og utristes med etylacetat. Efter tørring av den organiske fase avdestilleres etylacetatet. Det gjenværende basiske residuum renses over en silikagelkolonne, hvorved man får 2,5 g rent stoff. Tynnskiktkromatogrammet er enhetlig1. Det oljeaktige stoff krystalliserer hverken som base eller som salt.

På samme måte ble forbindelsen 1-(2-bromfenoksy)-3-(1,1-dimetyl-4-N-benzimidazolonyl-butylamino-l)-propanol-2 fra 1-(2-bromfenoksy-2,3-epoksypropan og N-(1,1-dimetyl-l-aminobutyl)-benzimidazolon-(2) i etanol og NaOH ved tilbakeløpstemperatur.

Eksempel 9

1-( 3- metoksyfenoksy)- 3-( 1, l- dimetyl- 3-( N- benzimidazolonyl)-propylamino- 1)- propanol- 2- maleinat efter fremgangsmåte a 4 g (0,022 mol) 1-(3-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 50 ml metanol, og en oppløsning av 4,4 g (0,02 mol) N-(1,1-dimetyl-l-aminopropyl)-benzimidazolon i 50 ml metanol tilsettes. Efter 1,5 timers kokning under tilbakeløpskjøling avdestilleres oppløsningsmidlet, og residuet renses over en silikagelkolonne. De enhetlige fraksjoner gir efter avdestillering av oppløsningsmiddelblandingen 7 g residuum. Dette oppløses i aceton og røres inn i en oppløsning av maleinsyre i aceton. Efter tilsetning av eter utkrystalliserer maleinatet. Det fraskilles og omkrystalliseres påny fra metanol under tilsetning av eter. Utbytte: 6 g, sm.p.: 167-169°C. Tynnskiktkromatogrammet er enhetlig.

Analogt med eksempel 9 ble de følgende forbindelser med den generelle formel lg fremstilt ved omsetning av det passende 1-fenoksy-2,3-epoksypropan med N-(1,1-dimetyl-l-aminopropyl)-benzimidazolon-(2) i metanol under tilbakeløpskjøling:

Analogt med eksempel 5 ble de følgende forbindelser med formel lg fremstilt ved forsepning av den tilsvarende 4-(resp. 3-) metoksyforbindelse med HBr ved 100°C.

Eksempel 10

1-( 2- propargyloksyfenoksy)- 3-( 1, l- dimetyl- 2- N- benzimidazolonyl-etylamlno- 1)- propanol- 2- hydroklorid efter fremgangsmåte a

2,25 g (0,011 mol) 1-(2-propargyloksyfenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 50 ml metanol, og en metanolisk oppløsning av 2 g (0,01 mol) N- (1,1-dimetyl-l-aminoetyl)-benzimidazolon tilsettes. Efter 1 times kokning under tilbakeløpskjøling avdestilleres oppløsningsmidlet, residuet oppløses i etanol og eter tilsettes. Hydrokloridet utskilles som farveløse krystaller.

Det fraskilles og omkrystalliseres påny fra metanol under tilsetning av eter. Utbytte: 2,3 g, sm.p. 203-205°C. Tynnskiktkromatogrammet er enhetlig.

Analogt med eksempel 10 ble de følgende forbindelser

med den generelle formel Ih fremstilt fra det passende 1-fenoksy- , 2,3-epoksy-propan med den generelle formel II og N-(1,1-dimetyl-l-aminoetyl) benzimidazolon- (2) i metanol under tilbakeløpskjøling.

Analogt med eksempel 5 ble de følgende forbindelser med formel Ih fremstilt ved forsepning av den tilsvarende 4- (resp. 3-) metoksyforbindelse med HBr ved 100°C.

Analogt med eksempel 10 ble de i den følgende tabell angitte forbindelser med formel I fremstilt fra det passende 1-fenoksy-2,3-epoksypropan med den generelle formel II og N-(1,1-dimetyl-l-aminoetyl)-benzimidazolon-(2) i metanol ved tilbakeløpstemperatur:

Eksempel 11

1- 3-( m- tolyloksy)- 3-( N- benzimidazolonyl- 3- propylamino- l)-propanol- 2 efter fremgangsmåte a

3,28 g (0,02 mol) 1-(m-tolyloksy)-2,3-epoksypropan og 3,8 g (0,02 mol) 3-benzimidazolonylpropylamin-(1) oppløses i 100 ml etanol og oppvarmes i 40 minutter til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet fraksjoneres residuet over en silikagelkolonne. De enhetlige fraksjoner gir efter avdestillering av oppløsningsmiddelblandingen et residuum som omkrystalliseres fra etylacetat under tilsetning av petroleter. Efter isolering og tørring utvinnes 2,8 g base, sm.p. 133-135°C. Tynnskiktkromatogrammet er enhetlig.

Analogt med eksempel 11 ble også de i den følgende tabell angitte forbindelser med formel Ik fremstilt fra det passende 1-fenoksy-2,3-epoksypropan med den generelle formel II og 3-benzimidazolonylpropylamin(1) i etanol under tilbakeløps-kjøling:

Eksempel 12

1-( 2- cyanofenoksy)- 3-( 1, 1, 4, 4- tetrametyl- 4- N- benzimidazolonyl-butylamino- 1)- propanol- 2- oksalat efter fremgangsmåte a

2,61 g (0,01 mol) N-l-amino-1,1,4,4-tetrametylbutyl-benzimidazolon og 3,5 g (0,02 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 100 ml etanol og oppvarmes til kokning under tilbakeløpskjøling i 1 time.

Efter avdestillering av etanolen settes vann til det gjenværende residuum, NaOH tilsettes, blandingen utristes med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Etylacetatet avdestilleres, og fasen renses over en silikagelkolonne. De samlede enhetlige fraksjoner inndampes, residuet oppløses i acetonitril, og en oppløsning av 1,5 g oksalsyre i acetonitril tilsettes. Ved tilsetning av eter utkrystalliserer oksalatet farveløst. Det omkrystalliseres påny fra acetonitril under tilsetning av eter.

Utbytte: 1,7 g. Forbindelsen smelter ved 107-109°C. Tynnskiktkromatogrammet er enhetlig.

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12 ble fra det

passende 1-fenoksy-2,3-epoksypropan med den generelle formel II

og N-1-amino-1,1,4,4-(tetrametylbutyl)-benzimidazolon-(2) i etanol under tilbakeløpskjøling de følgende forbindelser med formel II fremstilt:

Eksempel 13 efter fremgangsmåte e) Fra 0,5 g (0,00105 mol)

20 ml C2H5OH

5 ml H20

1,5 g KOH

tilberedes en oppløsning.

Denne oppløsning kokes i 1 time under tilbakeløpskjøling og inndampes. Residuet tilsettes 40 ml vann, surgjøres med 10% HCl og utristes 2 ganger med metylenklorid (40 ml). Vannfasen gjøres alkalisk med 10% NaOH under isavkjøling, utristes 2 ganger med 50 ml metylenklorid hver gang, hvorefter metylenkloridfasen vaskes

1 gang med 30 ml vann, tørres over Na2S04 og inndampes.

Residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Sm.p.: 147-149°C. Eksempel 14

efter fremgangsmåte g) Fra 1,1 g (0,0024 mol)

3 ml maursyre og

6 ml 30%ig formalinoppløsning

tilberedes en oppløsning.

Denne oppløsning kokes i 1 time på vannbad under tilbakeløpskjøling. Man iakttok C02-utvikling. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med 30 ml vann og utristes to ganger med 50 ml eter hver gang. Den vandiae fase gjøres alkalisk med 10%ig NaOH, ekstraheres derefter 3 ganger med 30 ml etylacetat hver gang, etylacetatfasen vaskes 1 gang med 20 ml vann, tørres over Na2S04 og inndampes. Residuet renses over en silikagelkolonne med en oppløsning av 70 ml etylacetat, 30 ml isopropanol og 2,5 ml ammoniakk (25%). Den rene forbindelse oppløses i acetonitril, surgjøres med alkalisk HCl, utfelles med eter, avsuges, og omkrystalliseres en gang fra acetonitril og eter.

Sm.p.: 191-195°C.

Tynnskiktkromatogram: rent.

Eksempel 15

efter fremgangsmåte f)

oppløses i 15 ml etanol, 1 g KOH oppløst i 3 ml vann tilsettes, og hele blandinger kokes i 1 time under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet tilsettes vann og utristes to ganger med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann, tørres over Na2S04 og inndampes efter filtrering. Hydrokloridet omkrystalliseres fra acetonitril under tilsetning av eter.

Sm.p.: 135-137°C.

Eksempel 16

efter fremgangsmåte c) 0,7 g (-0,0025 mol)

oppløses i 20 ml benzylalkohol, og derefter tilsettes 0,4 g ( 0,003 mol) 3-metoksyfenol og 0,1 g KOH. Under omrøring får blandingen reagere i 5 timer ved 140°C oljebadtemperatur. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet surgjøres med IN HCl og utristes to ganger med etylacetat. Vannfasen gjøres alkalisk med IN NaOH, og utristes to ganger med litt etylacetat. Etylacetatekstrakten tørres over Na-^SO^ og inndampes, og residuet

renses over en silikagelkolonne.

E ksempel 17

1-( 2- aminofenoksy)- 3-[ 3- fenylimidazolidinonyl)- propylamino- 1]-propanol- 2 efter fremgan<g>småte i 3 g 1-(2-nitrofenoksy)-3-[3-(3-fenylimidazolidinonyl)-propylamino-1]-propanol-2 oppløses i 100 ml metanol og hydrogeneres over Raney-nikkel ved romtemperatur og normaltrykk.

Efter opptagelse av den- teoretiske hydrogenmengde avsuges katalysatoren, og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum.

Residuet oppløses i acetonitril og surgjøres med metanolisk HCl. Oppløsningen filtreres og tilsettes eter. De utskilte, farveløse krystaller frafiltreres og tørres.

Utbytte: 1,9 g , sm.p.: 190-192, tynnskiktkromatogrammet er

enhetlig.

Eksempel 18

1-( 2- cyanofenoksy)- 3-[ 3-( 3- fenylimidazolidinonyl)- propylamino- 1]-propanol- 2 efter fremgangsmåte g

876 mg (0,0015 mol) 1-(2-aminofenoksy)-3-[3-(3-fenylimidazolidinonyl) -propylamino-1]-propanol-2-dihydroklorid oppløses i 5 ml vann. Efter tilsetning av 1 ml konsentrert HCl tilsettes dråpevis en oppløsning av 207 mg NaN02 i 25 ml H20 ved 3 til 5°C.

Den homogene oppløsning omrøres i 60 minutter ved 20 C. Denne oppløsning settes langsomt dråpevis under omrøring til en varm blanding av 800 mg CuS04-H20, 850 mg KCN og 5 ml vann ved 80 til 90°C. Efter avsluttet tilsetning gjøres blandingen alkalisk med NaOH. Harpiksaktige bestanddeler fraskilles, og den vandige opp-løsning ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann, tørres over Na2S04 og inndampes i vakuum. Det viskøse residuum separeres over en silikagelkolonne. De enhetlige fraksjoner samles, oppløsningsmiddelblandingen avdestilleres i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra etylacetat. Det farve-

løse krystallisat smelter ved 103 til 107°C. Tynnskiktkromatogrammet er enhetlig, og R^-verdien er identisk med verdien for forbindelsen ifølge eksempel 7.

Fremstilling av de nye mellomprodukter med den

generelle formel III illustreres i de følgende eksempler:

Eksempel 19 (Mellomprodukt) Fra 69,6 g av forbindelsen og 55,6 g kloraceton får man under tilsetning av pottaske og kaliumjodid i aceton og efter syrekatalysert hydrolyse 32 g

med smeltepunkt 182°C.

For den reduktive aminering settes 25 ml ammoniakk

til 19 g av denne forbindelse i 300 ml metanol, og hydrogenering foretas med Raney-nikkel som katalysator ved 40-60°C og 5 ato. Man isolerer 15,6 g av aminoforbindelsen som hydroklorid (smeltepunkt 267-270°C).

Eksempel 20 (Mellomprodukt)

Til en oppløsning av 0,4 2 mol natrium i..200 ml absolutt alkohol settes 69,6 g og derefter 0,44 mol 3-(dibenzylamino)-propylklorid i 300 ml absolutt alkohol. Reaksjonsblandingen kokes i 6 timer under tilbakeløpskjøling, og efter fraskillelse av det utfelte natrium-klorid tilsettes 45 ml konsentrert I^SO^ under omrøring og av-kjøling. Efter 3 timer tilsettes 700 ml vann, alkoholen avdestilleres, og efter tilsetning av ammoniakk isoleres forbindelsen

(sm.p. 146°C fra acetonitril).

60 g av denne forbindelse hydrogeneres i en blanding

av 400 ml metanol og 200 ml vann i nærvær av 16 ml konsentrert saltsyre og palladiumkull ved 60°C og 5 ato inntil 1 ekvivalent hydrogen er tatt opp. Den ovenfor angitte forbindelse isoleres i et utbytte på 88% av det teoretiske (sm.p. 60°C).

Eksempel 21 (Mellomprodukt)

En oppløsning av 53,4 g

i 420 ml metanol og 80 ml vann hydrogeneres i nærvær av 20 ml konsentrert saltsyre og palladium-kull ved 60°C og 5 ato inntil 1 ekvivalent hydrogen er tatt opp. Den ovenfor angitte forbindelse isoleres i et utbytte på 91% som hydroklorid (sm.p.: 315°C). Eksempel 2 2 (Mellomprodukt) Til en oppløsning av 31,1 g

i 150 ml heksametapol settes under nitrogen 10,1 g natriumhydrid og 45 g N-(3-klorpropyl)-ftalimid, og blandingen omrøres i 5 timer ved 100°C.

Den isolerte forbindelse:

kokes som råprodukt i 1 liter alkohol med 13 g 85%ig hydrazin-hydrat i 90 minutter under tilbakeløpskjøling, 21 ml konsentrert saltsyre og 100 ml vann tilsettes, og blandingen oppvarmes i 20 minutter. Det utfelte ftalsyrehydrazid avsuges, og den ovenfor angitte forbindelse isoleres som hydroklorid (sm.p. 195°C fra alkohol).

I henhold til eksemplene 19 til 22 ble også de følgende nye mellomprodukter fremstilt:

Eksempel 2 3 (Mellomprodukt) En oppløsning av 17 4 g i 700 ml absolutt heksametapol tilsettes 48 g NaH som 55%ig suspensjon, og efter avsluttet hydrogendannelse 341 g (sm.p. 76°C) oppløst i 450 ml heksametapol. Oppløsningen omrøres i 5 timer ved 100°C, helles på is, utetres, og efter inndampning oppløses residuet i 3 liter alkohol og tilsettes 300 ml 5N svovelsyre. Den neste dag isoleres forbindelsen

i et utbytte på 61% (sm.p. 198°C). 58,75 g av denne forbindelse oppløses i 1700 ml metanol og hydrogeneres ved 5 ato og 40-60°C efter tilsetning av Raney-nikkel. Den ovenfor angitte forbindelse isoleres i et utbytte på 92% (sm.p. 135°C). Hydrokloridet har smeltepunkt 306°C.

Fremstilling av de nye mellomprodukter med den generelle formel VIII illustreres ved følgende eksempel: Eksempel 24 (Mellomprodukt)

N- l, l- dimetyl- 2- benzimidazolonyletyl- azetidinol

3,1 g N-l-amino-2,2-dimetyletylbenzimidazolon oppløses i

30 ml acetonitril og tilsettes 1,4 g epiklorhydrin. Hele blandingen oppvarmes i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling foretas inndampning i vakuum. Residuet oppsluttes med H2O og utristes med etylacetat. Den vandige fase gjøres alkalisk med NaOH

og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørres,

og etylacetatet avdestilleres. Man får 1,4 g N-l,l-dimetyl-2-benzimidazolonyletyl-acetidinol.

Fremstilling av de nye mellomprodukter med den

generelle formel X er illustrert i de følgende eksempler:

Eksempel 25 (Mellomprodukt)

1-( 2- kloretyl)- 3-( 4- klorfenyl) imidazolidinon

22,4 g (0,15.mol) N-2-kloretyloksazolidinon-2 oppvarmes sammen med 23 g (0,15 mol) 4-klorfenylisocyanat under tilsetning av litiumklorid i 5 timer til 160-180°C. Den erholdte krystallgrøt omkrystalliseres fra etanol.

Utbytte: 26 g, sm.p. 105-107°C.

Eksempel 26 (Mellomprodukt)

N- 2- klorpropyl- benzimidazolon

13,2 g N-2-hydroksypropylbenzimidazolon oppløses i 150 ml dioksan og oppvarmes i 1 time under tilbakeløpskjøling efter tilsetning av 8 ml SOC^. Efter inndampning i vakuum oppløses det gjenværende residuum i etylacetat, vaskes med bikarbonatoppløsning og vann og tørres over Na^O^. Efter avdestillering av oppløsnings-midlet får man 13,4 g N-2-klorpropyl-benzimidazolon.

Sammenligningsforsøk er foresatt med følgende to forbindelser: 1. 1-(2-metylfenoksy)-3-[2-(2-okso-imidazolidin-l-yl)-etyl-amino]-propanol-(2) = Forbindelse A (USP 3.852. 291) 2. 1-(3-metylfenoksy)-3-[2-(3-fenylimidazolidin-2-on-l-yl)-etylamino]-propanol-(2) = Forbindelse B (oppfinnelsen).

For forbindelse A ble det ved de foretatte forsøk ikke funnet noen innvirkning på blodtrykket. Med forbindelse B ble det derimot oppnådd en ca. 1 times blodtrykksenkning på 50-55 mmHg (dose i hvert tilfelle 30.000 mg/kg i.p., antall dyr i hvert tilfelle 4).

Forbindelse A ble valgt da det i spalte 3, avsnitt 2 i US-patentet er angitt at forbindelser hvor R = H og Rj = 2-metyl

er foretrukne forbindelser.

Bortsett fra stillingen av nevnte metylgruppe (2-stilling

i A, 3-stilling i B) er de to forbindelser identiske bortsett fra at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder en fenylgruppe bundet til imidazolidinon-ringen. Det ovenfor beskrevne forsøk skulle illustrere at denne fenylgruppe er av avgjørende betydning for forbindelsenes virkning.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk .

aktive forbindelser med den generelle formel I

hvor R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, en trifluormetyl-eller nitrogruppe, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-5 karbonatomer, en alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe med 3-6 karbonatomer, en cyano-, amino-eller hydroksygruppe, en lavmolekylær alifatisk acyl-eller alkanoylaminorest med 1-6 karbonatomer,

R2 betyr et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller

alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkanoylamino-gruppe med 1-6 karbonatomer, eller sammen med R^ de toverdige grupperinger -CH=CH-CH=CH- eller -(CH2>3, fortrinnsvis med binding av de to frie valenser i orto-stilling til hverandre, R.j betyr et hydrogenatom, R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe. med 1-5.karbonatomer

eller en benzylgruppe,

R5 betyr

hvor R1Q og R^ betyr et hydrogenatom, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en trifluormetylgruppe,

alkylen er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1-12 karbonatomer/og A betyr fortrinnsvis hydrogen eller også en alkanoylrest med 1-6 karbonatomer, såvel som de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, og optisk aktive former derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II hvor R-^ til R^ har de ovenfor angitte betydninger og Z betyr gruppen

(Hal = halogen, A som ovenfor), omsettes med en forbindelse med den generelle formel III hvor iR., R- og alkylen har de ovenfor angitte betydninger, eller for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor restene R-^, R^ og/eller R^ betyr reduksjonsømfintlige grupperinger, b) forbindelser med den generelle formel V hvor M betyr hydrogen eller metyl, og R^ har de ovenfor angitte betydninger, amineres under reduserende betingelser ved hjelp av forbindelser med den generelle formel VI hvor R^ til R^ og A har de ovenfor angitte betydninger, eller c) fenoler med den generelle formel IV hvor R-^ til R har de ovenfor angitte betydninger, .omsettes med forbindelser med den generelle formel VIII '

hvor A, alkylen og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller d) en forbindelse med den generelle formel IX

hvor R^ til R^ og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel X

hvor X betyr en lett anionisk avspaltbar estergruppe, fortrinnsvis et halogenatom, en mesyl- eller tosylrest, og alkylen og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller e) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R^ og A betyr hydrogen,underkastes en forbindelse med den generelle formel XI

hvor R^ til R3, alkylen og R,, har de ovenfor angitte betydninger, og Q betyr ~CH2- eller -CO-, hydrolytisk oksazolidin-spaltning, eller f f) fra forbindelser med den generelle formel XII hvor Bes betyr en vanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. en av de for R^ angitte acylrester, en benzylgruppe eller en acetalgruppe, og R^ til R^ og alkylen har de ovenfor angitte betydninger, avspaltes beskyttelsesgruppen for fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr hydrogen, eller g) forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr hydrogen, og de øvrige grupper har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en alkyleringsreaksjon for fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkylgruppe, eller h) forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en NJ^-gruppe, og de øvrige grupper har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en Sandmeyer-reaksjon for fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr cyan, eller i) forbindelser med den generelle formel I hvor R.^ betyr en gruppe som kan forandres ved reduksjon, så som en NC^-rgruppe, og de øvrige grupper har de ovenfor angitte betydninger, reduseres for fremstilling av en slik forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en redusert gruppe så som en Nl^-gruppe, eller j) forbindelser med den generelle formel I hvor resten R^ betyr en lavere alkoksygruppe, underkastes en eterspaltning med konsentrert halogenhydrogensyre for fremstilling av forbindelser hvor resten R^ betyr en OH-gruppe,

og eventuelt omdannes en ved en av fremgangsmåtene a) til i) fremstilt forbindelse til et fysiologisk forlikelig syre-addis jonssalt ,

idet optisk aktive forbindelser med den generelle formel I fremstilles ved at man går ut fra optisk aktive utgangsmaterialer eller overfører de racemiske forbindelser med den generelle formel I med egnede hjelpesyrer til de diastereomere salter og adskiller disse ved fraksjonert krystallisasjon.