Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-aryloksy-2-hydroksy-3-alkilenoamino- propanów racemicznych lub optycznie czynnych, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, stanowia¬ cych substancje czynna w srodkach leczniczych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2—8 ato¬ mach wegla, grupe alkenylowa lub alkinylowa o 2—5 atomach wegla, grupe alkenyloksylowa lub alkinyloksylowa o 3—6 atomach wegla, ewentual¬ nie zawierajaca mostek i/lub nienasycona grupe cyklbalkilowa lub cykloalkoksylowa o 3—12 ato¬ mach wegla, grupe o wzorze czesciowym (CH2)X-A', przy czym x oznacza zero lub liczbe calkowita 1—3 i A' oznacza grupe cyjanowa, aminowa, kar- boksyaminowa lub hydroksylowa, grupe o wzorze czesciowym -COOR6, przy czym Re oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nisko¬ czasteczkowa alifatyczna, aralifatyczna lub aroma¬ tyczna grupe acylowa, acyloksylowa lub acyloami- nowa, grupe o wzorze czesciowym -NH-CO-NR7R8 lub o wzorze -O-CO-NR7R8, przy czym R7 i Rs oznaczaja atomy wodoru, grupe alkilowa lub razem z atomem azotu oznaczaja pierscien hetero¬ cykliczny, taki jak pierscien pirolidynowy, pipery- dynowy lub morfolinowy lub niskoczasteczkowa, id 15 ewentualnie raz lub kilkakrotnie podstawiona chlo¬ rowcem, grupe alkilowa, nitrowa, cyjanowa i/lub karboksylowa grupe arylowa, aryloksylowa lub aralkoksylowa (zwlaszcza fenylowa, fenoksylowa lub benzyloksylowa), lub grupe o wzorze czesciowym NH-R9 lub N-alkiJ-Rg, przy czym R9 oznacza nizsza grupe alkilowa lub acylowa, taka jak grupy CH3S02-, (CH3)2N-S02-, alkil-O-CO, lub grupy -CONH-alkilowa, -CONH-NH2, -CH2S02CH3 oraz -CO-NH-OH, R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe aralko¬ ksylowa o 7—14 atomach wegla, zwlaszcza grupe benzyloksylowa, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe cyjanowa, nitrowa, hydroksylowa lub aminowa lub razem z R3 oznacza dwuwartosciowe ugrupowanie -O-CH2-O-, -0(CH2)2-0-, -CH=CH- -CH= CH-, -OCH2-CONH-, -(CH2)2-CONH-, -CH= = CH-NH-, -O-CO-NH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -0-CH=CH-, -0-(CH2)3- -S(CH2)3- lub -CO(CH2)3-, zwlaszcza z wiazaniem ze soba obu wolnych war¬ tosciowosci w polozeniu orto, R3 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe aralkoksylowa o 7—14 atomach wegla, zwlaszcza grupe benzyloksylowa lub grupe OH, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa o 7—14 atomach wegla, R5 oznacza heterocykliczne grupy o wzorze 7 lub o wzorze 8, 113 8793 113 879 4 przy czym Rio i Rn oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe trój- fluorometylowa lub karboksyamidowa lub dwu- wartosciowa grupe o wzorze czesciowym -0-(CH2) -O-, przy czym y=l lub 2 z wiazaniem obu wolnych wartosciowosci znajdujacych sie miedzy soba w polozeniu orto i B oznacza dwu- wartosciowa grupe o wzorze czesciowym =NRi2, przy czym R12 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa, lub grupe -OCH2- (ze zwiazkiem tlenu z dokondenso- wanym pierscieniem fenylowym) oraz grupe -(CH2)2-, przy czym Alkilen oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1—12 atomach wegla, A oznacza zwlaszcza atom wodoru lub rów¬ niez grupe acylowa, w szczególnosci wymienione dla Ri specjalne grupy acylowe.O ile Ri, R2 lub R3 oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa, wówczas przede wszystkim stanowia one grupe metylowa lub metoksylowa, etylowa lub etoksylowa lub grupe izopropylowa lub izopro- poksylowa. Odpowiednimi grupami dla Ri, gdy oznacza grupe alkenylowa lub alkinylowa lub alke- nyloksylowa albo alkinyloksylowa sa grupy winy¬ lowa, allilowa, etynylowa, alliloksylowa lub pro- pargiloksylowa.Odpowiednimi grupami dla Ri, gdy oznacza grupe cykloalkilowa lub cykloalkoksylowa sa, np. grupy cyklopropylowa, cyklopentylowa, cyklopen- tyloksylowa lub adamantylowa, Gdy Ri, R2 lub R3 oznacza chlorowiec, wówczas odpowiednimi pod¬ stawnikami sa, np. fluor, chlor lub brom, a dalej równiez jod.Jesli Ri oznacza grupe acylowa, wówczas wcho¬ dza w gre, np. grupa acetylowa, propionylowa, bu- tyrylowa lub izobutyrylowa, ewentualnie podsta¬ wiona przy pierscieniu fenylowym chlorowcem, nizsza grupa alkilowa, grupa nitrowa, cyjanowa iAub karboksylowa grupa fenacetylowa, benzoilowa lub naftoilowa. Takie same grupy mozna równiez wziac pod uwage przy estryfikowaniu grupy 2-hyd- roksylowej w bocznym pierscieniu propanowym, to znaczy dla A.Jezeli Ri stanowi grupe acyloksylowa lub acylo- aminowa, wówczas jako reszta acylowa moze byc wlaczona szczególowo wymieniona w poprzednim ustepie jedna z reszt acylowych.Jezeli Ri razem z R2 stanowi grupe -OCH2-O-, wówczas rozchodzi sie zwlaszcza o grupe 3,4- -OCH2-O-.Jako zwiazana z R5 grupa alkilenowa wystepuje, np. grupa etylenowa, trójmetylenowa, tetrametyle- nowa, heksametylenowa, dodekanometylenowa, 1-metyloetylenowa, 2-metyloetylenowa, 1,1-dwu- metyloetylenowa, 1,1-dwuetylopropylenowa, 1,1- -dwumetylobutylenowa lub 1,1,4,4-tetrametylobuty- lenowa.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1- raryloksy-2-hydroksy-3-alkilenoaminopropany po¬ siadaja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla, mianowicie ten, który wystepuje w grupie -CHOH bocznego lancucha propanu. Moga one W zwiazku z tym wystepowac w postaci racemicz- nej lub optycznie czynnej. Rozdzielenie racematów na optycznie czynne izomery mozna przeprowadzic w znany jako taki sposób, stosujac zwykle uzy¬ wane aktywne kwasy pomocnicze, takie jak kwas 5 dwubenzoilo- lub dwu-p-toluilo-D-winowy, kwas D-3-bromo-kamforosulfonowy lub kwas (-)-2,3,4,5- -dwu-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowy, przy czym po pierwszej krystalizacji mozna dodac rów¬ niez, np. srodek zwiekszajacy rozpuszczalnosc, np. 10 alkiloamine w eterze naftowym. Optycznie czynne zwiazki mozna równiez otrzymac przez stosowanie juz optycznie czynnych produktów wyjsciowych.Stwierdzono przy tym, ze farmakologiczne 3ziala- nie (zwlaszcza blokujaca aktywnosc /?-adrenergicz- 15 na) zwykle jest mocniejsze w postaciach optycznie czynnych wykazujacych obsolutna konfiguracje „S".Odpowiednia sola addycyjna z kwasem zwiaz¬ ków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, jest np. sól, która mozna otrzymac przez reakcje 29 z nieorganicznym kwasem, taka jak np. chlorowo¬ dorek, bromowodorek, fosforan lub siarczan, ale równtez i sól otrzymana przez reakcje z kwasem organicznym, taka jak np. metanosulfonian, malei- nian, octan, szczawian, mleczan, winian, 8-chloro- 25 teofilinian, salicylan, cytrynian, ^-naftoesan, ady- pinian, l,l-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesan) lub sól pochodzaca z kwasowej syntetycznej zy¬ wicy, takiej jak np. sulfonowana zywica polisty¬ renowa.M Zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wyka¬ zuja w badaniach na zwierzetach polaczenie a- i /?- -adrenolitycznych wlasciwosci. Stad moga znaj¬ dowac zastosowanie w róznych terapeutycznych 35 dziedzinach. I tak moga, np. sluzyc do leczenia lub profilaktyki w chorobach naczyn wiencowych serca, do leczenia arytmii serca, w szczególnosci tachykardii, w medycynie ludzkiej. Dzialanie ich przy tym jest mocniejsze od znanych handlowych 40 preparatów (np. propanololu lub toliprololu).Szczególnie wazna pod wzgledem terapeutycznym jest mozliwosc stosowania ich w chorobach nad- cisnieniowych. Porównanie ze znanymi srodkami ^-blokujacymi, takimi jak np. Phentolamin wska- 45 zuje na te korzysc, ze wystepuje przy ich stoso- , waniu znacznie mniejsza tachykardia lub zupelny jej brak. Trzecia dziedzina stosowania tych zwiaz¬ ków wynika z ich dzialania przeciwdepresyjnego, co umozliwia uzywanie ich w chorobach typu depresyjnego.Jako a- i jako /?-adrenalitycznie dzialajacym srodkiem obnizajacym cisnienie jest substancja sta¬ nowiaca l-(^-naftoksy)-3-[(l,l-dwumetylo-3-benz- imidazolidynon-2-ylo/-propylo/-amino]-propanol-2 w postaci soli addycyjnej z kwasem, np. chlorowo¬ dorku. Substancja ta wykazuje w badaniach na szczurach o genetycznej hypertonii, po jednorazo¬ wej dawce i.p. oraz doustnie jak i po kilkakrot¬ nych dawkach doustnych utrzymujace sie powy- zej 24 godzin obnizenie cisnienia i bradykardii (dawki : 10 i 30 mg/kg). U uspionych królików i kotów po dozylnych dawkach 3 mg/kg wystepuje obnizenie cisnienia krwi i bradykardii. Dzialanie /?-adrenolityczne jest dziesieciokrotnie slabsze niz 05 Phentolaminy (wyizolowane pecherzyki nasienne113 879 6 szczurów). /?-adrenolityczne dzialanie jest 3—4 krotnie wieksze niz propranololu.Szczególnie aktywna substancja /?-adrenolityczna (okolo 10—12 razy silniejsza od propranololu) z wy- wyraznym dzialaniem wlasnym zwalniajacym dzia¬ lanie serca, przy stosowaniu doustnym, jest rów¬ niez l-(2-bromofenoksy)-3-N-benzimidazolonylo-3- -propyloamino)-propanol-2 w postaci soli addycyj¬ nej, np. chlorowodorku (badanie prowadzono na swinkach morskich w narkozie uretanowej).Innymi substancjami o znakomitych wynikach farmakologicznych w poprzednio podanym zakresie sa nastepujace zwiazki: a). Substancje o wyrózniajacej sie /?-adrenolizie l-[3,3-dwumetylo-3-(3-o-chlorofenoksy-2 - hydroksy- propylo)-propyloamino]-3-fenyloimidazolidynon-2, l-(2-chlorofenoksy)-3 -[l,l-dwumetylo-3 - benzimida- zolidynon-2-ylo(-propylo)-amino]-propanol-2, l-[l,l-dwumetylo-3-(3-fenyloimidazolidynon-2 - ylo)- -propyloamino]-3-(2-metylofenoksy)-propanol-2, 1- (2-allilofenoksy)-3 -(N-benzimidazolonylo) - 3 - pro- pyloamino)-propanol-2, l-(3-metylofenoksy)-3 -(N-benzimidazolonylo-3 - pro- pyloamino)-propanol-2, l-(3-metoksyfenoksy)-3-[l,l-dwumetylo-3-(3-fenylo- imidazolidynonylo)-propyloamino-l] -propanol-2, l-(2-propargiloksyfenoksy)-3-[l,l-dwumetylo - 3 - (3- -fenyloimidazolidynonylo)- propyloamino-1] - propa¬ nol-2, l-(2-acetylo-4-aminobutyrylofenoksy)-3 -(3-N - benz- imidazolonylo-l,l-dwumetylo-l-propyloamino) - pro¬ panol-2, 1-(2-chloro-5-metylofenoksy)-3 -(3-M-benzimidazolo- nylo-1,1 -dwumetylo-1-propyloamino)-propanol-2, b). Substancje o wyrózniajacym sie obnizaniu cisnienia krwi i/lub zwolnieniu czynnosci serca l-[l,l-dwumetylo-3-(3,4-dwuhydro - 1,4 - 2 H - benzo- ksaz-3-onylo)-propyloamino]-propanol-2, l-(2-chlorofenoksy)-3-[l,l-dwumetylo-3-benzoimida- zolidynon-2-ylo-propylo/-amino]-propanol-2, l-[l,l-dwumetylo-3-(3-fenyloimidazolidynon-2 - ylo)- -propyloamino]-3-(3-metylofenoksy)-propanol-2, l-(3-metylofenoksy)-3»[3N-l,2,3,4-tetrahydrochinolo- no-2(l,l-dwumetylopropyloamino)]-propanol-2, l-(2-n-propylofenoksy)-3-[l,l-dwumetylo-3-(3 - feny- loimidazolidynonylo)-propyloamino]-propanol-2, l-(4-metoksyfenoksy)-3-[l,l-dwumetylo-3-(3-fenylo- imidazolonylo)-propyloamino-l]-propanol-2, l-(2-allilofenoksy)-3-[(l,l-dwumetylo - 2 - (3 - fenylo- imidazolidynonylo)-l-etyloamino-l]-propanpl-2, l-(3 - trójfluorometylofenoksy)-3-[(l,l-dwumetylo)-2- -(3-fenylojmidazolidynonylo)- etyloamino-1] - propa¬ nol-2, l-(indanyloksy)-3-[(l,l-dwumetylo)-3 -(3 - fenyloimi- dazolidynonylo)-propyloamino-l]-propanol-2, 1 -(3,5-dwumetylofenoksy)-3-[l,l - dwumetylo - 3 - (3- -fenyloimidazolidynonylo)- propyloamino-1] - propa¬ nol-2, l-(2-propargiloksyfenoksy)-3-[l,l-dwumetylo - 3 - (3- -fenyloimidazolidynonylo)- propyloamino-1] - propa¬ nol-2, l-(3-metoksyfenoksy)-3-[l,l-dwumetylo-3 -(3-fenylo- imidazolidynonylo)-propyloamino-l]-propanol-2, 1-(3,5-dwumetylofenoksy)- 3-[2 - (3 - fenyloimidazoli- dynonylo)-etyloamino-1]-propanol-2, l-(3-metylofenoksy)-3-[2-(3 - fenyloimidazolidynony- lo)-etyloamino-1] -propanol-2, l-(3,5-dwumetylofenoksy)-3-[3-(3-fenyloimidazolidy- nononylo)-propyloamino-l]-propanol-2, i l-(2,6-dwumetylofenoksy)- 3-[1,1 - dwumetylo - 3 - N- -benzoimidazolonylo)-propyloamino-l]-propanol, l-(3,5-dwumetylofenoksy)- 3-[l,l - dwumetylo - 3 - N- -benzoimidazolonylo)-propyloamino-l]-propanol-2, 1-(2-bromofenoksy)-3-[(l-metylo-2-N-benzoimidazo- ii lonylo)-etyloamino-l]-propanol-2, 1-(3-metylofenoksy)-3-[(l-metylo-2-N-benzoimidazo- lonylo)-etyloamino-1]-propanol-2, 1 -(2,4-dwuchlorofenoksy)-3-[(l-metylo-2 - N - benzo- imidazolonylo)-etyloamino-1]-propanol-2, 15 1 -(4-chlorofenoksy)-3-[l,l-dwumetylo-3 - N - (1,2,3,4- -tetrahydrochinolonylo-propyloamino] -propanol-2.Substancja o wlasciwosciach przeciwdepresyj- nych jest, np. l-(2,6-dwuchlorofenoksy-3-(N-benzo- imidazolonylo-3-propyloamino-l)-propanol-2.M Dawida jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—500 mg, zwlaszcza 2—200 mg doustnie lub 1—20 mg poza¬ jelitowe Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug 25 wynalazku mozna przeprowadzic w zwykle stoso¬ wane galenowe formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, roztwory, emulsje, proszki, kapsulki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu. Wszystkie te formy otrzymuje sie za pomoca zwykle stosowa- M nych metod, przy pomocy zwykle uzywanych sub¬ stancji pomocniczych. Np. tabletki otrzymuje sie przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi, np. obojetnymi roz¬ cienczalnikami, takimi jak weglan wapniowy, fos- m, foran wapniowy lub cukier mlekowyt ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wiazacymi, taki¬ mi jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami nadaja¬ cymi poslizg, takimi jak stearynian magnezu lub 40 talk i/lub ze srodkami umozliwiajacymi osiagniecie efektu przedluzonego dzialania, takimi jak karbo- ksypolietylen, karboksymetyloceluloza, ftalan ace¬ tylocelulozy lub 'polioctan winylu.Tabletki moga sie równiez skladac z kilku ^ warstw. Drazetki otrzymuje sie przez powleczenie rdzeni, otrzymanych analogicznie jak tabletki, za pomoca w zwykle stosowany sposób uzyskanych powlok ze znanych srodków powlekajacych, np. kolidonu lub szelaku, gumy arabskiej, talku, dwu- fa tlenku tytanu lub cukru. Dla uzyskania efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgod¬ nosci mozna rdzenie wytwarzac z kilku warstw.Podobnie powloki drazetek moga skladac sie z kilku warstw, przy czym mozna stosowac wymie¬ nione wyzej przy tabletkach srodki pomocnicze.Soki zawierajace otrzymana sposobem wedlug wynalazku substancje czynna lub substancje czyn¬ ne, moga zawierac dodatkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklaminian lub cukier, oraz srodki poprawiajace smak, np. substancje aroma¬ tyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaran¬ czowy.Ponadto moga one zawierac substancje zawiesza¬ jace lub zageszczajace, takie jak sól sodowa kar- ^ boksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, np. pro- W7 113 879 8 dukty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlen¬ kiem etylenu lub substancje konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w* znany spo¬ sób z dodatkiem srodka konserwujacego, np. p- -hydroksybenzoesanu lub stabilizatorów, takich jak, np. kompleksony. Roztworami tymi napelnia sie fiolki injekcyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub po¬ laczenie substancji czynnych wytwarza sie, np. przez kapsulkowanie substancji czynnej zmiesza¬ nej z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit, w kapsulkach zelatynowych.Czopki wytwarza sie, np. przez zmieszanie po¬ zadanej substancji czynnej lub substancji czyn¬ nych ze zwykle stosowanymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac równiez w polaczeniu z in¬ nymi farmakodynamicznie czynnymi substancjami, takimi jak, np. srodki rozszerzajace naczynia wien¬ cowe, jak Dipyridamol, srodki sympatykomime- tyczne, jak Isoprenalin lub Orciprenalin, glikozydy nasercowe lub srodki uspakajajace, takie jak Chlodiazepoxid, Diazeriam lub Oxazepam, srodki rozszerzajace naczynia, takie jak trójazotan glice- lylu lub dwuazotan izosorbidu, srodki diuretyczne, takie jak, np. clilorotiazyd, srodki obnizajace cis¬ nienie, takie jak Clonidin, rezerpina lub Guanet- hidin, srodki przeciw chorobie Parkinsona, takie jak Benzhexol. l-aryloksy-2-hydroksy-3-alkiloamino-propany o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac znanymi jako takie sposobami.Synteza nowych zwiazków zachodzi przez zwia¬ zanie ze soba nastepujacych 4 rodników: 1. Rodnika aryloksylowego o wzorze 9, w któ¬ rym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, 2. lancucha 2-hydroksypropylenowego (ewentual¬ nie zestryfikowanego) o wzorze 10, w którym A ma wyzej podane znaczenie, 3. reszty iminowej o wzorze 11, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, 4. grupy heterocyklicznej o wzorze -alkilcn-Ro, w którym alkilen i R5 maja wyzej podane znacze¬ nie.Rozmaite stadia posrednie mozna przeprowadzac zasadniczo w dowolnej kolejnosci.Konkretnie, sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri — R3 ma wyzej podane znaczenie i Z oznacza grupe o wzorze 12 lub o wzorze 13, w którym Hal Oznacza chlorowiec, zas A ma znaczenie podane wyzej, z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R4, R5 i Alkilen maja znaczenie podane wyzej.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie z fenoli o wzorze ogólnym 4, w którym Ri — R3 maja wyzej podane znaczenie, z epichlorohydryna o wzorze 14.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa juz czesciowo znanymi zwiazkami. O ile sa jednak nieznane, mozna je za pomoca znanych jako takie sposobów równiez wytworzyc. Podczas gdy fenole o wzorze ogólnym 4 sa w znacznej mierze juz znane, lub sa latwo dos¬ tepne za pomoca znanych metod, zwiazki o wzorze ogólnym 3 nie sa dotychczas w literaturze opisane.Sposoby ich wytwarzania sa nizej blizej wyjas- 5 nione, przede wszystkim z tego wzgledu ze sa one produktami wyjsciowymi w interesujacym gospo¬ darczo sposobie wedlug wynalazku sluzacym do wytwarzania zwiazków koncowych o wzorze ogól¬ nym 1. i§ Zwiazki o wzorze ogólnym 3 wytwarza sie: ai). przez redukcje zwiazków nitrowych o wzo¬ rze ogólnym 5, w którym Alkilen i R5 maja wyzej podane znaczenie. Sposób ten prowadzi do otrzy¬ mania zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym 15 R4 oznacza wodór. bi). przez odszczepienie jednej lub dwóch grup ochronnych ze zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym Schi oznacza zwykle stosowana grupa ochronna, np. grupe acylowa, grupe o wzorze 20 czesciowym -COO-D (D=alkil, arylometyl, aryl), lub grupe arylometylowa, a Sch2 moze miec zna¬ czenie takie jak Schi, ale dodatkowo moze oznaczac równiez atom wodoru lub razem z Schi moze ozna¬ czac grupe =CH-D (przy czym D ma wyzej poda- 25 ne znaczenie) lub reszte kwasu dwukarboksylo- wego (np. grupe sukcynilowa lub ftalilowa).W razie zyczenia mozna zwykle stosowanymi metodami wprowadzic do grupy aminowej w zwiazkach otrzymanych sposobem wedlug ai) lub 30 bi) grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla lub grupe aralkilowa o 7—14 atomach wegla.Wytwarzanie produktów posrednich o wzorze 3 wyjasniaja nastepujace przyklady: Przyklad I. Zwiazek o wzorze 15.^ Z 69,6 g zwiazku o Wzorze 16 i 55,6 g chloroace- tonu przy dodatku weglanu potasowego i jodku potasowego w acetonie otrzymuje sie po hydrolizie katalizowanej kwasem 32 g zwiazku o wzorze 17 o temperaturze topnienia: 182°C. 40 Przyklad II. Zwiazek o wzorze 18.Do roztworu 0,42 mola sodu w 200 ml absolut¬ nego alkoholu dodaje sie 69,6 g zwiazku o wzo¬ rze 16 i nastepnie 0,44 mola chlorku 3-(dwuben- zyloamino)-propylowego w 300 ml absolutnego 43 alkoholu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna i po oddzieleniu wytraconego chlorku sodowego zadaje sie mieszajac i oziebiajac 45 ml stezonego kwasu siarkowego. Po 3 godzinach dodaje sie 700 ml wody, oddestylowuje alkohol i po dodaniu amo¬ niaku wyodrebnia zwiazek o wzorze 19 (tempera¬ tura topnienia: 146°C z acetonitrylu). 60 g tego zwiazku w mieszaninie 400 ml meta¬ nolu i 200 ml wody, w obecnosci 16 «il stezonego kwasu solnego i palladu na weglu uwodornia sie w temperaturze 60°C, przy cisnieniu 5 atn az do pobrania. 1 równowaznika wodoru. Wyzej wymie¬ niony zwiazek wyodrebnia sie z wydajnoscia wy¬ noszaca 88°/o wydajnosci teoretycznej (temperatura topnienia: 60°C).Przyklad III. Zwiazek o wzorze 20 Roztwór 53,4 g zwiazku o wzorze 21 w 420 ml metanolu i 80 ml wody w obecnosci 20 ml stezonego kwasu solnego i palladu na weglu uwodornia sie 65 w temperaturze 60°C, pod cisnieniem 5 atn az doa 113 879 10 pobrania 1 równowaznika wodoru. Wyzej wymie¬ niony zwiazek wyodrebnia sie z wydajnoscia wy¬ noszaca 91% wydajnosci teoretycznej (temperatura topnienia: 315^C).Przyklad IV. Zwiazek o wzorze 22, Do roztworu 31,1 g zwiazku o wzorze 23 w 1,50 ml heksametapolu dodaje sie w atmosferze azotu 10,1 g wodorku sodowego i 45 g N-r(3-cbloropro- pyloMtalimidu i miesza przez 5 godzin w tempe¬ raturze 100°C. Wyodrebniony zwiazek o wzorze 24 ogrzewa sie do wrzenia jako surowy produkt w 1 litrze alkoholu z 13 g 85% wodgianu hydra¬ zyny przez 90 minut pod chlodnica zwrotna, za¬ daje 21 ml stezonego kwasu solnego i 100 ml wody i znowu ogrzewa przez 20 minut. Wytracony hydFazyd kwasu ftalowego odciaga sie i wyzej wymieniony zwiazek wyodrebnia sie jako chloro¬ wodorek (temperatura topnienia: 195°C z alkoholu).Przyklad V. Zwiazek o wzorze 25.Do roztworu 9,2 g zwiazku o wzorze 26 w 40 ml absolutnego heksametapolu dodaje sie w atmosfe¬ rze azotu 3,3 g wodorku sodowego (55%) i pobraniu obliczonej iip£ei wodoru dodaje roztwór chlorku S-benzylidenoaiffiinopropylowego (tempematura wrze¬ nia: 140°C) 12 mi#, Sg w 13 ml heksametapolu.Po 5 godzinach mieszania w temperaturze 100°C roztwór wylewa 9AS na lód# wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 27 przez wytrzasanie z etepejja i bez oczyszczania hydroUzuje za pomoca 2 n HC1. Wyzej wymieniony awiazek wyodrebnia sie jako. chloro¬ wodorek z wydajnoscia wynoszaca 67% (tempera¬ tura topnienia: 152—155°C).Zgodnie z przykladami I—V wytwarza sie nowe produkty poslednie podane w tablicy la.Wzór 1 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wz£r37 wzór 38 Tablica la Temoe- raiura topnienia (°C) zasada ¦2 175 76 135 Postac soli 3 chlorowodo¬ rek X HzO chlorowodorek maleinian chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek ] chlorpwodorek chlorowodo¬ rekX H20 chlorowodorek chlorowodorek p-aminobenzo- esan Tempera¬ tura top¬ nienia soli (°C) -4 280 150 157 ^4r^216 277—279 237—239 266^268 140,5 1 306 253 245 10 19 20 35 40 45 50 55 1 1 I wzór 39 wz£r 40 wz6r 41 wzór 42 wzór 43 wzór 44 2 81 c. 3 p-aminobenzo^ esan p-aminobenzo^ esart chlorowodorek maleinian chlorowodorek chlorowodorek d. tablicy la 4 223 233 267—270 179 246 246 | Przyklad VI. Zwiazek o wzorze 36.Roztwór 174 g zwiazku o wzorze 16 w 700 ml heksametapolu zadaje sie 48 g NaH w postaci .55% zawiesiny i po zakonczonym pobieraniu wodoru zadaje 341 g zwiazku o wzorze 45 (temperatura topnienia: 7SPC) rozpuszczonego w 450 ml fteicsa- metapolu. Roztwór miesza sie przez 5 godzin w temperaturze 100°C, wylewa na lód, ekstrahuje eterem i po zatezeniu pozostalosc rozpuszcza .sie w 3 litrach alkoholu i zadaje 300 ml 5 n kwasu siarkowego.Nastepnego dnia wyodrebnia sie zwiazek o wzo¬ rze 46i (temperatura topnienia: 198°C) z wydaja nos puszcza sie w 1700 ml metanolu i po dodaniu niklu Raney'a uwcuiornia^w temperaturze 40v**ft^£ #od cisnieniem 5 atn. Wyzej wymieniony zwiazek wy¬ odrebnia siej z wydajnoscia 92% (temperatura top¬ nienia: 135°C), Chlorowodorek topnieje w tempe¬ raturze306°C * ' Nastepujace przyklady wyjasniaja wytwarzanie produktów fcefccowych oj waorze 1.Przyklad VII. Monohydrat chlorowodorku l-(a-naftoks^0-3-[l,l-dwametylo--3-(N-benzoimi«ia^o- lon-(2)-ylo)-propyloamino-l]-propanolu-2. 3 g l-(3-amino-3,3-dwumetylopropylo)-bei|^oimi- dazolidynonu-2 ogrzewa sie do wrzenia z 3,3 g 2,3r0ksydo-lHnaftylo-l-ofeEy-propylenu) w. \% ml 98% alkoholu przez 3 godziny pod chlodnica zwrot¬ na. Po oddestylowaniu alkoholu pozostalo!^ roz¬ puszcza sie w malej ilosci metanolu, zakwasza 1 n kwasem solnym i wytrzasa z octanem etylowym.Po oddestylowaniu octanu etylowego po dodaniu eteru i malej ilosci wo£y wykrystalizowujf el#q- rowodórek w postaci monohydrytu. Wydajnosc wynosi 60% wydajnosci teoretycznej. ,3&^f*er topnienia: po przekrystalizowaniu z alkoholu wy- v&%U 161°C. ;^ Sposobem opisanym w tym przykladzie, przez rsakcje odpowiedniego epoksydu o wzorze 2 z od¬ powiednim zwiazkiem aminoalkilowym o wzorze og$ftym 3 w 98% etanolu w temperaturze oro- sienia wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym la, wymienionOi w tablicy 1 (ditto oznacza taka sama grupe jak grupa wystepujaca poprzednio w tablicy).Tablica 1 Ri 1 H R2 2 2,3-CH=CP R3 3 [-CH=CH- alkilen 4 1 (CH3)2C-CH2- B 5 -NH- Temperatura topnienia (°C) | 6 | - 217 | (chlorowodorek)11 113 879 12 1 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 H' H 3-CH3 3-CH8 3-CH3 2-C1 2-alliloksy 2-alliloksy 2-alliloksy H 2-allil ditto 2-CHj 2-CH, 2-CH, 2-CH, 2-n-propyl 2-n-propoksy 4-OCH3 ditto 2-CN 2 H H H H 3 H H H H 2,3-CH =CH-CH=CH- ditto H H H H H H H 2,3-CH=CP H H H H H H H H H H H H H H . H H H H I-CH=CH- H H H H i H H H , H i H H H 4 ditto -(CH2)2- I (CH3)2C(CH2)2- ditto ditto ditto ditto ditto ditto ditto ditto 1 (CH3)2C(CH2)2- ditto 1 (CH3)2C-(CH2)3 1 (CH3)2C(CH2)2 1 (CH3)2C-(CH2)3 1 (CH3)2C(CH2)2 1 (CH3)2C-(CH2)3 1 (CH3)2C-(CH2)3 1 (CH3)2C-(CH2)3 ditto ditto ditto ditto ditto 5 ditto ditto -OCH2 -NH- -OCH2 -(CH2)2- -NH- -OCH2 -(CH2)2- ditto -NH- -OCH2 -(CH2)2- -NH- ditto -COH2 -NH- ditto -OCH2 -(CH2)2- -NH- -OCH2- -NH- -OCH2- -NH- 6 214 (chlorowodorek) - 169 (maleinian) 153 (p-aminobenzoesan) 166 (maleinian) 125 (monhydrat chloro¬ wodorku) 95 (monhydrat chloro¬ wodorku) 164 (monhydrat chloro¬ wodorku) 104 (monhydrat chloro¬ wodorku) 107 (mrówczan) 85 (mrówczan) 154 (maleinian) 183 (siarczan) 108 (p-aminobenzoesan) 134 (bursztynian) 162 (maleinian) 181 (p-aminobenzoesan) 187 (maleinian) 134 (p-aminobenzoesan) 157 (p-aminobenzoesan) 143 (p-aminobenzoesan) 165 (maleinian) 186 (siarczan) 193 (maleinian) 159 (p-aminobenzoesan) 167 (maleinian) Przez reakcje odpowiedniego epoksydu o wzo- nia otrzymuje sie sposobem opisanym w przykla- rze 2 z odpowiednim ewentualnie podstawionym) dzie I równiez zwiazki o wzorze Ib, podane aminoalkilo-N-fenyloimidazolidynonem-2 o wzorze w tablicy 2. ogólnym 3 w 98% etanolu w temperaturze orosie- 65 [113 87d 13 U Tablica 2 Ri 1 2-Cl H 3-CHs 2-alliloksy 2-Cl 2-Cl 2-allil 2-CH, 2-Cl 2-n-propyl 2-n-propoksy 2-CN R2 2 H R3 3 H 2,3-CH= CH-CH =CH- H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Alkilen 4 1 (CH3)2C-(CH2)3 ditto. ditto ditto ditto -(CH2)3- I (CH3)2C(CH2)2 ditto ditto ditto ditto ditto Rio 5 H H H H 2-OCH3 H H H H H H H Rn 6 H H H H 4-OCH3 H H H 3-CF3 H H H Temperatura w °C 7 185 (chlorowodorek) 228 (chlorowodorek) 150 (chlorowodorek) 222 (siarczan) 183 (siarczan) 78 (zasada) 152 (chlorowodorek) 118 (mrówczan) 181 (chlorowodorek) 133 (mrówczan) 110 (mrówczan) 226 (siarczan) 186 (chlorowodorek) Przyklad VIII. l-(2,4-dwuchlorofenoksy)- 3- -[l,l-dwumetylo-2 -(3-fenyloimidazolidynonylo)- ety- loamino-l]-propanol-2. HCI. 4,25 g (0,015 mola) l,l-dwumetylo-2-(3-fenylo- imidazolidynonylo)-etyloaminy rozpuszcza sie w 30 ml etanolu i laczy z roztworem 3,3 g (0,015 mola) l-(2, 5 - dwuchlorofenoksy) - 2, 3 - epoksypropanu. Po ogrzewaniu przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna do wrzenia, rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni. Pozostalosc ogrzewa sie za pomoca chro¬ matografii kolumnowej z zelem krzemionkowym.Po zatezeniu jednorodnym frakcji oleista pozos¬ talosc rozpuszcza sie w octanie etylowym, prze¬ mywa 2 razy woda i suszy nad siarczanem mag¬ nezu. Po oddestylowaniu octanu etylu otrzymuje sie 3,2 g zasady, która rozpuszcza sie w eterze, roztwór saczy sie i oziebiajac doprowadza do krys¬ talizacji. Bezbarwny krystalizat odciaga sie i ozie¬ biajac doprowadza do krystalizacji. Bezbarwny krystalizat odciaga sie i suszy. Wydajnosc 1,7 g, temperatura topnienia: 106—109°C.Z pozostalych frakcji po przeróbce otrzymuje sie dodatkowo 1,9 g czystej substancji.Sposobem tu opisanym wytwarza sie przez reakcje odpowiedniego fenoksy-2,3-epoksypropanu o wzorze ogólnym 2 z l,l-dwumetylo-2-(3-fenylo- imidazolidynonylo)-etyloamina w etanolu w tem¬ peraturze orosienia zwiazki o wzorze ogólnym lc. podane-w tablicy 3, s» Tablica 3 1 R1 2-CN 2-Br 3-CH3 2-CH2-CH=CH2 2-Cl 2-Cl 2-a I 2-0-CH2-CH=CH2 2-CH3 3-OCH3 4-COC2H5 3-CH3 R2 H H H H 0-Cl 5-CH3 H H 6-CH3 H H 5-CH3 Temperatura topnienia w °C 117—118 106—109 i 112—115 85— 87 98—100 olej 96—101 1 134^-136 \ (szczawian) 73— 76 184^186 . (szczawian) 138—139 177—180 (szczawian) | 55 Przyklad IX. Szczawian l-(2-propargiloksy- fenoksy)-3-[l,l-dwumetylo - 3 -(3- fenyloimidazolidy- nonylo)-propyloamino-l)-propanolu-2. 4,8 g (0,017 mola) chlorowodorku 1,1-dwumetylo- -3-(3-fenyloimidazolidynonylo)-propyloaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml metanolu, dodaje 8,5 g (0,017 mola) 2n NaOH i laczy z roztworem 3,46 g (0,017 mola) l-(2-propargiloksyfenoksy)-2,3-epoksypropanu w 20 ml metanolu. Mieszanine ogrzewa sie przez 1 godzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po113 879 15 16 czym oddestylowuje rozpuszczalnik* Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze roztwórtwór przemywa sie woda, oddziela i suszy nad Na2S04.Po oddestylowaniu eteru pozostalosc oczyszcza sie za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego.Polaczone frakcje jednorodne zateza sie. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa woda i suszy, po czym oddestylowuje octan etylu.Zasadowa pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i dodaje roztwór 3 g kwasu szczawiowego w ace¬ tonie. Po dodaniu eteru krystalizuje bezbarwny szczawian, po czym jeszcze raz przekrystalizowuje z mieszaniny acetonitrylu, etanol i metanol po do¬ daniu eteru.Wydzielajacy sie krystalizat (1,6 g topnieje w temperaturze 207—209°C. Przez zatezenie lugu macierzystego otrzymuje sie jeszcze stala sub¬ stancje, która po przekrystalizowaniu z ukladu metanol/eter topnieje w temperaturze 205—207°C.Wydajnosc: 1,5 g., Cienkowarstwowy chromatogram jest dla obu frakcji jednakowy.Sposobem opisanym w tym przykladzie wytwa¬ rza sie z odpowiedniego l-fenoksy-2,3-epoksypro- panu o wzorze ogólnym 2 i chlorowodorku 1,1- -dwumetylo-3-(3-fenyloimidazolidynonylo)-propylo- aminy w metanolu o odczynie alkalicznym, zwiazki o wzorze Id podane w tablicy 4.Tablica 4 Ri 2-N02 b-a 2-Br 2-Cl 3-CH3 3j4-(CH2 4-CQ-CLH6 3-CHs 2-0-CH 2-Cl 4-OCHj 3-OCH* 1 3-CF* R2 H 6-C1 H 5-CH3 4-CH3 )3- H 5-CH3 H 4-Cl H H H Temperatura topnienia w °C (zasada) 84— 86 84^- 86 104—107 76— 78 102—104 97— 99 147—150 84— 86 207—208 (szczawian) 159—163 (chlorowodorek) 97— 99 83— 85 119—121 10 15 20 30 40 45 Przyklad X. l-(2-cyjanofenoksy)-[3-(3-ieriy- loimi4azolidynonylo)-propyloamino-l]-propanol-2 0,875 g (0,005 mola) l-(2-cyjanofenoksy)-2,3- epoksypropanu i 1,3 g (0,005 mola) N-1-aminopro- pylo-(3)-3-fenyloimidazolidynonu-2. rozpuszcza sie^ w 10 ml etanolu i po dodaniu 0,75 ml trójetylo- aminy ogrzewa przez 1 godzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie 2,5 ml 1 n NaOH.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni, po¬ zostalosc zadaje woda^ i wytrzasa z octanem etylu.Faze organiczna przemywa sie; suszy i zateza, po¬ zostalosc rozpuszcza, sie w octanie etylu i przez oziebienie doprowadza do krystalizacji. Bezbarwny krystalizat topnieje w temperaturze 105—108°C w 00 wydajnosc: 800 mg. Chromatogram cienkowarst¬ wowy jednorodny.Sposobem opisanym w tym przykladzie wytwarza sie przez reakcje odpowiedniego epoksydu o wzo¬ rze ogólnym 2 z odpowiednim aminoalkilo^N-feny- loimidazolidynqnem-2 o wzorze ogólnym 3 w eta¬ nolu w temperaturze orosienia zwiazki o wzorze le wymienione w tablicy 5.Tablica 5 Ri 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-Br 2-CH2-CH =CH2 3-OCH3 1 4-CO-CH3 R2 5-CH3 4-Cl 6-C1 H H H H 2,3-(CH= CH-)2 2-CH3 3-CH3 2-0-CH2-CH= CH2 3-CH3 3,4-(CH2) 4-Cl 1 3-CF3 2-CO-CH3 3-CH3 2-NO2 L 6-CH3 H H 4-CH3 i H H H 5-CH3 H Temperatura topnienia w °C (zasada) 112—114 119—121 93— 95 107—110 114—116 86— 88 129—131 84— 87 102—104 94— 97 108—110 78— 79 101—103 128—131 105—107 84— 86 103—104 102—104 Przyklad XI. l-(2-cyjanofenoksy)-3-(l,l-dwu- metylo-4-N - benzimidazolonylo-butyloamino-l)-pro- panol-2. 1,75 g (0,01 mola) l-(2-cyjanofenoksy)-2,3-epoksy- propanu i 2,16 g (0,008 mola) N-(l,l-dwumetylo-l- -aminobutylo)-benzimidazolonu-2 rozpuszcza sie w 80 ml etanolu, dodaje 8 ml 1 n NaOH i ogrzewa przez 1 godzine do wrzenia mieszajac. Nastepnie etanol oddestylowuje sie, pozostalosc miesza z woda i wytrzasa z octanem etylu. Po osuszeniu fazy organicznej oddestylowuje sie octan etylu.Zasadowa pozostalosc oczyszcza sie za pomoca kolumny z zelem krzemionkowym i otrzymuje 2,5 g czystej substancji. Chromatogram cienko¬ warstwowy jest jednorodny. Olejowa substancja krystalizuje albo jako zasada albo jako sól. 1. Widmo w podczerwieni 4000—625 cm-1, Nujol Zaszeregowanie 1. v OH/NH 2. 7 C-N 3. V C^=0 4. V C=C, aryl 5. v aryl-O-C szer.^3300 cm-1 2230 cm'1 szer. 1680, 1710 crh^1 1583, 1603 cm-i 1260, 1292 cm-i 735, 755 cm-i; 6. v aryl-podstawienie 2. Widmo rezonansu jadrowego (NMR) czestotliwosc: 100,1 MHz rozpuszczalnik: CD3OD temperatura: 28°C17 113 879 18 kalibrowanie: czterometylosilan (TMS)=0 ppm odleglosc: 1000 Hz (=10 ppm) aparat: VARIAN XL-100/15 Zaszeregowanie: 1. -C(CH3)2 2. -C-CH2-CH2 3. -OCH2-COH lowe 4. protony ary- lowe 5. OH i 2 NH 6H Singulett 4H multiplett 5H multiplett 8H multiplett 1,06 ppm 1,35—2,05 ppm 3,75—4,52 ppm 6,9 —7,3 i 7.45—7,7 ppm 3H w rozpuszczal-4,83 ppm niku slepy pik (S) W podobny sposób wytwarza sie l-(2-bromofe- noksy)- 3-(l,l-dwumetylo - 4 - N - benzimidazolonylo- -butyloamino-l)-propanol-2 z l-(2-bemofenoksy-2,3- -epoksypropanu i N-(l,l-dwumetylo-l-aminobutylo)- -benzimidazolonu-2 w etanolu, z dodatkiem NaOH w temperaturze orosienia.Przyklad XII. Maleinian 1 - (3-metoksyfe- noksy)-3-(l,l - dwumetylo-3-)N - benzimidazolonylo(- -propyloamino-l)-propanolu-2. ' 4 g (0,022 mola) l-(3-metoksyfenoksy)-2,3-epoksy- propanu rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i dodaje 4.4 g (0,02 mola) N-(l,l-dwumetylo-l-aminopro- pylo)-benzimidazolonu w 50 ml metanolu. Po 1.5 godzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna oddestylowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc oczyszcza sie za pomoca kolumny z zelem krzemionkowym.Jednorodne frakcje daja po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika 7 g pozostalosci, która rozpuszcza sie w acetonie i dodaje mieszajac do roztworu kwasu maleinowego w acetonie. Po dodaniu eteru krysta¬ lizuje maleinian, który oddziela sie i jeszcze raz przekrystalizowuje z metanolu po dodaniu eteru.Wydajnosc: 6 g, temperatura topnienia: 167—169°C.Chromatogram cienkowarstwowy jest jednorodny.Analogicznie jak w tym przykladzie wytwarza sie przez reakcje odpowiedniego l-fenoksy-2,3- -epoksypropanu z N-(l,l-dwumetylo-l-aminopro- pylo)-benzimidazolonem-2 w metanolu pod chlod¬ nica zwrotna zwiazki o wzorze ogólnym lf wy¬ mienione w tablicy 45.Tablica 6 Ri 2-Cl 2-Br 2-Cl . 2-CH3 | 3-CH3 1 4-CO-C2H5 2-CO-CH3 4-NOji 3-ch;^ ., _,. ,- 2-CO-CH2-C'=CH 2-Cl R2 6-Cl H 5-CHs 6rCH3 JH-..- H ;„ .... 4-NHCOC3H7 .H _ 5-CH3 -. j y-d y - 4-Cl Temperatura topnienia w °C (maleinian) 168—170 160—162 174—175 183—184 1 185—187 195—197 1 145—147 " ^213—215 (zasada)^ 154—157"' . 191—193 : 10 15 25 30 35 50 55 P r. z y k i a d Xlii; chlorowodorek i-(2-prcrpar-r gi!oksyfenoksy)-3-(l, l-dwumetylo-2-N-benzimMazo- lonylo-etyloamino-l)-propanolu-2. 2,25 g (0,011 mola) l-(2-propargiloksyfenoksy)-2,3- -epoksypropanu rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i dodaje metanolowy roztwór 2 g (0,01 mola)N-(l,l- -dwumetylo - 1 - aminoetylo) - benzimidazolónu. Pd 1 godzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod'chlodnica zwrotna oddestylowuje sie rozpuszczalnik, pozos¬ talosc rozpuszcza w etanolu i dodaje eter. Chlo¬ rowodorek wydziela sie w postaci bezbarwnych krysztalów", które oddziela sie i jeszcze raz prze¬ krystalizowuje z metanolu przy dodaniu eteru.Wydajnosc: 2,3 g, temperatura topnienia: 203—205°C, chromatogram cienkowarstwowy jest jednorodny. .Analogicznie jak w tym przykladzie z odpowied¬ niego l-fenoksy-2,3-epoksypropanu o wzorze ogól¬ nym 2 i N-(l,l-dwumetylo-l-aminoetylo)-benzimi- dazolonu-2 w metanolu, pod chlodnica zwrotna wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym Ig, wy¬ mienione w tablicy 7.Tablica 7 Ri 2-CN 2-Cl 2-Br |2-CH2-CH=CH2 2-Cl 4-OCH* 3-OCH3 2-0-CH2-CH= CH2 2-Cl R2 H 6-Cl H H 5-CH3 H H H 4-Cl Temperatura topnienia w °C (chlorowodorek) 195—197 242—244 201—203 243—245 210—212 214^216 191—194 179—181 239^-241 Analogicznie jak w tym przykladzie z odpowied¬ niego l-fenoksy-2,3-epoksypropami o wzorze ogól¬ nym 2 i N-(l,l-dwumetylo-l-aminoetylo)-benzoimi- dazolonu-2 w metanolu w temperaturze orosienia wytwarza sie nastepujace zwiazki ujete w podanej nizej tablicy 8.Tablica 8 Ri 2-Cl -n 2-CN '* ':< |2-Brw •*.¦¦*. 2-0-CHjeCH=CHf 3-CH8v ' l ^^ 3-CF* 2-COCH3 4-OCH3 4-COG2H5 R2 6*C1 - «i ', H ...H ¦¦¦• • i *-¦'-?¦'!.., s.H; ,F;,-i.:r-n.T .H; •¦& ';¦ ¦¦¦.¦H.^ - .-, 4-NHCOC3Hr H H 2,3-(-CH = CH-)2 3-OCH3 or ..'.'..¦¦¦ .- 2-Cl - 2-0-CH2-C= CH .,, , H 4-Cl :'.¦«¦: ¦ Tempera¬ tura top¬ nienia w °C (zasada) 132—186 90— 94 128—130 : 78— 81 ' 104—105 139^-140 166—169 117—120 143—146 150—153 substancja lepkja 140—143 101—103r |19 113 879 20 Przyklad XIV. l-3-(m-toliloksy)-3-(N-benzi- midazolonylo-3-propyloamino-l)-propanol-2. 3,28 g (0,02 mola) l-(m-toliloksy)-2,3-epoksypro- panu i 3,8 g (0,02 mola) 3-benzimidazolonylopropy- loaminy-1 rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i ogrze¬ wa przez 40 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozos¬ talosc frakcjonuje sie w kolumnie z zelu krzemion¬ kowego. Jednorodne frakcje daja po oddestylowa¬ niu rozpuszczalnika pozostalosc, która przekrysta- lizowuje sie z octanu etylu po dodaniu eteru naf¬ towego. Po wyodrebnieniu i wysuszeniu otrzymuje sie 2,8 g zasady. Temperatura topnienia: 133—135°C.Chromatogram cienkowarstwowy jest jednorodny.Analogicznie jak w tym przykladzie z odpo¬ wiedniego l-fenóksy-2,3-epoksypropanu o wzorze ogólnym 2 f 3-benzimidazolonylopropyloaminy-l w etanolu pod chlodnica zwrotna, wytwarza sie wymienione w tablicy 9 zwiazki o wzorze lh.Tablica 9 Ri 2-CN . 2-Br 2-Cl 2-Cl 4-OCH8 2-O-CH2-CH-CH2 2-Cl 4-NH-CO-C3H7 |4-CO-CH3 2-CH2-CH=CH2 R2 H H 5-CH3 H H H 6-C1 6-CO-CH3 H H Temperatura topnienia w °C 158—159 (szczawian) 197—140 (chlorowodorek) 178—180 (chlorowodorek) 140—143 (chlorowodorek) 131—132 (zasada) 101—104 (zasada) 154^158 (zasada) 140—143 (zasada) 122—125 (zasada) 97— 99 (zasada) | P r z y k l a-d XV. Szczawian l-(2-cyjanofenoksy)- -3-(l,l,4,4-tetrametylo-4-N-benzimidazolonylo - buty- loamino-l)-propanolu-2. 2,61 g (0,01 mola) N-l-amino-l,l,4,4-tetrametylo- butylobenzimidazolonu i 3,5 g (0,02 mola) l-(2-cyja- nofenoksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i przez 1 godzine ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika (etanolu) pozostalosc zadaje sie woda, dodaje NaOH, wytrzasa z octanem etylu, faze orga¬ niczna przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Octan etylu oddestylowuje sie i zasade oczyszcza za pomoca kolumny z zelu krzemionko¬ wego.Polaczone jednorodne frakcje zateza sie, pozos¬ talosc rozpuszcza w acetonitrylu i dodaje roztwór 1,5 g kwasu szczawiowego w acetonitrylu. Po do¬ daniu eteru krystalizuje bezbarwny szczawian, który przekrystalizowuje sie jeszcze raz z aceto¬ nitrylu przy dodaniu eteru. Wydajnosc: 1,7 g, substancja topnieje w temperaturze 107—109DC.Chromatogram cienkowarstwowy jest jednorodny.Analogicznie jak w tym przykladzie z odpowied¬ niego l-fenoksy-2,3-epoksypropanu o wzorze ogól¬ nym 2 i N-l-amino-l,l,4,4-tetrametylobutylo)-benz- imidazolonu-2 w etanolu pod chlodnica zwrotna wytwarza sie jeszcze zwiazki o wzorze 1 i podane w tablicy 10.Tablica 10 Ri 2-Cl 2-Cl 2-0-CH2-CH=CH2 2-CH2-CH=CH2 2-Cl 3-OCH3 4-CO-CH3 2-Br 2-CH3 4-CH3 2-OCH3 2-CH3 4-OCH3 2-0-CH2-C =CH 3-CH3 R2 4-C1 5-CH3 H H h 6-C1 H H H 6-CH3 H H 4-CH3 H H H 2,3-(-CH= CH-)2 Temperatura topnienia w °C (zasada) 99—103 100—103 120—125 147—148 113—115 128—131 131—133 100—102 118—122 135—137 91— 93 109—111 108—111 109—110 118—119 I 90— 92 35 Przyklad XVI. Szczawian l-(2,4-dwuchloro- fenoksy)- 3-[l,l-dwumeLylo-3-N-(l,l,3,4 - tetrahydro- chinolonylo-propyloamino]-propanolu-2. 4,6 g N-l-amino-l,l-dwumetylopropylo-l,2,3,4- -tetrahydrochinolonu-2 i 6 g l-(2,4-dwuchlorofe- noksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i po 1 godzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica zwrotna zateza. Pozostalosc zadaje sie woda, zakwasza kwasem solnym i wytrzasa z eterem. Faze wodna alkalizuje sie rozcienczo¬ nym NaOH i wytracona zasade rozpuszcza w ete¬ rze. Po przemyciu woda roztwór suszy sie siarcza¬ nem sodowym, oddziela i zateza.Pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie z zelu krzemionkowego. Jednorodne frakcje odparowuje sie. Zasadowa pozostalosc rozpuszcza sie w aceto¬ nitrylu i miesza z roztworem kwasu szczawiowego w acetonitrylu, po czym dodaje sie eter, przez co wytraca sie drobnokrystaliczny szczawian. Po prze- krystalizowaniu z ukladu etanol/eter otrzymuje sie 3,1 g bezbarwnej krystalicznej substancji, o tem¬ peraturze topnienia: 144—145°C. Chromatogram cienkowarstwowy jest jednorodny.Analogicznie jak w tym przykladzie z odpo¬ wiedniego l-fenoksy-2,3-epoksypropanu o wzorze ogólnym 2 i N-l-aminy-l,l-dwumetylopropylo- -l,2,3,4-tetrahydrochinolonu-2 w etanolu pod chlod¬ nica zwrotna wytwarza sie dalsze zwiazki o wzo¬ rze lj, wymienione w tablicy 11 i 12. 15 20 25 45 50113 879 21 22 Tablica 11 Ri 2-C1 2-C1 I 4-Cl 2-CH2-CH =CH2 2-CN 2-OCHs 4-ÓCH3 2-0-CH2-C=CH 2-CH3 R2 6-C1 5-CHa H H H H H H 6-CH3 Temperatura topnienia w °C (sól) lepki olej chlorowodorek 151—153 szczawian - 116—117 (zasada) 118—120 maleinian 93— 97 chlorowodorek | 128—129 szczawian 1 85— 86 (zasada) 82— 84 szczawian 113—115 szczawian Sposobem opisanym w przykladzie XIII z odpo¬ wiedniego l-fenoksy-2,3-epoksypropanu o wzorze ogólnym 2 i z N-l-aminopropylo-l,2,3,4-tetrahyd- rochinonu-2 lub N-1-benzyloamino-propylo-1,2,3,4- -tetrahydrochinolonu-2 w etanolu pod chlodnica zwrotna wytwarza sie zwiazki o wzorze lk, podane w tablicy 12 i 13.Tablica 12 Ri 2-Br 2-OCH3 3-CH3 4-OCH3 2-CH3 R2 H H H H H R4 H H H H H ¦ V i Temperatura topnienia w °C (HCl-sól) 164r—167 126—128 125—126 116—117 148—149 10 20 25 30 35 40 Tablica 13 Ri 2-OCH3 3-CH3 4-OCHs 3-OCH3 2-CH3 R2 H H H H H R4 -CH2-CeH5 -CH2-CeH5 ¦pCH2-C6H5 -CH2-CeH5 -CHj-CgHs Tempera¬ tura top- 1 nienia w °C olej olej olej olej olej Przyklad XVII. Chlorowodorek l-(3-metoksy- fenoksy)-3-(3-N - 1,2,3,4 - tetrahydrochinolon - 2 - ylo- -propyloamino)-propanolu-2. 6,1 g (-(3-metoksyfenoksy)-3-(3-N-l,2,3,4-tetra- hydrochinolon-2-ylo - benzylopropyloamino) - propa- nolu-2 rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i uwodor¬ nia w temperaturze 60°C pod cisnieniem 5 atn w obecnosci palladu na weglu. Po zakonczeniu 50 55 60 pobierania wodoru katalizator odciaga sie, rozpusz¬ czalnik oddestylowuje i pozostalosc oczyszcza w kolumnie z zelu krzemionkowego.Jednorodne frakcje daja po oddestylowaniu mie¬ szaniny rozpuszczalników pozostalosc, która roz¬ puszcza sie w alkoholowym roztworze HC1. Po do¬ daniu eteru wykrystalizowuje bezbarwny chloro¬ wodorek, który przekrystalizowuje sie ponownie z metanolu dodajac eteru.Wydajnosc: 2,7 g. Temperatura topnienia 122— —123°C. Chroniatogram cienkowarstwowy jast jed¬ norodny.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l-aryloksy-2 < -hydroksy-3-alkilenoaminopropanów -racemicznych lub optycznie czynnych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2—8 ato¬ mach wegla, grupe alkenylowa lub alkinylowa o 2—5 atomach wegla, grupe alkenyloksylowa lub alkinyloksylowa o 3—6 atomach wegla, ewentual¬ nie zawierajaca mostek i/lub nienasycona grupe cykloalkilowa albo cykloalkoksylowa o 3—12 ato¬ mach wegla o wzorze czesciowym (CH2)X-A', przy czym x oznacza zero lub liczbe calkowita 1—3 i A" oznacza grupe cyjanowa, aminowa, karboksyami- dowa lub hydroksylowa, grupe o wzorze czescio¬ wym -COOR6, przy czym R6 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nisko- czasteczkowa alifatyczna, aralifatyczna lub aroma¬ tyczna grupe acylowa, acyloksylowa lub acyloami- nowa, grupe o wzorze czesciowym -NH-CO-NRyRs lub 0-CO-BR7Rs, przy czym R7 i Rs oznaczaja ato¬ my wodoru, grupe alkilowa lub razem z atomem azotu stanowia pierscien heterocykliczny, taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfo- linowy, lub niskoczasteczkowa, ewentualnie pod¬ stawiona raz lub kilkakrotnie chlorowcem,^ grupa alkilowa, nitrowa, cyjanowa i/lub karboksylowa grupe arylowa, aryloksylowa lub aralkoksylowa, zwlaszcza grupe fenylowa, fenoksylowa lub benzy- loksylowa, lub grupe o wzorze czesciowym NH-R9 lub N-alkil-Rg, przy czym R9 oznacza nizsza grupe alkilowa lub acylowa, taka jak grupa CH3S02-, (CH3)2N-S02, alkil-O-CO- lub grupy CONH-alki- lowa, -CONH-NH2, -CH2SOoCH3- oraz -CO-NH-OH, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe aralkoksylowa o 7—14 ato¬ mach wegla, zwlaszcza grupe benzyloksylowa, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe cyjanowa, nitrowa, hydroksylowa lub aminowa lub razem, z R3 oznacza dwuwartosciowe ugrupowanie 3,4-0-CH2-0-, -0-(CH2)2-0-, -CH =CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -(CH2)2-CONH-, -CH =CH-NH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -0-CH=CH-5 -0-(CH2)3-, -S-(CH2)3-, lub -CO(CH2)3-, zwlaszcza z wiazaniem obu wolnych wartosciowosci w pozycji orto wzgle¬ dem siebie, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa lub alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe aralkoksy¬ lowa o 7—14 atomach wegla, zwlaszcza grupe ben-113 879 23 24 zyloksylowa lub grupe OH, R4 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupa aralkilowa o 7—14 atomach wegla, Rs oznacza heterocykliczna grupe o wzorze 7 lub 8, przy czym Rio i Rn oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, prosta lub rozga¬ leziona grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe trójfluorometylowa lub karbo- namidowa albo dwuwartosciowa grupe o wzorze czesciowym -0-(CH2) -O- przy czym y oznacza liczbe 1 lub 2, z wiazaniem obu wolnych wartoscio¬ wosci w pozycji orto wzgledem siebie i B oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze czesciowym = NRi2, przy czym Ri2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalki- lowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa lub grupe -OCH2-, z wiazaniem tlenu z dokonden- sowanym pierscieniem fenylowym, oraz grupe -(CH2)j-, Alkilen oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1—12 atomach wegla, A ozna¬ cza zwlaszcza atom wodoru lub równiez grupe acylowa, w szczególnosci taka jak podano dla Ri, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri — R3 ma wyzej podane zna¬ czenie i Z oznacza grupe o wzorze 12 lub o wzo¬ rze 13, w którym Hal oznacza chlorowiec i A ma znaczenie podane wyzej, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4, R5 i Alkilen maja wyzej podane znaczenie i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla otrzymania optycznie czynnych zwiazków o wzorze ogólnym 1 stosuje sie optycznie czynne zwiazki wyjsciowe. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymane racemiczne zwiazki o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji z odpowiednimi kwasami po¬ mocniczymi, celem przeprowadzenia w ich diaste- reomeryczne sole, które za pomoca frakcjonowanej krystalizacji rozdziela na optycznie czynne izo¬ mery.X)-0CH2 CH-CH2- N- Alkilen - R OA R WZÓR 1 ¦ OCH2- CHOH- CH- NH-Alkilen -NB R?R ^ 2R3 0 WZÓR 1a R s£VOCH-CHOH-CH-NH-Alkilen- N~NHf Y 0 10 WZÓR 1b113 871) R R 2 CH3 ^J^-0-CH2-CH-CH2-NH-C-CH2-N N-^J^ OH Ch3 ^ WZOR Ic R2sJl CH3 ^V-0-CH-CH-CH-- HN-C -CHrCH-N~N-/~~^ v=/ 2 i 2 i 2 2 OH CH-, |i 0 U W2GR 1 d R1 R-, J_ "^^"OCH^ CHOH-CH^ NH-(CH2)3- nT^-^) 0 O R2 WZÓR 1e .... ... .? Rl CH3 (/ \\ Y^-O-CHrCH-CH-HN-C-CH-CH-N NH \=/ 2i 2 i 2 2 vx OH ChL T O WZÓR If R1 U W ^J-0-CH2-CH-NH-{CH2)3- N NH OH 0 WZÓR 1h113 879 R. r^_ CH. I ó 0-CHo-CH-CHo-HNLC-CH0- 2 i 2 | 2 NH OH CH, Y o WZOR 1g 2^K R CH3 CH3(/ \\ O-CH-CH-CH-NH-C-tCH^-C- N NH OH CH0 CH.Y O WZÓR Ri R. fv< CH, ^_/ -O-CH-CH-CH-NH-C-CH-CH-N OH CH.O WZOR 1j r; Ri i -OCH-CHOH-CH-N-(CHJ - N 2 2 i 2 3 R/.O WZOR 1k113 879 Ri i/ P och?-z f1 /V0H R 2 R. (vU\ior\ o. jR, -ALkilen -R, OLi !- W,iUi< b N - Alkilen - F? WZÓR 3 NYN- O R 10 R Sch WZÓR 6 WZÓR 7 ,./ 11 ^ AS / R, R- N B Y O WZÓR 8 C.Vo- ¦CH -CH -CH 2 | 2 OA WZÓR 9 WZÓR 10113 879 CH CH- O WZOR 12 CH3 occh^hn" H WZOR 15 CH - CH, - HaL I 2 OA WZOR 13 r^ NH H2C = C-CH3 Cl - OL - CH - CH.V o WZOR U WZOR 16 ®K N - CH2- CO - CH3 N- I H WZOR 17 rf\—N -CH2-CH2-CH2-NH-CH2- H WZOR 18 rfV-1^1 -CH - CH-CH.-NfCH-C-hLL Qt^L 2 2 2 2652 i O H WZOR 19113 879 — N - CH2-CH2-NH2 H WZÓR 20 GriCH2"CHfNH"CH2C6Hs 'N \0 H W20R 21 ^-N-CH.-CH.-CH^NH, CK WZÓR 22 r^r-NH CH- O WZÓR 23 CO rif^_N- CH2-CH2- CH2-N PCX CU ^0 CO WZÓR 24 O. N - CH2- CH2 - CH2- NH2 WZÓR 25113 879 H O r-4 O N-CH2- CH2-CH2~ NH-j WZÓR 26 O Ov N-(CH2)3-N=CH-CgH5 WZÓR 29 O Ch '3 N- DV ChU- C - NH7 7 ^n2 CH, WZÓR 27 WZÓR 30 CH0 ^^—n -ch2-ch2- c -nh2 U^n\ Ch3 H N - CH2- CH2- CH2- NH2 WZÓR 28 WZÓR 31113 879 CH* ^ N-CH2-CH2-C-NH2 ^Am^ CH, ^0 CH, WZÓR 32 .0 OU I ó 0 N - ChL- ChL- C - NHL \—t 2 2 i 2 CH, WZÓR 33 CH, fV-~N - (CH2)3-C - NH2 <*AA0 ch3 H ch. co OrNr,N"cH9-cH9- 9-nh '3 \_u 2 ¦ 2 T ""2 CH- WZÓR 35 CH, i j r^V-N -CH,- C - NH, KJ1 12 i ""2 ^^n\ ch; H WZÓR 36 OAICH2'3"NH2 H WZÓR 34 WZÓR 37113 879 CO CH.I 3 ,OV- N" \n - Ci-L- Cl-L,- C-NH \J, 2 T CL CK WZÓR 33 OCH, °^d-' co n; * n Cl-L I J CH2- CH?- C - NH2 CHo WZÓR 39 CO ?H3 N N-CH-CH-C-NH \—/ 2 2 i 2 ChL WZÓR 40 CK- ^V*-N-CH0-CH -NH.H WZÓR 41 0 CHC °y_N - (CH2)3- C - NH2 OL (O) WZÓR 42 CF (O CH, CO i 3 N' NN - Cl-L-OL-C - NH.I I Z Z \ 2 CH3 WZÓR 43113 879 (Q- N" v N - CH2-CH2- NH -CH2~#^ WZÓR UU CK i 3 CH 02N -C - CH2-0 - S02^Q-CH, 3 WZÓR 45 CHo l ó r^^—N -CH -C-NO, V CH, UQ "2 T ~2 H WZÓR 46 PL PL PL PL PL PL