CS197304B2

CS197304B2 - Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes

Info

Publication number: CS197304B2
Application number: CS776449A
Authority: CS
Inventors: Herbert Koeppe; Anton Mentrup; Ernst-Otto Renth; Kurt Schromm; Wolfgang Hoefke; Gojko Muacevic
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-10-05
Filing date: 1977-10-05
Publication date: 1980-04-30
Also published as: HU177173B; ATA57280A; ES471804A1; ES471806A1; GB1592976A; ES471798A1; AT363082B; CA1125751A; AT361914B; PT67107A; US4296117A; ATA58080A; ATA679377A; ZA775905B; ATA56980A; CA1101859A; ES471807A1; LU78240A1; ES471801A1; IE822409L

Description

Ri - znamená atom vodíku, atom halogenu, . alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou, alkenyloxylovou, alkinylovou nebo alkinyloxylovou skupinu, obsahující vždy 2 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alifatickou acylovou skupinu’s 2 až - 6 atomy uhlíku, alifatickou acylaminoskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou - skupinu, nitroskupinu, - trifluormethylovou - skupinu nebo aminoskupinu,

R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou - skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,- acylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinu s 2 -až 6 atomy - uhlíku, ..

Rs znamená atom vodíku nebo - společně s Rz tvoří skupinu — (CH2')3— nebo —CH = CH—CH = CH,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 12 atomy - uhlíku,

Rs znamená zbytek vzorce

197384 kde

Rio představuje atom vodíku nebo alkoxylovou skupinu -s 1 až 6 atomy uhlíku,

Rii znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a

В představuje zbytek —NH—, — OCHs— nebo — (CHzjz—,

Y znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku a

A představuje atom vodíku nebo acylový zbytek, zejména acylový zbytek, uvedený ve významu symbolu Ri, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami. ·

Alkylovými nebo alkoxylovými zbytky ve významu symbolů Ri nebo R2 jsou v prvé řadě methylová nebo methoxylová skupina, ethylová nebo ethoxylová skupina, nebo isopropylová, popřípadě isopropoxylová skupina. Vhodnými alkenylovými, alkinylovými, alkenyloxylovými nebo alkinyloxylovými skupinami ve významu symbolu Ri jsou vinylová, allylová, ethinylová, allyloxylová nebo propargyloxylová skupina. Vhodnými atomy halogenů ve významu symbolů Ri a R2 jsou například atomy fluoru, chloru či bromu, a dále i jodu.

Jako acylové skupiny ve významu symbolu Ri přicházejí v úvahu například skupina acetylová, propionylová, butyrylová nebo isobutyrylová. Tytéž skupiny mohou být použity i к esterifikaci 2-hydroxylové skupiny v propanovém vedlejším řetězci, tj. ve významu symbolu A.

Představuje-li Ri acylaminoskupinu, může být acylovým zbytkem v této skupině rovněž některý z acylových zbytků uvedených v předchozím odstavci.

Vhodnou alkylenovou skupinou ve významu symbolu Y je například skupina ethylenová, trimethylenová, tetramethylenová, hexamethylenová, dodekamethylenová, 1-methylethylenová, 2-methylethylenová, 1,1-dimethylethylenová, 1,1-dimethylpropylenová, 1,1-dimethylbutylenová nebo 1,1,4,4-tetramethylbutylenová.

l-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropany, podle vynálezu obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, a to uhlíkový atom seskupení -CHOH- v propanovém postranním řetězci. Zmíněné sloučeniny se tedy mohou vyskytovat v racemické nebo v opticky aktivní formě. Štěpení racemátů na opticky aktivní isomery je možno uskutečnit o sobě známým způsobem za pomoci obvyklých opticky aktivních pomocných kyselin, jako kyseliny dibenzoyl- nebo di-p-toluylvinné, D-3-bromkafrsulfonové nebo ( — )-2,3,4,5-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonové, přičemž se po první krystalizaci může přidat rovněž solubilizační činidlo (například allylamin v petroletheru). Opticky aktivní sloučeniny lze však získat i tak, že se к reakci podle vynálezu použije opticky aktivní výchozí materiál. Je třeba poukázat na to, že farmakologický účinek (s výhodou účinnost na blokování adrenergních β-receptorů) je obvykle silnější u těch opticky aktivních forem, které mají absolutní konfiguraci „S“.

Vhodnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou například soli, které lze získat reakcí s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty nebo sulfáty, nebo také soli, které je možno připravit reakcí s organickými kyselinami, jako například methansulfonáty, maleáty, acetáty, oxaláty, laktáty, tartráty, 8-chlorthiofylináty, salicyláty, citráty, β-naftoáty, adipáty, 1,1-methylen-bis(2-hydroxy-2-naftoáty ], nebo soli odvozující se od kyselých syntetických pryskyřic, jako například od sulfonované polystyrénové pryskyřice.

Sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami, vykazují při testech na zvířatech kombinaci a- a β-adrenolytických vlastností a přicházejí proto v úvahp pro použití v různých terapeutických oblastech. Zmíněné sloučeniny je možno používat například v humánní medicíně к léčbě nebo profylaxi chorob koronárních tepen а к léčbě srdečních arytmií, zejména tachykardie, přičemž jejich účinek je silnější než účinek známých obchodních preparátů (například Propranololu nebo Toliprololu). Terapeuticky mimořádně významná je rovněž možnost léčby hypertonních chorob. Ve srovnání se známými α-blokátory, jako například s Phentolaminem, vystupuje přitom do popředí výhoda značně nižší nebo vůbec žádné tachykardie. Třetí oblastí použití sloučenin podle vynálezu je jejich aplikace jako antidepresiv, umožňující léčbu chorob depresivního typu.

Jak tak i /З-adrenolyticky účinnou, mimořádně cennou látkou snižující krevní tlak je 1- (tf-naftoxy )-3-(( l,l-dimethyl-3-benzimidazolidinon-2-ylpropyl) amino ] -2-pr opanol ve formě adiční soli s kyselinou, například ve formě hydrochloridu. Tato látka při zkouškách na geneticky hypertonních krysách vykazuje po jednorázovém intraperitoneálním nebo orálním, jakož i po několikanásobném orálním podání déle než 24 hodiny trvající účinek na snížení krevního tlaku a bradykardii (dávky 10 a 30 mg/kg). w-adrenolytický účinek je několikařádově slabší než u Phentolaminu (isolovaný semenný váček krysy), ^-adrenolytický účinek je troj- až čtyřnásobně vyšší než odpovídající účinek Propranololu.

Mimořádně β-adrenolyticky účinnou látkou (zhruba deseti- až dvanáctinásobně silnější než Propranolol) s významným vlastním bradykardickým účinkem (orální podání) je rovněž 1-[ 2-bromf enoxy )-3-( N-benzimidazolony 1-3-propy lamino) -2-propanol ve formě své adiční soli s kyselinou, například ve formě hydrochloridu (zkouška byla prováděna na morčatech narkotizovaných uretanem).

Další sloučeniny s významnými far.makologickými účinky ve shora uvedených oblastech jsou uvedeny v následujících přehledu:

a) sloučeniny s vynikajícím β-adrenolytickým účinkem s

1- [ 3,3-dimethyl-3- (3-o-chlorf enoxy-2-hydroxypropyl jprapylamlno ]-3-fenylimldazoÍidin-2-on

1- (2-chlorf enoxy )-3-(( l,l-dimethyl-'3-benzimidazolidinon-2-ylpropyl) amino ] . -2-propanol

1- [ l,l-dimethyl-3- (3-fenylimidazolidinon-2-yl) pr opy lamino )-3-( 2-methylf enoxy) -2-propanol

1- (2-allylfenoxy) -3- (N-benzimidazolonyl) -3-propylamino-2-propanol

1- (3-methylfenoxy )-3-( N-benzimidazolonyl )-3-propylamino-2-propanol

1- (3-methylfenoxy )-3-( l,l-dimethyl-3- (3-fenylimidazolidinonyl) -1-propylamino]-2-propanol

1- (2-propargyloxyfenoxy.) -3- [ 1,1-dimethyl-‘3- (3-fenylimidazolidinonyl )-l-propylamino]-2-propanol

1- (2-acetyl-4-aminobutyrylf enoxy )-3-( 3-N -benzimidazolonyl-l,l-dimethyl-l-propylamlno)-2-propanol

1- (2-chlor-5-methylf enoxy )-3-( 3-N-benzimidazolonyl-l,l-dimethyl-l-propylamino) -2-propanol

b) sloučeniny s vynikajícím účinkem na snižování krevního tlaku, nebo/a bradykardii

1- (2-chlorf enoxy )-3-(( l,l-dimethyl-3-benzimidazolidinon-2-ylpropyl) amino ] -2-propanol

1-(l,l-dimethyl-3- (3,4-dihydro-l,4-2H-benzoxaz-3-onyl) propylamino ] -2-propanol l-[l,l-dimethyl-3-(3-fenylimidazolidiňon-2-yl) propylamino ] -3- (3-methylfenoxy)-2-propanol

1- (3-methylfenoxy) -‘3-[ 3- (N-l,2,3,4-tetrahydrochinolon-2-yl) -1,1-dimethylpropylamino]-2-propanol

1- (2-n-propylfenoxy) -3- [ 1,1-dimethy 1-3- (3 fenylimidazolidinonyl) propylamino ] -2-propanol

1- (4-methoxyf enoxy) -3- [ 1,1-dlmethyl-3- (3-f enylimidazolonyl) -1-propylamino ]-2-propanol

1- (2-allylfenoxy )-3-(( 1,1-dimethyl) -2- (3-f enylimidazolldinonyl) -1-ethýlamino] -2-propanol

1- (3-trif luormethylf enoxy )-3- [ (1,1-dimethyl )-2-( 3-fenylimldazolldinonyl) -1-ethylamino]-2-propanol l-indanyloxy-3-[ (1,1-dimethyl )-3-( 3-fenylimidazolidinonyl ) -1-propylamino] -2-propanol

1- (3,5-dimethylf enoxy) -3- [ 1,1-dimethyl-3- (3-f enylimidazolldinonyl) -1-propylamino]-2-propanol

1- (2-propargyloxyf enoxy )-3- [ 1,1-dimethyl-3- ('3-f enylimidazolldinonyl) -1-propylamino ]-2-propanol

1- (3-methoxyf enoxy) -3- [ 1,1-dimethy 1-3- (3-fenylimidazolldinonyl )-l-propylamino]-2-propanol l-(3,5-dimethylfenoxy)-3-(2-( 3-f enylimidazolldinonyl)-1-ethylamino]-2-propanol

1- (3-methylfenoxy )-3-(2-( 3-f enylimidazolldinonyl) -1-ethylamino] -2-propanol

1- (3,5-dimethylf enoxy )-3-(3- (3-f enylimidažolidinonyl) -1-propylamino ] -2-propanol l-( 2,6-dimethylfenoxy )-3-(1,l-dimethyl-3-

- (N-benzimidazolonyl )-l-propylamino] -2-propanol

1- (3,5-dimethylf enoxy )-3-( l,l-dimethyl-3-

- (N-benzimidázolonyl) -1-propylamino] -2-propanol

1-(2-bromf enoxy )-3-( l-methyl-2-(N-benzimidazoíonyl)-1-ethylamino]-2-propanol

1- (3-methylfenoxy )-3-( l-methyl-2- (N-benzimidazolonyl) -1-ethylamino] -2-propanol

1- (2,4-dichlorfenoxy) -3- [ l-methyl-2- (N-benzimidazolonyl)-1-ethylamino]-2-propanol l-(4-chlorfenoxy)-3-[l,l-dlmethyl-3-N-

- (1,2,'3,4-tetrahydrochinolonyl) propylamino ] -2-propanol.

Sloučeninou s antidepresívními vlastnostmi je například l-(2,6-dichlorfenoxy)-3-[3- (N-benzimidazolonyl) -1-propylamino] -2-propanol.

Jednotková dávka sloučenin podle vynálezu čihí 1 až 500 mg, s výhodou 2 až ₍20Ó mg při orálním podání, popřípadě 1 až 20 mg při podání parenterálním.

Účinné látky podle vynálezu je možno upravovat na obvyklé lékové formy, jako jsou tablety, dražé, roztoky, emulze, prášky, kapsle nebo depotní preparáty, přičemž k jejich přípravě je - možno . - používat běžné farmaceutické pomocné látky a obvyklé způsoby výroby. Tablety je - možno vyrobit například smíšením účinné látky se ' známými pomocnými - látkami, - například s inertními ředidly, jako s uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým -nebo mléčným cukrem, látkami způsobujícími rozpad tablet, , jako s kukuřičným škrobem nebo alginovou kyselinou, pojidly, jako, jsou škroby nebo ' . želatina, kluznými látkami, jako se stearátem horečnatým .nebo· mastkem, nebo/a s činidly k dosažení depotního účinku, jako jsou karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvínylacetát.

Tablety . mohou rovněž sestávat z několika vrstev. Obdobně je - možno připravovat dražé povlékáním jader, připravených analogickým způsobem jako- tablety, činidly obvykle používanými k povlékání dražé, jako jsou například kollidin nebo - šelak, arabská guma, mastek, kysličník titaničitý nebo cukr. K dosažení -depotníh.o účinku nebo- k tomu, aby se předešlo důsledkům inkompatibility, mohou se jádra dražé rovněž skládat z několika vrstev. K dosažení depotního účinku se mohou i povlaky jader dražé skládat - z několika vrstev. K výrobě - těchto preparátů je možno- používat pomocné látky uvedené 'výše u popisu tablet.

Sirupy - - mohou kromě účinné látky podle vynálezu nebo - kombinace těchto účinných látek -obsahovat ještě sladidlo, jako - sacharin, cyklamát, glycerin nebo- cukr, - - jakož i látky zlepšující chut, - například aromatické přísady, jako vanilin nebo pomerančový extrakt.

Sirupy mohou mimoto - obsahovat suspendační pomocné látky nebo - zahušťovadla, jako natriumkarboxymethylcelulózu, smáčedla, například kondenzační produkty mastných alkoholů - s - ethylenoxidem, nebo ochranné -látky, jako p-hydroxybenžoáty.

Injekční roztoky je možno připravovat obvyklým způsobem, například za použití konzervačních činidel, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako komplexů, - a plnit jimi injekční lahvičky nebo ampule.

Kapsle obsahující účinnou látku podle vynálezu nebo - kombinací účinných látek - je možno připravit například tak, že se účinná látka smis s inertními nosnými látkami, jako je mléčný cukr nebo- sorbit, a směsí se plní želatlnové kapsle.

Vhodné čípky je možno připravit například smíšením příslušné účinné látky, popřípadě kombinace účinných látek, s obvyklými nosnými látkami, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol, - popřípadě jeho deriváty.

Sloučeniny podle vynálezu se hodí rovněž ke kombinování s jinými farmakodynamicky účinnými látkami, jako jsou -například koronární dilatační činidla, jako Dipyramidol, sympatikomimetika, jako Isoprenalin nebo Orclnoprenalin, srdeční glykosidy nebo trankvilizační činidla, jako Chlordiazepoxid, Dlazepam nebo Oxazepam, vasodllatační činidla, jako glyceryltrinltrát nebo isosorbiddinitrát, - diuretika, jako Chlorothiazid, hypotensiva, jako Clonidin, Reserpin nebo Guanethidin, antiparkinsonika, jako Benzhexol, nebo a-blokátory, jako - Phentolamin.

l-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropany podle -vynálezu je možno - připravovat - všemi chemickými postupy, které již byly používány k přípravě l-aryloxy-2-hydroxy-3-subst.aminopropanů analogické struktury.

Nové sloučeniny podle vynálezu je- - možno syntetizovat také tak, že- se navzájem spojí následující -čtyři zbytky:

1. aryloxylový zbytek obecného vzorce

ve kterém Ri, Rz a Rs - mají shora - uvedený význam,

2. popřípadě - esterifikovaný - 2-hydroxypropylenový postranní řetězec obecného vzorce —CHž—CH—CHz— ,

I

OA ve kterém A má shora uvedený význam,

3. iminoskupina obecného vzorce \

NR4 , ' , / .

ve kterém - Rá - má shora uvedený význam, a

4. heterocyklický zbytek obecného - vzorce —Y—Rs , ve kterém Y a R6 mají shora - - uvedený - význam. ·

Výše zmíněná spojení se v zásadě mohou provádět v libovolném pořadí.

V souhlase s vynálezem se výše zmíněné spojení provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II,

ve kterém

Ri, Rz a R3 mají shora uvedený význam, a Z představuje seskupení vzorce —CH—CH2 nebo —CH—CHa—Hal ,

OA kde

Hal . znamená atom halogenu, a

A má shora uvedený význam, nechá reagovat ' s aminem obecného vzorce III,

HNR4—Y—Rs , (III) ve kterém R4, Rs a Y . mají shora uvedený význam.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II je možno- připravit z ' fenolů obec-

ve kterém Ri, . Rz a . Rs mají shora uvedený význam, tedy ze základní stavební jednotky prvního z výše zmíněných čtyř zbytků, reakcí s epichlorhydrinem . vzorce

CI—CH2—CH—CH2 , \Z O tedy se základní stavební jednotkou druhého z výše zmíněných čtyř zbytků.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou již známé a pokud dosud známé nejsou, lze je připravit .o sobě známým způsobem. Výchozí látky obecného vzorce III naproti tomu nebyly dosud v literatuře popsány. Způsob přípravy těchto látek je proto blíže popsán v následujícím textu, a to především i proto, že zmíněné látky jsou výchozími materiály pro přípravu výsledných sloučenin obecného vzorce I průmyslově a ekonomicky zajímavým způsobem podle vynálezu.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III je možno' připravit ai) redukcí nitrosloučenin obecného vzorce V,

O2N—Y—Rs . (V) ve kterém Y a Rs mají shora uvedený význam.

Tento. postup . vede k těm sloučeninám obecného vzorce . III, ve ktérém R4 znamená atom vodíku;

bi) odštěpením jedné . nebo dvou chránících skupin ze sloučenin obecného. vzorce VI,

Y1

X . .

N—Y—Rs ,

Z

Y2 (VI) ve kterém

Y a Rs..mají shora uvedený význam,

Yi představuje běžnou chránící skupinu, . například acylový zbytek, zbytek vzorce —COO—D, kde D je alkylová, arylmethylová nebo arylová skupina, nebo arylmethylový. zbytek, a

Y2 má stejný význam jako Yi nebo dále může znamenat ještě atom vodíku nebo společně s Yi seskupení =CH—D, kde D má shora uvedený význam, ' nebo zbytek dikarboxylové kyseliny, jako kyseliny jantarové nebo ftalové.

Do aminoskupiny sloučenin získaných shora uvedeným postupem ai) nebo bi) . je popřípadě možno obvyklým způsobem zavést alkylový zbytek s 1 .až 6 atomy uhlíku nebo . aralkylový zbytek se 7 až 12 atomy uhlíku.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje.

Příklad 1

1- (α-naftoxy) -3- [ l,l-dimethyl-3- (N-benzimidazolon-2-yl)-1-pr opylaminoj-2-propanolhydrochloridmonohydrát g l-(3-amino-3,3-dimethylpropyl)benzimidazolidin-2-onu . se spolu s 3,3 g l-(l-naftyloxy)propylen-2,3-oxidu ve 12 ml . 98% alkoholu '3 hodiny . vaří pod zpětným chladičem. Po oddestilování . alkoholu se zbytek vyjme malým množstvím ethanolu, roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou . a vytřepese ethylacetátem. Po. oddestilování ethylacetátu vykrystaluje . žádaný hydrochlorid po přidání etheru a malého množství vody . jako monohydrát. Výtěžek produktu činí 60 %. teorie, teplota tání po. překrystalování z alkoholu 161 °C.

Postupem popsaným v příkladu . 1. se reakcí odpovídajícího epoxidu vzorce II s příslušným aminoalkylderivátem obecného vzorce III v 98% ethanolu . za varu pod zpětným chladičem připraví rovněž níže uvedené . sloučeniny odpovídající obecnému vzorci . Ia.

ОСН; СНОН- CH-NH-aIK-NB

Ri	Rz	R3	alk	B	Teplota tání (°C\|
Η	2,3-CH=CH—CH=CH—	[CH3]2C—CH2—	—NH—	217 (hydrochlorid 2
2-Cl	H	H	(CH3)zC—CH2-	—NH—	, 214 (hydrochlorid]
2-Cl	H	H	— (CHz)2— 1	—NH—	169 (maleát)
2-Cl	H	H	(CH332C(CH2)2— 1	—OCH2-	153 (p-aminobenzoát\|
2-Cl	H	H	(CH3)2C(CH2)2— 1	—NH—	166 (maleát)
H	2,3-CH=CH—CH=CH—	(CH3)^(CH2)2—	—OCH2—	125 (hydrochloridmonohydrát)
H	2,3-CH=CH—CH=CH—	(CH3)2C(CH2)2—	— (CH2)2—	'95 (hydrochloridmonohydrát)
3-CH5	H	H	[CH3)2C (CH2)2- 1	—NH—	164 (hydrochloridmonohydrát]
3-CH3	,H	H	(CH3)2C(CH2)2—	—OCH2-	104 (hydrochloridmonohydrát )
3-CH3	H	H	(CH3)2C(CH2)2—	— (CH222-	107 (formiát)
2-Cl	H	H	1 (CH3)2C(CH2)2— 1	— (CH])-	65 (formiát)
2-allyloxy	H	H	(CH3]2C(CH2)2—	—NH—	154 (maleát)
2-allyloxy	H	H	(CH3)2C (CH₂]2— 1	—OCH2— ,	163 (sulfát)
2-allyloxy	H	H	(CHs)2C(CH2)2—	— (CH₂)2-	109 (p-aminobenzoát)
. H	2,3-CH=CH—CH=CH—	(CH3)2C-(CH₂)2-	—NH—	134, (sukcinát)
2-aIlyl	H	H	(CH3)2C— (CH2)2—	—NH—	162 , (maleát)
2-allyl	H	H	(CH3:\|22^—í(CH2)3— 1	-OCH2-	161 (p-aminobenzoát)
2-CH3	H	H	(C1}3\|2C—(CH2)2— 1	—NH—	187 (maleát)
2-CH3	H	H	(CH3}2C—\(CHz\|3—	. —NH—	134 (p-aminobenzoát)

Rl	R2	Rs	alk	В	Teplota tání (°С)
2-СНз	H	H	1 (СНз)2С—(CH2)2— \|	—ОСНг—	157 (p-aminobenzoát)
2-СНз	H	H	(СНз)гС— (CH2)2— \|	— (СН₂)г—	143 (p-aminobenzoát)
2-n-propyl	H	H	(CH3)2C—(CH2)2— \|	—NH—	165 (maleát)
2-n-propoxy	H	H	(СНз)гС— (СНг)г— 1	—ОСНг—	186 (sulfát)
4-ОСНз	H	H	(СНз)2С—(CH2)2— 1	—NH—	193 (maleát)
4-ОСНз	H	H	(СНз)гС—(СНг)2— \|	—ОСНг—	159 (p-aminobenzoát)
2-CN	H	H	(СНз)гС— (СНг)г—	—NH—	167

(maleát)

Reakcí odpovídajícího epoxidu vzorce II s příslušným (popřípadě substituovaným) aminoalkyl-N-fenylimidazolidin-2-onem obecného vzorce III v 98% ethanolu za va ru pod zpětným chladičem v souhlase s postupem popsaným v příkladu 1 se získají rovněž následující sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci Ib:

^\~ОСНрСНОН-СНрЫН -ДК-

Rl	Rz	R3	alk	Rio	R11	Teplota tání (°С)
			i	н .	Н	185
2-C1	H	H	(СНз)гС—(CH2)2—			(hydrochlorid)
			1	н	Н	228
H	2,3-CH-CH-	-CH=CH—	(СНз)гС— (СНг)2-			(hydrochlorid)
			1	н	Н	150 ⁴
3-СНз	H	H	(СНз)гС- (СНг)г-			(hydrochlorid)
			1	н	Н	222
2-allyloxy	H	H	(СНз)гС—(СНг)г—			(sulfát)
			1	2-ОСНз	4-ОСНз	183
2-C1	H	H	(СНз)гС—(СНг)2—			(sulfát)
2-Č1	H	H	— (СНг)з-	Н	Н	78 (báze), 152 (hydrochlorid)
			1	Н	Н	118
2-allyl	H	H	(СНз)2С(СН₂)2—			(formiát)
			I	Н	Н	181
2-СНз	H	H	(СНз)гС(СНг)г—			(hydrochlorid)
			1	н	Н	133·
2-C1	H	H	(СНз)2С(СНг)2—			(formiát)
			I	н	3-CF3	no
2-n-propyl	H	H	(СНз)2С(СНг)2-			(formiát)

Ri	Rž	Rs	alk	Rio	Rn	Teplota tání (°C)
			j	H	H	226
2-n-propoxy	H	H	(CH₃)žC(CH2)2-			(sulfát)
			1	H	H	186
2-CN	H	H	(СНз)2С(СН₂)2-			(hydrochlorid)

Příklad 2

1- (2,4-dichlorf enoxy ) -3- [ l,l-dimethyl-2-(3-fenylimidazolidinonyl)-l-ethylamino)-2-propanolhydrochlorid

4,25 g (0,015 molu) l,l-dimethyl-2-(3-fenyllmidazolldinonyl)ethylaminu se rozpustí ve 30 ml ethanolu a roztok se smísí s 3,3 gramu (0,015 molu) l-(2,5-dichlorfenoxy)-2,3-epoxypropanu. Směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Po odpaření jednotných frakcí se olejovitý odparek rozpustí v ethylacetátu, roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem ho řečnatým a ethylacetát se oddestiluje. Získá se 3,2 g bazického produktu, který se rozpustí v etheru, roztok se zfiltruje a nechá se za chladu krystalovat. Odsátím a vysušením bezbarvých krystalů se získá 1,7 g žádaného produktu o teplotě tání 106 až 109 °C.

Ze zbývajících chromatografických frakcí se po příslušném zpracování získá ještě 1,9 gramu čistého produktu.

Postupem popsaným v příkladu 2 se reaakcí odpovídajícího fenoxy-2,3-epoxypropanu obecného vzorce II s l,l-dimethyl-2-(3-fenylimidazolidinonyijethylamlnem v ethanolu za varu pod zpětným chladičem získají rovněž následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ic:

Ri	R2	Teplota tání ve °C (báze)
2-CN	Η	117—118
2-Br	Η	106—109
3-CHs	Η	112—115
2-CH2—CH=CH₂	Η	85— 87
2-C1	6-C1	98—100
2-C1	5-СНз	olej
2-C1	Η	96—101
2-O—СНг—СН«=СНг	Η	134—136 (oxalát)
2-СНз	6-СНз	73— 76
3-ОСНз	Η	184—186 (oxalát)
4-COC2H5	Η	138—139
3-СНз	5-СНз	177—180 (oxalát)

Příklad 3

1- (2-propargyloxyfenoxy) -3- [ 1,1-dimethyl-3- (3-f eny limidazolldinonyl) -1-propylamino ]-2-propanol-oxaIát

4,8 g (0,017 molu) l,l-dimethyl-3-(3-fenylimidazolidinonyl) propylaminhy dr ochloridu se rozpustí ve 20 ml methanolu, přidá se 8,5 (0,017 molu) 2N hydroxidu sodného a výsledný roztok se spojí s roztokem 3,46 g (0,017 molu) 1-(2-propargyloxyfenoxy)-2,3-epoxypropanu ve 20 ml methanolu. Směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se vyjme etherem, roztok se promyje vodou, organická fáze se oddělí a vysuší se síranem sodným. Po oddestilování etheru se odparek vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Spojené jednotné frakce se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou a po vysušení se ethylacetát oddestiluje. Bazický zbytek se rozpustí v acetonu а к tomuto roztoku se přidá acetonový roztok 3 g kyseliny šťavelové. Po přidání etheru vykrystaluje bezbarvý oxalát, který se ještě jednou překrystaluje ze směsi acetonitrilu, ethanolu a methanolu za přidání etheru. Získá se 1,6 g bezbarvého krystalického produktu o teplotě tání 207 až 209 °C. Po odpaření matečných louhů se získá další pevná látka, která po překrystalování ze směsi methanolu a etheru taje při 205 až 207 °C. Výtěžek činí 1,5 g.

Při chromatografií na tenké vrstvě dávají obě tyto frakce pouze jedinou skvrnu.

Postupem popsaným v příkladu 3 se z příslušného l-fenoxy-2,3-epoxypropanu obecného vzorce II a l,l-dimethyl-3-(3-fenyllmi1B dazolidinonyljpropylaminhydrochloridu v zalkalizovaném methanolu připraví rovněž následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Id:

Ri	Ч-O-C^-CM-CHcHN-C- СН_г-(	^Q (И) Teplota tání ve °C (báze)
ОН	^СН5 ' Rz
2-NOz		Н	84— 86
2-C1		6-С1	84— 86
2-Br		Н	104—107
2-C1		5-СНз	76— 78
3-СНз		4-СНз	102—104
	3,4-(СНг)з-		97— 99
4-CO—CžH5		Н	147—150
3-СНз		5-СНз	84— 86
2-O—CHz—C=CH		Н	207—208 (oxalát)
2-C1		4-С1	159—163 (hydrochlorid)
4-ОСНз		Н	97— 99
З-ОСНз		Н	83— 85
3-CFs	¹	Н	119—121

Příklad 4

1- (2-kyanfenoxy j -3- [ 2- (,3-f enylimidazolidinonyl) -1-propylamlno ] -2-propanol

0,875 g (0,005 molu) 1-(2-kyanfenoxy )-2,3-epoxypropanu a 1,3 g (0,005 molu) N-l-amino-3-propyl-3-fenylimidazolidin-2-onu se rozpustí v 10 ml ethanolu a po přidání 0,75 ml triethylaminu se směs 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se к ní přidá 2,5 ml IN louhu sodného. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou a vytřepe se ethyl acetátem. Organická fáze se promyje a po vysušení se odpaří. Odparek se vyjme ethylacetátem a ochlazením se přivede ke krystalizaci. Bezbarvý krystalický produkt, rezultující ve výtěžku 800 mg, taje při 105 až 108 °C a má jednotný chromatogram na tenké vrstvě.

Postupem podle příkladu 4 se reakcí odpovídajícího epoxidu obecného vzorce II s příslušným aminoalkyl-N-fenylimidazolidin-2-onem obecného vzorce III v ethanolu za varu pod zpětným chladičem připraví rovněž následující sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci If:

í/fj ⁰

Ri Rz Teplota tání ve °C (báze)

2-C1	5-СНз	112—114
2-C1	4-Cl	119—121
2-C1	6-C1	93— 95
2-Br	H	107—110
2-СНг—CH=CHz	H	114—116
З-ОСНз	H	86— 88
4-CO—СНз	H	129—131
2,3-(-CH=CH—)z		84— 87
2-СНз	6-СНз	102-104
3-СНз	H	94— 97
2-O—CHz—CH=CHz	H	108—110

Ri . Rz

Teplota tání ve °С , (báze)

3- СНз 4-СНз

3,4-(СН₂)з

4- C1H

3-CF3Н

2-СО—СНзН .

3-СНз5-СНз

2-NOzН

78— 79

101— 103 128—131 105—107

85— 88 103—104

102— 104

Přiklad 5

1- (2-kyanfenoxy) -3- [ l,l-dimethyl-4- (N-benzimidazolonyl) -1-buty lamino ] -2-propanol

1,75 g (0,01 molu) l-( 2-kyanfenoxy )-2,3-epoxypropanu a 2,16 g (0,008 molu) N-[l,l-dimethyl-l-aminobutyl) benzimidazol-2-onu se rozpusií v 80 ml eihanolu, přidá se . 8 ml 1N louhu sodného a směs se 1 hodinu zahřívá za míchání k . varu. Ethanol se oddestlluje, zbyiek se rozmíchá s vodou a vytřepe se ethylacetátem. Po vysušení organické fáze se eihylacetái oddestiluje a bazický zbyiek se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu. Získá . se 2,5 g čisté látky, jejíž chromatogram na tenké vrstvě je jednotný. Získaný olejovitý produkt nekrystaluje ani jako báze ani jako sůl.

Analogickým způsobem se · reakcí l-(2-bromfenoxy)-2,'3-epoxypropanu a N-(l,Í-dimethyl-l-aminobutyl) benzimidazol-2-onu v ethanolickém louhu sodném . za . varu pod zpětným chladičem získá l-(2-bromfenoxy )-3-[ l,l-dim ethyl-4- (N-benzimidazolonyl) -1-buty lamino ]-2-propanol. .

Příklad 6.

-3- [N-benzimidazolonyl) -1-propylamino. ] -2-propanolmaleát

4g (0,022 molu) 1-(3-methoxyfenoxy)-2,3-epoxypropanu se rozpustí v 50 ml methanolu a · k tomuto roztoku se přidá roztok

4,4 g (0,02 molu) N-(l,l-dimethyl-l-aminopropyl)benzi.midazol-2-onu v 50 ml methanolu. Reakční . směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelů. Z jednotných frakcí se po oddestilování rozpouštědla získá 7 g zbytku, který se rozpustí v acetonu a přidá se k acetonovému roztoku kyseliny maleinové. Po přidání etheru vykrystaluje žádaný maleát, který se oddělí a znovu se překrystaluje · z methanolu za . přídavku etheru. Výtěžek produktu, který · taje při 167 až 169 °C a jehož chromatogram na tenké vrstvě je jednotný, činí 6 g. / .

Analogickým postupem jako v příkladu 6 se reakcí příslušného l-fenoxy-2,3-epoxypropanu s N-ílíi-^d^imethyl-l^-^minopropyl)benzimidazol-2-onem . v methanolu za · varu pod zpětným chladičem získají rovněž následující . · sloučeniny, odpovídající . obecnému vzorci 1g:

1- (3-methoxyfenoxy) -3- [ 1,1-dimethyl-

Ri	Rž	Teplota tání ve °C (maleát)
2-C1	6-C1	168—170
2-Br	Н	160—162
2-C1	5-C№	174—175
Z-Cto	6-Cfo	183—184
3-CF3	Н	185—187
4-CO—C2^	Н	195—197
2-CO—C№	, 4-NHCOCзH7	145—147
4-NO2	Н	213—215
3-C№	5-C№	136—139 · (báze)
Z-O—Cto— О^Н	Н	154—157
2-C1	4-C1	191—193

Příklad 7

1- (2-propargyloxyfenoxy) -3- [ l,l-*dimethyl-2- (N-benzimidazolony!) -1-ethylamino ] -2-propanolhydrochlorid

2,25 g (0,011 molu) l-(2-propargyloxyfenoxy )-2,3-epoxypropanu se rozpustí v 50 ml methanolu a k roztoku se přidá metha- . nolický roztok · 2 g (0,01 molu) N-(l,l-dimethyl-l-aminomethy 1) benzimidazolonu. Reakční směs se · 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak . se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá ether. Žádaný hydrochlorid . se vyloučí ve formě bezbarvých krystalů, které se oddělí a znovu se překrystalují z methanolu za přídavku etheru. Výtěžek produktu tájící při 203 až 205 °C, jehož chromatogram na tenké vrstvě je jednotný, činí 2,3 g.

Analogickým postupem jako v příkladu 7 se z příslušného l-fenoxy-2,3-epoxypropanu obecného vzorce II a N-{l,l-dimethyl-l-aminoethyl)benzimidazol-2-onu v methanolu za varu pod zpětným . chladičem získají rovněž níže uvedené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ih:

Ri.	Rz	Teplota tání · ve °C (hydrochlorid)
2-CN	H	195—197
2-C1	6-C1	242—244
2-Br	H	201—203
2-CH2—CH=CHz	H	243—245
2-C1	5-CH3	210—212
4-OCH3	H	214—216
3-OCH3	- H	191—194
2-O—CHz-CH^-^CHz	H	179—181
2-C1	4-C1	239—241

Analogicky · jako v příkladu 7 se reakcí odpovídajícího· l-fenoxy-2,3-epoxypropanu obecného vzzorce II s N-(l,l-dimethyl-l-aminoethyl)benzímidazol-2-onem v metha nolu za varu . pod zpětným chladičem získají sloučeniny obecného· vzorce Ih, shrnuté do následujícího přehledu:

S

Teplota tání ve ·°C (báze)

Ri

Rz

2-C1	8-C1	132—136
2-CN	H	90— 94
2-Br	H	128—130
2-O—CH2—CH=CH2	H	78— 81
3-CH3	H	104—105
3-CF3	H	139—140
2-CO—CH3 .	4-NHCOC3H7	166—169
4-OCH3	H	117—120
4-COC2H5	H	143—146
2,3-(—CH=CH—	)2	150—154
3-OCH3	H	vlskózní látka
2-C1	4-C1	140—143
2-O—CHz—C=CH .	H	' 101—103

Příklad 8

1- (m-tolyloxy) -3- (3- (N- benzimi dazo lony 1) -l-propylamino]-2-propanol

3,28 g (0,02 . molu) l_-( m^-tcDlyllc3x^y^)-z,, 3-epoxypropanu a 3,8 g (0,02 molu) 3-benzimidazolonyl-l-propylaminu se · rozpustí ve

100' ml ethanolu a roztok se 40 minut vaří pod zpětným chladičem. Po · oddestilování rozpouštědla se zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu. Jednotné chromatografické frakce se spojí a . po oddestilování rozpouštědla poskytnou . zbytek, který se pře197304 krystaluje z ethylacetátu za přídavku petroletheru. Po izolaci a vysušení se získá 2,8 g žádaného bazického produktu o teplotě tání 133 až 135 °C, jehož chromatogram na tenké vrstvě je jednotný.

Analogickým postupem jako v příkladu 8 se z odpovídajícího l-fenoxy-2,3-epoxypropanu obecného vzorce II a 3-benzimidazolonyl-l-propylaminu v ethanolu za varu pod zpětným chladičem získají níže uvedené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ik:

O-CM-CW-CWjNW-ÍCW.I-N NW ^ow J πκ)

R2

Teplota tání (°C)

2-CN	H		158 — 159 (oxalát)
2-Br	H	137	— 140 (hydrochloridJ
2-C1	5-CH3	178	— 180 (hydrochlorid)
2-C1	H	140	— 143 (hydrochlorid 1
4-ОСНз	H		131 — 132 (báze)
2-O—CHz—CH = CH2	H		101 — 104 (báze)
2-C1	β-Cl		154 — 158 (báze)
4-NH—СО—C3H7	6-CO—СНз		140 — 143 (báze)
4-CO—СНз	H .		122 — 125 (báze)
2-CHz— CH = CH?	H		97 — 991 (báze)

Příklad 9

1- (2-kyanfenoxy ] -3- [1,1,4,4-tetramethyl-4- (N-benzimidazolony 1) -1-butylamino ] -2-propanoloxalát

2,61 g (0,01 mol] N-(l-amino-l,l,4,4-tetramethylbutyljbenzimidazolonu a 3,5 g (0,02 mol) 1-(2-kyanfenoxy)-2,3-epoxypropanu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a roztok se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. ·

Po oddestilování ethanolu se zbytek rozmíchá s vodou, přidá se louh sodný, směs se vytřepe ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Ethylacetát se oddestiluje a bazický pro dukt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Jednotné frakce se spojí, odpaří se, odparek se rozpustí v acetonitrilu а к tomuto roztoku se přidá roztok 1,5 g kyseliny šťavelové v acetonitrilu. Po přidání etheru vykrystaluje bezbarvý oxalát, který se znovu překrystaluje z acetonitrilu za přídavku etheru. Výtěžek produktu tajícího při 107 až 109 °C, jehož chromatogram na tenké vrstvě je jednotný, činí 1,7 g.

Postupem popsaným v příkladu 9 se z odpovídajícího l-fenoxy-2,3-epoxypropanu obecného vzorce II a N-(l-amino-l,l,4,4-tetramethylbutyl)benzimidazol-2-onu v ethanolu za varu pod zpětným chladičem připraví rovněž následující sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci II:

Ri

CM I *

NH (lil

R2

Teplota tání °C (báze)

2-C1	4-C1	99 — 103
2-C1	5-СНз	100 - 103
2-O—CH2—CH = CH2	H	120 — 125
2-CH2—CH = CHz	H	147 — 148
2-CI	6-C1	113 — 115
З-ОСН3	H	128 — 131

Ri

R2

Teplota tání °C (báze)

4-CO—CH3	H	131 — 133
2-Br	H	100 — 102
2-CH3	6-CH3	118 — 122
4-CH3	H	135 — 137
2-OCH3	H	91 — 93
2-CH3	4-CH3	109 — 111
4-OCH3	H	108 — 111
2-O—CHz—C = CH	H	109 — 110
3-CH3	H	118 — 119
2,3-(—CH = CH—)2		90 — 92

Příklad 10

1-(2,4-dlchlorfenoxy)-3- [ 1,1-dimethyI-3-N- (1^,:^,,^--etr{^a^]^(^i^<^<^i^ii^(^]^l^i^:^i) -1-propylamino ] -2-propanoloxalát

4,6 g N-l-amino-l,l-dimethylpropyl-l,2,3,-

4-^etrahydrochinol-2-onu a 6 g l-(2,4-dichlorf enoxy)-2,3-epoxypropanu se rozpustí ve 100 ml ethanolu, reakční směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Zbytek se rozmíchá s vodou, ' okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a vytřepe se etherem. Vodná fáze se zalkalizuje zředěným louhem sodným a vyloučená · báze· se vyjme etherem. Etherický roztok se po promytí vodou vysuší síranem sodným a po oddělení síranu sodného se odpaří. Odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Jednotné frakce .se odpaří, · bazický zbytek se rozpustí v acetonitrilu, přidá se acetonitrilový roztok kyseliny šťavelové a potom ether, .přičemž se vysráží žádaný o^i^lát ve formě jemných krystalů. Po překrystalování ze směsi ethanolu a . etheru se získá 3,1 g bezbarvého krystalického produktu, který taje při 144 až 145 °C a jehož chromatogram na tenké vrstvě je jednotný.

Postupem podle příkladu 10 se z odpovídajícího l-fenoxy-2,3-epoxypropanu obecného vzorce II a z N-l-amino-l,l-dimethylpropyl-l,2,3,4--etrahydrochinol-2-onu v ethanolu za varu pod zpětným chladičem získají níže uvedené další sloučeniny, odpovídající obecnému . vzorci Im:

Ri

Rz, teplota .tání ve °C (sůl)

2-C1 .

2-C1

4-C1

2-CH2—CH = CH2

2-CN , . 2-OCH3 4-OCH3 2-O—CHz—C s CH

2-CH3

6-C1

5- CH3

H H H H H H

6- CH3 viskózní olej hydrochlorid 151 — 153 oxalát 116 — 117 (báze) 118 — 120 maleát ,93 — 97 hydrochlorid 128 — 129 oxalát 88 — 86 (báze) ' 82 — 84 oxalát

113 — 115 · oxalát

Postupem podle příkladu 10 se z odpovídajícího l-fenoxy-2,3-epoxypropanu obecného vzorce II a · z N-l-aminopropyl-l,2,3,,4-tetrahydrochlnol-2-onu, popřípadě N-l-benzyl aminopropyl-l,2,'3,4--etrahydrochinol-2-onu, v ethanolu za varu pod zpětným chladičem získají níže uvedené sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci In:

O

R teplota tání ve °C

Ri	Rž	R4	(hydrochlorid)
2-Br	H	H	164 — 167
2-OCH3	H	H	126 — 128
3-CH3	H	H	125 — 126
4-OCH3	H	H	116. — 117
2-CH3	H	H	148 — · 149
2-OCHs	H	—CHž— C6H5	olej
3-CH3	H	—CH2—C6H5	olej
4-OCH3	H	—CH2—C6H5	olej
3-OCH3	H	—CH2—CeHs	olej
2-CH3	H	—CH2—C6H5	olej

Přikuli

1- ( 3-methoxyfenoxy ) -3- (3-N-l,2;3,4-tetrahydrochinolon-2-yl-propylamino) -2-propanolhydrochlorid

6,1 g 1- (.3-methoxyfenoxy )-3- ( 3-N-l, 2,3,4-tetrahydrochmolon-2-yl-benzylpropylamino)-2-propanolu se rozpustí v 50 ml methanolu . a roztok se hydrogenuje při teplotě 60 °C za přetlaku vodíku 0,5 MPa v přítomnosti paládia na uhlí. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odsaje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Jednotné frakce se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v alkoholickém chlorovodíku. Po přidání etheru vykrystaluje bezbarvý hydrochlorid, který se znovu překrystaluje z methanolu za přídavku etheru. · Výtěžek produktu, který je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný a má teplotu tání 122 až 123 °C, činí 2,7 g.

Přípravu nových . meziproduktů obecného vzorce III objasňují následující příklady.

Příklad 12 čitanu draselného a · jodidu draselného· · v acetonu a po kysele katalyzované hydrolýze získá 32 g látky vzorce

o teplotě tání 182 °C.

K reduktivní aminaci se 19 g této látky rozpustí ve 300 ml methanolu, přidá se 25 ml amoniaku a směs se za použití Raney-niklu jako katalyzátoru hydrogenuje při teplotě 40 až 60 °C za přetlaku 0,5 MPa. Získá se

15,6 g titulní aminosloučeniny, která ve formě hydrochloridu taje při 267 až 270 °C.

Příklad 13

W

Z 69,6 g sloučeniny vzorce

K roztoku 0,42 mol sodíku ve 200 ml absolutního alkoholu se přidá nejprve 69,6 g sloučeniny vzorce

a pak 0,44 .mol 3-(dibenzylamino)piOpylchlorldu ve 300 ml . absolutního alkoholu. Reakční směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se vysrážený chlorid sodný a 55,6 g chloracetonu ^: se za přídavku uhli197304 odstraní а к výsledné směsi se za míchání a · chlazení přidá 45 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 3 hodinách se přidá 700 ml vody, alkohol se oddestiluje a po přidání amoniaku se izoluje sloučenina vzorce sloučenina se izoluje jako hydrochlorid, tající při 315 °C, ve výtěžku 91 %.

Příklad 15 tající po krystalizaci z acetonitrilu při 146° Celsia.

g této sloučeniny se ve směsi 400 ml methanolu a 200 ml vody, v přítomnosti 16 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a paládia na uhlí, hydrogenuje za přetlaku 0,5 MPa při teplotě 60 °C až do pohlcení 1 ekvivalentu vodíku. Titulní sloučenina, tající při 60 °C, se izoluje ve výtěžku 88 % teorie.

P ř í к 1 a d 1 4

H

Roztok 53,4 g sloučeniny vzorce

ve 420 ml methanolu a 80 ml vody se v přítomnosti 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a paládia na uhlí hydrogenuje při teplotě 60 °C za přetlaku 0,5 MPa až do spotřebování 1 ekvivalentu vodíku. Titulní rY

O N-CH.-CH.-CH-NH, \__t * * *

К roztoku 9,2 g sloučeniny vzorce

ve 40 ml absolutního hexametapolu se pod dusíkem přidá 3,3 g 55% natriumhydridu a po uvolnění vypočteného množství vodíku se к směsi přidá roztok 3-benzalaminopropylchloridu (teplota varu 140 °C) ve 13 ml hexametapolu. Po pětihodinovém míchání se reakční roztok vylije na led, vzniklá sloučenina vzorce

se izoluje vytřepáním do etheru a bez čištění se hydrolyzuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Získá se titulní sloučenina ve formě hydrochlorídu o teplotě tání 152 až 155 °C. Výtěžek činí 67 %.

Analogickým postupem jako v příkladech 12 až 15 se připraví rovněž následující nové meziprodukty:

Vzorec

Te-plota tání báze (°C) sůl

Teplota tání soli (°C)

175 hydrochlorid x H2O 280 hydrochlorid 150 maleát 157 hydrochlorid 237—239 hydrochlorid 286—268 hydrochlorid x H2O 140,5

135 hydrochlorid 306 hydrochlorid 253 p-aminobenzoát 225

	197304
29		Я

Vzorec

Teplota tání báze ___________2_ CH,

I *

N-CH-CH-NHi (°C)

Teplota tání solí sůl (°C)

hydrochlorid

267—270 maleát 179

hydrochlorid 246

Příklad 16

К roztoku 174 g sloučeniny vzorce hydrochlorid 246 rove. Následující den se ve výtěžku 61 % izoluje vzniklá sloučenina vzorce

v 700 ml absolutního hexametapolu se přidá 4Й g natriumhydridu ve formě 55% suspenze a po odeznění vývoje ^vodíku ‘341 g sloučeniny vzorce

(teplota tání 76 °C), rozpuštěné ve 450 ml hexametapolu. Roztok se 5 hodin míchá při teplotě 100 °C, pak se vylije na led, směs se vytřepe etherem, etherický roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve 3 litrech alkoholu а к roztoku se přidá 300 ml 5N kyseliny sí tající při 198 °C.

58,75 g této sloučeniny se rozpustí v 1700 mililitrech methanolu a po přidání Raney-niklu se směs hydrogenuje při teplotě 40 až 60 °C za přetlaku 0,5 MPa. Titulní sloučenina o teplotě tání 135 °C se izoluje ve výtěžku 92 %. Hydrochlorid tohoto produktu taje při 306 °C.

V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem obsahujících účinné látky podle vynálezu.

1. Tablety

Složení:

1- (2-kyanfenoxy) -3- (1,1-dimethyl-4-N-benzimidazol-2-onyl) -1-butylamino-2-propanolhydrochlorid 40,0mg kukuřičný škrob 164,0mg sekundární fosforečnan vápenatý 240,0mg stearát hořečnatý 1,0mg

445,0 mg

Příprava:

Shora uvedené složky se důkladně promísí a směs se obvyklým způsobem granuluje. Z granulátu se vylisují tablety o hmotnosti 445 mg, z nichž každá obsahuje 40 mg účinné látky.

К přípravě tablet je možno namísto shora uvedené účinné látky použít rovněž stejná množství 1- (α-naf toxy} -3- [ l,l-dimethyl-3- [ N-benzimidazol-2-onyl) -1-propylamino ] -2-propanolhydrochloridmonohydrátu nebo 1-o-tolyloxy-3-[ (l-methyl-2-benzimidazol-2•onyl) ethylamino ] -2-propanolu.

2. Želatinové kapsle

Složení:

1- (4-hydroxyf enoxy) -3- [ 1,1-dimethyl-3- [ 3-f enylimidazolidin-2-onyl j-l-propylamino] -2-propanol-oxalát kukuřičný škrob

25,0 mg

175,0 mg

200,0 mg

Příprava:

Shora uvedené složky se důkladně promísí a směsí se plní želatinové kapsle dávkami po 200 mg. Každá kapsle obsahuje 25 mg účinné látky.

3. Depo tni dražé

Složení jader:

1-(or-naftoxy)l-3-[ 1,1-dimethyl-3- (N-benzimidazol-2-onyl) -1-propylamino ] -2-propanolhydrochlorid 25,0 mg karboxymethylcelulóza 295,0 mg kyselina stearová 20,0 g acetátftalát celulózy 40,0 g

380,0 g

Příprava:

Účinná látka, karboxymethylcelulóza a ky selina stearová se důkladně promísí a směs se za pomoci roztoku acetátftalátu celulózy ve směsi ethanolu a ethylacetátu obvyklým způsobem granuluje. Z granulátu se pak vylisují jádra dražé o hmotnosti 380 mg, která se obvyklým způsobem povlékají cukerným 5% roztokem polyvinylpyrr-olidonu ve vodě. Každé dražé obsahuje 25 mg účinné látky.

4. Tablety

Složení:

{—) -l-a-naftoxy-3- [ 1,1-dimethyl-3- (N-benzimidazol-2-onyl) -1-propylamino]-2-propanolhydrochlorid 35,0 g

2,6-bis (diethanolamino ] -4,8-dipiperidinopyrimido [ 5,4-d ] pyrimidin 75,0g mléčný cukr 164,0g kukuřičný škrob 194,0g koloidní kyselina křemičitá 14,0g polyvinylpyrrolidon 6,0g stearát hořečnatý 2,0g rozpustný škrob 10,0g

500,0 g

Namísto shora uvedené β-adrenolyticky účinné látky je možno použít ,rovněž například stejná množství l-(2,4-díchlorfenoxy )-3- [ l,l-dimethyl-2- (3-f enylimidazolidon-2-yl) -1-ethylamino ] -2-propanolu a 1- (2-propargyloxyf enoxy) -3- (1,1-dimethyl-N-benzimidazol-2-onyI) -l-ethylamino-2-propanolhydrochloridu.

Příprava:

Účinná látka se důkladně promísí s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem, koloidní kyselinou křemičitou a polyvinylpyrrolidonem a pak se za použití vodného· roztoku rozpustného škrobu obvyklým způsobem granuluje. Granulát se promísí se stearátem hořečnatým a vylisuje se z něho 1000 tablet, z nichž každá má hmotnost 500 mg a obsahuje 35 mg první a 75 mg druhé účinné látky.

předmět vynalezu

Claims

předmět vynalezu

1. Způsob výroby nových l-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropanů obecného vzor- ve kterém

Ri znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou, alkenyloxylovou, alkinylovou nebo alkinyloxylovou skupinu, obsahující vždy 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, alifatickou acylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alifatickou acylaminoskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinUj trifluormethylovou skupinu nebo aminoskupinu,

Rz představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku,

R3 znamená atom vodíku nebo společně s R2 tvoří skupinu — (СН2)з— nebo — CH = = CH—CH = CH—,

R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku,

Rs znamená zbytek vzorce tí&bo

O kde

Rio představuje atom vodíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Rn znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a

В představuje zbytek —NH—, —OCHz— nebo —(CHžjz—,

Y znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku a

A představuje atom vodíku nebo acylový zbytek, zejména acylový zbytek uvedený ve významu symbolu Ri, jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky snášitelných adičních solí těchto· sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

R₃ (II) ve kterém

Ri, Rz a R3 mají shora uvedený význam a Z představuje seskupení vzorce —CH—CH2 \ / O nebo —CH—CH2—Hal ,

OA kde

Hal znamená atom halogenu a

A má shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III,

HNR4—Y—Rs , (ΠΙ) ve kterém R4, Rs a Y mají shora uvedený význam, načež se získané racemické sloučeniny obecného vzorce I popřípadě rozštěpí reakcí s vhodnými pomocnými kyselinami za vzniku diastéreoisomerních solí, které se rozdělí frakční krystalizaci, na opticky aktivní isomery, nebo/a se získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se používají opticky aktivní výchozí látky obecných vzorců II а III.

Severografia, n. p., závod 7, Most