HU177173B - Process for preparing new 1-aryloxy-2-hydroxy-3-/alkyl-amino/-propane derivatives - Google Patents

Process for preparing new 1-aryloxy-2-hydroxy-3-/alkyl-amino/-propane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU177173B
HU177173B HU77BO1685A HUBO001685A HU177173B HU 177173 B HU177173 B HU 177173B HU 77BO1685 A HU77BO1685 A HU 77BO1685A HU BO001685 A HUBO001685 A HU BO001685A HU 177173 B HU177173 B HU 177173B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
hydrogen
symbols
Prior art date
Application number
HU77BO1685A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Herbert Koeppe
Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Kurt Schromm
Wolfgang Hoefke
Gojko Muacevic
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of HU177173B publication Critical patent/HU177173B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű. új l-ttriloxi-2-hidroxi-3-(alkil-amino)-propánszánnazékok, sav addíciós sóik, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az I általános képletben
Rj hidrogén- vagy halogénatomot, trifluormetil-, hidroxil-, amino-, ciano-, nitro-, 1—5 szénatomos alkil-.
1— 4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkenil-,
2— 5 szénatomos alkeniloxi-, 2—5 szénatomos alkiniloxi-, 2—6 szénatomos alkilkarbonil- vagy 2—6 szén- 1 atomos alkilkarbonilamino-csoportot,
R. hidrogén- vagy halogénatomot, l—4 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkilkarbonil- vagy 2—6 szénatomos alkilkarbonilamino-csoportot és
R. hidrogénatomot jelent vagy 1
R( és R„ illetve R, és R, együtt —(CH,),— vagy (—CH—CH—), csoportot alkotnak,
R. hidrogénatomot vagy 1 4 szénatomos alkilcsoportot,
A hidrogénatomot
R. [a] vagy [b] általános képletű csoportot jelent, ahol 2
Ri„ és Ru egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluormetil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és B jelentése kétértékű —NH—, —OCH,— vagy —(CH,),— csoport, és Alkilén 1—12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szén- 2 láncú alkiléncsoportot jelent.
Az R,-höz kapcsolódó aikiléncsoport jelentése például az etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, hexametilén-. dodekametilcn-. l-metii-ctiicn-. 2-metil-elilén-. i.-l-dinietil-etilén-. 3
1.1-dimetil-propilén-, 1,1-dimetil-butilén-vagy 1.1.4.4-tetrametil-butilén-csoport.
A 152 271 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás l-ariloxi-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánok és sóik 5 előállítását ismerteti.
A találmány szerinti l-ariloxi-2-hidroxi-3-(alkilén-amino)-propánszármazékok legalább egy aszimmetriás szénalommal rendelkeznek, nevezetesen a propánlánc - CHOH csoportjában lévő szénatommal. Ezért racém 0 vagy optikailag aktív formában fordulhatnak elő. A racemát optikailag aktív izomerekre történő szétválasztása ismert módon a szokásos optikailag aktív savak, így dibenzoil-, vagy di-p-toluil-D-borkősav, D-3-bróm-kámforszulfonsav vagy (—)—2,3;4,5-di-0-izopropilidén-2-keto5 -L-gulonsav segítségével történhet, amelynek során például az első kristályosítás után egy szolubilízálószert (például allil-amin petroléteres oldatát) is hozzáadhatunk. Optikailag aktív vegyületek azonban már optikailag aktív kiindulási anyagok reagáltatásával is nyerhetők. Továbbá uta0 lünk arra, hogy a farmakológiai hatás (előnyösen a β-adrenerg blokkoló hatás) általában olyan optikailag aktív formáknál erősebb, amelyek „S” abszolút konfigurációval rendelkeznek.
A találmány szerinti valamely vegyület alkalmas savad5 díciós sója például egy olyan só, amely egy szervetlen savval reagáltatva kapható, így például hidroklorid. hidrobromid, foszfát vagy szulfát: vagy valamely olyan só.
amely valamilyen szervetlen savval reagáltatva kapható, igy például metán-szulfonát. maleinát. acetát. oxalát. lak0 tát. tartarát. 8-klór-teofillinát. s/.ilicilái. cilrál. β-n.tfloát.
adipát. l.l-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoál) vagy egy olyan só. amely egy savas szintetikus gyantából. így például egy szulfonált polisztirolgyantából vezethető le.
Az l altalános képletű vegyületek illetve ezek fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói állatkísérletekben a- és β- 5 adrenolitikus tulajdonságok kombinációit mutatják. Ezért különböző gyógyászati területeken történő felhasználás szempontjából jönnek számításba. így például a szívkoszorúér megbetegedéseinek kezelésére vagy megelőzésére, és szabálytalan szívverés, különösen tachycardia kezelésé- 10 re alkalmazhatók a humán gyógyászatban. A hatás erősebb. mint az ismert kereskedelmi készítményeké (például a propranololé vagy toliprololé). Gyógyászatilag rendkívül jelentős a hipertóniás betegségokozók kezelésének lehetősége is. Ismert α-blokkolókkal. igy például a phentol- 15 aminnal összehasonlítva az az előnyük, hogy lényegesen csekélyebb mértékben vagy egyáltalán nem lép lel. tachycardia. Harmadik alkalmazási terület az antidepresszívumként történő alkalmazás, azaz a depresszív betegségek kezelésének lehetősége. 20
Egy mind a- mind β-adrenolitikus hatású vérnyomáscsökkentőként rendkívül értékes anyag az l-( 1-naftil-oxi)-3-;(l,l-dimetil-3-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-propil]-amino( -2pröpanol valamilyen savaddíciós sója formájában, például hidrokloridként. Ez az anyag genetikusán hipertó- 25 niás patkányokon végzett vizsgálatokban egyszeri intraperitonealis és orális valamint többszöri orális beadásnál 24 órán át tartó vérnyomáscsökkenést és lassult szívverést okoz (10 és 30 mg/kg-os dózisoknál). Narkotizált nvutakon és macskákon 3 mg/kg-os intravénás dózisok után 30 vérnyomáscsökkenés és lassult szívverés jelentkezik. Az aadrenolitikus hatás nagyságrendekkel gyengébb, mint a phentoíaminé (izolált patkány ondóhólyag). A β-adrenolitikus hatás 3-4-szer nagyobb, mint a propranololé.
Egy szájon át jelentős bradikardiális hatással rendelke- 35 ző. β-adrenolitikusan rendkívül hatásos (körülbelül 10 12-szer olyan erős, mint a propranolol) anyag az l-(2-bróm-fenoxi )-3- ( [3-( 2-oxo-l -benzimidazolinil )-propi 1]-aminoj-2-propanol és savaddíciós sói. például a hidrokloridja formájában (a vizsgálat tengerimakicon uretán-nar- 40 kozishan történt).
Az előbb megadott területeken kiváló farmakológiai tulajdonságú további anyagokat sorolunk fel az alábbiakban:
a) Kiváló β-adrenolitikus hatású anyagok: 45
1-((1.1 -dimeti 1 -3-( 3-fenil-2-imidazolidinonil)-propil ]-amino(-.3-(2-klór-fenoxi)-2-propanol,
I-(2-klór-fenoxi )-3-( [1.1-dimetil-3-( 2-oxo-1-be nzintidazolinil)-propil]-amino,' -2-propanol.
I -( [1. l-dimetil-3-( 3-fenil-2-imidazoIidinonil( -propil]- 50
-amino'-3-(2-metil-fenoxi)-2-propanol.
l-(2-allil-fenoxi)-3-( [3-(2-oxo-l-benzimidazulinil)-propilj-annih· -2-propanol.
-(3-metoxi-fenoxi )-3- ([1,1 -dimetil-3-( 3-feni 1-2-imidazolidinonil)-propil]-amino( -2-propanol, 55
-(2-propargi loxi-fenoxi )-3-((1,1 -dimet i 1 -3-(3-feni 1-2-imidazolidinonil)-propil]-amino]-2-propanol.
l-(2-acetil-4-amino-butiril-fenoxi)-3-([3-(2-oxo-l-benzjmidazolinil )-1,1-dimetil-propilj-aminoj -2-propánok l-í2-klór-5-metil-fenoxi )-3-( [3-(2-oxo-l -beniimidazoli- 60 nil )-1,1 -dimetil-propilj-amtno; -2-propanol.
b) Kiváló vérnyomáscsökkentő és/vagy bradikardialis hatású anyagok:
-(2-klór-fenoxi )-3-( [ 1.1 -dimeti 1-3-í 2-oxo-1 -henzim idazolinil )-propil]-amino] -2-propanol. 65
1-((1.1 -dimetil-3-( 3.4-dihidro-1,4-2H-benzoxazin-3-on-4-il )-propil]-aniino( -2-propanol.
I -([1. l-dimetil-3-(3-fenil-2-imidazolidinonil)-propil]-amino;-3-(3-metíl-fenoxi)-2-propanol, !-(3-metil-fenoxi )-3-( [1.1-dimetil-3-( 1.2.3,4-tetrahidro-2-kinolon-l-il)-piopil]-amino: -2-propanol,
-(2-propil-fenoxi)-3- ([1.1 -d imetil-3-( 3-fenil-2-imidazolidinonil)-propil]-amino;-2-propanol,
-(4-metil-fenox i)-3-( [ 1.1 -dimeti 1 -3-( 3-fenil-2-imidazolidinonil)-propil]-aniino;-2-propanol.
-(2-alli 1-fenoxi )-3-(( 1.1 -dimetil-2-(3-fcnil-2-imidazolidinonil)-etil]-amino( -2 -propánok
-[3-(irif!uor-metil)-fenoxi]-3-( [1. l-dimetil-2-(3-fenil-2-imidazolidinonil)-etil]-amino(-2-propanol.
I -indaniloxi-3-,Ί 1. l-dimetil-3-( 3-fenil-2-imidazolidinonil)-propil]-amino;-2-propanol.
-(3.5-dimetil-fenoxi )-3- ([1.1 -d imeti 1-3-( 3-feni 1-2-imid azolidinonil)-propil]-amino[-2-propanol,
-(2-propargiloxi-fenoxi )-3-([1.1 -dimetil-3-(3-feníl-2-imidazolidinonil )-propil]-amino( -2-propanol,
I -(3-metil-fenoxi)-3-([l. l-dimetil-3-(3-fenil-2-imidazolidinonil )-propil]-nmino' -2-propanol.
-(3,5-dimetil-fenoxi)-3-([2-(3-fenil-2-imidazolidinonilt-etilj-aminoj-2-propanol.
1-(3-metil-fenoxi)-3/[2-(3-fenil-2-imidazolidinonil )-etii]-amino{ -2-propanol.
I -(3.5-dimetil-fenoxi )-3-( [3-(3-fenil-2-imidazolidinonil )-propil]-amino (-2-propanol.
l-(2,6-dimetil-fenoxi)-3-[ [l.l-dimetil-3-( 2-oxo-l-benzimidazolinil)-propil]-amino, -2-propanol.
-(3.5-dimetil-fenoxi )-3-((1.1 -dimetil-3-( 2-oxo-1 -benzimidazolinil )-propi l]-amino (-2-propanol.
I -(2-bróm-fenoxi )-3-’ [ I -met il-2-ί 2-oxo-1 -ben/imidu/olinil)-etil]-amino,-2-propanol,
-(3-metil-fenoxi )-3- ([ 1 -melil-2-( 2-oxo-1 -benzimidazolinil)-etil]-amino; -2-propanol,
-(2,4-diklór-fenoxi)-3- ([ 1 -metil-2-( 2-oxo- í -benzimidazolinil )-etil]-amino; -2-propanol.
I -(4-klór-fenoxi )-3-‘ [ I. I -dimetil-3-( 1.2.3.4-tctrahidro-2-kinolon-l -il)-propil (-ami no (-2-propanol
Antidepressziv tulajdonságokkal rendelkező anyag például az l-(2,6-diklór-fenoxi)-3-[[3-(2-oxo-l-benzimidazolinil )-propil]-amino (-2-propanol.
A találmány -./érinti \egv illetek egys/en dózisa 1 500 mg. előnyösen 2—200 mg (szájon át) illetve 1—20 mg (parenteralisan).
A találmány szerinti hatóanyagok a szokásos galenusi alkalmazási formákban, így tablettákban, drazsékban, oldatokban, emulziókban, porokban, kapszulákban vagy tartós hatású formákban használhatók, amelyek elkészítéséhez a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok valamint a szokásos készítési módszerek alkalmazhatók. Megfelelő tabletták például a hatóanyagok ismert segédanyagokkal, például iners higítószerekkel. így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, mállasztószerekkel. így kukoricakeményiti rl vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkositószerekkel. így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy tartós hatás elérésére szolgáló szerekkel. így karboxi-polimetilénnel. karboximetil-cellulózzal. cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal történő keverésével kaphatók.
A tabletták több rétegből is állhatnak, Drazsék alkalmasan a tablettákhoz hasonló módon készített magoknak általában drazsébevonásnál alkalmazott anyagokkal, például polivinilpirrolidonnal vagy sellakkal. gumiarábikum177173 mai. talkummal. titán-dioxiddal vagy cukorral történő bevonásával készülhetnek. Tartós hatás elérése vagy összeférhetetlenség elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen tartós hatás elérése céljából a drazséburkolat is állhat több rétegből, ahol az előbb a tablettáknál említett segédanyagok alkalmazhatók.
A találmány szerinti hatóanyagokat illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó folyékony készítmények ezenkívül még valamilyen édesítőszert, így szacharint, ciklamátot. glicerint vagy cukrot, valamint valamilyen ízesítőszert, például aromaanyagokat, így vanillint vagy narancsextraktúrnőt tartalmazhatnak.
Ezenkívül tartalmazhatnak szuszpenzióképző segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, térhálósítószereket, például zsíralkoholok etilén-oxidos kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat.
Injekciós oldatok szokásos módon, például tartósítószerek. így p-hidroxi-benzoátok, vagy stabilizátorok, így komplexonok hozzáadásával készülnek, és ezeket injekciós fiolákba vagy ampullákba töltik.
A hatóanyagokat illetve hatóanyag-kombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy készítjük, hogy a hatóanyagokat iners hordozókkal, így tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselatinkapszulákba kapszulázzuk.
Alkalmas kúpok például az ilyen célra kiszemelt hatóanyagok illetve hatóanyag-kombinációk szokásos hordozókkal, igy semleges zsiradékokkal vagy polietilén-gli kotlái illetve ezek származékaival történő keverésével készülnek.
A találmány szerinti vegyületek más farmakodinamikus hatású anyagokkal, például koszorúér-tágítókkal, így dipiridamollal, szimpatikomimetikumokkal, így izoprenalinnal vagy orciprenalinnal, szívglikozidokkal vagy trankvillánsokkal, így klórdiazepoxiddal, diazepámmal vagy oxazepámmal, értágítókkal, így glicerin-trinitráttal vagy izoszorbit-dinitráttal, vizelethajtókkal, igy például klórtiaziddal, vérnyomáscsökkentőkkel, így clonidinnel, reserpinnel vagy guanetidinnel, parkinsonizmus-ellenes szerekkel, így benzhexollal, α-blokkolókkal, így phentolaminnal készült kombinációkhoz is megfelelők.
A találmány szerinti l-ariloxi-2-hidroxi-3-(alkil-amino)-propánszármazékok az összes olyan kémiai eljárással előállíthatok, amelyet ismert analóg felépítésű 1-ariloxi-2-hidroxi-3-( szubsztituált amino)-propánszármazékok előállítására már alkalmaztak.
így tehát az új vegyületek szintézise úgy történhet, hogy a következő négy gyököt egymással kapcsoljuk:
1. Egy [c] általános képletű ariloxicsoportot — ahol Rr R, és R, az előbb megadott jelentésűek.
2. egy (adott esetben észterezett) —CH. CH CH,—
OA általános képletű 2-hidroxi-propilén-láncot.
3. egy NR4 általános képletű iminocsoportot ahol R4 az előbb megadott jelentésű.
4. egy —Alkilén—R5 általános képletű heterociklusos csoportot — ahol Alkilén és R, az előbb megadott jelentésűek.
A különböző közbülső reakciólépések elvileg bármilyen sorrendben végezhetők.
Egyenként ez a kővetkező tényleges eljárásokkal történik.
a) Egy II általános képletű vegyület — ahol R,. R, és R, jelentése az előbbiekkel azonos, és Z jelentése—CH CH xagy- CH CH Hal \ / I
O OH képletű csoport, amelyben Hal jelentése halogénatom — reakciója egy III általános képletű vegyülettel — ahol R4, R5 és Alkilén jelentése az előbb megadottakkal azonos.
A II általános képletű vegyületek IV általános képletű fenolokból, tehát az előbbi reakcióvázlatnál 1. építőként szereplő vegyületekből — ahol R,, R, és R, az előbb megadott jelentésűek — epiklórhidrinnel, tehát az előbbi reakcióvázlatnál 2. építőként szereplő vegyülettel reagáltatva állíthatók elő.
A következőkben leírt összes előállítási eljárásváltozat visszavezethető az általános négylépéses reakcióvázlatra: ezt azonban tovább részleteiben nem tárgyaljuk már.
További tényleges előállítási módszerek:
b) Az V általános képletű vegyületek — ahol M jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R5 jelentése az előbbivel azonos — reduktív aminálása VI általános képletű (adott esetben a propánlánc 2-helyzetü hidroxicsoportján észterezett) aminokkal — ahol Rf, R„ R, és A jelentése az előbbiekkel azonos. Szokásos redukálószereket. így li-tium-tetrahidrido-aluminátot. nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminátot vagy katalitikus hidrogénezést alkalmazunk.
A szintézis a köztitermékként keletkező VII általános képletű Schiff-bázisokból is — ahol R,, R,. R,, M és R, az előbb megadott jelentésűek — kiindulhat. Az eljárásváltozat kevéssé megfelelő olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az Rr R, és/vagy R, szubsztituensek redukálószerekkel szemben érzékenyek, például telítetlen szén-szén kötést, ciano- vagy oxo-csoportot tartalmaznak.
c) Az előbbi IV általános képletű fenolok reakciója VIII általános képletű azetidinol-származékokkal — ahol A, Alkilén és R, az előbb megadott jelentésűek.
d) Egy IX általános képletű amin — ahol R,, R„ R j, R , és A jelentése az előbbiekkel azonos — kondenzációja egy X általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése anionosan könnyen lehasítható észtercsoport, előnyösen halogénatom, mezil- vagy tozil-csoport.
e) A XI általános képletű vegyületek — ahol Rp R„ R,, Alkilén és R, jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Q jelentése karbonil-csoport — hidrolitikus oxazolidin-hasítása. Ez az eljárásváltozat csak olyan I általános képletű vegyületekhez megfelelő, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom.
Védőcsoport lehasitása egy XII általános képletű vegyületbői — ahol Sch jelentése valamilyen szokásos védőcsoport, például az R,-nél felsorolt acilcsoportok egyike, benzilcsoport vagy acetálcsoport — olyan I általános képletű vegyületekhez vezet — ahol A jelentése hidrogénatom.
A védőcsoport lehasitása hidrolitikusan (például vízeslúgos vagy savas közegben) vagy hídrogenolitikusan (például katalitikusán aktivált hidrogénnel) történhet. Az utóbbi esetben a redukcióra érzékeny csoportokat tartalmazó vegyöletek előállítása nem lehetséges.
g) Az I általános képletű vegyületek — ahol R4 jelentése hidrogénatom — alkilezése szokásos alkilezőszerek, így alkilhalogenidek, -mezilátok vagy -tozilátok vagy (metilcsoport bevitele esetén) formaldehid/hangyasav elegy segítségével olyan I általános képletű vegyületekké, amelyekben R4 alkilcsoportot jelent.
h) Az I általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése primer aminocsoport — átalakítása a Sandmeyer-reakció segítségével (diazotálás és réz(I)-halogeniddel vagy -cianiddal történő kezelés) olyan I általános képletű vegyületekké, amelyekben R, halogénatomot vagy cianocsoportot jelent.
i) Az I általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése nitrocsoport — redukciója olyan I általános képletű vegyületekké, amelyekben Rf aminocsoport.
Az eljárásváltozat szintén csak redukcióra nem érzékeny I általános képletű vegyületek előállítására megfelelő, azaz kiindulási anyagként csak olyan I általános képletű vegyületek alkalmazhatók, amelyekben az R, és/vagy R. redukcióra nem érzékeny csoportokat jelentenek.
k) Az I általános képletű vegyületek — ahol Rt rövidszénláncú alkoxi- (előnyösen metoxi)-csoportot jelent — éter-hasítása tömény halogén-hidrogénsawal olyan I általános képletű vegyületekké, amelyekben az R, hidroxilcsoportot jelent.
A köztitermékekként alkalmazott II és V, VI. VII. IX valamint XI és XII általános képletű vegyületek már ismertek. Amennyiben még nem ismertek, úgy önmagukban ismert eljárásokkal a III és IV általános képletű vegyületekből felépíthetők. Míg a IV általános képletű fenolok többsége szintén már ismert, vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen hozzáférhetők, a III, VIII és X általános képletű köztitermékek az irodalomban eddig nincsenek leírva. Az előállításukhoz vezető utakat ezért a következőkben közelebbről meg kell magyarázni; mindenekelőtt azért is, mert ezek kiindulási anyagok a találmány szerinti végtermékek előállítására gazdaságosság szempontjából legfontosabb a), c) és d) eljárásváltozatokhoz.
A III általános képletű vegyületek előállíthatók: a 1 a XIII általános képletű nitrovegyilletek · ahol Alkilén és R, az előbbivel azonos jelentésűek - redukciójával. Ez az eljárásváltozat olyan III általános képletű vegyületeket eredményez, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom.
b,) a XIV általános képletű vegyületekből — ahol Sch, jelentése valamilyen szokásos védőcsoport, például valamilyen acilcsoport, —COO—D általános képletű csoport (ahol D jelentése alkil-, aril-metil-, aril-csoport) vagy valamilyen aril-metilcsoport, és Sch, jelentése Sch,-ével azonos, de hidrogénatomot vagy az Sch, csoporttal együtt CH—D (ahol D az előbbivel azonos jelentésű) csoportot vagy valamilyen dikarbonsavgvököt (például szukcinil- vagy ftalil-gyököt) is jelenthet — egy vagy két védőcsoport lehasításával.
Kívánt esetben szokásos módszerekkel az a,) vagy b,) eljárásváltozat szerint kapott vegyületek aminocsoportjára egy 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy egy 7—14 szénatomos aralkilcsoport is felvihető.
Olyan X általános képletű kiindulási anyagok, amelyek a XV általános képlettel ábrázolhatok — ahol Alkilén, Rllr Rn és X jelentése az előbbiekkel azonos XVI általános képletű oxazolidinon-származékoknak ahol X és Alkilén jelentése az előbb megadott — a XVII általános képletű izocianát-származékokkal — ahol R|„ és R,, az előbbivel azonos jelentésűek — történő reagáltatásával állíthatók elő.
A Vili általános képletű vegyületek ahol A jelentése hidrogénatom — például úgy állíthatók elő, hogy III általános képletű aminovegyületeket — ahol R4 és Rs jelentése az előbbivel azonos — epiklórhidrinnel reagáltatunk.
Olyan X általános képletű kiindulási anyagok, amelyek a XVIII általános képlettel ábrázolhatok, ahol X, Alkilén, B, Rh, és R„ jelentése az előbbivel azonos, a XIX általános képletű vegyületekből (amelyeket a XX általános képletű vegyületekből gyűrűzárással szokásos módon állítunk elő) - ahol Alkilén, B. R l0 és R,, jelentése az előbbivel azonos - állíthatók elő úgy, hogy ezeket szokásos halogénezőszerekkel (például tionil-kloriddal vagy foszforil-trikloriddal) kezeljük. Lehetséges az X-Alkilén-oldallánc bevitele is a XXI általános képletű vegyületekbe két végén különbözőképpen aktivált XXII általános képletű dihalogén-alkilének - ahol Alkilén jelentése az előbbivel azonos, és X,, valamint X. jelentése halogénatom, ahol X. atomsúha nagyobb Xrénél például a-bróm-w-klór-alkilének segítségével.
A következő példák a találmányt szemléltetik, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák.
A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat szilikagélen. kifejlesztőszerként etilacetát, izopropanol és ammóniumhidroxid 70:30:5 arányú elegyét, illetve szek-butanol, hangyasav és víz 75:15:10 arányú elegyét használva végeztük.
1. példa
I -(1 -Naftil-oxi)-3- [[1,1 -dimetil-3-( 2-oxo-1 -benzimidazolin-l-il)-propilJ-amino}-2-propanol-hidroklorid-monohidrát előállítása az a) eljárásváliozat szerint.
g l-(3-amino-3.3-dimetil-propil)-2-oxo-benzimidazolint 3,3 g l-(l-naftil-oxi)-2.3-epoxi-propánnal 12 ml 98„-os etanolban 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az etanol ledesztiliálása után a maradékot kevés metanolban oldjuk, l n sósavoldattal megsavanyitjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetát ledesztiliálása után a hidroklorid éter és kevés víz hozzáadása után monohidrát-ként kikristályosodik. A kihozatal az elméleti 60„-a, az olvadáspont etanolból végzett átkristályositás után 161 C.
Az 1. példa szerinti eljárásváltozat alkalmazásával, a megfelelő II általános képletű epoxidnak a megfelelő III általános képletű amino-alkilvegyülettel 98%-os etanolban a forrás hőmérsékletén végzett reakciójával a következő táblázatban felsorolt la általános képletű vegyületeket is előállítottuk.
(A táblázatban ua. jelentése: az előző vegviiletben lévő szubsztituenssel azonos csoport.)
R, R R Alkilén B Olvadáspont ( C)
H 2,3—CH . CH—CH. CH— (CH,).C—CH- —NH— 217 (hidroklorid)
2— Cl H H ua. ua. 214 (hidroklorid)
2 Cl H H —(CH,),— ua. 169
I (maleinát)
2—Cl H H (CH,).C(CH,),— —OCH,- 153
(p-am ino-benzoát)
2- Cl H H ua. —NH- 166
(maleinát)
H 2,3- CH CH—CH CH ua. OCH,-- 125
(hidroklorid-monohidrát)
H ua. ua. ua. —(CH,),— 95
(hidroklorid-monohidrát)
3- CH, H H ua. —NH— 164
(hidroklorid-monohidrát 1
3 CH, H H ua. —OCH,— 104
(hidroklorid-monohidrát)
3-CH, H H ua. —(CH,),- 107
(formiát)
2 -Cl H H ua. ua. 85
(formiát)
2 alliloxi H H ua. - NH 154
(maleinát)
2— alliloxi— H H (CH,),C(CH,),- OCH, 183 (szulfát)
Ucl. H H ua. (CH,), 108 (p-amino-benzoát)
H 2,3 CH CH CH CH (CH i C (CH.). NH 134 (szűkei nát)
2-allil H (CH,).C—(CH,),— ua. 162 (maleinát)
ua. H H (CH j C—(CH,),— —OCH,— 181 (p-amino-benzoát)
2 CH, H H 1 (CH t ((CH,). NH 187 (maleinát)
2 CH, H H 1 (CH , - (CH,), ua. 134 (p-amino-benzoát)
2 CH, H H i (CH i C (CH,), OCH, 157 (p-amino-benzoát)
2- CH, H H 1 (CH t C (CH,), (CH,), 143 (p-amino-benzoát)
2-propil H H ua. NH 165 (maleinát)
2 propoxi H H ua. OCH. 186 (szulfát)
4—OCH, H H ua. NH 193 (maleinát)
ua. H H ua. OCH, 159 (p-amino-benzoát)
2 CN H H ua. NH 167 (maleinát)
A megfelelő II általános képletű epoxidnak a megfelelő (adott esetben szubsztituált) III általános képletű (amino-alkil)-N-fcnil-2-imidazolidinonnal 98„-os etanolban a visszaforralás hőmérsékletén az 1. példa módszere szerint végzett reakciójával még a következő táblázatban felsorolt lb általános képletű vegyületeket is előállítottuk.
R, R l< \ Ikilén R R •hadáspont ( C)
2—Cl H H (CH.).C (CH,),— H H 185 (hidroklorid)
H 2,3—CH CH—CH CH— ua. H H 228 (hidrolklorid)
3-CH, 2—alliloxi H H ua. H H 150 (hidroklorid)
H H ua. H H 222 (szulfát)
2 Cl H H ua. 2-OCH. 4 OCH, 183 (szulfát)
általános képletű l-fenoxi-2.3-epoxi-propánból és 1-(2,2-dimetil-2-amino-etiI)-2-oxo-benzimidazolinból metanolban történő visszaforralással.
9. példa.
-(3-Metoxi-fenoxi)-3-} [ 1,1 -dimetil-3-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-propilj-aminoj -2-propanol-malcinát előállítása az a) eljárásváltozat szerint.
g (0,022 mól) l-(3-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt oldunk 50 ml metanolban, és hozzáadjuk 4.4 g (0,02 mól) l-(3,3-dimetil-3-amino-propil)-2-oxo-benzimidazolin 50 ml metanolban készült oldatát. Az oldószert 1,5 óra viszszaforralás után eldesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk. Az egységes frakciók az oldószerelegy ledesztillálása után 7 g maradékot adnak. Ezt acetonban oldjuk, és keverés közben hozzáadjuk maleinsav acetonos oldatához. Éter hozzáadása után a maleinát kikristályosodik. Kiszűrjük, és még egyszer átkristályosítjuk metanolból éter hozzáadásával. Kihozatali 6 g; olvadáspont: 167—169 C. Vékonyréteg-kromatográfiásan egységes.
A 9. példához hasonlóan még a következő lg általános képletű vegyületeket állítottuk elő a megfelelő 1-fenoxi-2,3-epoxi-propán l-(3,3-dimetil-3-amino-propil)-2-oxo-benzimidazolin metanolban visszaforralás közben végzett reakciójával:
R R, Olvadáspont. C (maleinát)
2-0 6-0 168—170
2-Br H 160—162
2-C1 5-CH, 174—175
2-CH, 6-CH, 183—184
3-CF, H 185—187
4-CO-C.H, H 195—197'
2-CO-CH, 4-NHCOC,H7 145—147
4-NO, H 213--215
3-CH, 5-CH, 136—139 (bázis)
2-O-CH.-C CH H 154—157
2-0 4-0 191-193
Az 5. példához hasonlóan még a következő lg általános
képletű vegyületeket állítottuk elő a megfelelő 4- (illetve
3-) metoxiszármazék brómhidrogénsavban 100 C-on végzett hasításával:
R R, Olvadáspont. C (maiéinál)
4-OH H 121 125
3-OH H 156 159
10. példa.
-(2-Propargiloxi-fenoxi)-3- ] [ 1.1 -dimetil-2-(2-oxo-I -benzimidazolinil)-etii]-amino) -2-propanol-hidroklorid előállítása az a) eijárásváltozat szerint.
2.25 g (0.011 mól) l-(2-propargiloxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt oldunk 50 ml metanolban, és hozzáadjuk 2 g (0.01 mól) l-(2,2-dimetil-2-amino-etil)-2-oxo-benzimidazolin metanolos oldatát. Egy órán át végzett visszaforralás után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etanolban oldjuk, és étert adunk hozzá. A hidroklorid színtelen kristályokban válik ki. Kiszűrjük, és metanolból éter hozzáadásával még egyszer átkristályosítjuk. Kihozatal: 2,3 g; olvadáspont 203—205 C; vékonyréteg-kromatogrammon egységes.
A 10. példához hasonló módon még a következő Ih általános képletű vegyületeket állítottuk elő a megfelelő II
R R, Olvadáspont, C (hidroklorid)
2-CN H 195- 197
2-C1 6-C1 242—244
2-Br H 201—203
2-allil H 243—245
2-0 5-CH, 210—212
4-OCH, H 214—216
3-OCII, H 191—194
2-alliloxi H 179—181
2-0 4-C1 239—241
Az 5. példához hasonlóan még a következő Ih általános képletű vegyületeket állítottuk elő a megfelelő 4- (illetve
3-) metoxiszármazék brómhidrogénsavval 100 C-on végzett hasításával:
R R., Olvadáspont. C thidrobromid)
4-OH H 248—251
3-OH H 230—232
A 10. példában leírtakhoz hasonlóan a következő táblázatban felsorolt I általános képletű vegyületeket állítottuk elő a megfelelő II általános képletű 1-fenoxi-2,3-epoxi-propánból és l-(2,2-dimetil-2-amino-etil)-2-oxo-benzimidazolinból metanolban a visszaforralás hőmérsékletén:
R R, Oh adáspont. ( (bázis)
2-0 6-0 132—136
2-CN H 90—94
2-Br H 128—130
2-alliloxi H 78—81
3-CH, H 104—105
3-CF, H 139—140
2-CO-CH, 4-NHCOC,H, 166—169
4-OCH, H 117—120
4-COC,H5 H 143—146
2,3-(-CH.-- CH-), 150—154
3-OCH, H olaj
2-0 4-C1 140—143
2-O-CH,-C - CH H 101—103
11. példa.
-(m-T olil-oxi)-3-{{3~( 2-oxo-1 -benzimidazolinil)-propil]-amino] -2-propanol előállítása az a) eljárásváltozat szerint.
3,28 g (0,02 mól) l-(m-tolil-oxi)-2,3-epoxi-propánt és
3,8 g (0,02 mól) [3-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-propilJ-amint oldunk 100 ml etanolban, és 40 percen át visszaforraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagéloszlopon frakcionáljuk. Az egységes frakciókból az oldószerelegy ledesztillálása után kapott maradékot etilacetátból petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 2,8 g bázist nyerünk. Olvadáspont: 133—135 C. Vékonyréteg-kromatogrammon egységes.
All. példához hasonlóan a következő táblázatban felsorolt Ik általános képletű vegyületeket is előállítottuk a megfelelő II általános képletű l-fenoxi-2,3-epoxi-propán177173 ból. .valamint [3-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-propil]-aminból etanolban a forrás hőmérsékletén végzett reakcióval
R, . R. . .Olvadáspont: C.
2-CN H. . 158 159 (oxalát)
2-Br . . H 137—140 (hidroklorid)
2-C1 . >CH: 178—180 (hidroklorid)
2-C1 H 140—143 (hidroklorid)
4-OCH3 ·. H ...f 131—132 (bázis) .
2-alíiloxi 11 101-—104 (bázis)
2-C1 6-Cl 154-^158. (bázis).
4-NH-CO-C3H7 6-CO-CIh 140—143 (bázis)
4-CO-CH, H 122—125 (bázis)
2-alIil * H 97—99 (bázis).
..· i 2. példa. . - .
-(2-Ciano-fenoxi)-3-{[l, 1,4,4-tetrametil-4-(2-oxo-l-benzimidazolmil)-butil]-amino}-2-propanol-oxalát előállítása az a) eljárásváltozat szerint.
2.61 g (0,01 mól) í-(4-amino-l,l,4,4-tetrametil-butil)-2-oxo-benzimidazolint és 3,5 g (0,02 mól) l-(2-ciano-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt 100 ml etanolban oldunk, és egy órán át visszaforraljuk.
Az etanol ledesztillálása után kapott maradékot vízzel elegyítjük, nátrium-hidroxidot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, és a bázist szilikagél-oszlopon tisztítjuk. Az egyesített egységes frakciókat bepároljuk; a maradékot acetonitrilben oldjuk, és 1,5 g oxálsav acctonos oldatát adjuk hozzá. Éter hozzáadása után az oxalát színtelen kristályokban kiválik. Még egyszer átkristályosítjuk acetonitrilből éter hozzáadásával.
Kihozatal: 1,7 g; az anyag 1Q7—.109 cG-on olvad. Vékonvréteg-kromatogrammon egységes.
A 12. példa módszere szerint a megfelelő II általános képletű 1-fenoxi-2,3-epoxi-propánból valamint az 1-(4,-amino-1,1,4,4-tetrametil-butil)-2-oxo-benzimidazolinből etanolban a forrás hőmérsékletén végzett reakcióval még a következő 11 általános képletű vegyületeket állítottuk elő:
R’ R, Olvadáspont; C (bázis)
2-CÍ 4-C1 99—103
2-C1 5-CH, 100—103
2-alliloxi H 120—125
2-allil H 147 148
2-0 6-Cl 113—115
2-OCH, H 128—131
4-CO-CH, H 131—133
2-Br H 100—102
2-CH, 6-CH,' 118—122
4-CH , H 135—137
2 OC1L H .. 91—93
2-CHj ' . 4CH, : 109—Hl
4-OCH. . H . . . 108—111
2-O-CH·, C CH 109- 110
2-CH, . , - •H 118—119
2.3-(-CH CH-), 90—92 .,
13. példa.
-(2,4-Diklór-fenoxi)-3- {[1,1 -dimet i 1 -3-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-l-kinoliniI)-propil]-amino{ -2-propanol-oxalát előállítása az a) eljárásváltozat szerint.
4,6 g l-(3-amino-3-3-dimetil-propil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolint és 6 g l-(2,4-diklór-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt 100 ml etanolban oldunk, és egyórás visszaforralás után bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, sósavoldattal megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kicsapódó bázist éterben oldjuk. Vizes mosás után az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon tisztítjuk. Az egységes frakciókat bepároljuk. A bázikus maradékot acetonitrilben oldjuk, acetonos oxálsavoldattal elegyítjük, és étert adunk hozzá, mire az oxalát finom, kristályos anyagként kiválik. Etanolból éter hozzáadásával végzett átkristályosítás után 3,1 g színtelen, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 144—145 ’C. Vékonyréteg-kromatográfiásan egységes.
A 13. példa eljárása szerint további lm általános képletű vegyületeket állítottunk elő a megfelelő II általános képletű 1-fenoxi-2,3-epoxi-propánból valamint [l-(3-amino-3,3-dimetil)-propil]-l ,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolinból etanolban a visszaforralás hőmérsékletén:
R, r2 . Olvadáspont; C (só).
2-0 6-Cl viszkózus olaj (hidroklorid),
2-CI 5-CH, 15Ϊ—153 (oxalát),
4-C1 H 116—117 (bázis),
2-allil H 118—120 (maleinát),
2-CN H 93·—97 (hidroklorid),
2-OCH, H 128—129 (oxalát),
4-OCH, H 85—86 (bázis),
2-0-CH,-CSCH H 82—84 (oxalát),
2-CH, 6-CH, 113—115 (oxalát).
Az 5. példában leírtakhoz hasonlóan még a következő
lm általános képletű vegyületeket állítottuk elő a megfele-
lő 4- (illetve 2-) metoxivegyületek brómhidrogénsavval 100
C-on végzett hasításával:
R. R, Olvadáspont; C (só)
2-OH H 199—200
4-OH H 123 124 (bázis)
A 13. példa módszere szennt a következő In általános képletű vegyületeket áhítatuk elő a megfelelő II általános képíetű vdUumil H3-amÍHO-Frc-pilM.2.3.4 4εΐΓί«1ϊίΰιν-2-οχρ-Κίΐι0Ηϋϋό1 ilkut· i-[3ríbenzi!-iörriw )-propil]-l, 2,3,4-tetrahidro-2-oxc-kinofinbőletancibasi végzett visszafotrálássál:
R. R, r4 Olvadáspont; C (hidroklorid só)
2-Br H H 164-167
2-OCH, H H 126-128
3-CH, H H 125—126
4-OCH, H H 116—117
2-CH, H H 148—149
R; R, R, Olvadáspont: C
2-OCH, H -CH,-C,H, olaj
3-CH, H -CH.-C6H, olaj
4-OCH, H -CH.-CJL olaj
3-OCH, H -CH,-C6H, olaj
2-CH, H -CH,-C6H, olaj
14. példa.
I-(3-Metoxi-fenoxi)-3- {[3-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolin-1 -il)-propil]-aminoj -2-propanol-hidrokIorid előállítása az a) eljárásváltozat szerint.
6.1 g l-(3-metoxi-fenoxi)-3-J N-[341,2,3,4-tetrahidro-2-oxokinolin-l -il)-propil]-N-benzil-amino ] -2-propanolt feloldunk 50 ml metanolban, és 60 ’C-on 5 atü nyomáson palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk. Az egységes frakciókból az oldószerelegy ledesztilláiása után kapott maradékot etanolos sósavoldatban oldjuk. Éter hozzáadására a hidroklorid színtelen kristályokban kiválik. Ezt metanolból éter hozzáadásával ismét átkristályosítjuk.
Kihozatal: 2.7 g. Olvadáspont: 122—123 C.
Vékonyréteg-kromatográfiásan egységes.
15. példa.
-<4-Propionil-fenoxi)-3-[,' 1,1 -dimetil~3-[ 1 -(3-fenil-2-imidazolidinon-1 -il)]-propil J -amino]-2-propanol előállítása az e) eljárásváltozat szerint.
0,5 g (0,00105 mól) 3-!l,l-dimetil-3-[l~(3-fenil-2-imidazolidinon-l-il)]-propil;-5-((4-propionil-fenoxi)-metil]-2-oxazolidinonból, 20 ml etanolból, 5 ml vízből és 1,5 g kálium-hidroxidból oldatot készítünk.
Az oldatot egy órán át visszaforraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 40 ml vízzel elegyítjük, 10„-os sósavoldattal megsavanyítjuk, 2-szer extraháljuk 40 ml diklór-metánnal. A vizes fázist jeges hűtés közben ΙΟ^,,-οβ nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, kétszer 50—50 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a diklór-metános fázist 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
A maradékot izopropanolból kristályosítjuk át. Olvadáspont: 147 - 149 C. Kitermelés 0,27 g.
16. példa.
l-(4-Propionil-fenoxi)-3-[N-metil-N-l 1, l-dimetil-3-[i-i3-fenil-2-imidazolidinon-l-il)]-propil; -amino] ^-propánul előállítása a g) eljárásváltozat szerint.
1.1 g tü.0024 mól) l-(4-propionil-fenoxi)-3-[ l.l-dimetil-3-[l-(3-fenil-2-imidazoIidinon-l-ii)]-propir~amino]-2-propánéiból. 3 ml hangyasavból és 6 ml 30“,,-os formaldehid-oldatból oldatot készítünk. Az oldatot vízfürdőn 1 órán át visszaforraljuk. Szén-dioxid fejlődést figyelhetünk meg.
Az elegyet lehűtjük. 30 ml vízzel hígítjuk, és kétszer
50—50 ml éterrel extraháljuk.
A vizes fázist 10“;,-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, utána háromszor 30—30 ml etil-acetáttai extraháljuk, az etil-acetátos fázisokat 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
A maradékot szilikagél-oszlopon 70 ml etil-acetát. 30 ml izopropanol és 2,5 ml 25()-os ammónium-hidroxid oldat elegyével eluálva tisztítjuk. A tiszta vegyületet acetonitrilben oldjuk, etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk, éterrel kicsapjuk, kiszűrjük, acetonitrilből éterrel kicsapva egyszer átkristályosítjuk. Kitermelés 0,32 g.
Olvadáspont: 191-195 C.
Vékonyréteg-k romatográfiásan tiszta.
17. példa.
-(4-Klór-fenoxÍ)-3-[N -metil-N-, 2-[ 1 -(3-feni 1-2-im idazolidinonil)]-etil]-amino]-2-propanol előállítása az f) eljárásváltozat szerint.
0,88 g (körülbelül 0,002 mól) l-(4-klór-fenoxi)-2-acetoxi-3-[N-metil-N-]2-[l-(3-fenil-2-imidazolidinon-l-il)]-etil]-amino]-propánt 15 ml etanolban oldunk, hozzáadjuk 1 g kálium-hidroxid 3 ml vízzel készült oldatát, és az egészet 1 órán át visszaforraljuk.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk.
A hidrokloridot acetonitrilből éter hozzáadásával kristályosítjuk. Kitermelés: 0,47 g.
Olvadáspont: 135—137 C.
18. példa.
l-(3-Metoxi-fenoxi)-3-j [1 .l-dimetil-2-(2-oxo-I-benzimidazolinil)-etil’j-aminoJ-2-propanol előállítása a c) eljárásváltozat szerint.
0,7 g (körülbelül 0.0025 mól) l-[l,l-dimetil-2-(2-oxo-l-benzimidazolini])-etil]-3-hidroxi-azetidint feloldunk 20 ml benzilalkoholban. majd 0.4 g (körülbelül 0,003 mól) 3-metoxi-fenolt és 0.1 g kálium-hidroxidot adunk hozzá. Keverés közben öt órán át 140 C-os olajfürdőben reagáltatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal.
A vizes fázist 1 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk, és kétszer kevés etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon tisztítjuk. A tisztított bázist kevés etanolban éteres sósavval megsavanyitjuk, majd éter hozzáadásával kristályosítjuk. Ismételten átkristályositva 0.1 g tiszta anyagot kapunk; olvadáspontja 189- 193 C
19. példa.
l-(2-Amino-fenoxi)-3-[! 3-(1-( 3-fenil-2-imidazolidinon-l-i))]-propil]-amino]-2-propanol (i) eljárásváltozat) g l-(2-nitro-fenoxi)-3-(]3-[l-(3-fenil-2-imidazolidinon-l-il)]-propii;-amino]-2-propanolt 100 mi metanolban oldunk, és Raney-nikkel katalizátorral szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. Az elméleti hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort kiszúrjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilben oldjuk, és metanolos sósavval megsavanyitjuk.
Az oldatot megszűrjük, és éterrel elegyítjük. A kiváló színtelen kristályos anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk. Hozam: 1,9 g; olvadáspont: 190—192 °C. Vékonyréteg-kromatográfiásan egységes.
20. példa.
-(2-Ciano-fenoxi)-3-([ 3-[l -(3-fenil-2-imidazolidinon-l-il)]-propilj-amino]-2-propanol (h) eljárásváltozat)
0,876 g (0,0015 mól) l-(2-amino-fenoxi)-3-[Í3-[l-(3-fenil-2-imidazolidinon-1 -il)]-propil] -amino]-2-propanol-dihidrokloridot feloldunk 5 ml vízben. Hozzáadunk 1 ml tömény sósavat, majd hozzácsepegtetjük 0,207 g nátriumnitrit 25 ml vízzel készült oldatát 3—5 °C-on. A homogén oldatot 60percig20 °C-on keverjük. Ezt az oldatot 80—90 °C-on keverés, közben lassan becsepegtetjük 0,8 g réz(II)-szulfát-monohidrát, 0,85 g kálium-cianid és 5 ml víz forró elegyébe. Az adagolás befejezése után nátriumhidroxiddal meglúgositiuk. Az elgyantásodott részeket elválasztjuk, és a vize: ddatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A viszkózus maradékot szilikagél-oszlopon választjuk szét. Az egységes frakciókat egyesítjük, az oldószerelegyet vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A színtelen kristályos anyag 103—107 °C-on olvad, a vékonyrétegkromatogramm szerint egységes, az Rrérték azonos a 7. példában kapott anyagéval. Kitermelés 0.18 g.
A III általános képletű új köztitermékek előállítását a következő példákkal mutatjuk be:
21. példa.
-(2-amino-propil)-2-oxo-benzimidazolin előállítása.
69,6 g l-izopropenil-2-oxo-benzimidazolinból és 55,6 g klór-acetonból kálium-hidroxid és acetonos kálium-jodid oldat hozzáadásával és savkatalizált hidrolízissel 32 g I-acetonil-2-oxo-benzimidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 182 ’C.
Reduktív aminálás céljából ebből az anyagból 19 g-ot 300 ml metanolban 25 ml ammónium-hidroxiddal elegyítünk, és Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 40—60 ‘C-on és 5 atü nyomáson hidrogénezzük. 15,6 g aminovegyületet kapunk hidrokloridként. Olvadáspont: 267—270 C.
22. példa.
-(3-(Benzil-amino)-propil]-2-oxo-benzimidazolin előállítása.
0,42 mól nátriumot feloldunk 200 ml vízmentes etanolban, az oldathoz 69,6 g l-izopropenil-2-oxo-benzimidazolint végül 0,44 mól 3-(dibenzil-amino)-propil-kloridot adunk 300 ml vízmentes etanolban. A reakcióelegyet 6 órán át visszaforraljuk, és a kivált nátrium-klorid eltávolí tása után keverés és hűtés közben 45 ml tömény kénsavval elegyítjük. Három óra múlva 700 ml vizet adunk hozzá, az etanolt ledesztilláljuk, és ammónium-hidroxid oldat hozzáadása után az l-[3-(dibenzil-amino)-propiI]-2-oxo-benz5 imidazolint kiszűrjük. Olvadáspont: 146 C (acetonitrilből kristályosítva).
Az előbbi vegyület 60 g-ját 400 ml metanol és 200 ml víz elegyében 16 ml tömény sósavoldat és palládiumszén katalizátorjelenlétében 60 ’C-on és 5 atü nyomáson 1 ekviva10 lens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A címvegyületet az elméleti kihozatal 88%-ának megfelelő mennyiségben nyerjük. Olvadáspont: 60 'C.
23. példa.
-(2-Amino-etil)-2-oxo-benzimidazolin előállítása.
53,4 g l-[2-(benzil-amino)-etil]-2-oxo-benzimidazolin
420 ml metanol és 80 ml víz elegyével készült oldatát 20 ml tömény sósavoldat és palládiumszén katalizátor jelenlété20 ben 60 ;C-on és 5 atü nyomáson 1 ekvivalens hidrogén felvételéig hidráljuk. A címvegyületet 91%-os hozammal hidrokloridként kapjuk. Olvadáspont: 315 CC.
24. példa.
-(3-Amino-propiI)-3-metiI-2-oxo-benzimidazoIm előállítása.
31,1 g 1 -metil-2-oxo-benzimidazolin 150 ml hexametil-foszforsav-triamidban készült oldatához nitrogénatmosz30 férában 10.1 g nátrium-hidridet és 45 g N-(3-klór-propil)-ftálimidet adunk, és 5 órán át 100 C-on kevertetjük.
A nyerstermékként kapott 1-(3-ftálimido-propil)-3-metil-2-oxo-benzimidazolint 1 liter etanolban 13 g 85%-os hidrazin-hidráttal 90 percen át visszaforraljuk, 35 majd 21 ml tömény sósavval és 100 ml vízzel elegyítjük, és ismét 20 percig melegítjük. A kivált ftálsav-hidrazidot kiszűrjük, és a címvegyületet hidrokloridként kapjuk meg. Olvadáspont: 195 C (etanolból kristályosítva).
25. példa.
4-(3-Amino-propil)-2H,3H-l,4-benzoxazin előállítása.
9,2 g 2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on 40 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához nitro45 génatmoszférában 3,3 g nátrium-hidridet (55%-os) adunk, és a számított mennyiségű hidrogéngáz leadása után hozzáadjuk 3-(benzilidén-amino)-propil-klorid (forráspont: 140 C/12 Hgmm) 13 ml hexametil-foszförsav-triamiddal készült oldatát. Az oldatot 5 órán át 100 C-on kevertet50 jük, majd jégre öntjük. A 4-(3-( benzilidén-amino)-propil(-2H-l,4-benzoxazin-3-ont éterrel extraháljuk, és tisztítás nélkül 2 n sósavoldattal hidrolizáljuk. A címvegyületet 67%-os kihozatallal kapjuk hidrokloridként. Olvadáspont: 152—155 C.
A 21—25. példák szerint a következő új köztítermékeket is előállítottuk:
Név
Olvadáspont. ( C): bázis
Sóforma
Olvadáspont, ( C); só l-(3-Amino-3,3-dimetil-propil)-2-oxo-benzimidazolin
-(3-Amino-propil)-2-( 1 H)-kinolinon hidroklorid
150
II
175 hidroklorid-monohidrát 280
Név Olvadáspont, ( C); bázis Sóforma Olvadáspont. ( C): só
1 -(3-Amino-3,3-dimetil-propil)-2( 1 H)-kinolinon maiéinál 157
1 -(3-Amino-propil )-6.8-dikl ór-2( 1 H)-kinoiinon hídroklorid 214—216
1 -(3-Amino-3,3-dimetil-propil)-3-metil-2-oxo-benzimidazolin hídroklorid 277—279
4-( 3- Amino-3,3-dimetil-propíl)-2H-1,4-benzoxazin-3-on hídroklorid 237—239
l-(4-Amino-4,4-dimetil-butil)-2-oxo- -benzimidazolin hídroklorid 266—268
l-(3-Amino-3,3-dimetil-propil)-3-fenil- -2-imidazolidinon 76 hidroklorid-monohidrát 140,5
1 -(2-Amino-2,2-dimetil-etil )-2-oxo-benzimidazolin 135 hídroklorid 306
I-(3-Amino-propil)-2-oxo-benzimidazo- lin hídroklorid 253
l-(3-Amino-3,3-dimetil-propil)-3-(2- -klór-fenil)-2-imidazolidinon p-amino-benzoát 245
l-(3-Amino-3.3-dimetil-propil)-3-(2.4-di- metoxi-fenil}-2-imidazolidinon p-amino-benzoát 225
l-(3-Amino-3.3-dimetil-propil)-3-[3,4- -(metilén-dioxi)-fenil]-2-imidazolidinon p-amino-benzoát 233
1 -(2-Amino-propil)-2-oxo-benzimidazolin hídroklorid 267—270
4-(4-Amino-4.4-dimetil-butil)-2H-1,4-benzo.xazin-3-on maleinát 179
1 -(3-Amino-3.3-dimetil-propil)-3-[3-tri- fluor-metil)-fenil]-2-imidazolidinon 81 hídroklorid 246
1 -[2-( tíenzil-amino)-etil]-3-fénil-2-imídazoiidinon hídroklorid 246
jük, éterrel extraháljuk, és bepárlás után a maradékot 3 liter etanolban oldjuk, és 300 ml 5 n kénsawal elegyítjük. Másnap az l-(2,2-dimetil-2-nitro-etil)-benzimidazolint 61%-os hozammal (olvadáspont: 198 C) nyerjük. A vegyület 58,75 g-ját feloldjuk 1700 ml metanolban, és Raney60 nikkel hozzáadása után 5 atü nyomáson és 40—60 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A címvegyületet 92%-os hozammal nyerjük. (Olvadáspont: 135 C). A hídroklorid olvadáspontja 306 C.
A VIII általános képletű új köztitermékek előállítását a kővetkező példa szemlélteti :
26. példa.
-(2-Amino-2.2-dimetil-etil)-2-oxo-benzimidazoHn előállítása.
174 g l-izopropenil-2-oxo-benzimidazolin 700 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatához g nátrium-hidridet adunk 55°„-os szuszpenzióként, és a hidrogénfejlödés befejeződése után 341 g 2,2-dimetil-2-nitro-etil-p-toluolszulfonát (olvadáspont: 76 C) 450 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatával elegyítjük. Az oldatot 5 órán át 100 C-on kevertetjük. jégre öntP7J73
Elkészítés: A kapszula tartalmának alkotórészeit alaposan összekeverjük, és a keverék 200 mg-os adagjait megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. Minden egyes kapszula 25 mg hatóanyagot tartalmaz.
27. példa.
N-[l,l-dimetil-2-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-etil]-azetidinol előállítása.
3.1 g N-(2-amino-2,2-dimetil-etil)-2-oxo-benzimidazo- 5 lint 30 ml acetonitrilben oldunk, és 1,4 g epiklórhidrint adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át visszaforraljuk. Lehűtés után vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddalmeglúgosítjuk, és etil-acetáttal extra- 10 háljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, az etil-acetátot ledesztilláljuk. 1,4 g N-[l,l-dimetil-2-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-etil]-azetidinolt kapunk.
A X általános képletű új köztitermékek előállítását a következő példák szemléltetik: 15
28. példa.
-(2-Klór-etil)-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon előállítása. 20
22,4 g (0,15 mól) N-(2-klór-etil)-2-oxazolidinont 23 g (0,15 mól) 4-klór-fenil-izocianáttal lítium-klorid hozzáadása mellett öt órán át 160—180 C-on melegítünk. A lehűlő kristálytömeget etanolból átkristályosítjuk. Kihozatal: 26 g. Olvadáspont: 105—107 C. 25
29. példa.
N-(2-Klor-propil)-2-oxo-benzimidazolin előállítása.
13,2 g N-(2-hidroxi-propil)-2-oxo-benzimidazolint 150 30 ml dioxánban oldunk, és 8 ml tionil-klorid hozzáadása után egy órán át visszaforraljuk. Vákuumban bepároljuk, utána a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer ledeszti Hálása után 13.4 g 35 N-(2-klór-propil)-2-oxo-benzimidazolint kapunk.
Formázási példák.
Γ. Tabletták.
-(2-Ciano-fenoxi)-3- [[1,1 -dimetil-4-(2-oxo-l-benzimidazolirnl)-butil]-amino' -2-propanol-hidroklorid
K u koricakeményítő
Kalcium-hidrogén-foszfát
M aimézi um -sztearát
40,0 mg
164.0 mg
240.0 mg
1.0 me 45
445.0 mg
Elkészítés: Az egyes alkotórészeket egymással alaposan összekeverjük, és a keveréket szokásos módon granuláljuk. A granulátumot 445 ing súlyú tablettákká préseljük. 50 amelyek mindegyike 40 mg hatóanyagot tartalmaz.
A példában említett hatóanyag helyett azonos mennyiségben 1 -(1 -naílil-oxi )-3-[ [1,1 -dimetí 1-3-( 2-oxo-1 -benzimidazolinil)-propil]-aminoJ-2-propanol-hidrokkmd-monohidrát és l-(2-tolíl-oxi)-3-[[l-metil-2-oxo-3-benzimid- 55 azolinilj-eiilj-íuninoj^-propanol is használható.
2. Zselatin-kapszulák.
A kapszulák tartalma a következő: I -(4-Hidroxi-fenoxi)-3-[[l. I-dimetii -3-( 3-fenil-2-imidazolÍdhion-1 -il EpropilJ-aminoj -2-propanol-oxalát Kukoricakeményítő
25.0 mg
Γ5.Ι1 mg
2OO.0 mg
3. Tartós hatású drazsék.
Mag: l-(l-Naftil-oxi)-3-[[l,l-dimetil-3-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-propil]-amino}-2-propanol-hidroklorid
Karboxi-metil-cellulóz (CMC) Sztearinsav
Cellulóz-acetát-ftalát (CAP)
25,0 g
295.0 g
20.0 g
40.0 g
380.0 g
Elkészítés: A hatóanyagot, a CMC-t és a sztearinsavat alaposan összekeverjük, és a keveréket szokásos módon granuláljuk, amihez a CAP 200 ml éter/etil-acetát eleggyel készített oldatát használjuk. A granulátumot azután 380 mg-os magokká préseljük, amelyeket szokásos módon cukortartalmú 5%-os vizes polivinil-pirrolidon oldattal vonunk be. Minden egyes drazsé 25 mg hatóanyagot tartalmaz.
4. Tabletták.
( -)-1-(l-Naftil-oxi)-3-[[1,1-
-dinre tíl-3-(2-oxo-1 -benzimid-
azolinil )-propil]-ami-
noj-2-propanol-hidroklorid 35.0 g
2,6-bisz(dietanól-amino)-4,8-
-dipiperidíno-pirimido[5,4-
-djpirimidin 75.0 g
Tejcukor 164,0 g
Kukoricakeményítő 194.0 g
Kolloid kovasav 14.0 g
Polivinil-pirrolidon 6.0 g
M agnézi um -sztearát 2.0 g
Oldható keményítő 10.0 g
500,0 g
A példában megnevezett β-adrenolitikus hatású anyagok helyett alkalmazható például azonos mennyiségű 1-(2.4-diklór-fenoxi)-3-( ,[l,l-dimetil-2-(3-fenil-2'imidazolidinonilj-etil]-aminoj -2-propanol és 1 -(2-propargiloxi-fenoxi )-3-’ [1.1 -dimetil-2-(2-oxo-l -benzímidazolinil)-etil]-antinoj -2-propanol-hidroklorid is.
Elkészítés: A hatóanyagot a tejcukorral, a kukoricakeményítővel. a kolloid kovasavval és a polivinil-pírrolidonnal történő alapos összekeverés után szokásos módon granuláljuk. amihez az oldható keményítő vizes oldatát használjuk. A granulátumot magnézium-sztearáttal keverjük, és 1000 darab egyenként 500 mg súlyú tablettává préseljük. amelyek mindegyike az első hatóanyag 35 mg-ját és a második hatóanyag 75 mg-ját tartalmazza.

Claims (4)

Szabadalmi igénypontok
1— 4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkenil-,
1 4 szénatomos alkoxi-. 2—5 szénatomos alkenil-.
65 2 5 szénatomos alkeníloxi-. 2—5 szénatomos alkíni27 I loxi-, 2—6 szénatomos alkilkarbonil- vagy 2--6 szénatomos alkilkarbonilamino-csoportot,
R, hidrogén- vagy halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkilkarbonil- vagy 2—6 szénatomos alkilkarbonilamino-csoportot és
R, hidrogénatomot jelent, vagy
R( és R., illetve R, és R, együtt —(CH,),— vagy (—CH- CH—), csoportot alkot,
R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot. A hidrogénatomot,
R5 [a] vagy [b] általános képletű csoportot jelent, ahol Rltl és R„ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluormetil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, és B jelentése kétértékű —NH—, -OCH,— vagy —(CH,),— csoport, és
Alkilén 1—12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj, R, és Rj a fenti jelentésűek, és Z —CH----CH, '· vagy —CH—CH,—Hal csoportot jelent, ahol Hal haloOH génatom — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R4, Rs és Alkilén a fenti jelentésűek — vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj hidrogén- vagy halogénatomot, trifluormetil-, hidroxil-, amino-, 1—5 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és R, hidrogén- vagy halogénatomot vagy l—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R, és R,, illetve R, és R3 együtt —(CH,),— vagy —(CH -CH—), csoportot alkot, és a többi jel a fenti jelentésű, egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben M jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R5 a fenti jelentésű — egy VI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Rp R, és R, ebben a változatban megadott jelentésűek és A a fenti jelentésű — reduktívan aminálunk, vagy
c) egy IV általános képletű fenolt — ebben a képletben Rp R, és R, a fenti jelentésűek — egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben A, Alkilén és Rs a fenti jelentésűek — vagy
d) egy IX általános képletű vegyületet—ebben a képletben Rp R,, R„ R4 és A a fenti jelentésűek — egy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben X anionosan könnyen lehasítható észtercsoportot, előnyösen halogénatomot jelent, és Alkilén és R5 a fenti jelentésűek — vagy
e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rp R„ R„ Alkilén és R, a fenti jelentésűek, és Q karbonil-csoportot jelent—hidrolizálunk, vagy
f) egy XII általános képletű vegyületről — ebben a képletben Rj, R,, R„ R4, Rs és Alkilén a fenti jelentésűek, és Sch védőcsoportot, előnyösen kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent — a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom és a többi jel a fenti jelentésű, alkilezünk vagy
h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R: halogénatomot vagy cianocsopor ? 28 tót jelent és a többi jel a fenti jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületet. amelynek képletében R, aminocsoportot jelent és a többi jel a fenti jelentésű, Sandmeyer-reakciónak vetünk alá, vagy
i) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, aminocsoportot jelent és a többi jel a fenti jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, nitrocsoportot jelent és a többi jel a fenti jelentésű, redukálunk, vagy
k) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidroxilcsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R( 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, tömény hidrogénhalogeniddel reagáltatunk, és az a)—k) eljárásváltozatok bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. október 3.)
1. Eljárás az I általános képletű l-ariloxi-2-hidroxi60 -3-(a1kil-amino)-propán~származékok és savaddíciós sóik előállítására ebben a képletben
R hidrogén- vagy halogénatomot, trifluormetil-. hidroxii-. amino-. ciano-, nitro-. 1—5 szénatomos alkil-.
2— 5 szénatomos alkeniloxi-, 2—5 szénatomos alkiniloxi- 2—6 szénatomos alkilkarbonil- vagy 2—6 szénatomos alkilkarbonilamino-csoportot,
R, hidrogén- vagy halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, és
R, hidrogénatomot jelent, vagy
R. és Rj együtt —(CH,)3— vagy (—CH=CH), csoportot alkot,
R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, A hidrogénatomot,
R5 [a] vagy [b] általános képletű csoportot jelent, ahol R10 és Ru egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluormetil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és B jelentése kétértékű —NH—, —OCH,— vagy —(CH,),— csoport, és
Alkilén 1—12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben RIVR, és R, a fenti jelentésűek, és Z —CH--CH,
OH Χχ)/ '· vagy —CH—CH,—Hal csoportot jelent, ahol Hal halogénatom — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk —ebben a képletben R4, R5 és Alkilén a fenti jelentésűek — vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidrogén- vagy halogénatomot, trifluormetil-, hidroxil-, amino-, 1—5 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és R, hidrogénvagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R, és R, együtt —(CH,)— vagy —(CH=CH—), csoportot alkot, és a többi jel a fenti jelentésű, egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben M jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R5 a fenti jelentésű — egy VI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Rf, R, és R3 ebben a változatban megadott jelentésűek és A a fenti jelentésű — reduktívan aminálunk, vagy
c) egy IV általános képletű fenolt — ebben a képletben R,.R , és R, a fenti jelentésűek — egy VIII általános képle-
177Γ3 tű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben A, Alkílén és Rs a fenti jelentésűek — vagy
d) egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rt, R,, R3. R4 és A a fenti jelentésűek — egy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben X anionosan könnyen lehasítható észtercsoportot, előnyösen halogénatomot jelent, és Alkilén és Rs a fenti jelentésűek — vagy
e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R,, R,, R,, Alkilén és Rs a fenti jelentésűek, és Q karbonil-csoportot jelent — hidrolizálunk, vagy
f) egy XII általános képletű vegyületről — ebben a képletben Rp R,, R„ R4, R5 és Alkilén a fenti jelentésűek, és Sch védőcsoportot, előnyösen kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent — a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R41—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom, és a többi jel a fenti jelentésű, alkilezünk, vagy
h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, halogénatomot vagy cianocsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, amitiocso- e portot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, Sandmeyer-reakciónak vetünk alá, vagy
i) olyan I általános képletű vegyületek előállítására?* amelyek képletében R, aminocsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, nitrocsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, redukálunk, vagy
k) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! hidroxilcsoportot jelent, és a többi 5 jel a fenti jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, tömény hidrogénhalogeniddel reagáltatunk, és az a)—k) eljárásváltozatok bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. október 5.)
2. Eljárás az I általános képletű l-ariloxi-2-hidroxi-3-(alkil-amino)-propán-szánnazékok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben
R, hidrogén- vagy halogénatomot, trifluormetil-, hidroxil-, amino-, ciano-, nitro-, 1—5 szénatomos alkil-,
3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet — ebben a képletben R,, R?, R„ R4, R5, A és Alkilén az 1. igénypontban megadott jelentésűek tartalmazó gyógyszer! -szítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az I ált. nos képletű vegyületet vagy valamely sóját a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő-, ízesítő-, tartósító- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerré kikészítjük. (Elsőbbsége: 1977. október 3.)
4. A 2. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet — ebben a képletben RR?, R„ R4. Rs, A és Alkilén a 2. igénypontban megadott jelentésűek — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyületet vagy valamely sóját a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő-, ízesítő-, tartósító és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerré kikészítjük. (Elsőbbsége: 1976. október 5.)
HU77BO1685A 1976-10-05 1977-10-03 Process for preparing new 1-aryloxy-2-hydroxy-3-/alkyl-amino/-propane derivatives HU177173B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762644833 DE2644833A1 (de) 1976-10-05 1976-10-05 Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177173B true HU177173B (en) 1981-08-28

Family

ID=5989679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77BO1685A HU177173B (en) 1976-10-05 1977-10-03 Process for preparing new 1-aryloxy-2-hydroxy-3-/alkyl-amino/-propane derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (7) US4212877A (hu)
JP (1) JPS5368775A (hu)
AT (15) AT361908B (hu)
AU (1) AU514600B2 (hu)
BE (1) BE859415A (hu)
BG (1) BG33153A3 (hu)
CA (4) CA1101859A (hu)
CS (1) CS197304B2 (hu)
DD (5) DD143074A5 (hu)
DE (1) DE2644833A1 (hu)
DK (1) DK439077A (hu)
ES (16) ES462868A1 (hu)
FI (1) FI69066C (hu)
FR (1) FR2394534A1 (hu)
GB (3) GB1592976A (hu)
GR (1) GR64229B (hu)
HK (1) HK19385A (hu)
HU (1) HU177173B (hu)
IE (3) IE46159B1 (hu)
IL (1) IL53043A (hu)
LU (1) LU78240A1 (hu)
MY (1) MY8500909A (hu)
NL (1) NL7710840A (hu)
NO (1) NO151411C (hu)
NZ (1) NZ185356A (hu)
PH (4) PH15763A (hu)
PL (1) PL113879B1 (hu)
PT (1) PT67107B (hu)
SE (1) SE442400B (hu)
SG (1) SG70884G (hu)
SU (1) SU665801A3 (hu)
YU (1) YU40484B (hu)
ZA (1) ZA775905B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404380A (en) * 1977-02-14 1983-09-13 Mead Johnson & Company Triazolopyrimidines
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
FR2455572B1 (fr) * 1979-05-04 1986-07-25 Continental Pharma Derives de phenylethylamine, leur preparation et utilisation dans le traitement des affections cardiovasculaires, et compositions les contenant
US4656168A (en) * 1980-12-23 1987-04-07 Merck & Co., Inc. (3-aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds in method of effecting bronchodilation
US4349673A (en) * 1980-12-23 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Benzoxazines
US4473501A (en) * 1981-05-04 1984-09-25 G. D. Searle & Co. Dihydro azino isoquinolines
US4379508A (en) * 1981-10-14 1983-04-12 Nestier Corporation Nesting tray with stacking keyed interlock
IT1193608B (it) * 1983-01-21 1988-07-21 Pierrel Spa Derivati di arilossipropanolamina,procedimento per la loro preparazione composizioni farmaceutiche che li contengono e loro impiego terapeutico
DE3324903A1 (de) * 1983-07-09 1985-01-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung substituierter ethylenharnstoffe sowie neue n-vinylethylenharnstoffe
GB8419797D0 (en) * 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
DE3807922A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh Substituierte heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
TW203049B (hu) * 1990-04-13 1993-04-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US6860524B1 (en) 1993-05-14 2005-03-01 William W. Rowley Polyolefin connectors
US6557907B2 (en) 1993-05-14 2003-05-06 William W. Rowley Polyethylene connectors
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US6848719B2 (en) 2001-09-06 2005-02-01 William W. Rowley Bendable polymer-lined water heater connector
UY28089A1 (es) 2002-11-26 2004-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos
JP2006513222A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド アドレナリン性β受容体およびホスホジエステラーゼに対する抑制活性を有する強心性化合物
DE102004045648A1 (de) * 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
US8993641B2 (en) * 2007-11-29 2015-03-31 Innolex Investment Corporation Preservation of cosmetics, toiletry and pharmaceutical compositions
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL284529A (hu) * 1961-10-24
GB1066613A (en) * 1965-03-03 1967-04-26 Ici Ltd Naphthalene derivatives
DE2065365C3 (de) * 1969-11-28 1982-05-06 Teikoku Hormone Mfg. Co. Ltd., Tokyo 1,3-disubstituierte Azetidine sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung
ZA71932B (en) * 1970-02-27 1971-10-27 Ici Ltd Organic compounds
BE787103A (fr) * 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
US3894030A (en) * 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3818017A (en) * 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
GB1456525A (en) * 1973-07-18 1976-11-24 Ici Ltd Process for the manufacture of alkanolamine derivatives
DE2503222A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
CH624395A5 (hu) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen

Also Published As

Publication number Publication date
AT361915B (de) 1981-04-10
BG33153A3 (en) 1982-12-15
ES471798A1 (es) 1979-02-01
AT362362B (de) 1981-05-11
IE822409L (en) 1978-04-05
US4212877A (en) 1980-07-15
US4296117A (en) 1981-10-20
ATA56780A (de) 1980-09-15
AT361912B (de) 1981-04-10
AT361913B (de) 1981-04-10
GB1592976A (en) 1981-07-15
ATA57380A (de) 1980-10-15
BE859415A (fr) 1978-04-05
ATA57880A (de) 1980-10-15
GB1592977A (en) 1981-07-15
ATA679377A (de) 1980-09-15
MY8500909A (en) 1985-12-31
CA1101859A (en) 1981-05-26
IE46158B1 (en) 1983-03-09
ATA57180A (de) 1980-09-15
ZA775905B (en) 1979-06-27
SE7711168L (sv) 1978-05-18
IL53043A0 (en) 1977-12-30
AU514600B2 (en) 1981-02-19
AT363082B (de) 1981-07-10
ES471807A1 (es) 1979-02-01
ATA57080A (de) 1980-09-15
NL7710840A (nl) 1978-04-07
DD148052A5 (de) 1981-05-06
FI69066B (fi) 1985-08-30
AT361911B (de) 1981-04-10
DD148050A5 (de) 1981-05-06
FI772823A (fi) 1978-04-06
FI69066C (fi) 1985-12-10
IE46160B1 (en) 1983-03-09
ATA56880A (de) 1980-09-15
AT362364B (de) 1981-05-11
ATA57580A (de) 1980-12-15
PL201286A1 (pl) 1978-12-04
ES471796A1 (es) 1979-02-01
AT361914B (de) 1981-04-10
ATA57280A (de) 1980-10-15
IE46159B1 (en) 1983-03-09
ES471799A1 (es) 1979-02-01
HK19385A (en) 1985-03-22
ES471800A1 (es) 1979-02-01
SE442400B (sv) 1985-12-23
PH16053A (en) 1983-06-09
ATA57980A (de) 1980-12-15
ES471797A1 (es) 1979-02-01
AT363081B (de) 1981-07-10
ATA58080A (de) 1981-04-15
GR64229B (en) 1980-02-14
PH18363A (en) 1985-06-13
DE2644833A1 (de) 1978-04-20
AT362365B (de) 1981-05-11
AU2933377A (en) 1979-04-12
AT363080B (de) 1981-07-10
LU78240A1 (hu) 1979-02-02
US4604468A (en) 1986-08-05
IE822410L (en) 1978-04-05
YU40484B (en) 1986-02-28
DK439077A (da) 1978-04-06
ES462868A1 (es) 1978-12-16
SG70884G (en) 1985-04-04
DD134642A5 (de) 1979-03-14
CA1125751A (en) 1982-06-15
JPS6210988B2 (hu) 1987-03-10
DD148051A5 (de) 1981-05-06
ATA56980A (de) 1980-09-15
AT364828B (de) 1981-11-25
PL113879B1 (en) 1981-01-31
YU236977A (en) 1983-01-21
FR2394534A1 (fr) 1979-01-12
CS197304B2 (en) 1980-04-30
ES471801A1 (es) 1979-02-01
ATA57480A (de) 1980-10-15
GB1592975A (en) 1981-07-15
ATA57780A (de) 1980-12-15
CA1127643A (en) 1982-07-13
AT363079B (de) 1981-07-10
CA1126271A (en) 1982-06-22
US4343800A (en) 1982-08-10
US4256756A (en) 1981-03-17
AT362363B (de) 1981-05-11
PH15763A (en) 1983-03-22
NO151411C (no) 1985-04-10
ES471808A1 (es) 1979-02-01
FR2394534B1 (hu) 1982-04-30
NO773384L (no) 1978-04-06
ES471803A1 (es) 1979-02-01
JPS5368775A (en) 1978-06-19
ES471806A1 (es) 1979-02-01
ES471795A1 (es) 1979-02-01
ES471802A1 (es) 1979-02-01
NZ185356A (en) 1981-05-01
PH19028A (en) 1985-12-06
PT67107B (de) 1980-04-07
ES471805A1 (es) 1979-02-01
NO151411B (no) 1984-12-27
ES471804A1 (es) 1979-02-01
IL53043A (en) 1982-01-31
PT67107A (de) 1977-11-01
SU665801A3 (ru) 1979-05-30
ES471794A1 (es) 1979-02-01
US4255430A (en) 1981-03-10
US4381309A (en) 1983-04-26
ATA57680A (de) 1980-12-15
AT361908B (de) 1981-04-10
IE46158L (en) 1978-04-05
DD143074A5 (de) 1980-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU177173B (en) Process for preparing new 1-aryloxy-2-hydroxy-3-/alkyl-amino/-propane derivatives
HU181697B (en) Process for producing new 3-amino-1,2-propane-diol derivatives
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
KR900001214B1 (ko) 1-아릴옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀의 제조방법
HU192404B (en) Process for producing cardioselective aryloxy- or arylthio-hydroksy-propyl-piperazinyl-acetanilides and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
US4059622A (en) Alkanolamine derivatives
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
US4081547A (en) Para-polyfluoroisopropyl-anilino-2-oxazoline compounds, pharmaceutical compositions and method of treating hypertension
US3951983A (en) Phenoxypropanolpiperazines
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
SE464707B (sv) Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat
US4110472A (en) Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes
US4410548A (en) Propanolamine derivatives
US4387097A (en) Morpholines
JPS6317071B2 (hu)
US4304790A (en) 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof
CZ173294A3 (en) Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use
IE51832B1 (en) 1-(acylamino-aryloxy)-3-alkylamino-propan-2-ols,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL84226B1 (hu)
US3812129A (en) Piperazinyl substituted alkoxy benzophenones
KR820000384B1 (ko) 1-아릴옥시-2-하이드록시-3-알킬렌아미노프로판의 제조방법
US4997833A (en) Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof
HU186342B (en) Process for producing 3-amni-1,2-propandiol derivatives
KR790001909B1 (ko) 1-아릴옥시-2-하이드록시-3-알키닐아미노프로판의 제조방법