SE464707B - Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat - Google Patents

Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat

Info

Publication number
SE464707B
SE464707B SE8304071A SE8304071A SE464707B SE 464707 B SE464707 B SE 464707B SE 8304071 A SE8304071 A SE 8304071A SE 8304071 A SE8304071 A SE 8304071A SE 464707 B SE464707 B SE 464707B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
carbon atoms
lower alkoxy
hydrogen atom
alkoxy group
Prior art date
Application number
SE8304071A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8304071D0 (sv
SE8304071L (sv
Inventor
M Masaki
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Publication of SE8304071D0 publication Critical patent/SE8304071D0/sv
Publication of SE8304071L publication Critical patent/SE8304071L/sv
Publication of SE464707B publication Critical patent/SE464707B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

.HH LW 'x-Jï' 464 707 2 10 15 20 25 30 35 Under de senaste åren har man således i ökad utsträckning arbetat på att utveckla ett läkemedel som uppvisar både en blodflödesökande effekt och en antikoagulerande effekt på blodplattor så att brister eller fel i den cerebrala ' cirkulationen kan förhindras eller botas.
En omfattande forskning har nu skett för att utveckla ett sådant läkemedel. Som ett resultat härav har det visat sig att piperazinderivat med formeln (I) ovan eller salter där- av effektivt kan selektivt vasodilatera perifera kärl, speciellt vertebrae, öka blodflödet och undertrycka koa- gulering av blodplattor.
Tidigare kända föreningar som strukturellt liknar pipera- zinderivaten(I) enligt föreliggande uppfinning är 2-(4- difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol Äšv. Zikolova och A. Florin, Tr. Nauchnoissled. Khim.-Farm. Inst., §, 89- 100 (1972¿7 och 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-mety1-1- fenyletanol (Delalande S.A., DE OS 2 111 776). Båda dessa föreningar kan betecknas med följande formel (VII): R CH-N\__/N-CHzllC-@ (VII) OH vari R betecknar en väteatom eller en metylgrupp.
Dessa publikationer säger dock ingenting om hur de tidi- gare kända föreningarna skulle utöva en förbättrad effekt på den celebrala cirkulationen. Det har bekräftats genom några försök utförda av uppfinnaren att sådana föreningar endast har marginell vasodilaterande effekt på perifera kärl, vilket kommer att beskrivas i det följande. Det är värt att märka att den önskade vasodilaterande effekten på perifera kärl kan tillskrivas en specifik konfiguration vari piperazinderivatet med formeln (I) antingen har en hydroxi-, bensyloxi-, lågalkoxi- eller lågalkenyloxigrupp 10 15 20 25 30 35 464 707 i 4-ställning av bensenringen i fenetylgruppen. Förelig- gande uppfinning bygger på denna upptäckt.
Ett syfte med uppfinningen är följaktligen att åstadkom- ma ett nytt piperazinderivat med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav som icke är behäftat med ovan angivna olägenheter och som effektivt kan använ- das som en farmaceutisk produkt.
Ett annat syfte med uppfinningen är att åstadkomma ett nytt förfarande för framställning av en sådan förening eller salt.
Ytterligare ett syfte med uppfinningen är att åstadkomma ett cerebralcirkulationsförbättrande läkemedel som inne- håller en sådan förening eller salt som effektiv bestånds- del.
Enligt en aspekt av uppfinningen erhålles ett piperazin- derivat betecknat med följande formel (I): 3 [3 1 CH-N' N-âHCH R2 (I) @\_/: OH 4 R vari R1 är en väteatom eller en lågalkylgrupp; R2_är en hydroxylgrupp, en 'bensyloxigrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kol- atomer; R3 är en väteatom, eller en .bensyloxigrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxi- grupp med 3-5 kolatomer; och R4 är en väteâtom eller en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer, varvid R har en annan betydelse än en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer då både R3 och R4 betecknar väteatomer; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
Enligt en annan aspekt av uppfinningen åstadkommes ett för- farande för framställning av ett piperazinderivat beteck- I Ä aut; 464 707 4 nat med följande formel (I): R1 @CH-I\(\_F:/\N-ÉIHCIIH- Rz (I ) OH R4 vari R1 är en väteatom eller en lâgalkylgrupP7 R2 är en hydroxylgrupp, en bensyloxigrupp, en lâgalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; 10 R3 är en väteatom, eller en bensyloxigrupp, en lågalkoxi- grupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; och R4 är en väteatom eller en lâgalkoxi- grupp med 1-5 kolatomer, varvid R2 har en annan betydelse än en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer då både R3 och R4 15 betecknar väteatomer; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, vilket förfarande omfattar reduktion av en förening betecknad med följande formel (II): O i R a 20 šëšëcn-N:::>N-tnc (:) R2 (II) vari R1, R2, R3 och R4 har samma betydelse som angivits ovan; och, om så önskas, överföring av piperazinderivatet 25 till motsvarande salt enligt en i och för sig känd metod.
Enligt ytterligare en aspekt av uppfinningen åstadkommes ett förfarande för framställning av ett piperazinderivat betecknat med följande formel (I'): 30 (Q) 1 R3 CH Ni N åHcH Rz' (F) 4 R 35 vari R1 är en väteatom eller en lågalkylgrupp; R2' är en bensyloxigrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer el- ler en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; R3 är en väteatom, eller en bensyloxigrupp, en lågalkoxigrupp med 10 15 20 25 30 35 5 464 707 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolato- mer; och R4 är en väteatom eller en lågalkoxigrupp med I har en annan betydelse än en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer då både R3 och R4 be- 1-5 kolatomer, varvid R2 tecknar väteatomer; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, vilket förfarande omfattar reaktion mellan en förening betecknad med följande formel (III): 1 126 @>\ / \ T s (Ä/ cH-N N-cH<[:H R (III 1 Q' L/ oH Rv vari R1 är en väteatom eller en lâgalkylgrupp; R5 är en hydroxylgrupp, en bensyloxigrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolato- mer; R6 är en väteatom, eller en hydroxylgrupp, en bensyloxi- QIUPPI lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; och R7 en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en är en väte- atom, eller en hydroxylgrupp eller en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer, varvid minst en av R5, R6 och R7 är en hydroxylgruPP' och en förening betecknad med följande formel (IV): 128 - x (rv) vari R8 är en aralkylgrupp, en lâgalkylgrupp med 1-5 kol- atomer eller en lågalkenylgrupp med 3-5 kolatomer; och X är en reaktiv grupp; och, om så önskas, överföring av piperazinderivatet till motsvarande salt enligt en i och för sig inom tekniken känd metod.
Enligt ytterligare en aspekt av uppfinningen åstadkommes ett cerebralcirkulationsförbättrande läkemedel, vilket som effektiv beståndsdel omfattar ett piperazinderivat beteck- nat medelst följande formel (I): 3 @ f” 151 z 2 < 1 CH-'N /N-CHCH* R I ÉÜ' *öl 5 H R4 464 707 10 15 20 25 30 35 6 vari R1 är en väteatom eller en lågalkylgruPP; R2 är en hydroxylgrupp, en bensyloxigrupp, en lâgalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; R3 är en väteatom, eller en bensyloxigrupp, en lågalkoxi- grupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp med och R4 grupp med 1-5 kolatomer, varvid R2 har en annan betydelse än en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer då både R3 och R4 betecknar väteatomer; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 3-5 kolatomer; är en väteatom eller en lågalkoxi- Q I piperazinderivaten med formeln (I) omfattar lämpliga "lågalkyl"-grupper för substituenten R1 t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl och liknande grupper. Lämpliga "låg- alkoxi"-grupper för var och en av R2, R3 och R4 omfattar t.ex. metoxi, etoxi, n-propyloxi och liknande grupper.
Lämpliga "lågalkenyloxi"-grupper för R2 och R3 omfattar t.ex. propenyloxi, isopropenyloxi, allyloxi och liknande grupper.
Föreningen (I) enligt uppfinningen kan exempelvis framstäl- las genom reduktion av motsvarande karbonylförening med formeln (II) enligt följande reaktionsschema: Rs @\ F\ 119 H-N N-cHc Rz H > o \J II 3 o R4 1 R (n) @\CH N/PWN ïHcH-f 2 (W t* AH 4 R (I) vari R , R2, R3 och R4 har samma betydelse som angivits ovan.
Föreningen (II) som är användbar som utgångsmaterial vid 464 707 7 utförandet av uppfinningen kan exempelvis framställas genom reaktion mellan 1-difenylmetylpiperazin med formeln (V) och ett acetofenonderivat med formeln (VI) enligt följande reaktionsschema: 3 R1 R v gïCH-NCN-H + :fruit-à -Rz R4 10 (V) (VI) a f. i f ___..__.._.__.__...._ _ -à J, 2 I; > @/CH L/N R4 -«-. 1 O 15 (II) vari Y är en halogenatom, och R1, R2, R3 och R4 har samma betydelse som angivits ovan. 20 I ovanstående reaktion kan substituenten R2 med formeln (VI) skyddas i förväg med hjälp av en bruklig skyddsgrupp såsom en bensylgrupp då substituenten är en hydroxylgrupp.
Reaktionen kan utföras i närvaro av en basisk katalysator. 1¿; 25 För att åstadkomma reduktionsreaktionen enligt förfaran- det enligt uppfinningen kan någon av följande reaktions- tekniker användas: ~3 (1) Reduktion med hjälp av en metallhydridkomplex förening såsom natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, 30 zinkborhydrid, litiumborhydrid eller liknande. (2) Reduktion med hjälp av en diboran eller substitue- rad boran. (3) Katalytisk reduktion i vätgasatmosfär vid normalt tryck eller vid ett höjt tryck varierande från flera till 35 flera tiotal atm med hjälp av en katalysator såsom koppar, kobolt, nickel , palladium, palladium-kol, platina, plati- naoxid, rodium eller liknande. (4) Reduktion med hjälp av en metall och en syra, t.ex. med järn och ättiksyra, zink och saltsyra, myrsyra och ' ',,-..v 464 707 l 10 15 20 25 30 35 8 ättiksyra, eller en liknande kombination. (5) Reduktion med hjälp av en metall och ett alkali, t.ex. med zink och natriumhydroxid. (6) Reduktion enligt Meerwein-Ponndorf med hjälp av aluminiumisopropoxid eller aluminiumetoxid. (7) Reduktion med hjälp av en alkohol och en metall såsom natrium.
Varje reaktionslösningsmedel kan användas under förutsätt- ning att det ej ogynnsamt påverkar utgângsmaterialen och reduktionen. Lämpliga lösningsmedel är etrar såsom tetra- hydrofuran och dietyleter; alkoholer såsom metanol och etanol; syror såsom ättiksyra och saltsyra; vatten; och blandningar av två eller flera av dessa. Reaktionen utförs i allmänhet vid en temperatur som varierar från OOC till kokpunkten av det lösningsmedel som användes. Reaktionsti- den varierar beroende på den typ av reduktionsmetod som användes, men reaktionen kan vara avslutad inom 24 timmar.
Då substituenten R2 i formeln (I) är en annan grupp än en hydroxylgrupp, kan motsvarande förening också framställas genom reaktion mellan en förening med formeln (III) och en förening med formeln (IV) enligt följande reaktionsschema: 6 R @\ ,fi1?1-lw5 8 CH-N N-CHCH + R -X K§\/\_/{\1Q/ OH 7 R (III) (IV) R3 Q ß R1 ____________> | 2. @ cH- \_/ N-cHIcH- ©¶ ) oH R4 (I' vari R2 är en bensyloxigruPP, en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolato- 5 mer; R är en hydroxylgrupp, en bensyloxigrupp, en låg- alkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp 10 15 20 25 30 35 464 707 9 med 3-5 kolatomer; R6 är en väteatom, eller en hydroxyl- grupp, en bensyloxigrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kol- atomer eller en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; R7 är en väteatom, eller en hydroxylgrupp eller en lågalkoxi- grupp med 1-5 kolatomer; R8 är en aralkylgrupp, en lågal- kylgrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenylgrupp med 3-5 kolatomer; X är en reaktiv grupp; och R1, R3 och R4 har samma betydelse som angivits ovan, varvid minst en av R5, R6 och R7 är en hydroxylgrupp; och R2' har en annan betydelse än en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer då både 3 4 R och R betecknar väteatomer.
I föreningen med formeln (IV), motsvarar aralkyl-, lågal- kyl- och lågalkenylgrupperna för R8 aralkoxi-, lågalkoxi- respektive lâgalkenyloxigrupperna för var och en av Rzl, R3 och R4. Som lämpliga reaktiva grupper för X kan vidare användas en halogenatom och alkoxisulfonyloxi-, p-toluen- sulfonyloxi- och metansulfonyloxigrupper.
Reaktionen mellan föreningen (III) och föreningen (IV) kan utföras på inom tekniken i och för sig känt sätt, an- tingen i frånvaro av tillsatsmedel eller i närvaro av en basisk substans såsom natriumhydroxid, kaliumkarbonat, pyridin, trietylamin eller liknande. Varje reaktionslös- ningsmedel kan användas som ej har någon ogynnsam påver- kan på reaktionen. Reaktionstemperaturen varierar lämpli- gen från OOC till kokpunkten för lösningsmedlet som skall användas. Reaktionstiden varierar beroende på typen av förening (IV), men reaktionen kan vara avslutad inom 24 timmar.
Piperazinderivatet med formeln (I) kan överföras till mot- svarande salt enligt en inom tekniken i och för sig känd metod. Varje salt kan bildas om det är farmaceutiskt god- tagbart. Lämpliga salter är sådana av saltsyra, bromväte- syra, svavelsyra, fosforsyra, citronsyra, fumarsyra, malein- syra, vinsyra, p-toluensulfonsyra och liknande syror. (på 464 707 10 15 20 25 30 35 Dä R 10 1 är en lågalkylgrupp i formeln (I) förekommer både erytro- och treoisomerer som stereoisomerer. Sådana stereo- isomerer omfattas av föreningarna enligt uppfinningen. 'x Den vasodilaterande effekten och toxicitetsgraden hos vissa föreningar (I) enligt uppfinningen undersöktes med nedan angivna resultat.
I dessa försök användes 12 föreningar enligt uppfinningen tillsammans med 5 referensföreningar.
Föreningar enligt uppfinningen 1: 10: 11: 12: 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxifenyl)eta- nol - monoväteklorid' dl-erytro-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- 1/2 tartrat dl-treo-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- fenyl)propanol - tartrat fenyl)propanol - 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- etanol - monoväteklorid 1-(2,4-dibensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- etanol ' monoväteklorid dl-treo-1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)propanol - diväteklorid l-(2,4-dimetoxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- etanol - diväteklorid _ 1-(3,4-dimetoxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- diväteklorid 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(2,3,4-trimetoxi- etanol ° fenyl)etanol ' diväteklorid 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(3,4,5-trimetoxi- fenyl)etanol - monoväteklorid 1-(4-allyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- etanol ' monoväteklorid 1-(2-a11y1oxi-4-metoxifenyl)-2-(4-aífeny1mety1- piperazinyl)etanol ° diväteklorid 10 15 20 25 464 707 11 Referensföreningar 1: 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(2-hydroxifenyl)- etanol - monoväteklorid 2: 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyl- ' diväteklorid 3: 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-metyl-1-fenyl- etanol etanol ' diväteklorid 4: bencyklan-fumarat (säljes i handeln som cerebral vasodilator) 5: cinnarizin (säljes i handeln som cerebral vasodilator).
Försök 1: Perifer vasodilaterande effekt _________________________________________ Blandrashundar av båda könen vardera med en vikt av ca 10 kg bedövades med natriumpentobarbital (35 mg/kg, i.v.).
Artificiell respiration utfördes med rumsluft. Det verte- brala blodflödet och det femorala blodflödet mättes med hjälp av en elektromagnetisk flödesmeter (Nihon Koden, MF-27) ned flödessondenBlodtrycket och hjärthastigheten mättes sam- tidigt. För intravenös administration av varje förening (1 mg/kg), kanylerades cefalvenen och lösningen av föreningen injicerades.
Försöksresultaten sammanfattas i tabell 1.
Tabell 1 Dos I Rnxßnüxfll äcüng Pnxænüxfll äcüng (mg/kg) I av vertebrala blod- av vertebrala blod- ai.v. I flödet § flödet genom procen- Fönafing I (%) :tueILökmü@'av å z femraia blodflödet Förening É enligt 1 1 76 5 3,6 uppfhunngen 1 1 n à j 2 1 ' 66 I 3,5 3 1 60 3,2 41) 1 90 5,8 51) 1 62* 15,3 464 10 vïšæ; 15 20 30 35 12 Tabell 1 (forts.) Dos Rnxxmtuell äcüng' Rnxxïfimellâflqfing Förening (ng/kg) av vertebrala blod- av vertebrala blodf i.v. flödet flödet genom procenf I x - n n (%) tuell ähüng av fiammalalflndfiüñet ïffimenhxgen- Élr¥=UPPfifl- nünæn 61) 1 96 8,5 7 1 123 5,8 8 1 84 15,3 92) 1 124 6,1 10 1 95 4,6 112) 1 93 2,0 12 1 123 7,7 Reflaæms- fönanng 1 1 26 1,2 2 1 25 1,3 32) 1 20 1,1 43) 1 67 2,9 53) 1 60 2,5 1) I en dimetylsulfoxidlösning 2) I en lösning av destillerat vatten 3) I en fysiølogisk salinlösning Andra föreningar undersöktes i en 5 %-ig vattenlösning av vinsyra.
* Bieaflödet ökade 1 två faser, och det eå ökade bleafiöaet varade i 30 minuter.
Af; gg» 10 15 20 30 35 464 707 13 Hanråttor av Wistar-stammen vardera med en kroppsvikt av ca 300 g administrerades oralt med försöksföreningarna. Då 3 timmar förflutit efter administrationen av föreningen bedövades varje råtta med eter och blodet uppsamlades från dess abdominalven. En 3,8 %-ig natriumcitratlösning användes som antikoagulerande medel. Blodet centrifugerades vid 1000 varv/min under 10 minuter. Det erhållna plasmat rikt på blodplattor (PRP) centrifugerades i ytterligare 10 min vid 3000 varv/min, varigenom uppsamlades ett plasma fattigt på blodplattor (PPP).
ADP eller kollagen sattes till det PRP som erhållits ovan för inducering av koagulering, och de så koagulerade blod- plattorna mättes turbidimetriskt med hjälp av en anordning för påvisande av aggregation av blodplattor ("PAT-4A", varu- märke för Niko Kiza Kabushiki Kaisha, Japan). Den procentuel- la inhiberingen av koagulationen bestämdes enligt följande ekvation: B - A B A: Maximal procentuell koagulering då en förening Procentuell inhibering = x 100 administrerades B: Maximal procentuell koagulering då fysiologisk salin administrerades Försöksresultaten anges i tabellerna 2-1 och 2-2.
Ifíäållí t- Förening ' I Dos Procentuell inhibering (%) , å (mg/kg) ADP Kollagen - (2,7 nM) (17,4 pg/ml) :Förening enligt É E uppfinningen ; 250 å 28 25 i Q I I Förening enligt . uppfinningen 250 16 17 2 Referensförening - 4 230 0 0 M Ä .I u; 464 15 20 707 14 Tabell 2-2 Förening D çâs/kg) Procentuell inhibering (%) 5 g Kollagen (6,25 pg/ml) Förening enligt I uppfinningen ¿ 200 81 s Förening enligt I uppfšnningen 200 40 Förening enligt uppfånningen 200 90 Aspirin, som man vet har en kraftigtantikoagulerande effekt på blodplattor, uppvisar en inhibering av 99% mot kollagen i en dos av 200 mg/kg.
Vissa försöksföreningar enligt uppfinningen administrerades oralt till hon- eller hanrâttor av SD-stammen vardera med en kroppsvikt av 150 till 200 g eller till hanmöss av ddN- stammen med en kroppsvikt av ca 20 g. Djuren iakttogs i 7 dagar för bestämning av LD50-värden. Försöksresultaten sammanfattas i tabell 3. ...s *av .\ w. 10 15 20 25 30 35 464 707 15 Tabell 3 Förening Djur LD50 (mg/kg) Förening enligt upp- finningen 1 råttor > 2000 2 råttor > 2000 4 möss > 2000 5 möss > 2000 II 7 möss 350 8 möss 470 9 möss 1230 10 _möss > 2000 11 möss > 2000 Som framgår av ovanstående försöksresultat uppvisar varje förening enligt uppfinningen både vasodilaterande effekt för perifera kärl och antikoagulerande effekt på blodplat-1 tor och uppvisar dessutom en överlägsen effekt i jämförel- se med konventionella vasodilatorer för den cerebrala cir- kulationen.
Föreningen (I) enligt uppfinningen kan tillföras antingen oralt eller icke-oralt. Exempel på framställningsformer för oral administration omfattar tabletter, kapslar, pulver, granuler och sirap. Framställningsformer för annan admini- ~stration än den orala vägen omfattar sådana för injektion och liknande. För beredning av sådana preparat kan lämpli- gen användas konventionella excipienter, disintegratorer, bindemedel, smörjmedel, färgämnen, spädningsmedel och lik- nande. wiaw 464 707- 10 15 20 25 30 35 16 Lämpliga excipienter är glukos och laktos, och stärkelse, natriumalginat och liknande kan användas som lämpliga dis- integratorer. Lämpliga smörjmedel omfattar magnesiumstearat, paraffinsulfat, talk och liknande. Lämpliga bindemedel är dimetylcellulosa, gelatin, polyvinylpyrrolidon och liknande.
Dosen av sådana preparat ligger i allmänhet i området 50 till 400 mg per dag för en vuxen, men kan ökas eller minskas beroende på åldern och tillståndet för varje patient.
Ovan har föreliggande uppfinning beskrivits allmänt. Uppfin- ningen kommer att förstås mer fullständigt genom följande specifika exempel och referensexempel som endast är avsedda att belysa och ej begränsa uppfinningen.
Referensexempel 1: 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxifenyl)etanon 2,52 g (10 mmol) 1-difenylmetylpiperazin och 1,11 g (11 mmol) trietylamin löstes i 30 ml isopropanol varefter till- sattes en lösning erhållen genom upplösning av 2,15 g (10 mmol) u-bromo-p-hydroxiacetofenon i 20 ml isopropanol.
Blandningen fick stå över natten vid rumstemperatur. Utfäll- da kristaller uppsamlades genom filtrering. Kristallerna tvättades i följd med isopropanol, vatten och isopropanol och torkades därefter varvid erhölls 3,27 g råa kristaller av 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxifenyl)etanon (utbyte: 84,6%).
KBr IR-absorptionsspektrum v : 1 3400, 2680 cm' max /(CE2) å NMR-spektrum (CDCl3)6: 2,2 - 2,8 (BH, m, N\1CH )JN) -2 2 3,73 (2H, s, Q§2C=O) 4,18 (1H, s, ph2C§) 6,7 - 7,9 (14H, m, aromatiska protoner) 8,17 (1H, s, OH) Referensexempel 2: a) 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)etanon Till 90 ml av en etylacetatlösning innehållande 7,56 g 10 15 20 25 30 35 464 707 17 (30 mmol) 1-difenylmetylpiperazin och 3,33 g (33 mmol) trietylamin sattes 9,15 g (30 mmol) p-bensyloxi-Q -bromo- acetofenon. Den erhållna blandningen omrördes vid rumstem- peratur i 45 minuter. Efter tillsats av 100 ml isvatten omrördes den så erhållna blandningen i cirka 10 minuter.
Utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering och tvät- tades därefter i följd med vatten, etanol och etylacetat 1-(4-bensyl- oxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanon (utbyte: 87,4%). smä1tpunkt= 151°c IR~absorptionsspektrum vâšíz 1685 cm- NMR-spektrum (CDCl )ö: 2,3 - 2,8(8H, m, N - 3 och torkades därefter varvid erhölls 12,5 g 1 <(C_Ii2)2\N) (Cë2>2/f 3,71(2H, s, C§2C=0) 4,23(1H, s, phzcg) 5,07(2H, s, phC§2O) 6,8-8,1(19H, m, aromatiska protoner) b) 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- fenyl)etanon 12,5 g (26 mmol) piperazinyl)etanon och 2,8 g (26 mmol) anisol löstes i en 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- blandning av 37,5 ml ättiksyra och 12,5 ml 47 %-ig bromväte- syra. Den erhållna blandningen upphettades under återflöde i 1 timme. Då reaktionsblandningen fått svalna till rums- temperatur tvättades den med 200 ml eter och därefter med 50 ml eter för avlägsnande av ättiksyra. Den erhållna lös- ningen neutraliserades med en vattenhaltig 2N lösning av natriumhydroxid. Separerade organiska substanser extrahera- des med 120 ml etylacetat och tvättades därefter med mättad salin. Etylacetatlösningen torkades över vattenfritt natrium- sulfat och koncentrerades därefter. Återstoden upptogs i 60 ml isopropanol och fick stå vid rumstemperatur varvid erhölls 6,28 g råa kristaller av 2-(4-difenylmetylpipera- zinyl)-1-(4-hydroxifenyl)etanol (utbyte: 62%). 464 10 15 20 25 30 35 707 18 Ovanstående råa kristaller löstes vidare i 25 ml etanol.
Efter tillsats av 0,9 ekvivalenter koncentrerad saltsyra fick den erhållna blandningen stå så att ett monoväteklorid- salt faller ut. Saltet överfördes till motsvarande fria bas.
Upprepande av samma förfarande som angivits ovan gav 4,73 g ren 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- w fenyl)etanon-monoväteklorid.
Bsfersaësësæesluë = 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxifenyl)propanon Till en lösning under återflöde innehållande 100 ml kloro- form, 12,6 g (50 mmol) 14difenylmetylpiperazin och 5,62 g (55 mmol) trietylamin sattes droppvis under 2 timmar en kloroformlösning innehållande 12,7 g (55 mmol) a-bromo- p-hydroxipropiofenon. Den erhållna blandningen upphettades under återflöde ytterligare en timme. Efter att ha svalnat koncentrerades reaktionsblandningen och återstoden försat- tes med 200 ml eter. Återstoden tvättades därefter först med vatten och sedan med mättad salin och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Eterlösningen koncentrerades och återstoden kromatograferades på en silikagelkolonn (silikagel 600 g; kloroform:metano1 = 100:1) varvid erhölls 12,1 g rå 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- fenyl)propanon som en färglös oljig substans (utbyte: 60%).
IR-absorptionsspektrum v äâïz 3300, 1665 cm_1 NMR-spektrum (CDCl3)6: 1,26(3H, d, J=6Hz, CH-CE3) /1CH ) 2,3 - 2,e 3,99(1H, q, J=6HZ, CE-CH3) 4,14(1H, s, ph2Q§) 6,43(1H, s, Qfi) 6,7 - 8,1(14H, m, aromatiska protoner) Bsš§§§2§§§§L1BslA= a) 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)propanon 12,6 g (50 mmol) 1-difenylmetylpiperazin, 16,0 g (50 mmol) p-bensyloxi- a-bromopropiofenon och 5,56 g (55 mmol) tri- etylamin upphettades under återflöde i 2 timmar i 100 ml H 10 15 20 25 30 35 464 707 19 kloroform. Efter att ha svalnat till rumstemperatur tvät- tades den erhållna reaktionsblandningen först med vatten och därefter med mättad salin. Kloroformlösningen torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades för bil- dande av råa kristaller som därefter omkristalliserades ur metanol till 20,3 g 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenyl- metyl-piperazinyl)propanon (utbyte: 83%). smä1tpunkt= 1o7°c IR-absorptionsspektrum vâší: 1680 cm- NMR-spektrum (CDCl3)6: 1,24(3H, d, J=7Hz, CH-C§3) /ÅC§2)2\ \(Q52)2/ 3,97(1H, q, J=7Hz, Cfl-CH3) 4,18(1H, s, ph2Cfi) 5,10(2H, s, phCfi2O) 6,97 - 8,11(19H, m, aromatiska protoner) 1 *2,24 - 2,72(8H, m, N N) b) 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- fenyl)EroQanon 9,0 g l18 mmol) 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)propanon löstes i 27 ml varm ättiksyra och den erhållna blandningen försattes med 13 ml koncentrerad salt- syra. Reaktionsblandningen upphettades till återflöde i 2,5 timmar, fick svalna till rumstemperatur och försattes där- efter med 50 ml eter. Utfällda kristaller uppsamlades genom _ filtrering och tvättades noggrant med eter varvid erhölls 8,6 g råa kristaller av 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1- (4-hydroxifenyl)propanondiväteklorid. Till kristallerna sattes 30 ml av en vattenhaltig 1N lösning av natriumhydr- oxid ocn 100 ml etylacetat. Den erhållna blandningen omrör- des noggrant. En vattenhaltig mättad lösning av natrium- vätekarbonat tillsattes därefter under omröring till ovan- stående blandning tills denna blev alkalisk. Etylacetatskik- tet separerades, tvättades i följd med vatten och mättad salin och torkades därefter över vattenfritt natriumsulfat.
Etylacetat avlägsnades under reducerat tryck varvid erhölls 6,1 g färglös, oljig, rå 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1- (4-hydroxifenyl)propanon (utbyte: 85%). 464 10 15 20 25 30 35 707 20 B§§s;§a§§§§¶e§l_â= 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(2,3,4-trimetoxi- fenXl)etanon I 60 ml isopropanol upptogs 11,9 g (47 mmol) 1-difenyl- metylpiperazin och 5,23 g (52 mmol) trietylamin och den erhållna blandningen försattes med en lösning som fram- ställts genom upplösning av 13,6 g (47 mmol) 2-bromo-1- (2,3,4-trimetoxifenyl)etanon i 50 ml isopropanol. Efter omröring i 3 timmar vid rumstemperatur hälldes reaktions- blandningen i 200 ml vatten. Blandningen extraherades med 150 ml etylacetat. Det så erhållna organiska skiktet tvät- tades i följd med vatten'och mättad salin och torkades därefter över vattenfritt natriumsulfat. Då lösningsmed- let avlägsnats omkristalliserades återstoden ur etanol varvid erhölls 14,8 g 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1- (2,3,4-trimetoxifenyl)etanon (utbyte: 68%). smä1tpunkt= 119°c IR-absorptionsspektrum vKBr: 1680 cm_1 max /(CE NMR-spektrum (CDCl3)5 : 2,3 > - z,7(sH, m, N\ 2 2\N) )./ (ca 2 2 3,77(2H, S, C§2C=0) 3,84(3H, s, ocg3) 3,85(3H, s, ocg3) 3,95(3H, s, OC§3) 4,23(1H, s, ph2Cfi) 6,5 - 7,5(12H, m, aromatiska protoner).
Det kan nämnas att karbonylföreningarna, som användes som utgångsmaterial i exempel 5 och 7 till 9, framställdes på samma sätt som i referensexempel 5.
Exempel 1: 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxifenyl)etanol 3,0 g (7,8 mmol) 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- fenyl)etanon löstes i 50 ml metanol, och därtill sattes långsamt under iskylning 3,0 g (79 mmol) natriumborhydrid.
Reaktionsblandningen omrördes därefter över natten vid rums- äfi 10 15 20 25 30 35 2, 464 707 temperatur och metanol avlägsnades under reducerat tryck.
Därefter sattes 100 ml eter till återstoden och lösningen tvättades i följd med vatten och mättad salin och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Den erhållna eterlösningen koncentrerades och återstoden renades genom kromatografe- ring på silikagelkolonn (90 g silikagel; kloroformzmetanol = 100:1) varvid erhölls 2,4 g 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- 1-(4-hydroxifenyl)etanol (utbyte: 79%), som efter omkristal- lisation ur en lösningsmedelsblandning av etylacetat och n-hexan gav vita kristaller.
Smältpunkt: 154,5°C IR-absorptionsspektrum vââïz 3400, 2820, 1620, 1600, 1510, 1450, 1250, 1150, 1005, 830, 750, 710 cm /(Cfi2)2\ NMR-spektrum (CDCI3) 6; 2,2 - 2,9(10H, m, N N-CH ) 4,18(1H, s, ph2C§) 4,59(1H, t, j=7Hz, Cg-OH) 5,50(2H, bred s, Og x 2) 6,5 - 7,5(14H, m, aromatiska protoner) Elementaranalys (%); Beräknat för C25H28N2O2: C 77,29; H 7,26; N 7,21; Funnet: C 77,09; H 7,13; N 7,22.
Till 112 ml 1N saltsyra sattes 21,8 g (56,2 mmol) _ 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxifenyl)etanol.
Blandningen omrördes kraftigt vid rumstemperatur i 2 tim- mar och den erhållna vita fasta substansen uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten. Det vita fasta materialet suspenderades därefter i 80 ml vatten och om- rördes under upphettning vid 75 till 80°C i 40 minuter. _ Suspenderade vita kristaller uppsamlades genom varmfiltre¿ ring, tvättades med vatten och torkades därefter varvid erhölls 22,0 g 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- fenyl)etanol-monoväteklorid (utbyte: 92%).
Smältpunkt: 214°C (under sönderdelning) IR-absørptionsspektrum 0ï::= 3400, 3260, 2820, 2670, 2590, 1615, 1510, 1450, 1265, 1215, 970, 830, 760, 705, 695 cm“1. “ü _. 464 10 15 20 25 30 35 7()7 22 Exempel 2: 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxifenyl)propanol. 4,8 g (12 mmol) 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- fenyl)propanon löstes i 50 ml metanol, varefter portionsvis tillsattes 5,0 g (132 mmol) natriumborhydrid under iskylning.
Då reaktionen avslutats sattes 100 ml vatten till reaktions- blandningen varefter extraherades med eter. Eterextraktet tvättades i följd med vatten och mättad salin och torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat. Eterlösningen koncen- trerades och återstoden kromatograferades på silikagelkolonn (130 g silikagel; kloroformzmetanol = 100:1) varvid erhölls 1,44 g dl-treo-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxi- fenyl)propanol (utbyte: 30%) och 1,42 g dl-erytro-2-(4-di- fenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxifenyl)propanol (utbyte: 29%). Både treo- och erytro-isomererna omkristalliserades ur en lösningsmedelsblandning av bensen och n-hexan.
Treo-isomer smä1tpunkt= 1so°c KBr IR-absorptionsspektrum vmax: 1600, 1510, 3340, 2820, 1615, 1450, 1160, 1010, 830, 700 cm-1.
NMR-spektrum (CDCl3) 6: 0,60(3H, d, J=6Hz, CH-CH3); 2,1-2,8(9H, m, (Cfi ) N/' 2 2\ N'CH); 4,09(1H, d, J=10Hz, Cg-OH); 4,20 (1H, s, ph2CE): 6,27(2H, bred s, Og x 2); 6,9- 7,5(14H, m, aromatiska protoner) Elementaranalys (%); Beräknat för C26H30N2O2: C 77,58; H 7,51; N 6,96; Funnet: C 77,85; H 7,49; N 7,05 Erztro-isomer I smä1tpunkt= 11s°c IR-absorptionsspektrum v§::= 3380, 2830, 1620, 1søs, 1515, 1450, 1150, 1000, 825, 710 cm_1 Mg 10 15 20 25 30 35 464 707 23 NMR-spektrum (CDCl3)ö: 0,80(3H, d, J=6Hz, CH-CEB) (Cfi ) 2.2 - 2.7(9H, m, Nf 2 2\N-cg) (CE2)2/ 4,17(1H, s, ph2C§) 4,77(1H, d, J=4Hz, Cg-OH) 5,09(2H, bred s, Og x 2) 6,9-7,5(14H, m, aromatiska protoner) Elementaranalys (%): Beräknat för C26H30N2O2: C 77,58; H 7,51; N 6,96; Funnet: C 77,44; H 7,51, N 6,82. 9,8 g (24 mmol) dl-erytro-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1- (4-hydroxifenyl)propanol löstes i 30 ml varm aceton. Lös- ningen sattes till 30 ml av en varm acetonlösning som inne- håller 1,9 g (13 mmol) vinsyra och fick långsamt svalna till rumstemperatur. Utfällda vita kristaller uppsamlades genom filtrering och torkades därefter varvid erhölls 8,8 g dl-erytro-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(4-hydroxifenyl)- propanol-i tartrat (utbyte: 76%).
Smältpunkt: 201°C (under sönderdelning) IR-absorptionsspektrum väâíz 3370, 3030, 1600, 1510, 1490, 1450, 1365, 1270, 1240, 1200, 1120, 1085, 1040, 990, 840, aoo, 760, 745, 705 cm'1.
Exempel 3: 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- etanol 0,60 g (16 mmol) litiumaluminiumhydrid suspenderades i 24 ml tetrahydrofuran, vartill portionsvis sattes en suspension bestående av 24 ml tetrahydrofuran och 3,0 g (6,3 mmol) 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanon under iskylning. Efter omröring i 0,5 timmar försattes den erhållna blandningen droppvis med 5 ml etylacetat varefter tillsattes ytterligare 50 ml etylacetat. Den så framställda lösningen hälldes i en vattenlösning av ammoniumklorid och det organiska skiktet separerades. Det organiska skiktet tvättades två gånger med mättad salin och torkades därefter '-.. 411111* 464 707 10 15 20 25 30 35 24 över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades och återstoden omkristalliserades ur en lösningsmedelsbland- ning av etanol och kloroform varvid erhölls 2,37 g 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanol (utbyte: 79%). smä1tpunkt= 129°c IR-absorptionsspektrum vKBr max: 3420, 3030, 2820, 1610, 1505, 1445, 1300, 1240, 1135, 1000, 820, 740, 690 cm'1 NMR-spektrum (c0c13) 0; 2,0 - 2,9(10H, m, N::(°52)2\N-cgz) (cg2)2/ 3,89(1H, bred s, Og) 4,21(1H, s, ph2C§) 4,41(1H, t, J=7Hz, Qg-OH) 5,01(2H, s, 0C§2ph) 6,7 - 7,5(19H, m, aromatiska protoner).
Beräknat för C32H34N2O2: C 80,30; H 7,16; N 5,85; Funnet: C 80,07; H 7,11; N 5,78.
Elementaranalys (%): 0,48 g (1 mmol) av ovanstående fria bas löstes i 4,8 ml aceton, varefter tillsattes 0,083 ml koncentrerad saltsyra och vidare 5 ml eter så att 0,33 g 1-(4-bensyloxi-fenyl)-2- (4-difenylmetylpiperazinyl)etanol'monoväteklorid erhölls som vita kristaller (utbyte: 64%).
Smältpunkt: 187°C (sönderdelning) IR-absørptiønsspektrum v§::= 3240, 2320,71e10, 1505, 1445, 1250, 1170, 1075, 1030, 970, 830, 735, 705 cm'1.
Exempel 4: dl-treo-1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)propanol Förfarandet enligt exempel 3 upprepades förutom att 1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)propanon användes. Den råa reaktionsprodukten kromatograferades på en silikagelkolonn och omkristalliserades därefter ur en lösningsmedelsblandning av kloroform och isopropanol varvid erhölls dl-treo-1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- f... 0,.. i-šëf 10 15 20 25 30 35 464 707 25 piperazinyl)propanol smä1tpunkt= 1s7°c (utbyte: 70%); IR-absorptionsspektrum väšíz 3380, 2810, 1610, 1505, 1445, 1380, 1240, 1160, 1010, 840, 745, voo cm'1 NMR-spektrum (CDCl3)6: 0,76(3H, d, J=7Hz, CQ3) 2,1 - 2,9(9H, m, N<4cg2)?>N-cg) (CE2)2 4,13(1H, d, J=10Hz, Cg-OH) 4,23(1H, s, ph2C§) 5,o1(2H, s, ocgzph) 6,7 - 7,5 (14H, m, aromatiska protoner) (%); Beräknat för C33H36N2O2: C 80,45; H 7,37; N 5,69; Funnet: C 80,42; H 7,58; N 5,72.
Elementaranalys 0,25 g (0,5 mmol) av ovanstående fria bas löstes i 2,5 ml metylenklorid, vari klorvätegas inblåstes. Då lösningsmed- let avlägsnats tillsattes 5 ml eter varvid erhölls 0,23 g dl-treo-1-(4-bensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- propanol'diväteklorid som ett vitt kristallint pulver (utbyte: 81%).
Smältpunkt: 205OC (under sönderdelning) IR-absorptionsspektrum vïßrz 3360, 3260, 1610, 1500, 1450, 1250, 1170, 1010, 750, 700, ax -1 690 cm .
Exempel 5: 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(3,4,5-trimetoxi- fenyl)etanol Ett förfarande liknande det i exempel 3 följdes under an- vändning av 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(3,4,5-tri- metoxifenyl)etanon. Den råa reaktionsprodukten kromatogra- ferades på en silikagelkolonn och omkristalliserades däref- ter ur etanol varvid erhölls 2-(4-difenylmetyl-piperazinyl)- 1-(3,4,5-trimetoxifenyl)etanol (utbyte: 77%). smältpunkt; 173°c 464 707 26 :R-absorptionsspektrum 0äï:= 3420, 2940, 2820, 1595, 1490, 1450, 1325, 1230, 1125, 1000, 875, 705 cm'1 NMR-spektrum (CDCl3)6 : 2,0 - 2,9 (10H, m, N ÄN-cgz) p (cg2)2/ 5 3,80(3H, s, OCE3) 3,83(6H, s, OCH3 x 2) 4,22(1H, s, ph2C§) 4,60(1H, m, Cfi-OH) 6,5 - 7,6(12H, m, aromatiska protonerï 10 Elementaranalys(%): Beräknat för C28H34N2O4: C 72,70; H 7,41; N 6,06; Funnet: C 72,48, H 7,62; N 5,89. -1 »J I 15 ml aceton löstes under uppvärmning 0,92 g (2 mmol) av 15 ovanstående fria bas, varefter tillsattes 2 ml av en 1N acetonlösning av klorväte och därefter vidare 10 ml eter.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar varvid erhölls 0,86 g 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(3,4,5-tri- metoxifenyl)etanol-monoväteklorid som vita kristaller 20 (utbyte: 86%). smä1tpunkt= 222°c (under sönaerdelning) KBr IR-absorptionsspektrum v . 3320, 2940, 2830, 1595, 1445, max 1325, 1230, 1120, 1005, 900, 750, 700 cm'1. 25 .
Exempel 6: ~\ 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(2,3,4-trimetoxi- "' fenyl)etanol 13,8 9 (30 mmol) 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(2,3,4- 30 trimetoxifenyl)etanon löstes i en lösningsmedelsblandning bestående av 100 ml etanol och 30 ml kloroform varefter tillsattes 2,27 g (60 mmol) natriumborhydrid under iskylning i 20 minuter. Den erhållna blandningen omrördes vid rums- temperatur i 2 timmar, varefter tillsattes 50 ml av en vat- 35 tenhaltig mättad lösning av ammoniumklorid och vidare 100 ml vatten. Den erhållna blandningen extraherades med 200 ml etylacetat och det organiska skiktet tvättades i följd med vatten och mättad salin och torkades sedan över vattenfritt så 10 15 20 25 30 35 2, 464 707 natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades och återstoden omkristalliserades ur en lösningsmedelsblandning av kloro- form och etanol varvid erhölls 9,70 g 2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)-1-(2,3,4-trimetoxifenyl)etanol som vita kri- staller (utbyte: 70%). smä1tpunkt= 12s°c IR-absorptionsspektrum všší: 3420, 2940, 2805, 1600, 1485, 1460, 1420, 1270, 1140, 1100, 1020, 1000, 745, 700 cm'1 /ÅCH ) N\ 2 2\N-cgn) Å NMR-spektrum (CDCl3) 6: 2,2 - (CH ) / -2 2 3,0(10H, m, 3,90(3H, s, ocg3) 3,92(3H, s, OC§3) 3,94(3H, s, 0Cg3) 4,21(1H, s, ph2Cg) 4,94(1H, dd, J=8Hz, J=4Hz, cg-OH) 6,5 - 7,5(12H, m, aromatiska protoner) Beräknat för c¿8H34N2o4= C 72,70, H 7,41; N 6,06; Funnet: C 72,48; H 7,60; N 5,86.
Elementaranalys(%): 2,31 g (5 mmol) av ovanstående fria bas löstes under upp- hettning i 23 ml aceton varefter tillsattes 10 ml av en 1N acetonlösning av klorväte varvid erhölls 2,19 g 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(2,3,4-trimetoxifenyl)- etanol-diväteklorid som ett vitt kristallint pulver (utbyte: 82%).
Smältpunkt: 189°C (under sönderdelning) ä::= 3250, 2940, 2420, 1600, 1490, 1450, 1420, 1280, 1195, 1095, 1015, 750, 710 cm'1.
IR-absorptionsspektrum v Exempel 7: 1-(2,4-dibensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)etanol I en lösningsmedelsblandning bestående av 50 ml etanol och 20 ml kloroform löstes 4,80 g (8,2 mmol) 1-(2,4-dibensyl- oxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanon, vartill sat- 'n_~¿¿-. 4654 10 15 20 25 30 35 707 28 tes 580 mg (16,6 mmol) natriumborhydrid under iskylning under 30 minuter. Den erhållna blandningen omrördes under iskylning i en timme och vid rumstemperatur i ytterligare en timme. Utfällda vita kristaller uppsamlades genom filtre- ring och omkristalliserades därefter ur en lösningsmedels- blandning av kloroform och etanol varvid erhölls 3,00 g 1-(2,4-dibensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanol (utbyte: 63%). smä1tpunkt= 151°c IR-absorptionsspektrum vâšíz 3450, 2810, 1610, 1585, 1495, 1445, 1375, 1290, 1175, 1130, 1030, 1000, 825, 730, 700 cm'1 (C§z)2\ NMR-spektrum (CDCl3) 6: 2,2 - 2,9(10H, m, N\¿Cä2)2/N-Cgz) 3,74(1H, bred s, Og) 4,21(1H, s, ph2C§) 5,00(4H, s, phC§2 x 2) 5,10(1H, t, J=6Hz, Cfi-OH) šï.
OCH2pH) E. 7,0 - 7,5(21H, m, andra aromatiska protoner) Elementarana1ys(%) : Beräknat för C39H40N2O3: C 80,11; H 6,90; N 4,79; Funnet: C 79,86; H 6,84; N 4,51.
Ovanstående fria bas överfördes till klorvätesyrasaltet på samma sätt som i exempel 6. Saltet omkristalliserades ur en lösningsmedelsblandning av etanol och vatten och gav 1-(2,4-dibensyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)eta- nol'monoväteklorid (utbyte: 70%).
Smältpunkt: 195°C (under sönderdelning) IR-absorptiønsspektrum~0§::= 3250, 1510, 1585, 1495, 1450, 1380, 1295, 1170, 1125, 1025, 1010, 740, 730, 700 cm'1. f; L 10 15 20 25 30 35 29 464 707 Exempel 8: 1-(2,4-dimetoxifenyl)-2-(4-difenylmety1- piperazinyl)etanol Förfarandet i exempel 6 utnyttjades varvid användes 1- (2,4-dimetoxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanon.
Den råa reaktionsprodukten kromatograferades på silikagel- kolonn och omkristalliserades därefter ur etanol varvid erhölls 1-(2,4-dimetoxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)- etanol (utbyte: 73%). smä1tpunkt= 115°c IR-absorptionsspektrum vä::= 3100, 2940, 2020, 1610, 1590, 1495, 1450, 1290, 1205, 1150, 1135, 1040, 1000, 830, 700 cm'1 (CH _ ) NMR-spektrum (cnc1310 = 2,2 - 3,0(10H, m, N((CH2)É>N-cgz) -2 2 3,7s(3H, S, 0cg31 3,77(3H, S, 0cg3) 4,23<1H, S, ph2cg> 5,01<1n, aa, J=sHz, J=4Hz, og-on) 6,3 - 6,6(2H, m, OCH3 1311 OCH3 E 7,0 - 7,5(11H, m, andra aromatiska protoner) Elementaranalys(%): Beräknat för C27H32N2O3: C 74,97; H 7,46; N 6,48; Funnet: C 74,88; H 7,43; N 6,56.
Ovanstående fria bas överfördes till klorvätesyrasaltet på samma sätt som i exempel 6 och det erhållna saltet omkris- talliserades ur etanol varvid erhölls 1-(2,4-dimetoxifenyl)- 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanol-diväteklorid (utbyte: 60%).
Smältpunkt: 178oC (under sönderdelning) IR-absorptionsspektrum 0ä::= 3270, 2940, 2050, 2250, 1615, 1595, 1500, 1450, 1300, 1210, 1160, 1070, 1035, 925, 820, 755, 705 cm'1. -f 464 707 10 15 20 25 30 35 30 Exempel 9: 1-(3,4-dimetoxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)etanol Förfarandet enligt exempel 6 upprepades förutom att 1-(3,4-dimetoxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanon användes. Den råa reaktionsprodukten kromatograferades på en silikagelkolonn och omkristalliserades därefter ur etanol varvid erhölls 1-(3,4-dimetoxifenyl)-2-(4-difenyl- metylpiperazinyl)etanol (utbyte:75 %). smä1tpunkt= e5°c IR-absorptionsspektrum vä::= 3400, 2820, 1600, 1510, 1450, 1265, 1235, 1140, 1030, 860, 760, 705 cm”1 /(CH ) _22\_ \ N Cë NMR-spektrum (CDCl3) 6: 2,2 - 4/ (CH ) -2 2 2,9(10H, m, N 2) 3,83(3H, s, OCE3) 3,86(3H, s, OQ§3) 4,21(1H, s, ph2Cg) 4,61(1H, t,.J=7Hz, cg-OH) 6,7 - 7,5(13H, m, aromatiska protoner) Elementaranalys (%): Beräknat för C27H32N2O3: C 74,97; H 7,46; N 6,48; Funnet: C 75,19; H 7,62; N 6,68 Ovanstående fria bas överfördes till klorvätesyrasaltet på samma sätt som i exempel 6 och saltet omkristallisera- des ur en lösningsmedelsblandning av etanol och eter var- vid erhölls 1-(3,4-dimetoxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiper- azinyl)etanol'diväteklorid (utbyte: 74 %).
Smältpunkt: 175OC (under sönderdelning).
IR-absorptionsspektrum väâí: 3360, 2950, 2550, 1600, 1505, 1450, 1260, 1230, 1160, 1140, 1020, 755, 700 cm'1. *. 10 15 20 25 30 35 464 707 31 Exempel 10: l-(4-allyloxifenol)-2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)etanol l20 g (O,3l mol) 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-l-(4-hydroxi- fenyl)etanol löstes i 1,2 l etanol, liksom 74,8 g (0,62 mol) allylbromid och 41 g kaliumhydroxid. Den erhållna lösningen upphettades under âterflöde i l timme. Efter kylning av lös- ningen och efterföljande avlägsnande av lösningsmedlet för- sattes återstoden med 1,0 l etylacetat. Den erhållna bland- ningen tvättades i följd med en vattenhaltig lN lösning av natriumhydroxid, vatten och mättad salin, varefter torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades och återstoden kristalliserades ur en lösningsmedelsblandning av etanol och n-hexan varvid erhölls 84,6 g l-(4-allyloxi- fenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-etanol (utbyte: 64 %). smä1tpunkt= 1oo°c IR-absorptionsspektrum všâíz 3380, 2940, 2810, 1610, 1505, 1445, 1240, 1140, 1000, 920, -825, 760, 705 cm'1CH ) NMR-spektrum (CDCl3)6 : 2,0 - 2,9 (1OH, m, Ni: -2 2\N-CHZ) (Cfi2)í/ 3,90(1H, bred s, OH) 4,20(1H, s, ph2C§) 4,47(2H, m, OCH2) 4,6o(1H, t, J=5Hz, cg-on) 5,20(1H, m, H ,§ ) H 5,34(1H, m, H :C/H ) \H 5,99(1H, m, g\c=C/H ) / \ H 6,6 - 7,6(14H, m, aromatiska protoner) Elementaranalys(%): Beräknat för C26H3ON2O2: C 78,47; H 7,53; N 6,54; Funnet: C 78,75; H 7,70; N 6,55.
Förfarandet enligt exempel 6 upprepades varvid erhölls “'.-,a~ 5,95' 464 707 10 15 20 25 30 35 32 1-(4-allyloxifenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanol' monoväteklorid av ovanstående fria bas (utbyte: 79%).
Smältpunkt: 192°C (under sönderdelning) IR-absorptionsspektrum vïší: 3280, 2560, 1610, 1505, 1445, 1420, 1235, 1170, 1080, 1010, 825, 705 cm'1.
Exempel 11: 1-(2-allyloxi-4-metoxifenyl)-2-(4-difenylmetyl- piperazinyl)etanol 53 mg (2,2 mmol) natriumhydrid suspenderades i 5 ml tetra- hydrofuran. Till den erhållna suspensionen sattes en lös- ning som framställts genom upplösning av 837 mg (2 mmol) 2-(4-difenylmetylpiperazinyl)-1-(2-hydroxi-4-metoxifenyl)- etanol i 5 ml tetrahydrofuran under iskylning. Därefter tillsattes 2 ml av en tetrahydrofuranlösning av 266 mg (2,2 mmol) allylbromid och upphettades under âterflöde i 4 timmar. Efter kylning till rumstemperatur försattes den erhållna blandningen med 50 ml etylacetat. Blandningen tvättades därefter i följd med vatten och mättad salin och torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmed- let avlägsnades och återstoden tunnskiktskromatograferades varvid erhölls 419 mg 1-(2-allyloxi-4-metoxifenyl)-2- (4-difenylmetylpiperazinyl)etanol som en färglös oljig substans (utbyte: 46%).
IR-absorptionsspektrum\)â::: 3420, 2940, 2810, 1610, 1590, 1490, 1450, 1290, 1250, 1200, 1160, 1135, 1040, 1005, 925, 830, 745, 705 cm'1 NMR-spektrum (cnc13> 6; 2,3 - 2,9(1oH, m, N¿:(C5z)2\~N-cgz) (C52)2 3,62(1H, s, Og) 3,75(3H, s, OC§3) 4,21(1H, s, ph2Cfi) 4,47(2H, m, OCEZ) 5,05(1H, dd, J=8Hz, J=4Hz, Cg-OH) 10 15 20 25 30 464 707 33 5,1o(1H, m, H\= I \H sß4mH,m,a=ß1 / xë 5,94(1H, m, g,=,H ) Z gn 6,3 - 6,6(2H, m, ó^*ç? Åï -OMe) 7,0 - 7,5(11H, m, andra aromatiska protoner) Ovanstående fria bas överfördes till klorvätesyrasaltet på samma sätt som i exempel 6. Saltet omkristalliserades där- efter ur etanol varvid erhölls 1-(2-allyloxi-4-metoxi- fenyl)-2-(4-difenylmetylpiperazinyl)etanol°diväteklorid (utbyte: 56 %).
Smältpunkt: 170°C (under sönderdelning) IR-absørptionsspektrum vš::= 3240, 2940, 2280, 1605, 1585, 1490, 1435, 1290, 1200, 1160, 1060, 1015, 920, 815, 750, 700 cm-1 Beräknat för C29H36Cl2N2O3: C 65,53; H 6,83; N 5,27; Funnet: C 65,63; H 6,84; N 5,00.
Elementaranalys (%): Exempel 12: Exempel på doserbart preparat (tabletter) Följande kømponenter fanns i varje tablett (220 mg): Effektiv beståndsdel 50 mg Laktos 100 mg Stärkelse 50 mg Magnesiumstearat 5 mg Hydroxipropylcellulosa 15 mg 464 10 15 *fu-à 707 M Exempel 13: Exempel på doserbart preparat (kapslar) Följande beståndsdelar fanns i varje hård gelatinkapsel (350 mg): Effektiv beståndsdel 40 mg Laktos 200 mg t Stärkelse 70 mg Polyvinylpyrrolidon 5 mg Kristallin celluløsa 35 mg Exempel 14: Exempel på doserbart preparat (granuler) Följande beståndsdelar fanns i varje gram granuler: Effektiv beståndsdel 200 mg Laktos 450 mg Majsstärkelse 300 mg Hydroxipropylcellulosa 50 mg Efter denna fullständiga beskrivning av uppfinningen står det klart för fackmannen att många ändringar och modifie- ringar därav kan göras utan att den här framställda upp- finningstanken frångås.

Claims (4)

3ç 464 707 PATENTKRAV
1. Piperazinderivat betecknat med formeln: 3 1 ©>\ I? 2 CH-N N-CHCH R o/ 01,4 R vari R1 är en väteatom eller en lågalkylgrupp; R2 är en hydroxylgrupp, eller en bensyloxigrupp, en lågalkoxi- grupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; R3 är en väteatom, eller en bensyloxigrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxi- grupp med 3-5 kolatomer; och R4 är en väteatom eller en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer, varvid R2 har en annan betydelse än en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer då både R3 ochl R4 betecknar väteatomer; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
2. Förfarande för framställning av ett piperazinderivat betecknat med formeln (I): R3 (ÖX/fiffz CH-N. 1-CHCH R ) CV' \~» | (I OH R4 vari R1 är en väteatom eller en lågalkylgrupp; R2 är en hydroxylgrupp, eller en bensyloxigrupp, en lâgalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigruop med 3-5 kol- atomer; R3 är en väteatom, eller en bensyloxigrupp, en làgalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lâgalkenyloxi- grupp med 3-5 kolatomer; och R4 är en väteatom eller en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer, varvid R2 har en annan betydelse än en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer då både R3 och'R4 är väteatomer; eller ett farmaceutiskt godtag- bart salt därav, vilket förfarande k ä n n e t e c k n a s 464 7o7_g g 24 av att en förening med formeln (II): R3 ©\b(filï1 2 CH- N-CHC R (II) @/\-/H 04 R 1 2 3 . 4 vari R , R , R och R har samma betydelse som ovan, reduceras och, om så önskas, piperazinderivatet överföres till motsvarande salt enligt någon i och för sig känd metod.
3. Förfarande för framställning av ett piperazinderivat med formeln (I'): R3 o 111 on 1|24 vari R1 är en väteatom eller en lågalkylgrupp; R2 är en bensyloxigrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; R3 är en väteatom, eller en bensyloáigrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kol- atomer eller en làgalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; och R4 är en väteatom eller en lâgalkoxigrupp med 1-5 kolatomer, varvid R2' har en annan betydelse än en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer då både R3 och R4 väteatomer; eller ett far- maceutiskt godtagbart salt därav, vilket förfarande k ä n - n e t e c k n a s av att en förening med formeln (III): R6 1 | ' \ R Qcn-N/ ,N-<':HcH- -R (III) @/ \__/ H . 7 R vari R1 är en väteatom eller en lågalkylgrupp; RD är en hydroxylgrupp, en bensyloxiqrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lâgalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; 3* 464 707 R6 är en väteatom, eller en hydroxylgrupp, en bensyloxi- grupp, en lâgalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en låg- alkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; och R7 är en väteatom, eller en hydroxylgrupp eller en lâgalkoxigrupp med 1-5 kolatomer, varvid minst en av R5, R6 och R7 är en hydroxyl- grflpp, bringas att reagera med en förening betecknad med formeln (IV): RS-x (Iv) vari R8 är en aralkylgrupp, en lågalkylgrupp med 1-5 kol- atomer eller en lâgalkenylgrupp med 3-5 kolatomer; och X är en reaktiv grupp, och, om så önskas, piperazinderivatet överföres till motsvarande salt enligt en i och för sig känd metod.
4. Cerebralcirkulationsförbättrande läkemedel, k ä n n e t e c k n a t av att det som effektiv bestånds- del omfattar ett piperazinderivat med formeln: vari R1 är en väteatom eller en lågalkylgrupp; R2 är en hydroxylgrupp, en bensyloxigrupp, en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en lågalkenyloxigrupo med 3-5 kolato- mer; R är en väteatom, eller en bengyloxigrupp, en låg- alkoxigrupp med 1-5 kolatomer eller en làgalkenyloxigrupp med 3-5 kolatomer; och R4 betecknar en väteatom eller en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer, varvid R2 har en annan betydelse än en lågalkoxigrupp med 1-5 kolatomer då både R3 och R4 är väteatomer; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt däravi.blandning med farmaceutiskt godtagbara tillsats- medel och/eller bärare. ° ' H
SE8304071A 1982-12-02 1983-07-20 Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat SE464707B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57212036A JPS59101475A (ja) 1982-12-02 1982-12-02 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8304071D0 SE8304071D0 (sv) 1983-07-20
SE8304071L SE8304071L (sv) 1984-06-03
SE464707B true SE464707B (sv) 1991-06-03

Family

ID=16615802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8304071A SE464707B (sv) 1982-12-02 1983-07-20 Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4528194A (sv)
JP (1) JPS59101475A (sv)
KR (1) KR900003277B1 (sv)
BR (1) BR8304319A (sv)
CH (1) CH655719A5 (sv)
DE (1) DE3326148A1 (sv)
ES (2) ES8604911A1 (sv)
FR (1) FR2541275B1 (sv)
GB (2) GB8318683D0 (sv)
IT (1) IT1162913B (sv)
SE (1) SE464707B (sv)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3424685A1 (de) * 1984-07-05 1986-02-06 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS61161272A (ja) * 1985-01-11 1986-07-21 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
JPH08776B2 (ja) * 1986-08-20 1996-01-10 日本ケミフア株式会社 脳細胞保護作用を有する医薬組成物
ATE107296T1 (de) * 1988-08-05 1994-07-15 Nippon Chemiphar Co Optisch aktive piperazin-derivate.
JP2679872B2 (ja) * 1989-04-28 1997-11-19 明治製菓株式会社 Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤
WO1990013539A1 (en) * 1989-04-28 1990-11-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain
DE4108527A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Basf Ag Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung
DE4404249C2 (de) * 1994-02-10 2001-10-18 Basf Ag Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
KR100472086B1 (ko) * 2001-11-23 2005-02-21 한국화학연구원 항산화 활성을 갖는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로치환된 피페라진 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
US8186436B2 (en) * 2009-09-10 2012-05-29 Warren Carlos Thermal insulating packer fluid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL131192C (sv) * 1965-06-16
FR2081579B1 (sv) * 1970-03-18 1973-04-06 Delalande Sa
FR2163358A1 (en) * 1971-12-15 1973-07-27 Synthelabo Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature
NL7306771A (sv) * 1972-06-02 1973-12-04
JPS504087A (sv) * 1973-05-17 1975-01-16

Also Published As

Publication number Publication date
JPS59101475A (ja) 1984-06-12
FR2541275B1 (fr) 1986-02-07
GB2131016B (en) 1985-11-20
SE8304071D0 (sv) 1983-07-20
IT8367776A0 (it) 1983-07-19
ES524283A0 (es) 1986-03-16
FR2541275A1 (fr) 1984-08-24
CH655719A5 (fr) 1986-05-15
GB2131016A (en) 1984-06-13
GB8318683D0 (en) 1983-08-10
ES543397A0 (es) 1986-01-01
ES8604911A1 (es) 1986-03-16
IT1162913B (it) 1987-04-01
US4528194A (en) 1985-07-09
KR840006983A (ko) 1984-12-04
ES8603449A1 (es) 1986-01-01
KR900003277B1 (ko) 1990-05-12
BR8304319A (pt) 1984-11-06
GB8319317D0 (en) 1983-08-17
DE3326148C2 (sv) 1989-11-16
SE8304071L (sv) 1984-06-03
DE3326148A1 (de) 1984-06-07
JPH0254832B2 (sv) 1990-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0040639B1 (en) Isoxazole derivatives
FI69839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat
JPS58159484A (ja) 新規なピペラジン誘導体およびその製造方法
PL178546B1 (pl) Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzania
JPH021442A (ja) ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
HU184719B (en) Process for the preparation of heterocyclic oxy-propanolamine derivatives
EP0181793A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0382276B1 (en) Ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-indazole with aliphatic 2-hydroxyacids
SE464707B (sv) Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat
IL23338A (en) N-phenylpiperazine compounds
EP0008645B1 (de) Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS60112778A (ja) モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物
JPH09505274A (ja) 抗炎症剤、抗アレルギー剤および免疫変調剤としての４−アルキルアミノ−１−フェノキシアルキルピペリジン
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPH0346467B2 (sv)
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
SE447109B (sv) 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa
JPH0368554A (ja) ４―フェニルメチル―１ｈ―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物
US4767767A (en) 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities
US3954776A (en) 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols
US4514573A (en) Isoprenylamine derivatives
HU186655B (en) Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
SK1182000A3 (en) 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8304071-7

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8304071-7

Format of ref document f/p: F