JPS58159484A - 新規なピペラジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

新規なピペラジン誘導体およびその製造方法

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JPS58159484A
JPS58159484A JP58031708A JP3170883A JPS58159484A JP S58159484 A JPS58159484 A JP S58159484A JP 58031708 A JP58031708 A JP 58031708A JP 3170883 A JP3170883 A JP 3170883A JP S58159484 A JPS58159484 A JP S58159484A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビペラゾンの新規なアリール系誘導体、それら
の塩およびこれらの誘導体およびこれらの塩の製造方法
並びに治療における施用に関する。
さらに詳細には、本発明の新規誘導体は一般式：％式％
（） に相当する。式（Ｉｌにおいて： Ｘはそれらの炭素原子３によりＡｒ　　に結合する鎖を
表わし：この場合に、Ａおよびｋｒ　は：Ａがカルボヒ
ドロキサミック（−ｃｏＮＨＯＨ）またはヒドロキシメ
チル（−０Ｈ２０Ｈ）基を表わし、そＬ　テＡｒ　　カ
（３、４、５−トリメトキシ）フェニル核を表わすか、 Ａがエトキシカルボニル（’　ｃｏｏｇｔ　）基を表わ
し、そしてＡｒ　　がパラ−フルオロフェニル、（３，
４−ジクロル）フェニル、（２，３，４−）ジメトキシ
）フェニルまたは（−２、４、６−トリメトキシ）フェ
ニル核を表わすか、 Ａがカルボキシル基（ｃｏｏｎ）を表わし、そしてＡｒ
　　がパラ−クロルフェニル、パラ−ヒドロキシフェニ
ル、（３，４−メチレンジオキシ）フェニルまたは（３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フェニル核を表わ
すか、または Ａが構造式０Ｏ−ＮＲ２Ｒ３のアミド基（式中１対の基
（Ｒ２、Ｒ３）は次の意味の１つを有する：（ＨｌＨ）
、（Ｈ，（！ｌ、Ｃ！、アルキル）、（ｃｌ、ａ、アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｈ，０３〜Ｃ６シクロ
アルキル）　、（Ｈｓ　　”３〜Ｃ６シクロアルキルメ
チル）、（Ｈ、フェニル）、（８１１個またはそれ以上
のハロゲン原子により置換されたフェニル）、（８１１
個またはそれ以上のメチルまたはメトキシ基により置換
されたフェニル）、（Ｈ。
ヘンシル）、（８１１個またはそれ以上のハロゲン原子
により置換されたベンジル）、（Ｈｌ　１個またはそれ
以上のメチルまたはメトキシ基により置換されたベンジ
ル）、（ＯＨ３、ベンジル）、（ＯＨ３，１個またはそ
れ以上のハロゲン原子により置換されたペンシル）、（
ＣＨ３，１個またはそれ以上のメチルまたはメトキシ基
により置換されたベンシル）、（Ｈ、アリル）、（Ｈ，
プロパルギル）二またはＲ２、Ｒ３ばまたそれらが結合
する♀素原子と一緒になって、ピロリジノ、ビペリゾリ
ノ基を形成できる）を表わし、そしてＡｒ　　がフェニ
ル核または１個またはそれ以上のハロゲン原子により、
１個またはそれ以上のメトキシ基により、メチル基によ
り、トリフルオロメチル基により、または１個または２
１固のヒドロキシ基により置換されたフェニル核、また
は１．６−ヘンシル１．４−ベンゾジオキサンニル基 ６ ＣＨ３ ４−ヒドロキシ）フェニル基、（３−ヒドロキシ−４−
メトキシ）フェニル基、（６，５−ジメトキシ−４−ヒ
ドロキシ）フェニル基または（４−０２〜Ｃ４アルコキ
シ−３，５−ジメトキシ）フェニル基を表わす： 但し、Ａｒ　が（３，４，５−トリメトキシ）フェニル
または（６，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フェニ
ル基を表わす場合に、Ａは次の意味を有スることができ
ないという条件を有する：０ＯＮＨＯＨ３，０ＯＮＨＯ
２Ｈ５，０ＯＮＨＯ３Ｈ７ｎ　、　Ｃ０ＮＨ（１３，Ｉ
（７ｉｓｏ。
［：！０Ｎ（ＯＨ３）２．０ＯＮ（０２Ｈ５）ｌ、Ｃ０
Ｎ（Ｃ３Ｈ７ｎ）２、４ −ＯＨ２−０Ｈ２−ＯＨ２−鎖を表わし、この場合に、
Ａはカルボキシアミド、Ｎ−イソプロピルカルボキシア
ミド、ピロリジノカルボニルまたはピペリジノカルボニ
ル基を表わし、そして八ｒ　は（３゜４　、５−　）ジ
メトキシ）フェニルまたは（６，４−メチレンシオキシ
）フェニル基ヲ表わす。
式（Ｉｌの誘導体の中で、特に重要な化合物としてそし
て八が０ＯＯＨ基または式Ｃ０ＮＲ２Ｒ３の基、特に表
わす化合物をあげることができる。
本発明はまた、弐（１１の誘導体の鉱酸または有機酸（
たとえば塩酸およびシュウ酸またはマレイン酸）付加塩
およびこの誘導体および塩の水和物に関する。
そのＸがトランス配位（−ＯＨ二０Ｈ−ＣＯ−）鎖また
は（−ｃｕ２−ＣＨ２−ｃｏ−）釦を表わしそしてＡｒ
　　がｐ−ヒドロキシフェニル、（４−ヒドロキシ−３
−メトキシンフエニル、（４−ヒドロキシ−６，５−ジ
メトキシ）フェニル、（３，、！ｌｌ−ジヒドロキシフ
ェニルおよび（３−ヒドロキシ−４−メトキシ）フェニ
ルを除き、式（Ｉｌの場合と同じ意味を有する式Ｉの化
合物を製造する本発明の方法は次の方法よりなる： Ａ）　　Ａがエトキシカルボニルまたは構造式同じ意味
を有する）のアミド基を表わす化合物を生成させる場合
に、式 ％式％（） （） （式中Ａｒ１ｐ−ヒドロキシフェニル、（４−ヒドロキ
シ−６−メトキシ）フェニル、（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメトキシ）フェニル、（５−ヒドロキシ−４−メ
トキシ）フェニルおよび（３゜４−ジヒドロキシ）フェ
ニルを除キ、式（■）のＡｒと同じ意味を有する）の酸
のクロリドを、好ましくはこれらの酸に対する塩化チオ
ニルの作用によす、トルエン、ベンゼン、クロロホルム
、塩化メチレンまたはＴＨＦの溶成中で生成させ、次い
でかくして得られた中間体酸クロリドを式 ％式％（） （式中Ａエ　はエトキシカルボニルまたは構造式びＲ３
は式（Ｅｌの場合と同じ意味を有する）の相応する化合
物と縮合させるか、または 弐ｆｌｌｌまたは（ＩＩａ）　　の酸と式（則の相応す
る化合物とをいわゆるボイソナス（ＢＯ工５ＳＯＮＮＡ
Ｓ　　）反応に従い縮合させるか、または 式（ｍｌまたは（ｎａ）　　の酸をトリフェニルホスフ
ィン−四塩化炭素錯体で、好ましくはジオキサン中の溶
液中で処理し、次いで得られた中間体に式（ｍｌのアミ
ンを縮合させる； Ｂ）Ａカエトキシカルボニル、カルボキシル、７ または構造式０ＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２およびＲ３は式
（Ｉｌの場合と同じ意味を有する）のアミド基を表わす
化合物を生成させる場合に、式 （式中Ａｒ１は式（ＩＩＩの場合と同じ意味を有する）
の化合物を式 ％式％（） （式中Ａ２　　はカルボキシル、エトキシカルボニルこ
でＲ２およびＲ３は式（１）の場合と同じ意味を有する
）の相応する化合物と縮合させる；この縮合は好ましく
はアプロチック媒質（たとえばア七トニトリル、アセト
ン、　ＴＨＦ、　　ＤＭＦ４たはトルエン）中で、炭酸
カリウムの存在下に行なう。式（５）および式（ＩＶａ
）　　の化合物はそれぞれ、式（Ｉｒｌおよび式８ （ｎａ）　　の酸クロリドを式 のピペラジン塩酸塩と縮合させることにより得られる： は式（１１の場合と同じ意味を有する）のアミド基を表
わす化合物を生成させる場合に、式 （式中Ａｒ１は式（Ｉｌｌの場合と同じ意味を有する）
の酸と式 （式中Ｒ２およびＲ３は式（Ｉｌの場合と同じ意味を有
する）の適当なアミンとを、ボイラナス法により縮合さ
せる二式（ロ）および（■ａ）の化合物は上記Ｂ）に記
載の方法に従い得られる：または式または （式中Ａｒ□は式（ＩＴＩの場合と同じ意味を有する）
の化合物を式（ロ）の適当な化合物を塩化アンモニウム
の存在下に縮合させる二式咲または（ＩＸａ）　　の化
合物は上記酌およびＢ）に記載の方法に従い製造する。
ニルまたは構造式０ＯＮＲ２Ｒ，Ｃ式中Ｒ２またはＲ３
は式（１１の場合と同じ意味を有する）のアミド基を表
わし、そしてＡｒ　はｐ−ヒドロキシフェニル、（Ａ−
ヒトｌ：Ｉキシ−６−メトキシ）フェニル、（４−ヒド
ロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル、（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシ）フェニルまたは（３，４−ジヒド
ロキシ）フェニル核を表わす式（Ｉｌの化合物を製造す
る本発明の方法は式トラン、Ｘ　　Ａｒ２　　Ｃ肚ＯＨ
０ＯＯＨ（ＩＩｂ）または Ａｒ２−ｃｕ、−ａｎ２−ＣＯＯＨ（Ｉｌｃ　）（式中
Ａｒ２は４−ヒドロキシフェニル、（４−ヒドロキシ−
ろ−メトキシ）フェニル、（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメトキシ）フェニル、（３−ヒドロキシ−４−メトキ
シ）フェニルマタは（３゜４−ジヒドロキシ）フェニル
核を表わす）の酸と式（＠の化合物とをジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＯＯ工　）の存在下に、好ましく
はクロロホルム溶液中で縮合させることよりなる。
を表わし、そしてＡｒ　　が４−ヒドロキシフェニルま
たは（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル
核を表わす式（Ｉｌの化合物を製造する本発明の方法は
特定構造式： （式中Δｒ３はパラ−ヒドロキシフェニルまたは（４−
とドロキシ−６，５−ジメトキシ）フェニル基を表わす
）を有する式（Ｉｌの化合物を、好ましくは永住ＮａＯ
Ｈにより、加水分解することよりなる。
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は式（ｕｂ）　　ま
たは（Ｉ［ｃ）　　の化合物および大部）の化合物から
前記の方法に従い製造する。
そのＡが、ヒドロキシメチル鎖である式ＣＩ＋の化合物
を製造する本発明の方法は式■または（ＩＶａ）（式中
Ａｒ　１は（３，４，５−トリメトキシ）フェニル核を
表わす）の化合物を酸化エチレンと、好ましくはエタノ
ール溶液中で、縮合させることよりなる。
そのＡがカルボヒドロキサミック基（−０ＯＮＨＯＨ）
を表わす弐（Ｉｌの化合物を製造する本発明の方法はヒ
ドロキシルアミンを、好ｉ　ｔ、　＜は塩酸塩の形で、
２ または そのＸがトランス−ＯＨ二ＣＨ−ＣＨ２−鎖を表わす式
（１）の化合物を製造１゛る本発明の方法は、式トラン
ス　Ａｒ４　　ｃ）Ｌ：Ｃｎ　　ＣＨＯ’　　　　　（
Ｘ）（式中Ａ　ｒ　４は（３，４，５−トリメトキシ）
フェニルまたは（３，４，−メチレンジオキシ）フェニ
ル基を表わす）のアルデヒドを弐■（式中Ａｒ工はカル
ボキシアミド、Ｎ−４７７０口ぎルカルボキシアミド、
ビロリゾノカルボニルまたはピペリジノカルボニル基を
表わす）の化合物と縮合させ、次いでかくして得られた
化合物を、好ましくはメタノール溶液中でナトリウムホ
ウ素水素化物により、還元する：式（Ｘｌの化合物は既
知であるか、または工ｎｄｉａｎ　、Ｔ、Ｏｈｅｍ、　
　１３巻、１０〜１５負（１９７５年）に記載の技法に
従い製造する；または式 ％式％（） （式中Ａｒ４は式（Ｘｉの場合と同じ意味を有し、そし
てハロはハロゲン原子を表わす）のハロゲン化誘導体を
式（曲（式中Ａｒ１はカルボキシアミド、Ｎ−インプロ
ピルカルボキシアミド、ピロリジノカルボニルまたはピ
ペリジノカルボニル基を表わす）の化合物と、好ましく
はトルエン中で、トリエチルアミンのような塩基の存在
下に縮合させる二式（２）の化合物は既昶であるか、ま
たは西ドイツ国特許第２，２５２．０８０号に記載の技
法に従い製造する。
そ（７）Ｘがプロピレン鎖（−０Ｈ２−ＯＨ２−ＯＨ２
−）　ヲ表わす式（１）の化合物を製造する大発明の方
法は式Ａｒ４（ＯＨ２）、ＯＨ（ｘｉ） （式中Ａｒ４は式（Ｘ）の場合と同じ意味な有する）の
化合物を、好ましくは三臭化リンにより、７１０ゲン化
し、次いで得られた中間体７１０ｒン化誘導体に式１１
　（式中Ａ１　　はカルボキシアミド、Ｎ−イソプロピ
ルカルボキシアミド、ピロリジノカルボニルまたはピペ
リジノカルボニル基を表わす）の化合物を反応させるこ
とよりなる。
式（Ｘｌｌ）の化合物は既知であるか、またはそれら自
体既知であるか、またはＩｎｄｉａｎ　Ｊ、Ｏｈｅｍ、
　　１３巻、１０〜１５頁（１９７５年）眞記載の技法
に従い製造される相当するエチル　シンナモエートをＴ
ＨＦ中でＡ７ＬｉＨ，により還元することにより製造す
る。
キシカルボニル基または構造式Ｃ０ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ
２およびＲ３は式（Ｉｌの場合と同じ意味を有する）の
基を表わし、そしてＡｒ　　が式（川のＡｒ１と同じ意
味を有する式（ｒｌの化合物はまた、特定構造式Ｆ］ トランス−八ｒ１−０）１＝ＣＨ−Ｃｏ−Ｎ　　　Ｎ−
０Ｈ２−Ａ、　　　　（ｔ８）υノ ５ （式中Ａｒ１は式（［Ｖｌの場合と同じ意味を有し、そ
してＡ１　　は式ｆ［Ｘｌｌの場合と同じ意味を有する
）を有する式（１１の化合物を、好ましくは木炭上１０
壬パラジウムの存在下に、アルコール媒質中で、接触還
元することにより得ることもできる。
式（Ｉｌの誘導体は常法により塩化できる。塩化は、た
とえばこれらの誘導体に塩酸のような鉱酸またはシュウ
酸またはマレイン酸のような有機酸を作用させることに
より実施できる。この操作はアセトン、エタノールまた
は水のような溶媒中でまたは溶媒混合物中で行なうと好
ましい。
次例は本発明を説明するために示すものである。
例　　１ トランス−１−シンナモイル−４−ビロリシノ力ルポニ
ルメチルービペラゾン塩酸塩（Ｉｌコード番号：３６ トルエン２００７ｄ中のシンナモイルクロリド（トラン
ス）　３８．５　ｇの溶液に４−ピロリジノカルボニル
メチルビベラシン（＠２２．１Ｆを室温でゆっくり加え
る。次いで、室温で４時間攪拌し、沈６ 殿を１取し、アルコール中で再結晶させる。かくして、
予想の化合物１５．９を単離する（収率ユ４２係）。
同じ方法により、相当する反応剤から、後記表■にコー
ド番号３〜６．１０〜１６．１８〜２４．２７〜３４．
３７〜５７および７８〜８９で示した式（［＋の化合物
を得る。
例　　２ トランス−１−（５，４−メチレンジオキシ）シンナモ
イル−４−ビロリシノカルボニルービペラジン塩酸塩（
Ｉ） コード番号：３７ シメチルホルムアミド２０　ＯＴｄ中のトランス−（３
，４−メチレンジオキシ）ケイ皮酸帆）の５°Ｃに冷却
した溶成に、トリエチルアミン１４祷を、次いでエチル
クロルホーメート９．６μを加える。
６０分間５℃で放置した後に、４−ピロリジノカルボニ
ルメチルビペラシン（［［ｌｌ　３９．４　ｇをゆっく
り加える。次いで室温で１２時間放置する。かくして、
予想された生成物１６９（収率≧３６ｑり）を得る。
同じ方法により、相当する反応剤から、表■にコード番
号３〜６．１０〜１６．１８〜２４．２７〜３４．３６
および３８〜５７で示した弐ｆＩ）の化合物を得る。
同様に、この方法によるが、式（■）または（■ａ）の
化合物おまひ式（′ＶＩ４のアミンから、コード番号１
０〜１６．１８〜２４．２７〜３４．３６〜５７および
７８〜８９で示した式ｆｉｌの化合物を得る。
例　　３ トランス−１−（２，４，６−トリメトキシ）シンナモ
イル−４−Ｎ−、（ソプロビルアミノヵルボニルメチル
ービペラジンシュウ酸塩（１１コ一ド番号：１６ 四塩化炭素１００　ｍ／、およびジオキサン５００　ｍ
／’中のトリフェニルホスフィン２６ｇの溶液を７０’
Ｃで１時間保持する。次いで５〜１０℃に冷却させ、ト
ランス−（２，４，６−）リメトキシ）ケイ皮酸１４．
９．９を加える。５〜１ｏ’Ｏで３０分間放置した後に
、４−Ｎ−イソプロビルアミノカルボニルメチルビペラ
ジン（ｎＤ　５５．５　ｇを加え、溶液を約７０°Ｃで
２時間加熱する。ｆ過し、ｆｉ液を蒸発させ、残留物を
クロロホルム中に取入れ、稀シュウ酸溶液で抽出し、水
性相なエーテルで洗浄し、重炭酸す）　ＩＪウムで中和
し、生成した沈殿（塩基：融点９３°Ｃ）をｆ取し、ア
セトンに溶解し、シュウ酸のアセトン性溶液を加え、生
成した沈殿をｆ取し、ｎ−ブタノン中で再結晶させる。
かくして、予想された化合物９！ｙ（収率＝３６％）を
得る。
同じ方法によるが、相当する反応剤から、表■にコード
番号３〜６．１０〜１５．１８〜２４．２７〜３４．３
６〜５７および７８〜８９で示した弐ｆＩｌの化合物を
得る。
例　　４ トランス−１−（５，４，５−）リメトキシ）シンナモ
イル−４−アミノヵルボニルメチルービベラシン（１１ コード番号：１１ トラン、ｔ、−（３，４、５−トリメトキシ）シン９ ナモイルビペラジン（ＩＶ）　１５．３　＆　、クロル
アセトアミド９．３　！９および炭酸カリウム２０．７
　、！７をアセトニトリル２００ａ中に入れた懸濁液を
６時間、加熱還流させる。次いでｆ遇し、ｆＩ液を蒸発
させ、残留物をエタノール中で再結晶させる。かくして
、予想された化合物１３．！９（収率＝、７２％）を得
る。
同じ方法によるが、相当する反応剤から、コード番号３
〜１０．１２〜１６．１８〜２４．２７〜３４．６６〜
５７および７８〜８９で表■に示した式（１１の化合物
が得られる。
例　　５ トランス−１−（５，４，５’）リメトキシ）シンナモ
イル−４−Ｎ−シクロペンチルアミノカルボニルメチル
ーービベラジン（Ｉ）コード番号＝２３ １−（３，４，５−）リメトキシ）シンナモイル４−エ
トキシカルボニルメチル−ピペラジン−トランス（Ｄｃ
）　１９．６　、！７　、シクロペンチルアミン（■）
４２ｇおよび塩化アンモニウム２ｇの混合物を９０〜１
００℃に７時間加熱する。次いで過剰０ のアミンを減圧下に蒸発させ、残留物を水中に取入れ、
クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、１過し、−Ｐ液を蒸発させる。得られた生
成物をエーテル中で結晶化させ、次いで酢酸エチル中で
、次にイソプロピルアルコール中で再結晶させる。かく
して、予想された化合物２．６　ｇ（収率ユ１２係）を
得る。
同じ方法によるが、相当する反応剤から、表■にコード
番号１０〜１６．１８〜２４．２７〜３４．３６〜５７
および７８〜８９で示した式（Ｉｌの化合物を得る。
例　　６ トランスー１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）シン
ナモイル−４−Ｎ−イソプロビルアミノカルボニルメチ
ルービペラジン（Ｉｌコード番号：２６ ジオキサン２５０ｍ／′中のトランス−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ）ケイ皮酸（ｎｂ）　　９．７　ｇお
よびＮ−イソプロピルアミノカルボニルメチル−ピペラ
ジン（ｍ）　９．２　ｇの０℃に冷却した溶液に、ＤＯ
Ｃ工　１１］、３ｇを加える。室温で７０時間放置した
後に、ｃ過し、ｒ液を蒸発させ、残留物をシリカカラム
上でクロマトグラフィ処理する。塩化メチレン（９５％
）−メタノール（５％）混合物で浴出し、得られた生成
物をインプロピルエーテル中で再結晶させ、予想された
生成物６９（収率さ３３係）を得る。
同じ方法によるが、相当する反応剤から、コード番号２
５および７４〜７７で表■に示した式（Ｉ）の化合物、
並ひに式（Ｉａ）　　の化合物ニドランス−１−ｐ−ヒ
ドロキシシンナモイル−４−エトキシカルボニルメチル
−ピペラジン塩酸塩を得る。この式（Ｉａ）　　の化合
物は次の特徴を有する：融点二２８０°Ｃ 実験式”　１７Ｈ２３ＣＪＮ２０４ 分子量：　３５４．８３ 元素分析値： ＯＨＮ 計算値（係）　　５７．５４　　６．５５　　７．９０
実測値（％）　　５７．１２　　６．６６　　７．８６
例　　７ トランスー２−［４−（１−（４−ヒドロキシ）シンナ
モイル）−ピペラジニル〕酢酸（１１コ一ド香号：８ １Ｎ水性ＮａＯＨ３０ｍＡ中の１−パラ−ヒドロキシシ
ンナモイル−４−エトキシ力ルポニルメチルービペラシ
ン（Ｉａ）　　３．５９の溶液を６０８Ｃで９０分間加
熱し、次いで１Ｎ水性塩酸でｐＨ６〜５に酸性にし、得
られた沈殿を１取し、フィルター上でエタノールにより
洗浄する。力）＜シて、予想の生成物１．６９（収率な
５５幅）を得る。
例　　８ トランス−１−（５，４，５−トリメトキシ）シンナモ
イル−４−（２−ヒドロキシ）エチルーピペラジンマレ
イン酸塩（Ｉ） コード番号＝２ アルコール４０貼中のトランス−（３，４，５＝トリメ
トキシ）シンナモイル−ピペラジン（■）１５ｙおよび
ピペリジン２Ｔｎ！３の溶液を６０℃に加熱する。そこ
に酸化エチレンガス流を通しく０．０５６ モルが吸収されるまで）、次いで６０°Ｃで１時間、次
Ｋｍ温で１２時ｔＬ’！放置する。次いで蒸発させ、残
留物をシリカカラム上でクロマＩ・クラフイ処理する。
塩化メチレン（９５幅）−メタノール（５易）？Ｒ合物
で治出し、得られた精製生成物をアセトンに溶解する。
マレイン酸のアセトン性溶准を加え、生成した沈殿をｊ
４取する。かくして、予想された生成物な７６幅の収率
で単離する。
例　　９ トランス−（４−（３，４，５−）リメトキシーシンナ
モイル）ピペラジン−１−イル〕アセトヒドロキサミン
酸ｉｌｌ コード番号：１ メタノール３００幅中のナトリウム１３．８．！ｉ＋の
５°ＯＫ冷却した溶液に、メタノール２０　Ｄ　ｍｌｊ
中のヒドロキシルアミン塩酸塩２０．８９の溶液を加え
る。ｆ過し、ｉＦ＋沿に〔４−（ろ、４．５−）リメト
キシーシンナモイル）ビペラゾンー１−イル〕酢酸のエ
チルエステル（トランス）６８．８　ｇを室温で加える
。２０時間反応させた後に、溶媒を蒸４ 発させ、残￥１ｉ物を水中に取入れ、エーテルで洗浄し
、次いで水５　Ｑ　ｍｌｊ中のηト酸１８Ｆの浴Ｍを加
える。イ（すられた沈殿を１取し、水で洗浄し、減圧下
に乾燥させ、アセトン２８０　ｍｔ；中７０℃で再結晶
させる。：ｆ−想の生成物３７ｇ（収率ユ４７係）を得
る。
例１０ トランス−１−（５，４，５−トリメトキシ）シンナモ
イル−４−１１−イソプロビルアミノカルボニルメチル
ービベラジン（１１ コ一ド番号：５８ メタノール３００Ｍ中のトランス−（３，４゜５−トリ
メトキシ）シンナムアルデヒド（、Ｘ）　８．８ｇおよ
び４−Ｎ−インプロビルアミノカルボニルメチルーピペ
ラシン（ＩＩＩ）　７．４　、！？の混合物を４０℃で
１時間加熱し、次いでナトリウムホウ素水素化物６ｇを
りノつくり加える。１時間後に、溶媒を蒸発させ、残留
物をクロロホルム中に取り入れ、水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥さぜ、ｆ過し、１叡を蒸発びせる。得ら
れた生成物をイソゾロピルエーテル中で、次いで酢酸エ
チル中で再結晶させる。かくして、予想の生成物２９（
収率さ１６壬）を得る。
例１１ トランス−１−（５，４−メチレンジオキシ）シンナミ
ル−４−ビロリシノカルボニルメチルービペラジン塩酸
塩ｆＩｌ コード番号：６１ トルエン１６ｍ１およびトリエチルアミン０．９ｍｌ！
中の４−ビロリジノカルボニルメチルービペラシン（Ｉ
ＩＩ）　２．６　ｇの溶成に、トランス−５−（３，４
−メチレンジオキシ）フェニル−ブロモ−ゾロブー２−
エン（ＸＩ）　１．６９を室温でゆっくり加える。
室温で１２時間放置した後に、１遇し、１欣を蒸発させ
、残留物をエーテル中で結晶化させる。予想の生成物の
塩基の形に相当する生成物（融点１１０°Ｃ）１．５ｇ
（収率ユ６５係）を得る。この生成物を次いでエタノー
ルに溶解し、＝６．５Ｎの塩酸エタノール性溶赦を加え
、得られた沈殿を１取する。生成物は予想された生成物
に相当する。
例１２ １−〔３−（３，４，５−）リメトキシ）フェニル−プ
ロピル］−４−Ｎ−イソプロビルアミノカルボニルメチ
ルーピペラゾン２シュウ酸塩（Ｉ） コード番号：６２ クロロホルム２００ｍ１中の３−（３，４，５−トリメ
トキシ）フェニル−プロパン−１−オール（ｍ）　２４
　ｇの溶液に、三臭化リン（ｐＢｒ３　）　５７−２ｇ
をゆっくり加える。室温で１時間攪拌した後に、水で柘
釈し、有機相を傾斜により採取し、重炭酸ナトリウムの
飽和浴液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ｆ過
し、Ｐ欣を蒸発させる。残留物を石油エーテル中で結晶
化させ、アセトニトリル１５０ｍＡに溶解する。炭酸カ
リウム１３．８　、！ｉｔおよび４−Ｎ−イソプロビル
アミノカルボニルメチルービペラジン（ｍ）　６．８．
９を加え、混合物を７時間加熱還流する。不溶性物質を
ｆ去し、Ｐ故を蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ｒ過し
、Ｐ７ 欣を蒸発させ、残留物をエタノールに溶解する。
シュウ酸のエタノール溶液を加え、得られた沈殿を１取
し、無水アルコール中で再結晶させる。かくして、予想
された生成物４ｇＣ収率〜２０壬）を得る。
同じ方法を使用するが、相当する反応剤から、表■にコ
ード番号６３で示した式Ｉの化合物をまた得ることがで
きる。
例１３ ３−（３，４，５−）リメトキシ）フェニル−１−［４
−（Ｎ−３，４，５’−）リメトキシ）ペンシルアミノ
カルボニルメチル９−ピペラジン−１−イル〕プロパン
（１１ コード番号：５７ エタノール５００ｍ１中にコード番号２９の化合物（Ｉ
）　６　ｇおよび木炭上１０％パラジウム１９を入れた
懸濁液を５時間６０分、５０°Ｃで水素圧下に加熱する
。次いで１過し、Ｐ液を蒸発させる。
残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィ処理する。
塩化メチレン（９０％）−メタノール８ （１０％）混合物で浴出することにより、予想の生成物
５．４．Ｆ（収率ご９０係）を得る。
註：１）Ｃａｌ。＝計算値 ２）Ｏｂｔ、＝実測値 式（１）の誘導体並びにその塩および水和物を実験動物
で試験し、薬理学的活性、特に脳機能の刺戟、保護およ
び（または）矯正活性を評価した。
これらの活性は特に次の方法に従い得られる探索活性の
記憶保持試験（ｍｎｅｓｉｃ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔ
ｅｓｔ）により読切される： ＡＰＥＬＡＢ　ＡＣ！ＴＩＭＫＴＥＲ（ＢＯ工５ＳＩＥ
ＲおよびＳ工ＭＯＮ　。
Ａｒｃｈ、　　■ｎｔｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、
１５８　、　２１２　（１９６５年）〕で、雄のスイス
−ウェブスタ一種マウスで５分間の探索活性（ｅｘｐｌ
ｏｒ、ａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　）を測定し、次
いで実験動物に式（１）の化合物抜たはその塩または生
理学的血清を腹腔的投与（または経口注入投与）する。
１週間後に、処置した動物の探索活性を常法により、す
なわち探索活性の統計学的に有意の減少（対照群による
スチューデントのｔ）をまた測定する。
本発明を説明するために、本発明のいくつかの化合物に
より得られた結果を次の表Ｈに示す。
大体の急性毒性はＰｒｏｃ、Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉ
ｏｌ。Ｍｅｄ　。
兄、　２６１　（１９４４年）にＭＩＬＬＥＲおよびＴ
Ａ工ＮＴＥＲにより記載された方法により測定した。
本発明のいくつかの化合物について得られた結果をまた
この衣１１に例示の目的に示す。
７ 表　　■ ８ 上記結果が示しているように、本発明の化合物は格別の
薬理学的活性および低い毒性を示す。これらの化合物に
は治療上の用途か見出される。すなわち、これらの化合
物は特に、正常な対象の知能の刺戟に、老人の脳機能の
保護に、および各種病因、特に脳外傷、脳障害または急
性もしくは亜急性脳−血管系発作、の結果として生じる
覚醒および記憶の障害の処置に用いられる。
本発明はさらにまた、活性成分として、式（１１の誘導
体またはその塩または水和物の少なくとも１種を含有す
る医薬組成物を包含する。これらの化合物は、特にこれ
らを経口もしくは非経口投与するために、製剤にするこ
とができる。従って、これらは丸剤、カプセル剤または
錠剤の形で、または飲用溶液の形で、２．５１１７日ま
での量で、１日数回（６回投与まで）に分けて経口投与
でき、または活性成分１ｇまでを含有する注射用アンプ
ル剤の形で非経口投与（１日１〜６回）できる。
丸剤、カプセル剤または錠剤の形で経口投与する場合に
、これらの製剤は薬物の放出を変化させるベヒクル（た
とえば、セルロース系誘導体、ビニル系重合体またはガ
ム成分）を含むと有利である。飲用溶液は水性溶液また
は懸濁液（ベヒクル＝水）、または部分的水性溶液また
は懸濁液（ベヒクル−水土アルコール、水土グリセリン
または水土ゾロピレングリコール）であると好ましい。
非経口投与の場合には、活性成分を、当該活性成分を含
有する凍結乾燥生成物の懸濁液または溶液の形で注射で
きる。
代理人　桟材　晧 １ 手続補正書（自発） 昭和５８年４月　６日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第　３１７ＣＩ８　　　号２゜発明の
名称 新規なピペラジン誘導体およびその製造方法３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住　　所 氏名　　　　ドウラランドウ　ソシエテ　アノニム（名
　称） ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和　　年　　月　　日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象　□　細　。
８、補正の内容　　別紙のとおり 明細書の浄書　（内容に変更なし）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式■ 釦を表わし、 この場合に、ＡおよびＡｒ　は： Ａがカルボヒドロキサミック（−ＣＯＮＨＯＨ）を表わ
    し、そしてＡｒ　　が（３，，１１、５−）ジメトキシ
    ）フェニル核を表わすか、 Ａがエトキシカルボニル（ｃｏｏｚｔ　）基を表わし、
    そしてＡｒ　が（２，３，４−）ジメトキシ）フェ＝ル
    マｔ、：−ハ（２、４、６−１−ジメトキシ）フェニル
    核を表わすか、 Ａがカルボキシル基（ｃｏＯＨ）　　を表わし、そして
    Ａｒ　　がパラ−クロルフェニル、パラ−ヒドロキシフ
    ェニル、（３，４−メチレンジオキシ）フェニルまたは
    （６，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フェニル核を
    表わすか、または Ａが構造Ｃｏ−ＮＲ２Ｒ３のアミド基（ここで１対のＮ
    　（Ｒ２、Ｒ３）　　は次の意味の１つを有する：（Ｈ
    ，Ｈ）、（Ｈ，０１〜Ｃ４アルキル）、（０１〜Ｃ４ア
    ルキル、０１〜Ｃ４アルキル）、（Ｈ５Ｃ３〜Ｃ６シク
    ロアルキル）、（Ｈ，０３〜Ｃ６シクロアルキ化メチル
    ）、（Ｈ，フェニル）、（Ｈ。 １個またはそれ以上のハロゲン原子により置換さレタフ
    ェニル）、（Ｒ１１個またはそれ以上のメチルまたはメ
    トキシ基により置換されたフェニル）（Ｈ，ベンジル）
    、（Ｒ１１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され
    たベンジル）、（Ｈｌ　１個またはそれ以上のメチルま
    たはメトキシ基で置換すしたベンジル）、（ＣＵ３、ベ
    ンジル）、（ＣＨ３，１個またはそれ以上のハロゲン原
    子により置換されたベンジル）、（ＣＨ３，１個または
    それ以上のメチルまたはメトキシ基により置換されたペ
    ンシル）、（Ｈ，アリル）、、（Ｈ，プロパルギル）、
    またはＲ２、Ｒ３〆はまたこれらが結合する基を形成し
    ている）を表わし、そしてＡｒ　　がフェニル核、また
    は１個またはそれ以上のハロゲン原子により、１個また
    はそれ以上のメトキシ基により、メチル基により、トリ
    フルオロメチル基により、または１個または２個のヒド
    ロキシ基により置換されたフェニル基、または１　＋　
    ３−ヘ”　ｆ　シ０Ｈ３ ナフチル基、（３−メトキシ−４−ヒドロキシ）フェニ
    ル基、（３−ヒドロキシ−４−メトキシ）フェニル基斗
    、（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フェニル基
    、または（４−０２〜Ｃ４アルコキシ−３，５−ジメト
    キシ）フェニル基を表わす： 但し、Ａｒ　が（３，４，５−トリメトキシ）フェニル
    または（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フェニ
    ル基を表わす場合に、ＡはＣ０ＮＨＯＨ３，０ＯＮＨ２
    、Ｃ０ＮＨＣ２Ｈ５，０ＯＮＨＣ３Ｈ７ｎ、　０ＯＮＨ
    Ｏ３Ｈ７１ｓｏ。 Ａｒ　　が２−ヒドロキシ−フェニル基でありそしてＸ
    が０Ｈ２ＣＨ２ＣＯである場合に、Ｃ０Ｎ（Ｃ２Ｈ５）
    ２　　を表わすことができないという条件を有する；ま
    たは又はその炭素原子１にまりＡｒ　　に結合したトラ
    鎖を表わし： この場合に、Ａはカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカ
    ルボキサミド、ビロリジノ力ルボニルマたはピペリジノ
    カルボニル基を表わし、そしてＡｒ　　ば（１，４，５
    −トリメトキシ）フェニルまたは（６，４−メチレンジ
    オキシ）フェニル基を表わす： 但し、Ａｒ　が（ろ、４．５−トリメトキシ）フェニル
    基である場合に、Ａはピロリジノカルボニル基を表わす
    ことができないという条件を有する〕で示されるピペラ
    ジンの新規誘導体およびその酸付加塩並びにこれらの誘
    導体および塩の水和物。 わし、そしてＡが特許請求の範囲第１項に定義し請求の
    範囲第１項の化合物。 （３）１対の基（Ａｒ、Ａ）　　が次の意味のいずれか
    １つを有する特許請求の範囲第２項の化合物：わし、Ａ
    がカルボキシル基を表わし、そしてＡｒ範囲第１項の化
    合物。 （５）！￥ｊ許請求の範囲第１項の化合物により形成さ
    れた、特に脳機能を刺戟、保護および（または）知性す
    る活性を有する医薬。 （６）活性成分として特許請求の範囲第５項に記載の医
    薬の少なくとも１種を、製薬上で許容されう１す るベヒクルとともに含有する医薬組成物。 （力　式■（式中Ｘはトランス配位の一０Ｌ＝ＯＨ−Ｃ
    ｏ−一ヒドロキシ）フェニル、（４−ヒドロキシ−６−
    メトキシ）フェニル、（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
    ）フェニル、（３，４−ジヒドロキシ）フェニルおよび
    （４−ヒドロキシ−６，５−ジメトキシ）フェニルを除
    く特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味を有し、そし
    てＡはエトキシカルボニルまたは構造式０ＯＮＲ２Ｒ３
    のアミド基を表わし、ここでＲ２およびＲ３は特許請求
    の範囲第１項と同じ意味を有する）の化合物およびその
    酸付加塩の製造方法であって、 ｔａ＋式 ％式％（［） （） Ｃ式中Ａｒ１　ハ（４−ヒドロキシ）フェニル、（４−
    ヒトＴ：ｌ　キシ−３−メトキシ）フェニル、（３−ヒ
    ドロキシ−４−メトキシ）フェニル、（３，４２ ＝ジヒドロキシ）フェニルおよび（４−ヒドロキシ−３
    ，５−ジメトキシ）フェニルを除き特許請求の範囲第１
    項と１？’ｉ−Ｊじ意味を有する）の酸を弐Ｆ〕 ＨＮ　　Ｎ−０Ｈ２−Ａエ　　　　（ＩＩＩ）υＪ （式中Ａ０　　はエトキシカルボニルまたは構造式０Ｏ
    ＮＲ２Ｒ３のアミド基を表わし、ここでＲ２およびＲ３
    は特許請求の範囲第１項と同じ意味を有する）の相応す
    る化合物と、式（ｆｉｌまたは（ｌｌａ）　　の酸を酸
    クロリドの形で、またはトリフェニルホスフィン−四塩
    化炭素錯体との混合物として、式（［Ｉｌの化合物に加
    えて、縮合させるか、またはいわゆるボイソナス反応に
    従い反応させ、（ｂｌ　　ＯＪ能な場合に、かくして得
    られた化合物を塩化することよりなるキシ）フェニル、
    （３−ヒドロキシ−４−メトキシ）フェニル、（４−ヒ
    ドロキシ−６−メトキシ）フェニル、（３，４−ジヒド
    ロキシ）フェニルおよび（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
    メトキシ）フェニルを除き特許請求の範囲第１項と同じ
    意味を有し、そしてＡはエトキシカルボニル、カルボキ
    シルまたは構造式Ｃ０ＮＲ２Ｒ３のアミド基を表わし、
    ここでＲ２およびＲ３は特許請求の範囲第１項と同じ意
    味を有する）の化合物およびその酸付加塩の製造方法で
    あって、 （８）式 （式中Ａｒ工は特許請求の範囲第１項に定義した式（ｍ
    の場合と同じ意味を有する）の化合物を、式％式％（） （式中Ａ２　　はカルボキシル、エトキシカルボニルま
    たは構造式０ＯＮＲ２Ｒ３のアミド基を表わし、ここで
    Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１項と同じ意味を有
    する）の相応する化合物と、炭酸カリウムのような塩基
    の存在下に縮合させ、（ｂ）　　可能な場合に、かくし
    て得られた化合物を塩化することよりなる上記式Ｉの化
    合物およびその酸付加塩の製造方法。 一ヒドロキシ）フェニル、（４−ヒドロキシ−３−メト
    キシ）フェニル、（６−ヒドロキシ−４−メトキシ）フ
    ェニル、ｌｓ、４−ジヒドロキシ）フェニルおよび（４
    −ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニルを除き、
    特許請求の範囲第１項と同じ意味を有し、そしてＡは構
    造式０ＯＮＲ２Ｒ３のアミド基を表わし、ここでＲ２お
    よびＲ３は特許請求の範囲第１項と同じ意味を有する）
    の化合物およびその酸付加塩の製造方法であって、ｆａ
    ｔ式 （式中Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有する）のア
    ミンを式 ％式％（） （式中Ａｒ工は特許請求の範囲第７項に定義した式（Ｉ
    ｌｌの場合と同じ意味を有する）の酸と、いわゆるボイ
    ソナス法に従い縮合させるか、または式％式％（） （式中Ａｒ工は式（Ｖｌｌ）および（■ａ）の場合と同
    じ意味を有する）の化合物と、塩化アンモニウムの存在
    下に縮合させ、（ｔ）ｌ　　可能な場合に、かくして得
    られた化合物を塩化することよりなる上記式■の化合物
    およびその酸付加塩の製造方法。 ０１））式１（式中Ｘはトランス配位の−Ｃ旧０Ｈ−０
    ０−ジカルボニルまたは構造式０ＯＮＲ２Ｒ３のアミド
    基を表わし、ここでＲ２およびＲ３は特許Ｍｆｉ求の範
    囲第６ １項と同じ意味を有し、そしてＡｒ　ば（４−ヒドロキ
    シ）フェニル、（３−ヒドロキシ−４−、、’　）キシ
    ）フェニル、（３，４−ジヒドロキシ）フェニル、（４
    −ヒドロキシ−３−メトキシ）フェニルまたは（４−ヒ
    ドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル核を表わす）
    の化合物およびその酸付加塩の製造方法であって、 （Ｒ１式 ％式％（） （） （式中Ａｒ２は（４−ヒドロキシ）フェニル、（３−ヒ
    ドロキシ−４−メトキシ）フェニル、（３゜４−ジヒド
    ロキシ）フェニル、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）
    フェニルまたは（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ
    ）フェニル核を表わす）の酸を特許請求の範囲第７項に
    定義−したとおりの式（１ｍの化合物と、ジシクロへキ
    シルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）の存在下に縮合させ、
    （ｂｌ　　可能な場合に、かくして得られた化合物を塩
    化することよりなる上記式■の化合物およびその酸付加
    塩の製造方法。。 基を表わし、そしてＡｒ　は（４−ヒドロキシ）フェニ
    ルまたは（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェ
    ニル核を表わす）の化合物およびその酸付加塩の製造方
    法であって、 または （式中へｒ３は（Ａ−ヒドロキシ）フェニルまたは（４
    −ビトロキシ−６，５−ジメトキシ）フェニル基を表わ
    す）の化合物を、好ましくは水性Ｎ　ａＯＨにより、加
    水分解し、ｆｂｌ　　可能な場合に、かくして得られた
    化合物を塩化することよりなる上記式ｌの化合物および
    その酸付加塩の製造方法。 １１２１　　式■（式中Ａはカルボヒドロキサミック基
    を表わす）の化合物およびその酸付〃ｕ塩の製造方法で
    あって、 （ａｌヒドロキシルアミンを、好ま］−＜はその塩酸塩
    の形で、ナトリワムメチレートのような塩基の存在下に
    、式 の化合物と縮合させ、（ｂ）　　可能な場合に、かくし
    て得られた化合物を塩化することよりなる上記式■の化
    合物およびその酸付加塩の製造方法。 表わす）の化合物およびその酸付加塩の製造方法であっ
    て、 ｆＩｉｌ　　式■（式中鎚は、カルボキサミド、Ｎ−イ
    ９ ソプロビルカルボキサミド、ピロリジノカルボニルまた
    はビペリゾノ力ルポニル基を表わす）の化合物を式 ％式％（） （式中Ａｒ、は（３，４，５−）リメトキシ）フェニル
    または（３，４−メチレンジオキシ）フェニル基を表わ
    す）のアルデヒドと縮合させ、この場合に得られた化合
    物を好ましくはナトリウムホウ素水素化物により還元す
    るか、または式％式％ （式中Ａｒ、は上記と同じ意味を有し、そしてハロはハ
    ロゲン原子を表わす）のハロゲン化誘導体と好ましくは
    塩基の存在下に縮合させ、（ｂ）可能な場合に、かくし
    て得られた化合物を塩化することよりなる上記式■の化
    合物およびその酸付加塩の製造方法。 圓　式■（式中Ｘは一０Ｈ２−ＯＨ２−ＯＨ２−鎖を表
    わす）の化合物およびその酸付加塩の製造方法であって
    、式 ％式％（［） （式中Ａｒ、は特許請求の範囲第１３項と同じ意味を有
    する）のアルコールに相当するノλライドを、弐■（式
    中Ａｒｌは特許請求の範囲第１３項と同じ意味を有する
    ）の化合物と縮合させ、（ｂｌ　　可能な場合に、かく
    して得られた化合物を塩化することよりなる上記式■の
    化合物およびその酸付加塩の製造方法。 八はエトキシカルボニルまたは構造式０ＯＮＲ２Ｒ，、
    のアミド基を表わし、ここでＲ２およびＲ５は特許請求
    の範囲第７項に定義した式ｔｕ）のＡｒ工の場合と同じ
    意味を有する）の化合物およびその酸付加塩の製造方法
    であって、 ｆａ１式 （式中Ａｒ１は特許請求の範囲第８項に定義した式■の
    場合と同じ意味を有し、そしてＡエ　は特許請求の範囲
    第７項に定義した弐（ｌｕｌｌの場合と同じ意味を有す
    る）の化合物を接触的に還元し、ｆｌ）ｌ　　可能な場
    合に、かくして得られた化合物を塩化することよりなる
    上記式■の化合物およびその酸付加塩の製造方法。
JP58031708A 1982-02-26 1983-02-26 新規なピペラジン誘導体およびその製造方法 Granted JPS58159484A (ja)

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