LU84658A1 - Nouveaux derives aryliques de la piperazine,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Description
* 1 r
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aryliques de la pipérazine, leurs sels, ainsi que le procédé de préparation et l'application en thérapeutique de ces dérivés et de ces sels.
5 Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale :
Ar - X - O - CH2 - A (X) *5 ^ dans laquelle X représente : f 15 » - soit l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans 3 2 1 3 2 1 (-CH=CH-CO-) ou propylène one-1 (-CH^-CH^-CO-) relié à Ar par son atome de carbone 3, auquel cas A représente : * un groupe carbohydroxa mique (-CONHOH) ou hydroxyméthyle (-CH^OH), 20 Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-S.^S) phényle, * un groupe éthoxycarbonyle (000Et),Ar représentant alors le noyau para-fluorophényle, (dichloro-S,1*) phényle, (triméthoxy-a^,1!) phényle ou (triméthoxy-2,M,6) phényle,
C
2^ * un groupe carboxyle (COOH), Ar représentant alors le noyau para- chlorophényle, para-hydroxyphényle, (méthylènedioxy-3,4) phényle ou (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle, ou * un groupe amido de structure C0-N^p2 où le couple (R^, R^) prend l'une quelconque des significations ^ suivantes : (H,H), (H, 30 alkyle en C^), (alkyle en C^, alkyle en C^^), (H, cycloalkyle en g), (H, cycloalkyl en g méthyle), (H, phényle), (H, phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (H, phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, benzyle), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes 35 d'halogène), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (CH^, benzyle), (CH^, benzyle substitué par ‘ un ou plusieurs atomes d'halogène),(CH^, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, allyle), (H, propar-gyle), R„, R„ pouvant également former conjointement avec l'atome * * Γ 2 , d’azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino,
tropanique de structure -N
- ou morpholino ; Ar représentant alors un noyau phenyle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, par un ou r plusieurs groupes raéthoxy, par un groupe méthyle, par un groupe 5 trifluorométhyle ou par un ou deux radicaux hydroxyle, un groupe 1,3-benzodioxolyle ( -CO ), un groupe 1,4-oenzodioxannyle <-€θ>· ,, un groupe (méthoxy-5) 1,4-b^Sodioxannyle ), un groupe naphtyle, le groupe (méthoxy-3 hydroxy-4) phényle ou (hydmxy-3-méthaxy-4) phényle, le groupe * (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle ou un groupe (alkoxy (en ^)-4 diméthoxy-3,5) phényle 10
A ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes : COKHCH
C conhc2h5, comhc^h iso, con(ch3)2? C0N(C2H5)2, coN(c3H?n)2, con(c3h7îso)2, coiQ , cchT^ , œQ), conhc6h5, conh^-och3, conh-^ , quand Ar représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (diméthoxy-3,5 hydroxy-4 phényle) ; 20 ... 123 - soit l’enchaînement propène-1 ylène de configuration trans (-CH=CH-CH2-), relié à Ar par son atome de carbone 1 ou propylène (-CH2-CH2-CH2-), auquel cas A représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle, Ar représentant alors un ^ groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylènedioxy-3,4) phényle.
25
Parmi les dérivés de formule (I), on peut citer comme particulièrement intéressants les composés pour lesquels X représente l’enchaînement trans 3 2 1 -CH=CH-C0- et A représente un groupe COOH ou un groupe de formule CONR2R3 et ^ notamment le groupe CONH^, C0NH-<^ , COî/ | ou CO O-
La présente invention concerne également les sels d’addition d’acide minéral ou organique (tel que l'acide chlorhydrique et l’acide maléique ou oxalique par exemple) des dérivés de formule (I), ainsi que les hydrates de ces sels et dérivés.
35 Le procédé selon l’invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l’enchaînement propène-2 ylène one-1 de 3 2 1 configuration trans (-CH=CH-CO-) ou propylene one-1 (-CH2-CH2-CO-) et Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) excepté les valeurs p-hydro-xyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle , (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, JM nViûwulo af ( h vH v»i*h vif— “3 mûf h nv 2i ï nhomrl û 1* te * 3 , \ consiste : A) dans le cas où A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure „ p CONC^n2 où R. et R_ ont les mêmes significations que dans la formule (I) : B3 2 3 5 - à former le chlorure des acides de formule : » trans-Ar1 -.CH = CH - COOH (II) ou
Ar, - CH_ - CH- - COOH (lia) 10 12 2 dans lesquelles Ar^ a les mêmes significations que Ar dans la formule (I) " à l’exception des valeurs p-hydroxyphényle,(hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle et (dihydroxy-3,4) phényle, de préférence par action du chlorure de thionyle, en solution dans le toluène, le benzène, le chloroforme, le 15 chlorure de méthylène ou le T.H.F. sur ces acides, puis à condenser les chlorures d'acide intermédiaires ainsi obtenus, avec les composés appropriés de formule :
/—V
HN_- CHg - A1 . *- (III) 20 où représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure
R
CONCLU2 où R2 et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (I)» - à condenser lesacides de formule (II) ou (lia) et les composés appropriés de formule (III) selon la réaction dite de "BOISSONNAS", ou - à traiter les acides de formule (II) ou (lia) par le complexe triphényl-phosphine-tétrachlorure de carbone, de préférence en solution dans le dioxanne, puis à condenser sur les intermédiaires obtenus les amines de - 30 formule (III) ; B) dans le cas où A représente un groupe éthoxycarbonyle, carboxyle ou amido de structure CONC^ où R2 et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (I), à condenser les composés de formule : 35 ,—^ trans Ar - CH = CH - CO - N N - H (IV) 1 \_/ ou
Ar - CH - CH - CO - / ^K - H (IVa) 1 2 2 \__/ dans lesquelles Ar^ a les mêmes significations que dans la formule (II), 5 avec les composés appropriés de formule :
Cl - CH- - A. (V) ê. d d dans laquelle A^ représente un groupe carboxyle, éthoxycarbonyle ou amido r de structure CON^Ü2 °ù et Ro ont lßS mêmes significations que dans 10 «q d 5 la formule (I), cette condensation étant de préférence effectuée en milieu aprotique (acétonitrile, acétone, T.H.F., D.M.F. ou toluène par ^ exemple) et en présence de carbonate de potassium. Quant aux composés de formule (IV) et de formule (IVa), ils sont respectivement obtenus par condensation en milieu acide acétique des chlorures d'acide des composés de formule (II) et de formule (lia) avec le chlorhydrate de pipérazine! hQ* (VI) ' 20 C) dans le cas où A représente un groupe amido de structure CON^"2 où R_ et *3 2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) : ^ - soit à condenser par la méthode de "BQISSONNAS” les acides de formule : trans-Ar. - CH = CH - CO - / VN - CH - COÛH (VII) 1 \_y 2 ou 50 Ar1 - CH2 - CH2 - CO - \ - CH2- COOH (VIIa) dans lesquelles Ar^ a les mêmes significations que dans la formule (II) avec les amines appropriées de formula : 35 5 b ψ- mr^V (νπΐ) ; ^3 dans laquelle R et R, ont les mêmes significations que dans la formule 5 2 - 3 (I), les composés de, formule (VII) et de formule (Vlla) étant quant à eux obtenus selon le protocole opératoire décrit au point B précédent^ * - soit à condenser les composés de formule : /—\ trans-Ar, - CH = CH - CO - N N - CH - COOEfc (IX) ou 10 1 W 2 ' Ar. - CH- - CH„ - CO - N N - CH - COOEt (IXa) 1 * 2 \_/ 2 15 dans lesquelles Ar^a les mânes significations que dans la formule (II), avec les' composés appropriés de formule (VIII), en présence de chlorure d’ammonium, les composés de formule (IX) ou (IXa) étant quant à eux préparés selon les protocoles opératoires décrits aux points A/ et B/ précédents.
* - · 2Q Le procédé selon l’invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l’enchaînement trans-propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR2R2 où R2 et ont les mêmes significations que dans la for- £ mule (I) et Ar représente un noyau para-hydroxyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) 2g phényle , (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, ou (dihydroxy-3,4) phényle, consiste à condenser en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) et de préférence en solution dans le chloroforme, les acides de formule : trans-Ar2 - CH = CH - C00H (Ilb) ou
Ar. - CH- - CH- - COOH (Ile) . 30 d d d.
dans lesquelles Ar^ représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle , (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (ôjdroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, ou (dihydroxy-3,4) phényle, avec les composés de formule (ΠΙ).
Le procédé selon l’invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l’enchaînement trans propène-2 ylène 35 one-1 ou propylène one-1, A représente le groupe carboxyle et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3>5) phényle, consiste à hydrolyser, de préférence par la soude aqueuse, les composés de formule (I) de structure particulière : 6 * /—\ trans-Ar_ - CH = CH - CO - N N - CH - COOEt (la) ou 3 \__/ 2
Ar_ - CH_-CH - CO - l/ ^N - CH. - COOEt (Ib) 3 2 2 N,_/ 2 5 dans lesquelles Ar^ représente un groupe parahydroxyphényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle.
Les composés de formules (la) et (Ib) sont quant à eux préparés 10 conformément au procédé exposé ci-dessus à partir des composés de formule Ç (Hb) ou de formule (Ile) et des composés de formule (III).
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente la chaîne hydroxyméthyle consiste à condenser les composés de formule (IV) ou (IVa), dans lesquels Ar. repré- -'15 , ^ , sente le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle, avec l'oxyde d'éthylène, de préférence en solution dans l'éthanol.
Le procédé selon l'invention de préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe carbohydroxamique (-C0NH0H) consiste 2q à condenser l'hydroxylamine, de préférence sous forma de chlorhydrate et en présence'de méthylate de sodium, sur les composés de formule (I) de structure particulière : Œ3°>^ ^ trans - CHq0 CH = CH - CO - N N - CH„ COOC^ (le) 25 ou Œ3°V^ /-^ CH_0 CH — CH„ - CO - N N - CH„ C0CC^H_ (Id) 3 JH 2 * W 2 2 5 CH 0 30 Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement trans-propène-1 ylène 12 3 (-CH=CH-CH„-) consiste : - soit à c endenser les aldéhydes de formule : 35 trans - Ar^ - CH = CH - CHO (X) dans laquelle Ar^ représente un groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylène dioxy-B,1!) phényle avec les composés de formule (III) pour
Ifloniiâ)« A ManMûo ar» +- a im fffinnna anrtKavami ri/-» M_( ΟΛ»\»%Ληη1 AQr»KAVQmi Ηλ 7 pyrroUdirocarbcnyle ou pipéridinocarbonyle, puis à réduire les composés intermédiaires ainsi obtenus de préférence par le borohydrure de sodium en solution dans le inéthanol, les composés (X) étant cornus ou préparés confonnanent à la technique décrite dans Indian J. Chem. Vol. 13 pages 10-15-( 1975) j 5 - soit à condensa’ les dérivés halogènes de formule : trans - Ar^ - CH = CH - CH^ ~ hal. (XI) * dans laquelle Ar^ a les mânes significations que dans la formule (X) et hal désigne un atome d'halqgène, avec les composés de formule (JH) pour lesquels A^ représente ua groupe carbOKamido, N-isopropylcarbcixaraido, pyrroHdinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle, de pré-^ férence dans le toluène et en présence d'une base telle que la triéthylamine, ç les canposés de formule (XI) étant comus ou préparés conformément à la technique décrite dans le brevet allemand Ho. 2 252 080.
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement propylène consiste à halogener les canposés de formule :
Ar^ -(CH2)3OH (XII) dans laquelle Ar^ a les mânes silifications que dans la formule (X), de préférence par le tri-fcranure de phosphore, puis à faire réagir sur le dérivé halogène intermédiaire obtenu les ^ composés de formule (Ht) pour lesquels A^ représente un groupe carbCKamido, it-isopropylcarbaxa- 2q nddo, pyrroHdinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle.
Les composés de formule (XII) sont pour leur part connus ou préparés par réduction par AlLiH^ dans le TH? des cimamoates d'éthyle correspondants, eac-manes connus ou préparés confonnanent à la technique décrite dans Indian J. Chem. Vol. 13 pages 10-15 (1975).
Les canposés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement propylène j. one-1 (-CH^-G^-CD-), A représente un groupe éthoocycarbonyle ou de structure CDNR^R^ où R^ et ont la même signification que dans la formule (I) et Ar a les mânes significations que Ar^ dans la formule (Π) peuvent également être obtenus par réduction catalytique, de préférence en présence de palladium sur charbon à 10 % et en milieu alcoolique, des composés de formule (I) de structure particulière : 30 trans - Ar, - CH = CH - CO - N N - CH - A, île) 1 \_/ 2 1 dans laquelle Ar^ a la même signification que dans la formule (IV) et A^ a les mêmes significations que dans la formule (III).
25 Les dérivés de formule (I) peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces dérivés, d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide oxalique ou maléique, cette opération étant de préférence ΐ i \ - 8 réalisée dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'acétone, l'éthanol ou l’eau.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l’invention.
C
Exemple 1 : trans-cinnamoyl-1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, chlorhydrate (I) ? Numéro de code : 36 A une solution de 38,5 g de chlorure de cinnamoyle (trans) dans 200 ml de toluène, on ajoute lentement, à température ambiante, 22,1 g de pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine (XII). Puis on laisse agiter à tempéra-ç ture ambiante pendant 4 heures, filtre le précipité et le recristallise dans l’alcool. Oh isole ainsi 15 g du composé attendu (Rendement ÛÎ42K).
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code : 3 à 6, 10 à 16, 18 à ic 24, 27 à 34, 37 a 57 êt 78 à 88 figurant dans.le tableau I ci-après.
Exemple 2 : trans-(méthylènedioxy-3,4) cinnaœoyl-1 pyrrolidinocarbonyl-4 pipérazine, chlorhydrate (I)
Numéro de code : 37 ' A une solution refroidie à 5° C de 19,2 g d’acide (methylène-dioxy- 20 _ 3,4) cinnamique trans (±1) dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute 14 ml
de triéthylamine, puis 9,6 ml de chloroformiate d’éthyle. On laisse à 5® C
pendant 30 minutes, puis on ajoute lentement 39,4 g de pyrrolidinocarbonylmé- thyl-4 pipérazine (III). On laissa ensuite 12 heures à température ambiante, - puis filtre le précipité formé. On obtient ainsi 13 g (Rendement DLÎ 36 %) du 25 produit attendu.
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code : 3 à 6, 10 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 36 et 38 à 57 figurant dans le tableau I.
De mecs, par ce procédé, mais à partir des composés de formule (VII) 30 ; ou (VUa) et des amines de formule (VIII) on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau (I) et de numéros de code : 10 àiô, 18 à 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88.
Exemple 3 : trans-(fcriméthoxy-2,4,6) cinnarooyl-1 N-isopropylacinocarbonyl- méthyl-4 pipérazine, oxalate (I) 35
Numero de code^ : 16
On maintient pendant une heure à 70° C une solution de 26 g de triphénylphosphine dans 10C ml de tétrachlorure de carbone et 300 ml de dioxane. Puis on refroidit à 5-10° C, ajoute 14,9 g d’acide-(iîrimé&hoxy-2,4,6) cinnanrique 9 9 trar.s, laisse 30 minutes à 5-10° C, puis ajoute 55,5 g de N-isopropylaminocar-bonylméthyl-4 pipérazine (III) et chauffe la solution vers 70° C pendant deux heures. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, puis extrait par une solution diluée d’acide oxalique, lave la phase 5 aqueuse à l'éther, neutralise à l'aide de bicarbonate de sodium, filtre le précipité formé (base - point de fusion : 93° C), le dissout dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide oxalique, filtre le précipité formé et ? le recristallise dans la n-butanone. On isole ainsi 9 g (Rendement ûâ. 36 %) du composé attendu.
10 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code : 3 à 6, 10 à 15, 18 à C 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88 figurant dans le tableau I.
Exemple 4 : trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 aminocarbonylméthyl-4 pipérazine (I) 15 Numéro de code : 11
On porte pendant 3 heures à reflux une suspension de 15,3 g de (triméthoxy-3,4,5) cinnamcylpipérazine trans (IV), de 9,3 g de chloroacétamide ^ et de 20,7 g de carbonate de potassium dans 20G ml d'acéfconitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole 20 ainsi 13 g (Rendement ûî.72 %) du composé attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code : 3 à 10, 12 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88.
£ Exemple 5 : trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 N-cyclopentylarainocarbonyl-25 néthyl-4 pipérazine (I)
Numéro de code : 23
On porte à 90-100° C pendant 7 heures un mélange de 19,6 g de (tri-méchcxy-3,4,5) cinnamoyl-1 éthoxycarhonylméthyl-4 pipérazine trans (IX), de 42 g ce cyclopentylamine (VIII) et de 2 g de chlorure d'ammonium. Puis on éva-30 pore sous vide l'excès d’amine et reprend le résidu dans l'eau, extrait au - chloroforme, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit obtenu est cristallisé dans l'éther et recristallisé dans l'acétate d'éthyle, puis dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 2,6 g du composé attendu. (Rendement ûLî2 %).
35 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, or.
obtient las composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code : 10 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88.
• 10 „ Exemple 6 : trans-(hydroxy-4 méthoxy-3) cinnamoyl-1 N-isopropylarainocarbonyl-méthyl-4 pipérazine (I)
Numéro de code : 26 A une solution refroidie à 0° C de 9,7 g d’acide (hydroxy-4 5 méthoxy-3) cinnamique trans (Ilb) et de 9,2 g de N-isopropylaminocarbonyl-méthyl pipérazine (III) dans 250 ml de dioxanne, on ajoute 10,3 g de DCCI.
Puis on laisse à température ambiante pendant 70 heures, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange chlorure de méthylène (95 %) - méthanol (5 %), on obtient 6 g 10 s (Rendement *£33 %) du produit attendu que l’on recristallise dans l’éther isopropylique.
C Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéro de code 25, efc 74 à 77, ainsi que le composé de formule (la) : trans-pa^4iydroxycirramoyl-1 *’ 15 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine, chlorhydrate dont les caractéristiques sont les suivantes : . Point de fusion : 248° C . Formule brute : C^H^CIN^O^ t . Poids moléculaire : 35*1,83 20 . Analyse élémentaire :
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Exemple 7 : trans-acide [( (hydroxy-4) cinnamoyl-1) pipérazinyl-43-2 acétique (I)
Numero de code : 8 ΰπ porte à oO° C pendant 90 minutes une solution de 3>5 g de para-hydrcxyc innamoyl-1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine (la) dans 30 ml de NaOH aqueuse 1 N, puis on acidifie à ph 6-5 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux 1 N, filtre le précipité obtenu et le lave sur le filtre à l’éthanol. On obtient ainsi 1,6 g (Rendement ~55 %) du produit attendu.
Exemple 3 : trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 (hydroxy-2) éthyl-4 pipérazine, maléate (I) 35 Numéro de code : 2
On porte à 60° C une solution de 15 g de trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnaraoyl pipérazine (IV) et de 2 ml de pipéridine dans 40 ml d'alcool. Puis on fait pasrer un courant gazeux d’oxyde d’éthylène (jusqu’à absorption de 0,05 mole) et on laisse à 60° C pendant 1 heure, puis à température ambiante te 11 pendant 12 heures. Puis on évapore et on chromatographie le résidu sur une £· colonne de silice. On élue par le mélange chlorure de méthylène (95 %) -méthanol (5 %) et dissout le produit pur obtenu dans l’acétone. On ajoute une solution acétonique d'acide maléique et filtre le précipité formé. On isole ainsi le 5 produit attendu avec un rendement de 76 %.
Exemple 9 : trans-acide [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-1] acéthy-droxamique (I)
Numéro de code : 1 lè A une solution refroidie à 5° C de 13,δ g de sodium dans 300 ml 10 de méthanol, on ajoute une solution de 20,8 g de chlorhydrate d’hydroxylamine dans 200 ml de méthanol. On filtre et au filtrat on ajoute à température ξ ambiante 68,8 g d'ester éthylique de l'acide C( triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-13 acétique (trans). Après 20heures de réaction, on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, lave à l'éther, puis ajoute une solution ..15 de 18 g d’acide acétique dans 30 ml d'eau. On filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau, le sèche sous vide et le recristallise dans 280 ml d’acétone à 70 On isole 37 g du produit attendu (Rendement ù*47 %)-Exemple 10 : trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamyl-1 N-isopropylaminocarbonyl-, méthyl-4 pipérazine (I) 20 Numéro de code : 58
On porte à 40° C pendant 1 heure un mélange de 8,8 g de trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamaldéhyde (X) et de 7,4 g de N-isopropylaminocarbonyl-méthyi-4 pipérazine (ΓΠ) dans 300 ml de méthanol, puis on ajoute lentement 6 g de borohydrure de sodium. Après une heure, on évapore le solvant, reprend ^ 25 le résidu dans le chloroforme, le lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On recrisfcallise le produit obtenu dans l'éther iscpropylique puis dans l’acétate d’éthyle. On isole ainsi 2 g (Rendement ~ 16 %) du produit attendu.
Exemple 11 : trans-(aéthylènedioxy-3,4) cinnamyl-1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 ' 30 pipérazine, chlorhydrate (I)
Numéro de code : 61 A une solution de 2,6 g de pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) dans 16 ml de toluène et 0,9 ml de triéthylamine, on ajoute lentement, à température ambiante, 1,6 g de trans-(méthylènedioxy-3,4) phényl-3 bromo-1 35 propène-2 (XI). Puis on laisse 12 heures à température ambiante, filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l’éther. On obtient 1,5 g (Rendement — 65 %) de produit qui correspond au composé attendu sous forme base (Point de fusion : 110° C). Ce produit est ensuite dissous dans l’éthanol, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique^6,5 N dans l’éthanol et filtre le précipité 12 obtenu qui correspond au produit attendu.
Exemple 12 : [(triméthoxy-3,4,5) phényl-3 propyll-1 N-isopropylaminocarbonyl-méthyl-4 pipérazine, dioxalate (I)
Numéro de code : 62 . 5 A une solution de 24 g de (triméthoxy-3,4,5) phényl-3 propanol-1 (XII) dans 20C ml de chloroforme, on ajoute lentement 57,2 g de tribromure de phosphore (PBr^). Puis on laisse agiter à température ambiante pendant 1 heure, dilue par de l’eau, décante la phase organique, la lave à l'aide d’une solu— è tion saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et 10 _ évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans l’éther de pétrole et le dissout dans 150 ml d’acétonitrile. On ajoute 13,8 g de carbonate de potassium et 6,8 g de N-isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) et on porte le mélange au reflux pendant 7 heures. Puis on filtre l’insoluble, évapore le filtrat, dissout le résidu dans le chloroforme, lave à l’eau, sèche sur sul-15 fate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l’éthanol, ajoute une solution éthanolique d’acide oxalique, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l’alcool absolu. On isole ainsi 4 g (Rendement d20 %) du produit attendu.
, Le comDosé de formule (I) et de numéro de code 63 répertorié dans 20 le tableau I peut également être préparé par mise en oeuvre de ce même procédé, mais à partir des réactifs correspondants.
Exemple 13 : (triméthcxy-3,4,5) phényl-3 [(N-triméthoxy-3>4,5) benzylamino- carbonylméthyl-4 pipérazinyl-Ü-1 propanone (I) -r* Numéro de code : 57 --- 25 Or. porte à 50° C pendant 5 heures 30 minutes eous pression d’hydro- gène une suspension de 6 g de composé (I) de numéro de code 29 et de 1 g de palladium sur charbon à 10 % dans 500 ml d’éthanol. Puis on filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élu-tioR par le mélange chlorure de méthylène (90 %) - méthanol (10 %) on isole 30 5,4 g du produit attendu. (Rendement 0^90%).
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Ces activités ont été mises en évidence notamment par le test de la rétention rmésique de l’activité exploratoire effectué selon le protocole suivant : _
On mesure dans un appareil ACTIMETRE APELAB LBOISSIER et SIMON, - Arch. Inter. Pharraacodyn. 158, 212, ( 1965)J»l'activité exploratoire pendant 5 minutes de souris males SWISS-WE8STER, puis les animaux reçoivent une injec-" tion par voie intrapéritonéale (ou par voie orale), des composés de formule (I) ou leurs sels ou de sérum physiologique. Après une semaine, on mesure de * nouveau l'activité exploratoire des animaux traités et l’effet sur la rétention mnésique est mesurée par une habituation , c'est-à-dire par une diminution statistiquement significative (t de STUDENT par groupes appariés) de l’activité exploratoire.
Pour illustrer l'invention, nous donnons dans le tableau II ci-dessous, les résultats obtenus avec quelques composés selon l’invention.
La toxicité aiguë approchée est déterminée selon la méthode décrite par MILLER et TAINTER dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944).
Les résultats obtenus avec quelques composés selon l’invention sont également rassemblés, à titre d'exemples, dans ce tableau II.
y 34 TABLEAU II·
Composé Test mnésique Toxicité aigue testé ------------------------------------------------------——------- 5 No. de Dose (souris) % de diminution de Dose (souris) % de
Code (mg/kg/i.p.) l’activité (tqg/kg/i.v., mortalité exploratoire i.p. oup.o.) 2 1 14,7 8 3 17,5
10 ^ 3 28,4 200 i.v. O
12 10 14,4
28 3 18,4 200 i.v. O
26 10 14,3
29 3 9,9 20C i.v. O
5 36 10 18,4 200 i.v. 0 37 1 25,2 400 i.p. 0 38 3 28,6 20C i.v. 10 4° 3 28,9 120 i.v. 50 43 10 23,8
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44 3 24,0 200 I.v. [ 0 47 1 26,5 20C i.v. 0
48 30 26,1 200 i.v. O
49 1 15,7 205 i.v. 50 55 ! 3 18,7 25 , j 56 j 3 23,5 : L-------1_______L____________L_________
Co"e la centrent les résultats précédents, les composés selon l’invention présentent une activité pharmacologique marquée et une faible toxi-30 cité. Ces composés trouvent donc leur application en thérapeutique. Ainsi, ils seront notamment employés pour stimuler l'efficience intellectuelle chez le sujet normal, pour préserver les fonctions cérébrales chez le sujet âgé et pour traiter les troubles de la vigilance et/ou de la mémorisation, consécutifs à diverses pathologies, notamment les traumatismes crâniens, les commotions céré-3b braies ou les accidents cérébrovasculaires aigus ou subaigus.
La présente invention s'étend par ailleurs aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, l’un au moins des dérivés de formula (I) ou leurs sels et hydrates, ces compositions pouvant être formulées notamment en vue de leur administration orale ou parentérale. Ainsi, elles pourront par 35 , par exemple être administrées par voie orale sous forme de dragées, gélules, comprimés, ou sous forme de soluté buvable à des doses pouvant aller jusqu'à ; 2,5 g/jour en plusieurs prises par jour (jusqu'à six prises) ou par voie paren térale sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 1 g de principe -5 actif (1 à 3 injections journalières).
Dans le cas de l'administration orale sous forme de dragées, gélules et comprimés, ces derniers pourront avantageusement contenir un véhicule (tel que dérivés cellulosiques, polymères vinyliques ou gommes) qui permet une modulation 10 r de la libération duprincipe actif. Les solutés buvables seront avantageusement , des solutions ou suspensions aqueuses (véhicule = eau) ou des solutions ou suspensions partiellement aqueuses (véhicule = eau + alcool, eau + glycérine ou ^ eau + propylène glycol). Enfin, dans le cas de l'administration par voie parentérale, le principe actif pourra être injecté sous la forme de suspension ou de 15 solutions injectables de lyophilisats contenant ce principe actif.
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Claims (17)
1. Nouveaux dérivés de la pipérazine, répondant à la formule géné- raie :
5 Ar - X - /Λ - CH„ - A (I) \_/ 2 dans laquelle X représente : 10. i » - soit l’enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans 3 2 1 3 2 1 te (-CH=CH-CO-) ou propylène one-1 (-CH -CH^-CO-) relié à Ar par son 'J C. C atome de carbone 3, auquel cas A représente : * un groupe carbohydroxamique (-CONHOH)^ * Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle, * un groupe éthoxycarbonyle (COOEt),Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-2,3,4) phén-yie ou (triméthoxy-2,4,6) phényle, un groupe carboxyle (CQQH), Ar représentant alors le noyau para-chlorophér.yle, para-hydroxyphényle, (méthylènedioxy-3,4) phényle 25 ou (dinéphoxy-3,5 hydroxy-4) phényle, ou R * un groupe amido de structure CO-ïT^ 2 où le couple (H0, R_) prend . l'une quelconque des significations 1 suivantes : (H,H), (H, alkyle en C^^), (alkyle en C^, alkyle en C^}, (H, cycloalkyle en C, ,). (H, cycloalkyl en C_ , méthyle), (H, phényle), (H, 30 3-b 3-0 phényle substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène), CH, phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, benzyle), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes ^ méthyle ou méthoxy), (CH^, benzyle), (CH^, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène),(CH^, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, allyle), (H, propar- gyle), Rg· pouvant également former conjointement avec l’atome 37 d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino, tropanique de structure -N ou norpholmo ; Ar représentant alors un noyau phenyle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes méthoxy, par un groupe méthyle, par un groupe trif luorométhyle ou par ur. ou deux radicaux hydrcxyle, un groupe 1,3-benzodioxolyle ( ), un groupe 1,4wxr^odioxannyle <-"€90 h un groupe (nétboxy-5) 1,4-benzcdioxannyle un groupe napbtyle, le 10 i ©oupe (méthoxy-3 hydrcacy-4) phényle ou (hydroxy-3-méthoxy-4) phényle, le groupe , (ciijnéthoxy-3,5 hydroxy-*!) phényle ou un groupe (alkoxv (en diiriéthoxy-3,5) phényle A ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes rCONH^, CONHCH^, C0NHC2H5, CONHC3H7n, CONHC^iso, CONiCH^, C0N(C2H5)2,
15 C0N(C3H7n)2, CÛNCC^iso^, COlQ , CQlT^ , COîT^C), CONHC^, CONH-^-OCH^, CONH , quand Ar représente le groupe (triméthoxy-B,^^) phényle ou (diméthoxy-3,5 hydroxy-4 phényle) ; et la » valeur CONCC^H^ quand Ar représente le groupe hydroxy-2 phényle et X = CH2CH2CD, ' 20 12 3 - soit l'enchaînement propène-1 ylène de configuration trans C-CH=CH-CH2->, relié à Ar par son atome de carbone 1 ou propylène (-CH2-CH2-CH2-), auquel cas A représente un groupe carboxaaido, N-isopropylcarboxaœido, 25 pyrroiidmocarbor.yle ou piperidinocarbonyle, Ar représentant alors un groupe (triméthoxy-3,1},5) phényle ou (méthylènedioxy-3,^) phényle^ A ne pouvant ; toutefois représenter xe groupe pyrroliditsocarbonyl quand Ar = (triméthoxy-3,4,5) phénvle; ainsi que leurs sels d’addition d’acide et les hydrates de c«s dérivés et sels.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente l'enchaînement propène-2ylène one-1 de configuration trans et A est un 30 _ ^ groupe amico de structure CONv 2 tel que défini dans la revendication 1. 3
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le couple (Ar, A) prend l'une quelconque des significations suivantes : ^ (Ci-φ-, CGKHg) ; ; ( 0%)-, C0KH2) ; ( , COK^^3) ; Pfe 3 COîiH-{ )» (MeO-φ-, C0NH-( ) ; (MeO-Ο-, C0NH-( );( CONH-( ) ; O /Q KaCT 0 Me CH 0 ttfe CH « C0NH*\) ; C0KH-|-) ; (CH CONHC^H^) ; CH30 CH^u , 38 “VU “bVv „ ’ “’aV ^ (CH 0O., CONH^y) ; (CHgO-f^-, CONH-Q ) ; ( CÜ^Q-fjy, CONH-φ ) ; CH£~ C»W OH, «3° CHO (ΗΟ-/Λ-, CONH-/ ) ; (H03-/>-, CONH-< ) ; (CH 0-f>» C0NH>^) ; (CH O-fjV, . <^P OŒ CHASU) CL· «f CONH/^^); (CH 0-/"V, CONH^V^ )3 î ( ΟΟΝΗ-/Λ ) ; (OU3-/jV, „ <¥m Jâ“3 c «3o^ r ch3o^och; CONj ) ; (CH3°*C^J COvJ } ' (CH30"O“' C0\-J) ; (0"’ œQ > ’* 10 5 (£^-, COîQ ) ; (F-Q~, COîQ ) ; (CH^-^^f COiQ); (Cl^^-, COif] ); ( coiQ ) ; (£0 · “O > :j3°0-’ °°0 > ; tCH3°-Ö-· HhQ>;( ^-,3 COîQ ) ; (CH3-^-,Cof] ) ; CCl-ζ^-, COlQ ) ;ί^-, 3 pch ’ CH3Vv n C°NJ ) ; (Ö-, COîQ ) ; ( Q-, CoQ ) ; (EtO-O-, CoQ ) ; C& o R Cl CHJ5 ^ (^, COîfj ) ; (QQQ C0Q ) ; Cy~^W~T C0O , 20 CH Q ChQ*} r-\ CûQ ) ; (Cl-Q-, CoiQ } 5 (CHÿw"' C0NH-Ö ); C0O } ’ CH3Ö CH3 (^Ql^ ,conQ) ) ; w°-0-> C0ÎQ ) ; ^°ΊζΧ ' C0G 3 ; 25. (»-O, coQ) ;H(°)0.coO > ; < Qi K3 > ; s HO CHgO __ OCH3 3Q ( {~y~> COnQ) ) ; (O^O-Q-, COîQ) ) ; (CHy-^-, COnQ^ ) ; « jQr°%o > *% c°o >. >. CH O fflo°
3 J O MeC\ 3:3 ( C0lQl ’coiO } ; (ch3hG^1 coO );(Mâ0 yG : }- MgO * 39 , 4. Composes selon la revendication 1, caractérisés en ce que X re présente l’enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans, A représente le groupe carboxyle et Ar 5 prend l'une quelconque des valeurs suivantes : ,. io ;
5. Médicamentspossédant notamment des activités stimulantes, protectrices et/ou correctrices des fonctions cérébrales, caractérisés en ce qu’ils sont constitués par les composés objet des revendications 1 à 4. 6 . (imposition pharmaceutique, caractérisée an ce qu'elle comprend, à titre de prin- ^ cipe actif, au coins l’un des médicaments selon la revendication 5, en association avec un véhicule pharmaceutiqusrnent acceptable.
7- Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d’addition d’acide pour lesquels X représente l’enchaînement propène-2
3. V ylène one-1 de configuration trans (-CH=CH-C0-) ou propylène one-1 3 2 1 1 20 (-CH^-CH^-CO-), Ar a les memes significations que dans la revendication 1, excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-3 méthcxy-4) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et dinydrcxy-3,4 phér.yle et A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR^R^ où R^ ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu’il 25 consiste (a) à condenser les acides de formule : trans-Ar1 -.CH = CH - C00H #- ü ou b Ar - CH - CH - COQH (IIa) 30 1 2 où Ar^ a les mêmes significations que Ar dans la revendication 1, à l’exception des valeurs hydroxy—4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3î phenyle , (hydroxy-3 méthoxy-phényle, (hydroxy-4 ûiméthoxy-3,5) phényle et dihydrcxy-3,4 phényle, respectivemer 35 avec les composés appropriés de formule : /-\ HN - CH - A1 (III) \_4 2 i 40 * dans laquelle : A1 représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR^H^ où et ont les mêmes significations que dans la revendication 1, les acides de formule (II) ou (lia) étant ajoutés aux composés de formule (III), soit sous forme 5 de chlorure d’acide ou en mélange avec le complexe triphénylphosphine-tétra-chiorure de carbone, soit conformément à la réaction dite de BOISSONNAS ; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d’addition d’acide pour lesquels X représente l’enchaînement propène-2 10 -3 2 1 l ylèr.e one-1 de configuration trans (-CH=CH-C0-) ou propylène one-1 3 2 1 *· (-CH^-CH^-CO-), Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1, excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (dihydroxy-3,4)phényle et (hydrcxy-4 diméthcxy-3,5) phényle et A représente un ! groupe éthoxycarbonyle, carboxyle ou amidc de structure CONR JL où fL et R„ ont les mânes sfgrâfica- ' 15 2 3, 2 3 I tions que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu’il consiste (a) à 1 condenser les composés de formule : j trans Ar, - CH = CH - CO - / \i - H (IV) , 20 1 \_/ ou Ar, - CH - CH0 - CO - / ^H - H (IVa) 1 2 2 \_/ 25 où Ar1 a la même signification que dans la formule (II) ΐ définie' à la revendication 7, avec les composés appropriés de formule : Cl - CH2 - A2 (V) 30 dans laquelle A2 représente un groupe carboxyle, éthoxycarbonyle ou amido de structure CONRJL où R_ et R_ ont les mêmes significations que dans la reven-2 3 2 3 dication 1, en présence d’une base telle que le carbonate de potassium; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. 35 ; 41 »
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d’addition d'acide pour lesquels X représente l’enchaînement propène-2 3 2 1 ä ylène one-1 de configuration trans (-CH=CH-CO-) ou propylène one-1 - 3 2 1 (-CH.-CH -C0-), Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1, excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 oéthoxy-4) phényle, (hydrôxy-4 méthoxy-3) phényle (dihydrcxy-3,4) pne'nyle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et A représente un groupe amido de structure CONR^^ où R2 et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé, en joe qu'il consiste (a) à condenser les amines de formule :
10. HN 2 (VIII) ^3 où R. et ont les mêmes significations que ci-dessus, soit avec les acides de formule : T 5 trans-Ar1 - CH = CH - CO - - CH2 - COGH (VII) - ou Ar^ - CH2 - CH. - CO - l/ \ - CH2- COOH (VIIa) ' 20 où Ar1 a la même signification que dans la formule (II) définie dans la revendication 7, selon la méthode dite de BOISSONNAS, soit avec les composés de 25 formule : ' /—\ ; trans-Ar1 - CH = CH - CO - N N - CH2 - COCEt (IX) ou v \—/ /—\
30 Ar - CH. - CH. - CO - N N - CH. - COOEt (IXa) 1. c. ! ü -u Ar^ a la même signification que dans les formules (VII) et (Vlla), en pré-35 sence de chlorure d'ammonium ; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. • 42
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs * sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans ou propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR^R^ où R2 et R^ ont les mêmes signi-5 fications que dans la revendication 1 et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (dihydroxy-3,4) phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) les acides de formule : A 10 ΐ * trans-Ar - CH = CH - C00H (Ilb) ou Ar2 - CH2- CH2 - COOH (Ile) dans lesquelles Ar2 représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle,(dihydroxy-3,4) phényle ou 4hydroxy-4 15 diméthoxy-3,5) phényle, avec les composés de formule (III) définie à la revendication 7 ; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l’enchaînement trans propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente le groupe carboxyle et '20 Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthcxy-3,5) phényle, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à hydrolyser, de préférence par la soude aqueuse, les composés de formule : 25 trans—Ar^ — CH = CH - CO - N N — CH^ — CQOEfc (la) ou ? Ar - CH2-CH2 - CO - N - Cl2 - COQEt (Ib) ir . ^ N—/ ; 30 où Ar^ représente un groupe hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. 35 * 43 ψ J T2- Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs ί sels d’addition d’acide, pour lesquels A représente le groupe carbohydroxamique, caractérisé en ce qu’il consiste (a) à condenser l’hydroxylamine, de préférence sous la forme de son chlorhydrate et en présence d’une base telle que le méthy-5 date de sodium, sur les composés de formule : Γ“\ trans - CH .G -£y)- CH = CH - CO - ^- CH, COOC^ (le) ŒJJ · * É OU 10 % * Cri,0 CH-CH, - CO - N N - CH„ C0CCoHc (Id) à/7 2 ‘ v_y 2 25 3l puis éventuellement (b) ,à salifier les composés ainsi obtenus. , 13· Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d’addition d’acide, pour lesquels X représente l’enchaînement trans propane-1 ylène, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les composés de formule (III) où représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxa- , mido, pyrroiidinocarbcnyle ou pipéridinocarbonyle, soit avec les aldéhydes de 20 formule : trans - Ar^ - CH = CH - CKO (X) où Ar^ représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylènedioxy-3,4) phényle, auquel cas les composés obtenus sont ensuite réduits de préférence 25 par le borohydrure de sodium, soit avec les dérivés halogénés de formule : * Ar^ - CH = CH - CH2 - hal (XI) * où Ar^ a la même signification que ci-dessus et hal désigne un atome d’halogène, de préférence en présence d’une base ; puis éventuellement (b) à sali- • 30 fier les composés ainsi obtenus. i4. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d’addition d'acide, pour lesquels X représente l’enchaînement propylène/ caractérisé en ce qu’il consiste (a) à condenser l’halogénure correspondant à l'alcool de formule : 35 Ar^ -(CH2) - OH (XII) où Ar^ a la même signification que dans la revendication Λ3 , avec les composés de formule (III) pour lesquels A^ a la même signification que dans la revendication 13 î puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. 9 ; 44 ·% .·% *
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d’acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propylène 5 one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONRgR^ où R2 et ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ar a la même signification que Ar^dans la formule (II) définie à la revendication 7, caractérisé en ce cu'il consiste (a) à réduire catalytiquement, les composés de formule : 10’#- I / \ m trar.s - Ar. - CH = CH - CO - N N - CH - A, (le)
1 N__/ 2 1 15 où Ar, aies mêmes significations que dans la formule (IV) définie à la revendication d et A a la même signification, que dans la formule (III) définie à la revendication 7 ; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. ! r
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| MY102447A (en) * | 1986-06-16 | 1992-06-30 | Ciba Geigy Ag | Disubtituted piperazines |
| US5232923A (en) * | 1988-03-18 | 1993-08-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| DE4102024A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6677343B2 (en) * | 2000-02-22 | 2004-01-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted piperazine compounds |
| AU2003284402A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor |
| WO2004078715A1 (fr) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | Derive heterocyclique azote contenant du styryl 2,6-disubstitue |
| ATE556052T1 (de) * | 2004-09-01 | 2012-05-15 | Astellas Pharma Inc | Piperidinderivat oder pharmazeutisch unbedenkliches salz davon |
| KR20100033544A (ko) | 2007-07-19 | 2010-03-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규한 헤테로사이클일 화합물 및 이의 케모카인 길항제로서의 용도 |
| CN101591310B (zh) * | 2008-12-19 | 2012-03-21 | 王绍杰 | 一种马来酸桂哌齐特的制备方法 |
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| CN101906085B (zh) * | 2009-06-04 | 2013-12-11 | 天津药物研究院 | 治疗心脑血管疾病的化合物、组合物、制备方法及用途 |
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| EP2632465B1 (fr) | 2010-10-27 | 2015-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs du canal potassique de la médullaire externe rénale |
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| GB1139934A (en) * | 1966-08-18 | 1969-01-15 | Delalande Sa | Cinnamylpiperazine preparations |
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