DK164557B - Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem - Google Patents
Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK164557B DK164557B DK580583A DK580583A DK164557B DK 164557 B DK164557 B DK 164557B DK 580583 A DK580583 A DK 580583A DK 580583 A DK580583 A DK 580583A DK 164557 B DK164557 B DK 164557B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cis
- endo
- phenyl
- carboxylic acid
- azabicyclo
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 abstract description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 11
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHFIFGSTRSPHDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylidene-4-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 NHFIFGSTRSPHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WENWSDPAOJNJFR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,5a,6,7,8,8a-decahydrocyclopenta[b]azepine Chemical compound C1CCCNC2CCCC21 WENWSDPAOJNJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODZXJWWMUWYHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,5a,6,7,8,8a-decahydrocyclopenta[b]azepine-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CCCC2CCCC21 OODZXJWWMUWYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETVMGUBKRBHAV-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohepten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCCCC1 UETVMGUBKRBHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEJEZHRQDXXAM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC(CC)C(O)=O WWEJEZHRQDXXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 3-oxoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=C=O YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HLVQJUUPEMTTIS-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohepten-1-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CCCCCC1 HLVQJUUPEMTTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- XXAYGJGDVLSEML-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical class NCCCC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XXAYGJGDVLSEML-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CQGCVNIGMHVBGD-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,2,3,4,5,5a,6,7,8,8a-decahydrocyclopenta[b]azepine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC2CCCC2NC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CQGCVNIGMHVBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxoacetate Chemical compound O=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076701 hydro 35 Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- TXSHGZAUMYXGIC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(2-oxocycloheptyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)CC1CCCCCC1=O TXSHGZAUMYXGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)C(CCl)NC(C)=O IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XHBZKKFNCZNQFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylnonanoate Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C XHBZKKFNCZNQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 164557 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte, terapeutisk virksomme derivater af cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3--carboxylsyre med formlen I
• Ca co2r (i) . · Ϊ
10 CO-CH-NH-CH-CH -C-X
i 1 I 22 1
R C02P. Z
hvori hydrogenatomerne ved brohoved-C-atomerne 1 og 5 er i cis-konfiguration i forhold til hinanden, og hvor carboxy-15 gruppen ved C-atom 3 er i endo-stilling i forhold til det bicycliske ringsystem, og hvori R er hydrogen eller Cg-C^-aryI-C1-C4-alkyl, R1 er en eventuelt med C^-Cg-alkyl eller benzyloxycarbonyl beskyttet sidekæde af en naturligt forekommende a-amino-20 syre, R2 er hydrogen, C^^-alkyl, C2-C6-alkenyl eller C6-C12-aryl--Cl-C4-alkyl, Y er hydrogen eller hydroxy, Z er hydrogen, eller 25 Y og Z er tilsammen oxygen, og X er phenyl, samt deres fysiologisk uskadelige salte.
Foretrukne er forbindelser med formlen I, hvori symbolerne har følgende betydninger: 30 R er hydrogen, R1 er en eventuelt med benzyloxycarbonyl beskyttet sidekæde af lysin eller en 0-(02-05)-alkyleret sidekæde af tyrosin, R2 er hydrogen, methyl, ethyl, benzyl eller tert.butyl, X er phenyl, 35 Y er hydrogen eller hydroxy, Z er hydrogen, eller 2
DK 164557 B
Y og Z er tilsammen oxygen.
Ved aryl skal her og i det følgende fortrinsvis forstås phenyl. Som særligt foretrukne forbindelser kan nævnes: N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-aza-5 bicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre, N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabi-cyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre,
Na-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2-aza-bicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre og 10 N-[l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-s-tyrosyl-cis,en-do-2-azabicyc.lo- [5.3.0] -decan-3-S-carboxylsyre.
Såfremt R1 står for en sidekæde af en beskyttet, naturligt forekommende α-aminosyre, som f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Crn, Cit, 15 Tyr, Trp, His eller Hyp, er beskyttelsesgrupperne de ovenfor nævnte. I det tilfælde, hvor R1 står for en beskyttet lysin--sidekæde, foretrækkes benzyloxycarbonyl. I det tilfælde, hvor R1 står for en beskyttet tyrosin-sidekæde, foretrækkes ether-beskyttelsesgruppen på oxygenatomet, nemlig C1-C6-al-20 kyl. Særligt foretrukne beskyttelsesgrupper er methyl og ethyl.
Som salte kan der især være tale om hydrochlorider, maleinater, tartrater eller alkalimetal-, Ca-, Mg- og Zn--salte.
25 Chiralitetscentrene ved de med en stjerne (*) marke rede C-atomer i kæden og ved C-atom 3 i den bicycliske del kan have såvel R- som S-konfiguration. Foretrukne er imidlertid forbindelser, i hvilke disse centre foreligger i S-konfigurationen, med den undtagelse, at ved (NH-CHR-^-CO) 30 = Cys er R-konfigurationen foretrukket for dette center.
Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 37.231 kendes der acylerede cis-octahydro-lH-indol-2-carboxylsyrer og deres , anvendelse som ACE ("angiotensin converting enzyme")-hæmmere, og fra FR offentliggørelsesskrift nr. 2.491.469 kendes der 35 azabicycloalkancarboxylsyre-derivater med en omfattende almen formel samt et eksempel på et octahydro-lH-indol-carb- 3
DK 164557 B
oxylsyrederivat (eksempel 3); forbindelserne er ACE-hæmmere. Det bemærkes, at bicycliske forbindelser af den art, der er repræsenteret ved de her omhandlede forbindelser med formlen (I), ikke findes omtalt i de to nævnte skrifter, der kun 5 omhandler forbindelser indeholdende seksleddede ringe og ikke syvleddede ringe som ifølge nærværende opfindelse, jfr. også det i det følgende angivne.
I det følgende anføres der resultater af sammenligningsforsøg med en fra EP offentliggørelsesskrift nr. 37.231 10 (eksempel 16) kendt forbindelse (I) og en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse (II), idet man har sammenlignet angiotensin I-antagonisme hos vågne, normotone rotter. Forbindelserne (I) og (II), jfr. den følgende resultattabel, adskiller sig kun fra hinanden ved en CH2~gruppe i den iso-15 cycliske del af det heterocycliske ringsystem. Det ses, at begge forbindelser er højaktive ACE-inhibitorer; den senere virkningsindtræden (90 min. mod 20 min.) for forbindelsen ifølge opfindelsen er en væsentlig forskel og en væsentlig fordel. En virkning, der opbygges langsomt, giver nemlig en 20 mindre drastisk påvirkning af hypertone mekanismer. For hurtige ændringer eller for hurtig indtræden af blodtrykssænkningen er ved planlagt langtidsterapi unødvendig, men er derimod belastende. Virkningsstyrken er mindre væsentlig for det terapeutiske resultat. Det kunne ikke forudses, at 25 den lille ændring i molekylet (CH2-gruppen) ville give anledning til en anden og mere fordelagtig virkningsmåde.
4
DK 164557 B
1. Afprøvede forbindelser
H
Cp COOH (I) \ o o CO-CH-NH-CH-CH,-CH,_(/ \\ I I z\==/ CH3 co2c2h5 10 (kendt fra EP-A-37.231, eks. 16)
H
\ (*) (*> fT\, C0-CH-NH-CH-CH2-CH2—U m
CH3 to2C2H5 \=J
20 (Ifølge opfindelsen) 2. ForsøCTsmetode Hæmning af den med angiotensin I udløste pressorreak-tion hos narkotiseret rotte (Arzneim.-Forsch./Drug.Res.
25 34(11). nr. 10b (1984) 1411, 1412 (afsnit 2.2).
3. Resultater
Forbindelse Dosis Maksimum for nr. mg/kg hæmning (%) Maksimum nået efter 3 0 - I 0,3 92 20 min.
II 1,0 76 90 min.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at 35 man omsætter en forbindelse med den følgende formel II, i hvilken R1, X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, og R2' har de ovennævnte betydninger for R2 med undtagelse af hydro- 5
DK 164557 B
gen, med en forbindelse med den følgende formel Illa eller Hib eller racematet, i hvilke W betyder hydrogen, Cj^-Cg-alkyl eller aralkyl med 7 eller 8 Oatomer, fortrinsvis tert.butyl eller benzyl, ifølge kendte amiddannelsesmetoder 5 fra peptidkemien til forbindelser med formlen I eller tilsvarende forbindelser, hvori R erstattet med en C2~Cg-alkyl-gruppe, om nødvendigt eller ønsket omdanner disse ved hydrogenering, syre- og/eller basebehandling til forbindelser med formlen I (R og/eller R2=H), hvorpå således opnåede 10 forbindelser eventuelt forestres på kendt måde til dannelse af estere med formlen I og/eller eventuelt overføres til deres fysiologiske uskadelige salte.
Diastereomere med formlen I kan f.eks. skilles fra hinanden ved krystallisation eller chromatografi.
15 Z R1 I 1 X-C-CH -CH-NH-CH-CO.H (II) I 2 | P, 2 KXX) y co2r 20
. H
hn— I I ) (Illa) 25
WO-C
Å H
Hy—_ 30 ' HH-Y Λ (Hib) wo2c - ή 35 Forbindelser med formlen II er allerede kendte. Så danne med X = phenyl, Y = H, Z = H, R1 = CH3 og R2' = CH3 6
DK 164557 B
eller C2H5 er kendte (f.eks. fra europæisk patentskrift nr. 0.037.231) og tilgængelige ad forskellige veje. Ben-zylesteren (R2' = benzyl) kan fremstilles analogt.
Mannich-reaktionen af acetophenonen med formlen IVa, 5 jfr. det følgende, i hvilken X står for phenyl, med glyoxyl-syreestere og α-aminosyreestere fører til forbindelser med formlen II, i hvilke Y og Z tilsammen står for oxygen (formel IV) . I formlen IV betyder W en hydrogenolytisk, basisk eller surt fraspaltelig gruppe, fortrinsvis benzyl eller 10 tert.butyl, og X har den samme betydning som ovenfor defineret. I tilfælde af benzylesteren (W = benzyl) bør R21 imidlertid ikke være benzyl. Ved hydrogeno lys en af disse forbindelser med Pd dannes der forbindelser med formlen II, i hvilke Y og Z er hydrogen. Forbindelser II, hvori Y=OH og 15 Z=H, kan fremstilles på tilsvarende måde.
R1 X-C0-CHo + CHO + ’ C0oR2'R1 3 1 2 2 1 2 | C02R -> X-CO-Ci^-CH-NH-CH-CC^W1 20 (IVa) (IV).
Forbindelser med formlen II, i hvilken Y og Z tilsammen står for oxygen, kan ligeledes fås i høje udbytter ved Michael-addition af tilsvarende ketoacrylsvreestere med a-ami-2g nosyreestere. Esterspaltning fører til de samme produkter som Mannich-reaktionen.
g R1
Il p« I
X-C-CH=CH-C02P. + KH2-CH-C02W'-^ (IV) 30 Diastereomerene med den foretrukne S,S-konfiguration dannes ved anvendelse af L-alaninestere i overvejende mængde og kan udvindes ved krystallisation eller chromatografisk adskillelse af estrene på silicagel.
Cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre- 35 estere med formlen Illa og Hib er tilgængelige ud fra en-aminer af cycloheptanonen med formlen VI, i hvilken X1 står 7
DK 164557 B
står for dialkylamino med 2-10 C-atomer eller for en gruppe med formlen VII, hvori m og o er hele tal fra 1 til 3, (m + o) >3, og A betyder CH2, NH, O eller S.
5 —Xl (Vl) 0Η2· Λ,\ 10 A (VII) CH0 7 / d o og N-acylerede /3-halogen-a-amino-carboxylsyreestere med formlen VIII, i hvilken X2 står for halogen, fortrinsvis 15 chlor eller brom, Y1 står for alkanoyl med 1-5 C-atomer, aroyl med 7-9 C-atomer eller andre, i peptidkemien gængse, surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper, og R2" står for alkyl med 1-5 C-atomer eller aralkyl med 7-9 C-atomer.
20 X\ Γ2 I (vin)
CH
, / \ , 25 Y -HN C00R2 eller med acrylsyreestere med formlen IX, i hvilken Y1 og R2" har den ovenstående betydning, 2" .cooir CH? = (IX) 30 c \ i \nh-y 1 idet disse omsættes til forbindelser med formlen X, i hvilken R2" og Y1 har ovenstående betydning.
DK 164557 B
8 C\ ^OOR2" V^AcH2 - CH (X)
5 O ^NH-Y
Disse forbindelser cycliseres ved hjælp af stærke syrer under acylamid- og esterspaltning til forbindelser med formlen Xla eller XIb; " Γη
COOH
15 a (XI) UU\
I COOH
20 .
H b og overføres ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af overgangskatalysatorer eller ved reduktion med boran-amin-komplekser eller komplekse borhydrider i lavere alkoholer 25 til forbindelser med formlen Illa og/eller Illb, i hvilke W står for hydrogen, samt forestres eventuelt til forbindelser med formlen Illa og Hib, i hvilke W står for alkyl med 1-6 C-atomer eller aralkyl med 7-8 C-atomer.
Racemiske blandinger, som består af forbindelser med 30 formlerne Illa og Illb, kan, hvis det ønskes, skilles fra hinanden efter kendte metoder til racematspaltning (jfr. f.eks. Quart. Rev., 25 (1971) 323 ff.)
De bicycliske aminosyrer med formlerne Illa og Illb besidder cis, endo-konfigurationen, dvs. -co2W-gruppen er 35 vendt imod cycloheptanringen. Også alle yderligere af den foreliggende opfindelse omfattede 2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-
DK 164557B
9 3-carboxylsyre-derivater forekommer i cis,endo-konfiguratio-nen.
Foretrukne enaminer er f.eks. pyrrolidinocyclohepten og morpholinocyclohepten. cycliseringen af alkyleringspro-5 dukterne med formlen X sker fortrinsvis med fortyndet saltsyre. Forbindelserne med formlen Illa og Hib (med W = H) eller deres racemiske blanding kan forestres ved de for aminosyrer gængse metoder (se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. VIII (1952), f.eks. med thionyl-10 chlorid/benzylalkohol eller isobutylen/svovlsyre. Efter passende oparbejdning får man forbindelser med formlen Illa og/eller Hib i form af den frie base eller et salt.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I besidder som allerede omtalt en langvarende, intensiv blodtrykssæn-15 kende virkning, og opfindelsen angår således også et lægemiddel, der består af eller indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen. De er stærke hæmmere af angiotensin-omdannel-ses-enzymet (ACE-hæmmere) og kan anvendes til bekæmpelse af det høje blodtryks forskellige årsager. Det er også muligt 20 at kombinere dem med andre blodtrykssænkende, karudvidende eller diuretisk aktive forbindelser. Typiske repræsentanter for disse klasser af aktive forbindelser er f.eks. beskrevet i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auflage, Weinheim, 1972. Anvendelsen kan ske intravenøst, subcutant eller peroralt.
25 Doseringen ved oral indgivning ligger ved 1-100 mg, fortrinsvis 1-50, især 1-30 mg i hver enkelt dosis til en voksen med normalvægt; dette svarer til 0,013-1,3 mg/kg/dag, fortrinsvis 0,013-0,7 mg/kg/dag, især 0,013-0,4 mg/kg/dag. Doserne kan i alvorlige tilfælde forhøjes, da der hidtil ikke 30 er observeret toksiske egenskaber. Også en nedsættelse af dosen er mulig og frem for alt rimelig, når der samtidig indgives diuretika.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan gives oralt eller parenteralt i passende farmaceutisk tilberedning. Til 35 en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil gængse tilsætningsstoffer, såsom bærestoffer, sta- o 10
DK 164557 B
bilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og bringes ved gængse metoder på en egnet indgivelsesform, såsom tabletter, dragées, stikkapsler, vandige alkoholiske eller olieag-tige suspensioner eller vandige alkoholiske eller olieagtige 5 opløsninger. Som indifferent bærer kan f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumcarbonat, kaliumphosphat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Derved kan tilberedningen ske både som tørt og fugtigt granulat. Som olieagtige bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegeta-10 bilske og animalske olier i betragtning, såsom solsikkeolie eller levertran.
Til den subcutane eller intravenøse anvendelse bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålelige salte om ønsket sammen med de dertil sædvanlige substan-15 ser, såsom opløsningsformidlere, emulgatorer og yderligere hjælpestoffer, i opløsning, suspension eller emulsion. Som opløsningsmiddel til de aktive forbindelser ifølge opfindelsen og de tilsvarende fysiologisk tålelige salte kan der f.eks. være tale om: 20 vand, fysiologiske kogsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks.
ethanol, propandiol eller glycerol, desuden også sukkeropløsninger såsom glucose- eller mannitolopløsninger, eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
De efterfølgende eksempler skal belyse fremgangsmåden 25 til fremstilling af forbindelserne.
^-H-NMR-·værdierne henviser, når ikke andet er angivet, til CDCI3-opløsninger og er <!>-værdier.
Eksempel 1 30 N-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2--azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre (1) 2-Acetylamino-3-(2-oxo-cycloheptyl)-propionsyre-me- ' thylester 25,7 g 3-chlor-2-acetylamino-propionsyremethylester 35 og 30 g cycloheptenopyrrolidin i 170 ml DMF holdes i 36 timer ved stuetemperatur. Der inddampes i vakuum, remanensen o 11
DK 164557 B
optages i lidt vand, pH indstilles på 2 med koncentreret saltsyre, og der ekstraheres to gange med hver gang 200 ml eddikeester. Ved inddampningen af den organiske fase bliver der en lysegul olie tilbage.
5 Udbytte: 44 g.
1H-NMR: 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 4,4-4,8 (m, IH).
(2) cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre-hy-drochlorid 10 44 g af det under (1) fremstillede acetylamino-deri- vat koges i 250 ml 2 N saltsyre i 90 minutter under tilbagesvaling. Der inddampes under vakuum, remanensen optages i eddikesyre, der tilsættes 2 g Pt/C (10% Pt) og hydrogeneres. Efter filtrering inddampes, og remanensen krystalliseres fra en 15 blanding af eddikeester og diisopropylether.
Smeltepunkt: 252-256°C (indeholder ifølge NMR endnu eddikesyre). Udbytte: 20 g.
(3) cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre-ben- 20 zylester-hydrochlorid 7,7 g af den under (2) fremstillede carboxylsyre sættes til en iskold blanding af 70 ml benzylalkohol og 7,1 ml thio-nylchlorid og henstilles i 48 timer ved 5°C. Efter inddampning i vakuum udkrystalliserer 7,3 g af benzylesteren fra diisopro- 25 pylether. 1H-NMR (af basen i CDC13, 400 MHz), 1,1-2,0 (m, 11H), 2,1 (s, IH), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,3 (m, IH), 3,3 (m, IH), 3,7 (m, IH), 5,2 (dd, 2H), 7,3 (s, 5H).
(4) N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo- 30 -2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-benzylester 3,5 g af den ifølge (3) fremstillede benzylester bringes til reaktion med 1,7 g butanol, 3,6 g N-(l-S-carbethoxv-3--phenyl-propyl)-S-alanin, 2,7 g dicyclohexylcarbodiimid og 1,6 ml N-ethylmorpholin i 15 ml dimethylformamid. Efter 10 ti-35 mers omrøring ved stuetemperatur fjerner man ved sugning det udfældede dicyclohexylurinstof, inddamper, optager i methy-lenchlorid og ryster to gange med mættet NaHCO^-opløsning.
O
12
DK 164557 B
Den organiske fase inddampes til tørhed, og det opnåede råprodukt (6,3 g)chromatograferes med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i forholdet 2:8 over en søjle af silicagel. Den første eluerede isomer er S,S,S-forbindelsen, og et senere 5 eluat giver efter inddampningen S,S,R-forbindelsen.
R^ for S,S,S-forbindelsen: 0,46 (S1O2; cyclohexan/ethylace- tat 1:4).
for S,S,R-forbindelsen: 0,38.
10 (5) N-(l-S-carbethoxy-3-pheny1-propy1)-S-alanyl-cis,endo-2- -azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-hydrochlorid 0,5 g af S,S,S-benzylesteren fra (4) opløses i 15 ml ethanol, og ved tilsætning af 0,1 g 10% Pd/C og ved normaltryk fjernes benzylgruppen hydrogenolytisk. Efter optagelse 15 af den beregnede mængde hydrogen filtreres der fra katalysatoren, og der inddampes i vakuum.
Udbytte: 0,45 g olie. Denne opløses i ethanol og indstilles på pH 4,5 med HC1 i ethanol. Der inddampes, og remanensen udrives med diisopropylether. Smp.: sønderdeling fra 20 124°C. Ved tilsætning af vandige zinksalte til en koncentre ret methanolisk opløsning af titelforbindelsen (zwitterion)^ kan der fås et termisk særligt stabilt zink-komplekssalt. 1H-NMR: 0,9-3,1 (m, 24H); 3,2-4,9 (m, 5H); 7,2 (s, 5H).
25 (6) N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo- -2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyre-hydrochlorid Forbindelsen fremstilles analogt med fremgangsmåden i eksempel 1 (5) ud fra S,S,R-benzylesteren i eksempel 1(4). -’•H-NMR: 1,0-3,1 (m, 24H) ; 3,3-4,9 (m, 5H) ; 7,2 (s, 5H) .
30
Eksempel 2 (1) cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre--tert.butylester 2,5 g 2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre-hydro-35 chlorid fra eksempel 1 (2) bringes til reaktion i 25 ml di-oxan med 25 ml isobutylen og 2,5 ml koncentreret svovlsyre.
o 13
DK 164557 B
Efter 10 timer ved stuetemperatur gøres der basisk med na-triumhydroxidopløsning, inddampes under vakuum, tilsættes 100 ml vand, og esteren udethres. Efter afdampning af ethe-ren fås 2 g farveløs olie.
5 1H-NMR: 1,1-2,0 (m, 11H); 1,2 (s, 9H); 2,1 (s, NH); 2,2-2,5 (m, 2H); 3,2-3,4 (m, IH); 3,6-3,8 (m, IH).
(2) N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin--tert.butylester 10 12,0 g acetophenon, 17 g glyoxylsyrebenzylester og 31,7 g S-alanin-tert.butylester-toluensulfonat opvarmes i 200 ml eddikesyre til 45-50°C i 24-48 timer. Reaktionen følges tyndtlagschromatografisk og afbrydes ved det optimale omsætningspunkt. Der inddampes godt under vakuum, gøres 15 basisk med vandig bicarbonatopløsning og ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase inddampes så meget som muligt, og S,S-isomeren krystallisers fra en blanding af cyclohexan og petroleumsether. R,S-forbindelsen forbliver i stor udstrækning i opløsning. Til opnåelse af podekrystaller anbe-20 fales en chromatografering af råblandingen på silicagel i systemet cyclohexan/ethylacetat i forholdet 2:1, som tilsættes 0,1% triethylamin. S,S-forbindelsen elueres som den anden af de to diastereomere.
Der fås 9 g.
25 Analyse: C Η N
^24^29^51 beregnet 70,1 7,1 3,4 fundet 70,0 6,7 3,5 (3) N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin- 30 -trifluoracetat 8 g af Mannich-kondensationsproduktet fra (2) opløses i 25 ml vandfri trifluoreddikesyre og henstilles i én time ved stuetemperatur. Der inddampes under vakuum, tilsættes di-isopropylether og fældes med petroleumsether. Der fås 7,2 g amorft stof.
O
14
DK 164557 B
Analyse: C Η N
^22^22^7^3: beregnet 56,3 4,7 3,0 fundet 56,0 4,8 3,1 MW: 469.
5 (4) N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl--cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre--tert.butylester 3,5 g af den N-substituerede alanin fra (3) reagerer 10 med 2,1 g cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsy-re-tert.butylester fra eksempel 2 (1) analogt med eksempel 1 (4). Efter chromatografering over silicagel fås 2 g af titelforbindelsen .
15 (5) N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl- -cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre 2 g af tert.butylesteren fra (4) opløses i 50 ml tri-fluoreddikesyre og henstilles i én time ved stuetemperatur.
Der inddampes under vakuum, den tilbageblevne harpiks 20 optages i eddikeester, og der neutraliseres med vandig bi- carbonatopløsning. Fra eddikeesterfasen fås 1,4 g af titelforbindelsen .
Analyse: C Η N
('30H36N2°6: beregnet 69,2 7,0 5,4 25 fundet 68,9 7,1 5,2 (6) N-(l-S-carboxy-3-R,S-hydroxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl--cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre 1 g N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-30 -alanyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre opløses i 50 ml ethanol, tilsættes 150 mg Pd/BaSO^ og hydrogeneres ved normaltryk. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen filtreres, inddampes og chromatograferes over silicagel i solvenset CHClj/CHjOH/CX^H i forholdene 50:20:5.
35 Udbytte: 0,6 g.
15
DK 164557 B
• O
(7) N- (l-S-carbobenzyloxy-3-R,S-hydroxy-3-phenyl-prc>pyl) -S--alanyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxyl-syre 1 g N- (l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-5 -alanyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3 .0] -decan-3-carboxylsyre opløses i 50 ml af en blanding af acetonitril og vand og reduceres med 150 mg NaBH^. Efter 12 timer inddampes til tørhed, gøres neutral med fortyndet saltsyre, og titelforbindelsen ekstraheres med eddikeester. Til fjernelse af borsyre og 10 andre forureninger chromatograferes der på silicagel i solvenset CHCl3-CH3OH-CH3COOH i forholdene 50:10:5.
Analyse: C Η N
c30h38n2°6 (522,64): beregnet 68,9 7,3 5,4 fundet 69,1 7,4 5,3.
15
Eksempel 3
Almen metode: Esterforsæbning til fremstillino af forbindel- 2 ser med formlen I med R =H.
1 g af den tilsvarende ethyl- eller benzylester med 20 formlen I (R=H) opløses i 200 ml dimethoxyethan. Der tilføjes én dråbe af en fortyndet indikatoropløsning, f.eks. brom-thymolblåt, og under kraftig omrøring tilsættes der i løbet af 5 minutter en ækvivalent mængde 4 N KOH (vandig) således, at indikatoren ved afslutningen af reaktionen udviser en pH- 25 -værdi på 9-10. Derpå indstilles pH på 4 med saltsyre, der inddampes til tørhed i vakuum, optages i 25 ml eddikeester og filtreres. Ved inddampning af eddikeesteren bliver bi-carboxylsyrerne tilbage som faste, krystallinske eller amorfe forbindelser.
30 Udbytterne ligger mellem 60 og 95%.
Eksempel 3a N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabi-cyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre 35 1 g N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,- endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre fra eksem-
O
16
DK 164557 B
pel 1 (5) forsæbes som beskrevet under eksempel 3 (1 time) og oparbejdes.
Udbytte: 0,85 g m/e: 416.
5
Eksempel 4 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin-benzylester 65,7 g 4-phenyl-4-oxo-buten-2-carboxylsyreethylester (benzoylacrylsyreethylester) opløses i 225 ml ethanol, og 10 dertil sættes 1 ml triethylamin. Til denne opløsning dryppes der ved stuetemperatur hurtigt en opløsning af 70 g S-alanin-benzylester i 90 ml ethanol. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og derpå afkøles opløsningen. S,S-isomeren udkrystalliserer .
15 Udbytte: 94,3 g.
Smeltepunkt: 73-74°C.
[a]p° = +17,8° (c = 1, CH30H).
Eksempel 5 20 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin 0,5 g af forbindelsen fra eksempel 4 opløses i 40 ml ethanol og tilsættes 0,1 g Pd/C (10%'s) og hydrogeneres ved stuetemperatur under normaltryk.
Udbytte: 300 mg.
25 Smeltepunkt: 210-220°C.
1H-NMR (DMSO-dg): 1,0-1,4 (t, 6H); 3,2-5,0 (m, 8H); 7,2-8,2 (m, 5H).
Eksempel 6 30 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo- -2-azobicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-benzylester
Forbindelsen fremstilles ud fra cis,endo-2-azabicyclo--[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyrebenzylester-hydrochlorid og N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin fra eksem-
<5C
pel 5 analogt med den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 1 (4) .
DK 164557 B
O
17
Analyse: C Η N
c32h40n2°6 (548,68): beregnet 70,1 7,3 5,1 fundet 70,3% 7,3 5,2.
5 Eksempel 7 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo--2-azabicyclo-[5.3,0]-decan-3-S-carboxylsyre 1 g af benzylesteren fra eksempel 6 opløses i 30 ml ethanol og hydrogeneres med 100 mg Pd/C (10%'s) ved stue-10 temperatur og under normaltryk. Efter optagelse af ét molækvivalent hydrogen afbrydes hydrogeneringen. Der skilles fra katalysatoren ved sugning, og opløsningen inddampes. Udbytte: 600 mg olie.
1H-NMR (DMSO-dg): 1,0-3,0 (m, 19H); 3,2-4,9 (m, 10H) ; 15 7,2-8,1 (m, 5H).
Eksempel 8
Ng-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2--azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-dihydrochlorid 20 (1) N -(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-N^-benzyl-oxy- carbonyl-S-lysinbenzylester 10 g 4-phenyl-4-oxo~buten-2-carboxylsyreethylester opløses i 100 ml ethanol. Dertil sættes 19,1 g -benzyl-oxy-carbonyl-S-lysinbenzylester og 0,2 g triethylamin. Opløsnin-25 gen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter under vakuum. Den olieagtige remanens (31 g) opløses i en blanding af isopropanol og diisopropylether og afkøles.
Der krystalliserer 13 g N -(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl--propyl)-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysinbenzylester.
30 a^° = 3,5° (c = 1, CH3OH).
1H-NMR (CDC13): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,0 (m, 9H); 2.0- 2,6 (bred s., IH); 2,9-3,9 (m, 6H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,6-4,9 (bred s, IH); 5.0- 5,2 (dobbelt s, 4H); 7,1-8,1 (m, 15H) .
35
O
18
DK 164557 B
(2) (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbo-nyl-S-lysin 4,0 g af det i eksempel 8 (1) fremstillede lysinben-zylesterderivat opløses i 50 ml eddikesyre, og dertil sæt-5 tes 0,6 g Pd/C (10%'s) og 0,6 g kone. svovlsyre. Der hydrogeneres i 6 timer ved stuetemperatur og under normaltryk. Derefter skilles der fra katalysatoren ved sugning, og den ethanoliske opløsning omrøres med 1,4 g fast natriumhydro- gencarbonat. Opløsningen inddampes under rotation, og rema-1 o nensen opløses i vand. Den vandige fase ekstraheres med eddikeester og-methylenchlorid. De organiske faser kastes bort, · og den vandige fase inddampes under vakuum til tørhed. Remanensen udrøres med methanol. Efter afdampning af methanolen fås en olieagtig remanens, som bliver fast ved behandling 15 med diisopropylether. Udbytte af Na~(l-S-carbethoxy-3-phe- nyl-propyl)-S-lysin: 2,0 g.
1H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr, 3H) ; 1,0-2,5 (m, 9H), 2,5-4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H) ; 4,5-5,0 (m, IH); 7,1-7,6 (m, 5H).
20 m/e: 336.
3,4 g Nq-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysin opløses i 30 ml methylenchlorid og afkøles til 0°C. Dertil sættes under iskøling 2,1 g triethylamin, og derefter til-dryppes 1,9 g chlormyresyrebenzylester. Der omrøres i 1 ti- pC Λ me ved 0 C, og derefter bringes blandingen op på stuetemperatur. Methylenchloridopløsningen udrystes derpå med vand, natriumcarbonatopløsning og vand. Efter tørringen inddampes, og den olieagtige remanens chromatograferes over si- licagel med en blanding af methylenchlorid og methanol.
30
Der fås 2,0 g N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)--N£-benzyloxycarbonyl-S-lysin.
1H-NMR (CDC13/D20): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H); 2,5-4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,4-5,0 (m, IH); 5,1 (s, 2H); 35 7,1-7,5 (m, 10H) .
O
19
DK 164557 B
(3) N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbo-nyl-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3,Q]-decan-3-S--carboxylsyrebenzylester a) 560 mg 2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre-5 benzylester-hydrochlorid fremstillet efter eksempel 1 (3) , omsættes analogt med eksempel 1 (4) med 940 mg N -(1-S-carb-ethoxy-3-phenylpropyl) -N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin fremstilles efter eksempel 8 (2). Efter oparbejdning fås 1,5 g olie, som er en blanding af ét par diastereomere forbindelser.
10 Diastereomerblandingen adskilles søjlechromatografisk i enkeltbestanddelene med silicagel og en-blanding af cyclo-hexan og ethylacetat i forholdet 2:1 som elueringsmiddel. Den først eluerede isomer er den ovennævnte forbindelse. Der opnås 0,6 g olie.
15 1h-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m, 24H); 2,6-4,5 (m, 8H) ; (efter H/D-ud- 4,6-5,0 (m, 2H); 5,1-5,3'(dobbelt s, 4H)? skiftning med 7,1-7,6 (m, 15H).
d20) b) Det senere eluat giver 0,4 g N-(l-S-carbethoxy-3-20 -phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysyl-cis,endo-2- -azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyrebenzylester.
1H-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m, 24H) ; 2,6-4,4 (m, 8H) ; (efter H/D-ud- 4,5-5,0 (m, 2H); 5,1-5,3 (dobbelt s, 4H) ; skiftning med 7,1-7,5 (m, 15H).
25 D2°) (4) Np;- (l-S-carbethoxv-3-phenvl-proDvl) -S-lvsvl-cis. endo-2- -aza-bicvclo-r5.3.01 -decan-3-S-carboxvlsvre-dihvdrochlorid 30 500 mg N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N,-benzyl-
Ct C.
oxycarbonyl-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S--carboxylsyrebenzylester fra eksempel 8 (3a) opløses i 20 ml ethanol, og under tilsætning af 0,1 g 10%'s Pd/C fraspaltes benzyl hydrogenolytisk under normaltryk. Efter afslutning af 35 hydrogenoptagelsen filtreres der fra katalysatoren, den etha-noliske opløsning tilsættes ethanolisk hydrogenchloridopløs-
O
20
DK 164557 B
ning indtil pH 1, og ethanolen afdampes i vakuum. Remanensen tilsættes diisopropylether, hvorved produktet bliver fast.
Der fås 200 mg.
^H-NMR af betainet: 1,0-2,5 (m, 24H); 2,6-4,4 (m, 8H); 5 (CDC13, efter H/D- 4,4-4,9 (m, 2H) ; 7,2 (s, 5H).
-udskiftning med D20)
Eksempel 9 10 N -(l-S~carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2-aza-bicyclo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyre-dihydrochlorid 0,3 mg af den tilsvarende benzylester fra eksempel 8 (3b) omsættes og oparbejdes analogt med eksempel 8 (4). Der fås 130 mg af carboxylsyren som et dihydrochlorid.
15 ^H-NMR af betainet: 1,0-2,6 (m, 24H); 2,6-4,4 (m, 8H); (CDC13, efter H/D- 4,4-4,8 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
udbytning med ϋ20)
Eksempel 10 20 Np-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2-aza- bicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-hydrochlorid 0,5 g N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-dihydrochlo-rid fra eksempel 8 (4) suspenderes i 20 ml dimethoxyethan. Der 25 omrøres i en halv time. Derpå indstilles pH på 4 med saltsyre, der inddampes under vakuum til tørhed, og remanensen optages i eddikeester og filtreres. Eddikeesteropløsningen koncentreres, og remanensen udrives med diisopropylether, hvorved den bliver fast.
30 Udbytte: 0,30 g.
1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 21H); 2,5-4,5 (m, 6H); 4,5-4,9 (m, 2H) ; 7,2 (s, 5H).
35
DK 164557 B
O
21
Eksempel 11 N -(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicy-clo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyre-hydrochlorid 500 mg N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-5 -cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyre-dihy- drochlorid fra eksempel 9 forsæbes og oparbejdes analogt med eksempel 10.
Udbytte: 0,30 g 1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 21H); 2,5-4,5 (m, 6H) ; 10 4,5-4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
Eksempel 12 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tfrrosyl-cis,-endo-2-azabicyclo-[5.3,0]-decan-3-S-carboxylsyre 15 (1) N-(l-R,S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-0-ethyl-s- -tyrosin-benzylester
Analogt med eksempel 4 omsættes 24 g benzoylacrylsyre-ethylester i 100 ml ethanol med 30 g O-ethyl-S-tyrosinbenzyl-ester i nærværelse af 0,5 ml triethylamin, og efter inddamp-20 ning af opløsningen og udvaskning af remanensen med en blanding af diethylether og petroleumsether i forholdet 1:1 fås efter tørring under vakuum 42 g af RS,S-forbindelsen.
(2) N-(l-R,S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosin 25 40 g af den ifølge 12 (1) opnåede forbindelse hydroge neres i 800 ml eddikesyre med 4 g Pd/C (10%'s) ved 100 bar og stuetemperatur. Udbytte efter chromatografering på silicagel med en blanding af eddikeester og cyclohexan i forholdet 1:3 som elueringsmiddel og efter tørring af inddampningsremanen- 30 sen udgør 25 g af titelforbindelsen, som er tyndtlagschroma-tografisk næsten ensartet.
Smp. 205-213°C
Analyse: C Η N
C23H29N05(399'5): beregnet 69,15 7,31 3,50 fundet 69,5 7,4 3,3 35
O
22
DK 164557 B
(3) N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre Analogt med eksempel 1 (4) omsættes 1 g af den iføl-5 ge eksempel 1 (3) og efter udrystning med diethylether fra basisk opløsning opnåede frie benzylester med 1,6 g af den ifølge eksempel 12 (2) opnåede forbindelse ved hjælp af 0,9 g dicyclohexylcarbodiimid i nærværelse af 0,55 g 1-hy-droxybenzotriazol. Efter den i eksempel 1 (4) beskrevne 10 chromatografi fås 0,7 g olieagtig benzylester som mellemprodukt .
^H-NMR- og massespektrene er i overensstemmelse med den angivne struktur.
Benzylesteren hydrogeneres katalytisk i 15 ml etha-15 nol under normaltryk og på Pd/C. Efter frafiltrering af katalysatoren og afdestillering af opløsningsmidlet tilbagebliver der en remanens, som vaskes med en blanding af diethylether og petroleumsether og tørres.
Udbytte: 0,4 g 20 V-NMR (CDC13): 1,2-3,0 (m, 19H) ; 1,27 (t, 3H) ; 1,4 (t, 3H) } 3,0-4,3 (m, 4H); 3,8-4,2 (m, 4H) ; 6,5-7,1' (2d, 4H); 7,3 (s, 5H).
i 25 30 35
Claims (7)
1. Derivater af cis,endo-2-azabicyclo[5.3.0]decan-3--carboxylsyre, kendetegnet ved, at de har den almene formel ' CM C02R (I) 1° * * * C0-CH-NH-CH-CHo-C-X I I 22 1 R1 COgR* Z hvori hydrogenatomerne ved brohoved-C-atomerne 1 og 5 er i 15 cis-konfiguration i forhold til hinanden, og hvor carboxy-gruppen ved C-atom 3 er i endo-stilling i forhold til det bicycliske ringsystem, og hvori R er hydrogen eller Cg-Ci2~a*'yl”C1-C4-alkyl, R1 er en eventuelt med C-^-Cg-alkyl eller benzyloxycarbonyl 20 beskyttet sidekæde af en naturligt forekommende a-amino-syre, R2 er hydrogen, C1-C2--alkyl, C2-Cg~alkenyl eller Cg-C12~afyl" -C1-C4-alkyl, Y er hydrogen eller hydroxy, 25. er hydrogen, eller Y og Z er tilsammen oxygen, og X er phenyl, eller er fysiologisk uskadelige salte deraf.
2. Forbindelse med formlen I ifølge krav l, ken detegnet ved, at r er hydrogen, r! er en eventuelt med benzyloxycarbonyl beskyttet sidekæde af lysin eller en o-(Cj^-Cg)-alkyleret sidekæde af tyro-35 sin, R2 er hydrogen, methyl, ethyl, benzyl eller tert.butyl, 24 DK 164557 B X er phenyl Y hydrogen eller hydroxy, Z er hydrogen, eller Y og Z er tilsammen oxygen. 5
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl--cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl— cis, endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den er Na- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl- -cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-ethyl- 2 0 -S-tyrosyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxyl-syre.
7. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det består af eller indeholder en forbindelse ifølge ét af kra- 25 vene 1-6. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823246503 DE3246503A1 (de) | 1982-12-16 | 1982-12-16 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3246503 | 1982-12-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK580583D0 DK580583D0 (da) | 1983-12-15 |
| DK580583A DK580583A (da) | 1984-06-17 |
| DK164557B true DK164557B (da) | 1992-07-13 |
| DK164557C DK164557C (da) | 1992-11-30 |
Family
ID=6180782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK580583A DK164557C (da) | 1982-12-16 | 1983-12-15 | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714708A (da) |
| EP (1) | EP0111873B1 (da) |
| JP (1) | JPS59118766A (da) |
| KR (1) | KR910000234B1 (da) |
| AT (1) | ATE30151T1 (da) |
| AU (1) | AU565913B2 (da) |
| CA (1) | CA1210768A (da) |
| DE (2) | DE3246503A1 (da) |
| DK (1) | DK164557C (da) |
| ES (2) | ES8406437A1 (da) |
| FI (1) | FI78684C (da) |
| GR (1) | GR79476B (da) |
| HU (1) | HU197756B (da) |
| IE (1) | IE56455B1 (da) |
| IL (1) | IL70446A (da) |
| MA (1) | MA19976A1 (da) |
| MX (1) | MX7012A (da) |
| NO (1) | NO164536C (da) |
| NZ (1) | NZ206574A (da) |
| PH (1) | PH19453A (da) |
| PT (1) | PT77818B (da) |
| ZA (1) | ZA839344B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| JPH01104034A (ja) * | 1986-03-27 | 1989-04-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| DE59706273D1 (de) | 1996-03-20 | 2002-03-21 | Hoechst Ag | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JP3792777B2 (ja) * | 1996-05-10 | 2006-07-05 | 株式会社カネカ | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| JP3847934B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2006-11-22 | 株式会社カネカ | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| MXPA05011168A (es) * | 2003-04-15 | 2005-12-14 | Warner Lambert Co | Derivados de prolina biciclicos [b]-condensados y sus usos para tratar afecciones artriticas. |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3113950A (en) * | 1960-05-06 | 1963-12-10 | Sankyo Co | Process for the preparation of cyclohepta [b] pyrrol-8(1h)-one derivatives |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19575012I2 (de) * | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3271043D1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-06-12 | Merck & Co Inc | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| EP0081094A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-06-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
-
1982
- 1982-12-16 DE DE19823246503 patent/DE3246503A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-12 HU HU834232A patent/HU197756B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-13 EP EP83112506A patent/EP0111873B1/de not_active Expired
- 1983-12-13 DE DE8383112506T patent/DE3374004D1/de not_active Expired
- 1983-12-13 AT AT83112506T patent/ATE30151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 FI FI834593A patent/FI78684C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 PH PH29975A patent/PH19453A/en unknown
- 1983-12-14 PT PT77818A patent/PT77818B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 NZ NZ206574A patent/NZ206574A/en unknown
- 1983-12-14 ES ES528031A patent/ES8406437A1/es not_active Expired
- 1983-12-14 IL IL70446A patent/IL70446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 GR GR73253A patent/GR79476B/el unknown
- 1983-12-14 US US06/561,230 patent/US4714708A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-14 KR KR1019830005920A patent/KR910000234B1/ko not_active Expired
- 1983-12-15 ZA ZA839344A patent/ZA839344B/xx unknown
- 1983-12-15 IE IE2963/83A patent/IE56455B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 CA CA000443407A patent/CA1210768A/en not_active Expired
- 1983-12-15 JP JP58235220A patent/JPS59118766A/ja active Granted
- 1983-12-15 AU AU22460/83A patent/AU565913B2/en not_active Ceased
- 1983-12-15 NO NO834626A patent/NO164536C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 DK DK580583A patent/DK164557C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-16 MA MA20197A patent/MA19976A1/fr unknown
-
1984
- 1984-01-12 ES ES528820A patent/ES8407474A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-06-19 MX MX7012A patent/MX7012A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| DK171256B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| KR910000255B1 (ko) | 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법 | |
| KR890003424B1 (ko) | 비사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| US6552043B1 (en) | Benzimidazolinyl piperidines as CGRP ligands | |
| DK166624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte | |
| US4591458A (en) | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives | |
| GB2086393A (en) | Bicyclic compounds | |
| JPH0759590B2 (ja) | 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法 | |
| FR2674849A1 (fr) | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. | |
| JP3168566B2 (ja) | Ｎｍｄａ拮抗剤 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPH047741B2 (da) | ||
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
| IL93814A (en) | History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4034100A (en) | Antihypertensive agents | |
| JP2638034B2 (ja) | 縮合アゼピノンおよびアゾシノン誘導体 | |
| FR2566410A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0819152B2 (ja) | 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 | |
| US4087614A (en) | Optically active 1,4-benzodiazepines intermediates | |
| CA1310972C (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |