JP3847934B2 - γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 - Google Patents
γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記一般式（ＩＶ）；
【０００２】
【化１１】
【０００３】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。）で表される光学活性なホモフェニルアラニン誘導体の製造方法、並びに、その中間体であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びその製造方法に関する。
【０００４】
上記一般式（ＩＶ）で表される光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（以下「ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）」という）は、医薬、主としてアンギオテンシン変換酵素阻害剤（以下「ＡＣＥ阻害剤」という）の構成成分として極めて重要なアミノ酸である。
特開昭６４−７１９３４号公報に記載されているように、上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）は、そのアミノ基を亜硝酸と反応させてヒドロキシ体とした後、上記ＡＣＥ阻害剤へ容易に導くことができる。
【０００５】
【従来の技術】
従来、上記光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）の製造方法としては、酵素等の生体触媒を用いる方法、酵素等の生体触媒を用いないいわゆる不斉合成法を用いる方法等が知られている。
【０００６】
上記生体触媒を用いる方法としては、例えば、特開平１−７９１３４号公報には、対応するヒダントインをヒダントイナーゼで不斉分解する方法が開示されており、特開平２−３１６９４号公報には、対応するアミノニトリルをニトリル水解酵素で不斉水解する方法が開示されているが、これらの方法は原料合成の際に有毒である青酸化合物を使用する必要がある。
【０００７】
アメリカ特許第５３１６９４３号明細書には、対応するケト酸をトランスアミナーゼによってトランスアミノ化する方法が開示されており、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ−（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、５５６７頁（１９９０年）には、対応するケト酸をフェニルアラニンデヒドロゲナーゼによって還元的にアミノ化する方法が開示されているが、これらの方法は高価なケト酸を原料に用いる必要がある。
【０００８】
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１２巻、９４５頁（１９９０年）には、対応するエステルを酵素で不斉水解する方法が開示されており、ビュレタン・オブ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８２年）には、対応するアセチル体をアシラーゼで不斉水解する方法が開示されているが、これらの方法はラセミ分割法であるので、原料のラセミ体全量からは理論的には半量しか目的化合物を得ることができず、また、操作が煩雑である等の欠点がある。
【０００９】
上記不斉合成法を用いる方法としては、例えば、クロロアセチル基を有する化合物を不斉ほう素錯体で還元した後転位させる方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１４巻、１９０６頁（１９９２年））、４−フェニル−２−アミノクロトン酸誘導体を不斉なロジウム錯体を用いて水素添加する方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５２巻、５１４２頁（１９８７年））、光学活性なグリシン誘導体と臭化フェニルプロピルとを反応させる方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１０８巻、１１０３頁（１９８６年））等を挙げることができるが、これらの不斉合成法では、高価な触媒や操作が困難な有機金属化合物を用いる必要がある。
【００１０】
また、上記光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を光学分割することにより得る方法としては、例えば、対応するＮ−ホルミル体をフェネチルアミンを用いて分割する方法（特開昭６３−６３６４６号公報）、対応するメチルエステルをマンデル酸を用いて分割する方法（特開昭６３−１４５２５６号公報）、対応するＮ−アセチル体をブルシンを用いて分割する方法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１２２巻、３４８頁（１９３７〜１９３８年））等を挙げることができるが、これらの方法では、原料のラセミ体全量からは理論的には半量しか目的化合物を得ることができず、また、操作が煩雑である等の欠点がある。
このように、これまでの方法は必ずしも満足な方法とはいいがたかった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、経済的に優れかつ効率的な上記光学活性ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）の製造方法、並びに、その中間体及びその製造方法を提供することを目的とするものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）；
【００１３】
【化１２】
【００１４】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。Ｒは、フェニル基、置換フェニル基又はナフチル基を表す。）で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（以下「γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）」という）にある。
本発明の要旨は、また、下記一般式（ＩＩ）；
【００１５】
【化１３】
【００１６】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）で表されるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体（以下「β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）」という）と、下記一般式（ＩＩＩ）；
【００１７】
【化１４】
【００１８】
（式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される１−アリールエチルアミン誘導体（以下「１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）」という）とを反応させることにより、上記γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を製造するところにある。
【００１９】
本発明の要旨は、更に、上記γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を還元反応に供することにより、上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を製造するところにある。
以下に本発明を詳述する。
【００２０】
本発明においては、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）とからいわゆるマイケル付加反応により容易に調製可能な新規物質であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を中間体として用い、このγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を金属触媒の存在下で還元することによって上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を容易に製造することができる。
【００２１】
本発明においては、上記付加反応の際に、上記光学活性な１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）を用いることにより、ジアステレオ選択的にγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体が沈殿として生成するので、このγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を還元することにより、極めて光学純度の高い（Ｒ）−ホモフェニルアラニン誘導体又は（Ｓ）−ホモフェニルアラニン誘導体をそれぞれ製造することができる。
本発明に係る反応を反応式で表すと以下のようになる。
【００２２】
【化１５】
【００２３】
本発明において、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）としては、得られるホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）の有用性から、Ｘ1 がｐ−メトキシ基であり、Ｘ2 が水素原子であるｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸、Ｘ1 が水素原子であり、Ｘ2 が水素原子である無置換のβ−ベンゾイルアクリル酸が好ましい。
【００２４】
上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）には、トランス体とシス体とが存在する。
上記トランス体は、例えば、芳香族化合物と無水マレイン酸とのフリーデル・クラフツ反応（オーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、５巻、２２９頁（１９５７年））、アセトフェノン誘導体とグリオキシル酸との脱水縮合（特開昭５２−３９０２０号公報）等の公知方法によって容易に合成することができる。
【００２５】
上記シス体は、例えば、トランス体を光照射により異性化する等の方法により調製することができる。
上記トランス体及び上記シス体のいずれの異性体も本発明におけるマイケル付加反応に使用することができるが、工業的利用の面からは加工度の低いトランス体が好ましい。
【００２６】
本発明において、上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）としては、最も安価であることから、１−フェネチルアミンが好ましい。更に、（Ｓ）−１−フェネチルアミン又は（Ｒ）−１−フェネチルアミンを用いて光学活性なγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を得ることができる。
上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）は、市販のものを用いても、蒸留等精製して用いてもよい。
【００２７】
本発明において、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と、上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）とを付加反応させてγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を製造する方法としては、例えば、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と、上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）とを溶媒中で混合して反応させる方法等を用いることができる。更に具体的には、例えば、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）のエタノール溶液に１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）を滴下する方法等を挙げることができる。
【００２８】
上記付加反応によるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）の製造においては、例えば、（Ｓ）体の１−フェネチルアミンを用いた場合には、立体配置が（αＳ、１Ｓ）である下記一般式（Ｖ）；
【００２９】
【化１６】
【００３０】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体と、立体配置が（αＲ、１Ｓ）である下記一般式（ＶＩ）；
【００３１】
【化１７】
【００３２】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体との二つのジアステレオマーの混合物が生成する。
上記付加反応において、ジアステレオマーの比（（αＳ、１Ｓ）：（αＲ、１Ｓ））は、通常、５１〜９９％：４９〜１％程度である。（αＳ、１Ｓ）体は有機溶媒に対して溶解度が低いので、溶媒系によっては、反応液中から生じてくる沈殿を濾取することにより、７０％以上のジアステレオマー比で（αＳ、１Ｓ）体を得ることができる。更に、反応温度を上げる等反応条件を選ぶことによって、（αＳ、１Ｓ）体をジアステレオ選択比９５％以上の選択性で得ることも可能である。
【００３３】
また、（Ｒ）体の１−フェネチルアミンを用いることにより、立体配置が（αＲ、１Ｒ）体であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を、（αＳ、１Ｒ）体に対し同様に９５％以上の比で選択的に得ることもできる。
【００３４】
上記付加反応で用いられる溶媒としては、例えば、水溶系；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ヘキサノール等のアルコール系；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系；メチレンクロリド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系；アセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｔ−ブチルケトン等のケトン系；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド又はスルホン系；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系；これらの混合物等を挙げることができる。
【００３５】
上記付加反応において、疎水性の高い溶媒を用いると、得られるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体のジアステレオマー比は７０％以下になり収率の面で好ましくない。また、強い親水性溶媒中では反応の進行がやや遅い。このことから、プロトン性溶媒、特に、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましく、これらを用いることにより、ジアステレオマー比が８０％以上となる。
【００３６】
上記付加反応において、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）の混合比は、通常、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）：１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）＝３：１〜１：３程度であるが、１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）がβ−べンゾイルアクリル酸（ＩＩ）よりも過剰であるほうが反応速度が速いので、１：１〜１：１．５が好ましい。
【００３７】
上記付加反応における反応温度は、０〜８０℃が好ましい。反応時間の短縮の観点から、より好ましくは、３０〜６０℃である。
上記付加反応における濃度は、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜２０％が好ましいが、濃度が薄いと反応速度が低下するので、より好ましくは、１〜２０％である。反応を初期に速やかに進行させ、後にジアステレオマーを選択的に取得する等の反応の制御のため、例えば、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）との反応を最初の５時間は濃度２％で行い、そののち１％に希釈する等の反応濃度制御による製造も可能である。
【００３８】
上記付加反応は、塩基性条件下で加速されるので、反応溶液中に塩基を添加物として加えることもできる。上記塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジアザビシクロオクタン等のアミン類；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；水酸化鉄、水酸化亜鉛等の遷移金属水酸化物；テトラメチルアンモニウム水酸化物、テトラエチルアンモニウム水酸化物、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物等の４級アンモニウム水酸化物等を挙げることができる。
【００３９】
上記付加反応において、目的生成物であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）の単離は、反応中に沈澱として生じてくる目的生成物を濾過する等によって行うことができるが、反応溶液を加熱、濃縮したのちに濾過してもよいし、カラムクロマトグラフィーやＨＰＬＣによる分取等で更に精製してもよいし、アセトニトリル−水系等を溶媒として再結晶によって精製してもよい。また、上記付加反応後、反応系に速やかに塩酸、硫酸等の酸を加えることにより、上記目的生成物を対応する塩酸塩や硫酸塩に変換させて単離することもできる。
上記付加反応によって生成したγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）に、当量以上の硫酸又は塩酸を加え、次の還元操作を連続して行うこともできる。
【００４０】
本発明においては、上記γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を還元反応に供することによって上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
上記還元反応で用いられる反応としては、例えば、金属触媒の存在下で行う接触還元反応；亜鉛、亜鉛アマルガム、水銀、スズ等の金属の存在下、酸性溶媒中で還元するいわゆるクレメンゼン型還元反応；ヒドラジンを用いる還元反応；水素化珪素化合物を用いる還元反応；ケトンをいったんチオケタール化した後、ラネーニッケルで還元する還元反応；ケトンをいったんトシルヒドラゾン化した後、水素化ほう素ナトリウムで還元する還元反応；ケトンをいったん金属水素化物で還元した後、金属触媒の存在下還元する還元反応等が挙げられる。
なかでも、安価なことから、金属触媒の存在下で行う接触還元反応が好ましい。
【００４１】
上記接触還元反応に用いる金属触媒としては、例えば、パラジウムカーボン、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、Ｐｄ−ＢａＳＯ4 、Ｐｄ−ＣａＣＯ3 、Ｐｄ−Ａ１2 Ｏ3 、パラジウム−トリフェニルフホスフィン、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ6 Ｈ5 ）3 ］4 、リンドラー触媒、コロイドパラジウム等のパラジウム触媒；酸化白金、白金炭素等の白金触媒；ラネーニッケル等のニッケル触媒；亜鉛末等の亜鉛触媒等を挙げることができる。なかでも、高収率で生成物を与えることから、パラジウム触媒が好ましく、特に、選択性の面から、パラジウムカーボンが好ましい。
【００４２】
上記接触還元反応においては、以下のような還元剤を用いることができる。還元剤としては、例えば、水素；ギ酸、ギ酸塩；金属水素化物；亜鉛、亜鉛アマルガム、水銀、スズ等の金属；ヒドラジン；水素化珪素化合物；ラネーニッケル等が挙げられる。なかでも、安価なことから、水素、ギ酸、ギ酸塩、金属水素化物が好ましい。
上記ギ酸塩としては、例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム等を挙げることができる。
上記金属水素化物としては、例えば、水素化ほう素ナトリウム、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ3 等を挙げることができる。
【００４３】
上記還元反応は、酸の存在下で極性プロトン性溶媒中行うこと等により、穏やかに収率よく進行する。
上記酸としては、例えば、硫酸、塩酸、りん酸等の鉱酸等を挙げることができる。上記酸の添加量は、γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）に対して１〜３０倍当量程度が好ましい。１倍当量未満であると、還元反応が充分に進行せず、３０倍当量を超えると、反応後の処理が煩雑になる。
【００４４】
上記極性プロトン性溶媒としては、例えば、水、アルコール、酢酸；これらの混合物等を挙げることができるが、操作性の点から、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール性溶媒が好ましい。
【００４５】
上記還元反応として、鉱酸を含むアルコール系溶媒中で水素を還元剤として用いて行う反応例について以下に説明する。
（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンに対して１〜１００％程度のパラジウムカーボンを触媒として加え、水素を還元剤として用い、０〜１００℃、好ましくは、５〜７０℃で、エタノール等のアルコール性溶媒を溶媒として、上記鉱酸等の酸の存在下、数〜８０時間攪拌条件で反応させることにより、ほぼ定量的に（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンに変換することができる。触媒量を増加することにより、反応時間を短縮させることもできる。
【００４６】
上記接触還元反応においては、γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）のα位の不斉が保たれるので、立体配置が（αＳ、１Ｓ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体からはα位の立体配置が（Ｓ）であるホモフェニルアラニン誘導体を、立体配置が（αＲ、１Ｒ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体からはα位の立体配置が（Ｒ）であるホモフェニルアラニン誘導体を合成することができる。
【００４７】
上記接触還元反応終了後は、上記触媒を分離後、溶媒を除去し上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を高純度結晶として得ることができる。必要に応じて、例えば、エタノール−水系等の溶媒を用いて再結晶することもできる。更に、カチオン交換樹脂等のイオン交換樹脂、逆相のクロマトグラフィー等を用いて精製することもできる。
【００４８】
上述のようにして得られる光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）は、酸クロリド、ＮＣＡ法、活性エステル法、混合酸無水物法等通常ペプチド合成に用いられる公知の方法により、又は、ヒドロキシ体として後、容易に上記ＡＣＥ阻害剤に導くことができる。
【００４９】
本発明においては、マイケル付加反応及びその処理方法を整えることにより、安価なβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と光学活性な１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）から、γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）をジアステレオ選択的に極めて高収率で得ることができ、更に、この誘導体を還元反応によって光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）に高収率で導くことができる。
【００５０】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００５１】
実施例１
（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２０６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。１２１ｍｇ（１当量）の（Ｒ）−１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま、１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後アセトニトリル−水で再結晶した後真空乾燥して、１７０ｍｇの白色針状結晶として（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た（収率５２％）。
【００５２】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６００、１５７０、１３８０、１２５０、１１８０
融点 １６０〜１６１℃
［α］20 D ＝−９０．２（ｃ＝０．０５１、ＭｅＯＨ：１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ）
【００５３】
実施例２
（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＳ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ −メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸４１０ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を２０℃に調節した。２４０ｍｇ（１当量）の（Ｒ）−１−フェネチルアミンを加え、２０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、白色沈澱として（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＳ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの混合物をジアステレオマー比６：４で得た。収量３７０ｍｇ。二つのジアステレオマーの合計として、収率５６％。（αＳ、１Ｒ）体は、ＨＰＬＣで分取して精製した。
【００５４】
（αＳ、１Ｒ）体
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
【００５５】
実施例３
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸４１０ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。２４０ｍｇ（１当量）の（Ｓ）一１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま５時間反応した。反応溶液に２０ｍＬのエタノールを加え、更に１０時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、３８０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった（収率５８％）。析出した沈澱をろ過した後アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００５６】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４；１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６００、１５７０、１３８０、１２５０、１１８０
融点 １６０〜１６１℃
［α］20 D ＝＋９０．１（ｃ＝０．０５１、ＭｅＯＨ：１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ）
【００５７】
実施例４
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベソゾイルアクリル酸１８５ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。１２１ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２１０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率７１％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。
【００５８】
実施例５
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２０６ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。１０９ｍｇ（０．９当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１６５ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率４２％。（αＳ、１Ｓ）体と（αＲ、１Ｓ）体とのジアステレオマー比は約８５：１５であった。
【００５９】
実施例６〜１９
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２０ｍｇを表１に示す溶媒２ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。１３ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応した。反応液全体を１８ｍＬのアセトニトリル水溶液（アセトニトリル：ｐＨ２．５緩衝液＝８：２ｖ／ｖ）を加え、ＨＰＬＣで分析し、表１に示す収率及びジアステレオマー比で（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。
表１中、収率は、二つのジアステレオマーの合計を表す。
【００６０】
【表１】
【００６１】
実施例２０
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２０６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。１３５ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２５５ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率７８％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。
【００６２】
実施例２１
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸５００ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。３２３ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、６５０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８３％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。
【００６３】
実施例２２
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。６４６ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１．２７ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８０％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。
【００６４】
実施例２３
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−β−ベンゾイルアクリル酸１７６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。１２１ｍｇ（１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２４０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンの混合物をジアステレオマー比約９０：１０で得た。収率８１％。アセトニトリル−水で再結晶し白色板状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００６５】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、７．６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８、２Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６９０、１６３０、１６１０、１５７０、１３８０
融点 １７８〜１７９℃（分解）
［α］20 D ＝＋８０．９（ｃ＝０．０４７、ＭｅＯＨ：１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ）
【００６６】
実施例２４
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−クロロ−β−ベンゾイルアクリル酸２１０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２８０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９９／１以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００６７】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６３０、１６１０、１５８０、１５７０、１３７０
融点 １７２〜１７４℃
［α］20 D ＝＋２４．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
【００６８】
実施例２５
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メチル−β−ベンゾイルアクリル酸１９０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２９９ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンを得た。収率９５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９７／３以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンを得た。
【００６９】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６３０、１６１０、１５７０、１５６０、１３７０
融点 ２０５〜２０７℃
［α］20 D ＝＋３３．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
【００７０】
実施例２６
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−ニトロ−β−ベンゾイルアクリル酸２２１ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２９０ｍｇの黄色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し黄色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００７１】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ８．４（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、８．２（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６３０、１５７０、１５２０、１３８０、１３５０
融点 １５２〜１５４℃
［α］20 D ＝＋２３．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
【００７２】
実施例２７
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−フルオロ−β−ベンゾイルアクリル酸１９４ｍｇをメタノール３ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１９０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニンを得た。収率７０％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９０／１０以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００７３】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ８．０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．６、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、８．３、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６５０、１６００、１３５０、１２９０、１２２０、１１６０
融点 １７５〜１７７℃
［α］20 D ＝＋２６．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
【００７４】
実施例２８
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−フェニル−β−ベンゾイルアクリル酸２５２ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、３２０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニンを得た。収率８７％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニンを得た。
【００７５】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ８．０（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．５（ｍ、８Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６４０、１６２０、１５１０、１３８０
融点 １８３〜１８５℃
［α］20 D ＝＋４２．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
【００７６】
実施例２９
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ、ｍ−ジメトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２３６ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２８６ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８０％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００７７】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．７０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ７．６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６２０、１５９０、１５７０、１５１０、１４６０、１４２０、１３８０、１２７０
融点 １７１〜１７３℃
［α］20 D ＝＋３４．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
【００７８】
実施例３０
（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
エタノール１０ｍＬに１０ｍＬの０．５規定硫酸を加え、これに３２７ｍｇの（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを加えて溶解し、この混合液に５０ｍｇの１０％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら２０℃、常圧下で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去して得られた白色固体を逆相ＨＰＬＣを用いて分取することにより１０５ｍｇの（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率５０％。
【００７９】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．３７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．１（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）
融点 ２３４℃
［α］20 D ＝−３０．６（ｃ＝０．１、５ＭＨＣＩ）
以上のデータは、ビュレタン・オブ・ケミカル・ソサエテイー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８２年）の方法を用いて合成した（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンと完全に一致した。
【００８０】
実施例３１
（Ｓ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
エタノール１０ｍＬに１０ｍＬの０．５規定硫酸を加え、これに１６３ｍｇの（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを加えて溶解し、この混合液に４０ｍｇの１０％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら５０℃、５気圧で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去した後、エタノール−水から再結晶することにより、白色立方体状結晶として８４ｍｇの（Ｓ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８０％。
【００８１】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．３７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．１（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）
融点 ２３４℃
［α］20 D ＝＋３０．８（ｃ＝０．１、５ＭＨＣｌ）
【００８２】
以上のデータは、ビュレタン・オブ・ケミカル・ソサエテイー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８２年）の方法を用いて合成した（Ｓ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンと完全に一致した。
【００８３】
実施例３２
（Ｓ）−ホモフェニルアラニンの合成
エタノール１０ｍＬに１０ｍＬの０．５規定硫酸を加え、これに２９８ｍｇの（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンを加えて溶解し、この混合液に３０ｍｇの１０％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら２０℃、５気圧で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去した後、エタノール−水から再結晶することにより、白色針状結晶として１２５ｍｇの（Ｓ）−ホモフェニルアラニンを得た。収率７０％。
【００８４】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．３４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．２（ｍ、５Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）
旋光度は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、５５６７頁（１９９０年）に記載されている方法によりメチルエステルに変換した後、測定した。
［α］20 D ＝＋４４．５（ｃ＝１．０、１ＭＨＣｌ）
【００８５】
以上のデータは、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１２２巻、３４８号（１９３７〜１９３８頁）記載の方法で製造した（Ｓ）−ホモフェニルアラニンと完全に一致した。
【００８６】
【発明の効果】
本発明のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体は、上述の通りであるので、経済的に優れかつ効率的な製造方法により、上記光学活性ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記一般式（ＩＶ）；
【０００２】
【化１１】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。）で表される光学活性なホモフェニルアラニン誘導体の製造方法、並びに、その中間体であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びその製造方法に関する。
【０００４】
上記一般式（ＩＶ）で表される光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（以下「ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）」という）は、医薬、主としてアンギオテンシン変換酵素阻害剤（以下「ＡＣＥ阻害剤」という）の構成成分として極めて重要なアミノ酸である。
特開昭６４−７１９３４号公報に記載されているように、上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）は、そのアミノ基を亜硝酸と反応させてヒドロキシ体とした後、上記ＡＣＥ阻害剤へ容易に導くことができる。
【０００５】
【従来の技術】
従来、上記光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）の製造方法としては、酵素等の生体触媒を用いる方法、酵素等の生体触媒を用いないいわゆる不斉合成法を用いる方法等が知られている。
【０００６】
上記生体触媒を用いる方法としては、例えば、特開平１−７９１３４号公報には、対応するヒダントインをヒダントイナーゼで不斉分解する方法が開示されており、特開平２−３１６９４号公報には、対応するアミノニトリルをニトリル水解酵素で不斉水解する方法が開示されているが、これらの方法は原料合成の際に有毒である青酸化合物を使用する必要がある。
【０００７】
アメリカ特許第５３１６９４３号明細書には、対応するケト酸をトランスアミナーゼによってトランスアミノ化する方法が開示されており、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ−（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、５５６７頁（１９９０年）には、対応するケト酸をフェニルアラニンデヒドロゲナーゼによって還元的にアミノ化する方法が開示されているが、これらの方法は高価なケト酸を原料に用いる必要がある。
【０００８】
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１２巻、９４５頁（１９９０年）には、対応するエステルを酵素で不斉水解する方法が開示されており、ビュレタン・オブ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８２年）には、対応するアセチル体をアシラーゼで不斉水解する方法が開示されているが、これらの方法はラセミ分割法であるので、原料のラセミ体全量からは理論的には半量しか目的化合物を得ることができず、また、操作が煩雑である等の欠点がある。
【０００９】
上記不斉合成法を用いる方法としては、例えば、クロロアセチル基を有する化合物を不斉ほう素錯体で還元した後転位させる方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１４巻、１９０６頁（１９９２年））、４−フェニル−２−アミノクロトン酸誘導体を不斉なロジウム錯体を用いて水素添加する方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５２巻、５１４２頁（１９８７年））、光学活性なグリシン誘導体と臭化フェニルプロピルとを反応させる方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１０８巻、１１０３頁（１９８６年））等を挙げることができるが、これらの不斉合成法では、高価な触媒や操作が困難な有機金属化合物を用いる必要がある。
【００１０】
また、上記光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を光学分割することにより得る方法としては、例えば、対応するＮ−ホルミル体をフェネチルアミンを用いて分割する方法（特開昭６３−６３６４６号公報）、対応するメチルエステルをマンデル酸を用いて分割する方法（特開昭６３−１４５２５６号公報）、対応するＮ−アセチル体をブルシンを用いて分割する方法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１２２巻、３４８頁（１９３７〜１９３８年））等を挙げることができるが、これらの方法では、原料のラセミ体全量からは理論的には半量しか目的化合物を得ることができず、また、操作が煩雑である等の欠点がある。
このように、これまでの方法は必ずしも満足な方法とはいいがたかった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、経済的に優れかつ効率的な上記光学活性ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）の製造方法、並びに、その中間体及びその製造方法を提供することを目的とするものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）；
【００１３】
【化１２】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。Ｒは、フェニル基、置換フェニル基又はナフチル基を表す。）で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（以下「γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）」という）にある。
本発明の要旨は、また、下記一般式（ＩＩ）；
【００１５】
【化１３】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）で表されるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体（以下「β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）」という）と、下記一般式（ＩＩＩ）；
【００１７】
【化１４】
（式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される１−アリールエチルアミン誘導体（以下「１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）」という）とを反応させることにより、上記γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を製造するところにある。
【００１９】
本発明の要旨は、更に、上記γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を還元反応に供することにより、上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を製造するところにある。
以下に本発明を詳述する。
【００２０】
本発明においては、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）とからいわゆるマイケル付加反応により容易に調製可能な新規物質であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を中間体として用い、このγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を金属触媒の存在下で還元することによって上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を容易に製造することができる。
【００２１】
本発明においては、上記付加反応の際に、上記光学活性な１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）を用いることにより、ジアステレオ選択的にγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体が沈殿として生成するので、このγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を還元することにより、極めて光学純度の高い（Ｒ）−ホモフェニルアラニン誘導体又は（Ｓ）−ホモフェニルアラニン誘導体をそれぞれ製造することができる。
本発明に係る反応を反応式で表すと以下のようになる。
【００２２】
【化１５】
本発明において、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）としては、得られるホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）の有用性から、Ｘ1 がｐ−メトキシ基であり、Ｘ2 が水素原子であるｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸、Ｘ1 が水素原子であり、Ｘ2 が水素原子である無置換のβ−ベンゾイルアクリル酸が好ましい。
【００２４】
上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）には、トランス体とシス体とが存在する。
上記トランス体は、例えば、芳香族化合物と無水マレイン酸とのフリーデル・クラフツ反応（オーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、５巻、２２９頁（１９５７年））、アセトフェノン誘導体とグリオキシル酸との脱水縮合（特開昭５２−３９０２０号公報）等の公知方法によって容易に合成することができる。
【００２５】
上記シス体は、例えば、トランス体を光照射により異性化する等の方法により調製することができる。
上記トランス体及び上記シス体のいずれの異性体も本発明におけるマイケル付加反応に使用することができるが、工業的利用の面からは加工度の低いトランス体が好ましい。
【００２６】
本発明において、上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）としては、最も安価であることから、１−フェネチルアミンが好ましい。更に、（Ｓ）−１−フェネチルアミン又は（Ｒ）−１−フェネチルアミンを用いて光学活性なγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を得ることができる。
上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）は、市販のものを用いても、蒸留等精製して用いてもよい。
【００２７】
本発明において、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と、上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）とを付加反応させてγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を製造する方法としては、例えば、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と、上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）とを溶媒中で混合して反応させる方法等を用いることができる。更に具体的には、例えば、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）のエタノール溶液に１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）を滴下する方法等を挙げることができる。
【００２８】
上記付加反応によるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）の製造においては、例えば、（Ｓ）体の１−フェネチルアミンを用いた場合には、立体配置が（αＳ、１Ｓ）である下記一般式（Ｖ）；
【００２９】
【化１６】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体と、立体配置が（αＲ、１Ｓ）である下記一般式（ＶＩ）；
【００３１】
【化１７】
（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体との二つのジアステレオマーの混合物が生成する。
上記付加反応において、ジアステレオマーの比（（αＳ、１Ｓ）：（αＲ、１Ｓ））は、通常、５１〜９９％：４９〜１％程度である。（αＳ、１Ｓ）体は有機溶媒に対して溶解度が低いので、溶媒系によっては、反応液中から生じてくる沈殿を濾取することにより、７０％以上のジアステレオマー比で（αＳ、１Ｓ）体を得ることができる。更に、反応温度を上げる等反応条件を選ぶことによって、（αＳ、１Ｓ）体をジアステレオ選択比９５％以上の選択性で得ることも可能である。
【００３３】
また、（Ｒ）体の１−フェネチルアミンを用いることにより、立体配置が（αＲ、１Ｒ）体であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を、（αＳ、１Ｒ）体に対し同様に９５％以上の比で選択的に得ることもできる。
【００３４】
上記付加反応で用いられる溶媒としては、例えば、水溶系；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ヘキサノール等のアルコール系；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系；メチレンクロリド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系；アセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｔ−ブチルケトン等のケトン系；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド又はスルホン系；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系；これらの混合物等を挙げることができる。
【００３５】
上記付加反応において、疎水性の高い溶媒を用いると、得られるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体のジアステレオマー比は７０％以下になり収率の面で好ましくない。また、強い親水性溶媒中では反応の進行がやや遅い。このことから、プロトン性溶媒、特に、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましく、これらを用いることにより、ジアステレオマー比が８０％以上となる。
【００３６】
上記付加反応において、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）の混合比は、通常、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）：１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）＝３：１〜１：３程度であるが、１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）がβ−べンゾイルアクリル酸（ＩＩ）よりも過剰であるほうが反応速度が速いので、１：１〜１：１．５が好ましい。
【００３７】
上記付加反応における反応温度は、０〜８０℃が好ましい。反応時間の短縮の観点から、より好ましくは、３０〜６０℃である。
上記付加反応における濃度は、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜２０％が好ましいが、濃度が薄いと反応速度が低下するので、より好ましくは、１〜２０％である。反応を初期に速やかに進行させ、後にジアステレオマーを選択的に取得する等の反応の制御のため、例えば、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）との反応を最初の５時間は濃度２％で行い、そののち１％に希釈する等の反応濃度制御による製造も可能である。
【００３８】
上記付加反応は、塩基性条件下で加速されるので、反応溶液中に塩基を添加物として加えることもできる。上記塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジアザビシクロオクタン等のアミン類；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；水酸化鉄、水酸化亜鉛等の遷移金属水酸化物；テトラメチルアンモニウム水酸化物、テトラエチルアンモニウム水酸化物、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物等の４級アンモニウム水酸化物等を挙げることができる。
【００３９】
上記付加反応において、目的生成物であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）の単離は、反応中に沈澱として生じてくる目的生成物を濾過する等によって行うことができるが、反応溶液を加熱、濃縮したのちに濾過してもよいし、カラムクロマトグラフィーやＨＰＬＣによる分取等で更に精製してもよいし、アセトニトリル−水系等を溶媒として再結晶によって精製してもよい。また、上記付加反応後、反応系に速やかに塩酸、硫酸等の酸を加えることにより、上記目的生成物を対応する塩酸塩や硫酸塩に変換させて単離することもできる。
上記付加反応によって生成したγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）に、当量以上の硫酸又は塩酸を加え、次の還元操作を連続して行うこともできる。
【００４０】
本発明においては、上記γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を還元反応に供することによって上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
上記還元反応で用いられる反応としては、例えば、金属触媒の存在下で行う接触還元反応；亜鉛、亜鉛アマルガム、水銀、スズ等の金属の存在下、酸性溶媒中で還元するいわゆるクレメンゼン型還元反応；ヒドラジンを用いる還元反応；水素化珪素化合物を用いる還元反応；ケトンをいったんチオケタール化した後、ラネーニッケルで還元する還元反応；ケトンをいったんトシルヒドラゾン化した後、水素化ほう素ナトリウムで還元する還元反応；ケトンをいったん金属水素化物で還元した後、金属触媒の存在下還元する還元反応等が挙げられる。
なかでも、安価なことから、金属触媒の存在下で行う接触還元反応が好ましい。
【００４１】
上記接触還元反応に用いる金属触媒としては、例えば、パラジウムカーボン、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、Ｐｄ−ＢａＳＯ4 、Ｐｄ−ＣａＣＯ3 、Ｐｄ−Ａ１2 Ｏ3 、パラジウム−トリフェニルフホスフィン、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ6 Ｈ5 ）3 ］4 、リンドラー触媒、コロイドパラジウム等のパラジウム触媒；酸化白金、白金炭素等の白金触媒；ラネーニッケル等のニッケル触媒；亜鉛末等の亜鉛触媒等を挙げることができる。なかでも、高収率で生成物を与えることから、パラジウム触媒が好ましく、特に、選択性の面から、パラジウムカーボンが好ましい。
【００４２】
上記接触還元反応においては、以下のような還元剤を用いることができる。還元剤としては、例えば、水素；ギ酸、ギ酸塩；金属水素化物；亜鉛、亜鉛アマルガム、水銀、スズ等の金属；ヒドラジン；水素化珪素化合物；ラネーニッケル等が挙げられる。なかでも、安価なことから、水素、ギ酸、ギ酸塩、金属水素化物が好ましい。
上記ギ酸塩としては、例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム等を挙げることができる。
上記金属水素化物としては、例えば、水素化ほう素ナトリウム、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ3 等を挙げることができる。
【００４３】
上記還元反応は、酸の存在下で極性プロトン性溶媒中行うこと等により、穏やかに収率よく進行する。
上記酸としては、例えば、硫酸、塩酸、りん酸等の鉱酸等を挙げることができる。上記酸の添加量は、γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）に対して１〜３０倍当量程度が好ましい。１倍当量未満であると、還元反応が充分に進行せず、３０倍当量を超えると、反応後の処理が煩雑になる。
【００４４】
上記極性プロトン性溶媒としては、例えば、水、アルコール、酢酸；これらの混合物等を挙げることができるが、操作性の点から、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール性溶媒が好ましい。
【００４５】
上記還元反応として、鉱酸を含むアルコール系溶媒中で水素を還元剤として用いて行う反応例について以下に説明する。
（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンに対して１〜１００％程度のパラジウムカーボンを触媒として加え、水素を還元剤として用い、０〜１００℃、好ましくは、５〜７０℃で、エタノール等のアルコール性溶媒を溶媒として、上記鉱酸等の酸の存在下、数〜８０時間攪拌条件で反応させることにより、ほぼ定量的に（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンに変換することができる。触媒量を増加することにより、反応時間を短縮させることもできる。
【００４６】
上記接触還元反応においては、γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）のα位の不斉が保たれるので、立体配置が（αＳ、１Ｓ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体からはα位の立体配置が（Ｓ）であるホモフェニルアラニン誘導体を、立体配置が（αＲ、１Ｒ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体からはα位の立体配置が（Ｒ）であるホモフェニルアラニン誘導体を合成することができる。
【００４７】
上記接触還元反応終了後は、上記触媒を分離後、溶媒を除去し上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を高純度結晶として得ることができる。必要に応じて、例えば、エタノール−水系等の溶媒を用いて再結晶することもできる。更に、カチオン交換樹脂等のイオン交換樹脂、逆相のクロマトグラフィー等を用いて精製することもできる。
【００４８】
上述のようにして得られる光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）は、酸クロリド、ＮＣＡ法、活性エステル法、混合酸無水物法等通常ペプチド合成に用いられる公知の方法により、又は、ヒドロキシ体として後、容易に上記ＡＣＥ阻害剤に導くことができる。
【００４９】
本発明においては、マイケル付加反応及びその処理方法を整えることにより、安価なβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と光学活性な１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）から、γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）をジアステレオ選択的に極めて高収率で得ることができ、更に、この誘導体を還元反応によって光学活性なホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）に高収率で導くことができる。
【００５０】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００５１】
実施例１
（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２０６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。１２１ｍｇ（１当量）の（Ｒ）−１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま、１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後アセトニトリル−水で再結晶した後真空乾燥して、１７０ｍｇの白色針状結晶として（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た（収率５２％）。
【００５２】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６００、１５７０、１３８０、１２５０、１１８０
融点 １６０〜１６１℃
［α］20 D ＝−９０．２（ｃ＝０．０５１、ＭｅＯＨ：１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ）
実施例２
（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＳ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ −メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸４１０ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を２０℃に調節した。２４０ｍｇ（１当量）の（Ｒ）−１−フェネチルアミンを加え、２０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、白色沈澱として（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＳ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの混合物をジアステレオマー比６：４で得た。収量３７０ｍｇ。二つのジアステレオマーの合計として、収率５６％。（αＳ、１Ｒ）体は、ＨＰＬＣで分取して精製した。
【００５４】
（αＳ、１Ｒ）体
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
【００５５】
実施例３
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸４１０ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。２４０ｍｇ（１当量）の（Ｓ）一１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま５時間反応した。反応溶液に２０ｍＬのエタノールを加え、更に１０時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、３８０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった（収率５８％）。析出した沈澱をろ過した後アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００５６】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４；１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６００、１５７０、１３８０、１２５０、１１８０
融点 １６０〜１６１℃
［α］20 D ＝＋９０．１（ｃ＝０．０５１、ＭｅＯＨ：１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ）
実施例４
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベソゾイルアクリル酸１８５ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。１２１ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２１０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率７１％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。
【００５８】
実施例５
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２０６ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。１０９ｍｇ（０．９当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１６５ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率４２％。（αＳ、１Ｓ）体と（αＲ、１Ｓ）体とのジアステレオマー比は約８５：１５であった。
【００５９】
実施例６〜１９
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２０ｍｇを表１に示す溶媒２ｍＬに溶かし、温度を４０℃に調節した。１３ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応した。反応液全体を１８ｍＬのアセトニトリル水溶液（アセトニトリル：ｐＨ２．５緩衝液＝８：２ｖ／ｖ）を加え、ＨＰＬＣで分析し、表１に示す収率及びジアステレオマー比で（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。
表１中、収率は、二つのジアステレオマーの合計を表す。
【００６０】
【表１】
実施例２０
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２０６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。１３５ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２５５ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率７８％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。
【００６２】
実施例２１
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸５００ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。３２３ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、６５０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８３％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。
【００６３】
実施例２２
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。６４６ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１．２７ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８０％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。
【００６４】
実施例２３
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−β−ベンゾイルアクリル酸１７６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。１２１ｍｇ（１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２４０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンの混合物をジアステレオマー比約９０：１０で得た。収率８１％。アセトニトリル−水で再結晶し白色板状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００６５】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、７．６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８、２Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６９０、１６３０、１６１０、１５７０、１３８０
融点 １７８〜１７９℃（分解）
［α］20 D ＝＋８０．９（ｃ＝０．０４７、ＭｅＯＨ：１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ）
実施例２４
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−クロロ−β−ベンゾイルアクリル酸２１０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２８０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９９／１以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００６７】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６３０、１６１０、１５８０、１５７０、１３７０
融点 １７２〜１７４℃
［α］20 D ＝＋２４．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
実施例２５
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−メチル−β−ベンゾイルアクリル酸１９０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２９９ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンを得た。収率９５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９７／３以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンを得た。
【００６９】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６３０、１６１０、１５７０、１５６０、１３７０
融点 ２０５〜２０７℃
［α］20 D ＝＋３３．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
実施例２６
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−ニトロ−β−ベンゾイルアクリル酸２２１ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２９０ｍｇの黄色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し黄色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００７１】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ８．４（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、８．２（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６３０、１５７０、１５２０、１３８０、１３５０
融点 １５２〜１５４℃
［α］20 D ＝＋２３．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
実施例２７
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−フルオロ−β−ベンゾイルアクリル酸１９４ｍｇをメタノール３ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１９０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニンを得た。収率７０％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９０／１０以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００７３】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６５（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ８．０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．６、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、８．３、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６５０、１６００、１３５０、１２９０、１２２０、１１６０
融点 １７５〜１７７℃
［α］20 D ＝＋２６．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
実施例２８
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ−フェニル−β−ベンゾイルアクリル酸２５２ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、３２０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニンを得た。収率８７％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニンを得た。
【００７５】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ８．０（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．５（ｍ、８Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６４０、１６２０、１５１０、１３８０
融点 １８３〜１８５℃
［α］20 D ＝＋４２．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
実施例２９
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
トランス−ｐ、ｍ−ジメトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２３６ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２８６ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８０％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００７７】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．７０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ） ７．６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６２０、１５９０、１５７０、１５１０、１４６０、１４２０、１３８０、１２７０
融点 １７１〜１７３℃
［α］20 D ＝＋３４．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ）
実施例３０
（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
エタノール１０ｍＬに１０ｍＬの０．５規定硫酸を加え、これに３２７ｍｇの（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを加えて溶解し、この混合液に５０ｍｇの１０％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら２０℃、常圧下で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去して得られた白色固体を逆相ＨＰＬＣを用いて分取することにより１０５ｍｇの（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率５０％。
【００７９】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．３７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．１（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）
融点 ２３４℃
［α］20 D ＝−３０．６（ｃ＝０．１、５ＭＨＣＩ）
以上のデータは、ビュレタン・オブ・ケミカル・ソサエテイー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８２年）の方法を用いて合成した（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンと完全に一致した。
【００８０】
実施例３１
（Ｓ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成
エタノール１０ｍＬに１０ｍＬの０．５規定硫酸を加え、これに１６３ｍｇの（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを加えて溶解し、この混合液に４０ｍｇの１０％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら５０℃、５気圧で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去した後、エタノール−水から再結晶することにより、白色立方体状結晶として８４ｍｇの（Ｓ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８０％。
【００８１】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．３７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．１（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）
融点 ２３４℃
［α］20 D ＝＋３０．８（ｃ＝０．１、５ＭＨＣｌ）
【００８２】
以上のデータは、ビュレタン・オブ・ケミカル・ソサエテイー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８２年）の方法を用いて合成した（Ｓ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンと完全に一致した。
【００８３】
実施例３２
（Ｓ）−ホモフェニルアラニンの合成
エタノール１０ｍＬに１０ｍＬの０．５規定硫酸を加え、これに２９８ｍｇの（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンを加えて溶解し、この混合液に３０ｍｇの１０％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら２０℃、５気圧で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去した後、エタノール−水から再結晶することにより、白色針状結晶として１２５ｍｇの（Ｓ）−ホモフェニルアラニンを得た。収率７０％。
【００８４】
ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．３４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）
ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．２（ｍ、５Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）
旋光度は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、５５６７頁（１９９０年）に記載されている方法によりメチルエステルに変換した後、測定した。
［α］20 D ＝＋４４．５（ｃ＝１．０、１ＭＨＣｌ）
【００８５】
以上のデータは、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１２２巻、３４８号（１９３７〜１９３８頁）記載の方法で製造した（Ｓ）−ホモフェニルアラニンと完全に一致した。
【００８６】
【発明の効果】
本発明のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体は、上述の通りであるので、経済的に優れかつ効率的な製造方法により、上記光学活性ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
Claims (19)
- 下記一般式（Ｉ）；
立体配置が、（αＲ、１Ｒ）若しくは（αＳ、１Ｓ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体であるか、
立体配置が（αＲ、１Ｒ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体と立体配置が（αＳ、１Ｒ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体との混合物（ジアステレオマーの比は５１〜９９％：４９〜１％）であるか、又は、
立体配置が（αＳ、１Ｓ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体と立体配置が（αＲ、１Ｓ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体との混合物（ジアステレオマーの比は５１〜９９％：４９〜１％）である
γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体。 - Ｘ１が、ｐ−メトキシ基であり、Ｘ２が、水素原子である請求項１記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体。
- Ｘ１が、水素原子であり、Ｘ２が、水素原子である請求項１記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体。
- Ｒが、フェニル基である請求項１、２又は３記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体。
- 下記一般式（ＩＩ）；
- Ｘ１がｐ−メトキシ基であり、Ｘ２が水素原子であるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体を用いる請求項５記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- Ｘ１が水素原子であり、Ｘ２が水素原子であるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体を用いる請求項５記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- １−アリールエチルアミン誘導体が、１−フェネチルアミンである請求項５、６又は７記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 反応溶媒が、アルコール系溶媒である請求項５、６、７又は８記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 反応温度が３０〜６０℃である請求項５、６、７、８又は９記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 下記一般式（Ｉ）；
- 立体配置が（αＲ、１Ｒ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を使用し、α位の立体配置が（Ｒ）であるホモフェニルアラニン誘導体を製造する請求項１１記載のホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 立体配置が（αＳ、１Ｓ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を使用し、α位の立体配置が（Ｓ）であるホモフェニルアラニン誘導体を製造する請求項１１記載のホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 還元反応が、金属触媒の存在下で行うものである請求項１１、１２又は１３記載のホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 還元剤として水素を用いる請求項１１、１２、１３又は１４記載のホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 還元剤としてギ酸塩を用いる請求項１１、１２、１３又は１４記載のホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 金属触媒が、パラジウム触媒である請求項１４、１５又は１６記載のホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 還元反応を、鉱酸を含むアルコール系溶媒中で行うものである請求項１１、１２、１３、１４、１５又は１６記載のホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。
- 下記一般式（ＩＩ）；
Priority Applications (11)
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| CN98800133.0A CN1217710A (zh) | 1997-02-14 | 1998-02-13 | γ－氧代－高苯丙氨酸衍生物和还原它来制备高苯丙氨酸衍生物的方法 |
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