JPH10287632A - γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 - Google Patents
γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
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- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 経済的に優れ効率的な光学活性ホモフェニル
アラニン誘導体の製造方法、その中間体及びその製造方
法を提供する。 【解決手段】 一般式ＩＩのβ−ベンゾイルアクリル酸
誘導体と、一般式ＩＩＩの１−アリールエチルアミン誘
導体とを反応させてなる一般式Ｉのγ−オキソ−ホモフ
ェニルアラニン誘導体を還元反応に供する一般式ＩＶの
ホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。 （Ｘ１及びＸ２は同一又は異なって水素、Ｃ１〜７のア
ルキル基、Ｃ６〜１０のアリール基、Ｃ７〜１０のアラ
ルキル基、水酸基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロ
メチル基、Ｃ１〜４のアルコキシル基、Ｃ１〜４のアル
キルメルカプト基又はニトロ基を、Ｒはフェニル基、置
換フェニル基又はナフチル基を表す。）
アラニン誘導体の製造方法、その中間体及びその製造方
法を提供する。 【解決手段】 一般式ＩＩのβ−ベンゾイルアクリル酸
誘導体と、一般式ＩＩＩの１−アリールエチルアミン誘
導体とを反応させてなる一般式Ｉのγ−オキソ−ホモフ
ェニルアラニン誘導体を還元反応に供する一般式ＩＶの
ホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。 （Ｘ１及びＸ２は同一又は異なって水素、Ｃ１〜７のア
ルキル基、Ｃ６〜１０のアリール基、Ｃ７〜１０のアラ
ルキル基、水酸基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロ
メチル基、Ｃ１〜４のアルコキシル基、Ｃ１〜４のアル
キルメルカプト基又はニトロ基を、Ｒはフェニル基、置
換フェニル基又はナフチル基を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記一般式（Ｉ
Ｖ）；
Ｖ）；
【０００２】
【化１１】
【０００３】（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、同一又は異なっ
て、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数６〜
１０のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、水
酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のア
ルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。）で表される
光学活性なホモフェニルアラニン誘導体の製造方法、並
びに、その中間体であるγ−オキソ−ホモフェニルアラ
ニン誘導体及びその製造方法に関する。
て、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数６〜
１０のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、水
酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のア
ルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。）で表される
光学活性なホモフェニルアラニン誘導体の製造方法、並
びに、その中間体であるγ−オキソ−ホモフェニルアラ
ニン誘導体及びその製造方法に関する。
【０００４】上記一般式（ＩＶ）で表される光学活性な
ホモフェニルアラニン誘導体（以下「ホモフェニルアラ
ニン誘導体（ＩＶ）」という）は、医薬、主としてアン
ギオテンシン変換酵素阻害剤（以下「ＡＣＥ阻害剤」と
いう）の構成成分として極めて重要なアミノ酸である。
特開昭６４−７１９３４号公報に記載されているよう
に、上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）は、その
アミノ基を亜硝酸と反応させてヒドロキシ体とした後、
上記ＡＣＥ阻害剤へ容易に導くことができる。
ホモフェニルアラニン誘導体（以下「ホモフェニルアラ
ニン誘導体（ＩＶ）」という）は、医薬、主としてアン
ギオテンシン変換酵素阻害剤（以下「ＡＣＥ阻害剤」と
いう）の構成成分として極めて重要なアミノ酸である。
特開昭６４−７１９３４号公報に記載されているよう
に、上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）は、その
アミノ基を亜硝酸と反応させてヒドロキシ体とした後、
上記ＡＣＥ阻害剤へ容易に導くことができる。
【０００５】
【従来の技術】従来、上記光学活性なホモフェニルアラ
ニン誘導体（ＩＶ）の製造方法としては、酵素等の生体
触媒を用いる方法、酵素等の生体触媒を用いないいわゆ
る不斉合成法を用いる方法等が知られている。
ニン誘導体（ＩＶ）の製造方法としては、酵素等の生体
触媒を用いる方法、酵素等の生体触媒を用いないいわゆ
る不斉合成法を用いる方法等が知られている。
【０００６】上記生体触媒を用いる方法としては、例え
ば、特開平１−７９１３４号公報には、対応するヒダン
トインをヒダントイナーゼで不斉分解する方法が開示さ
れており、特開平２−３１６９４号公報には、対応する
アミノニトリルをニトリル水解酵素で不斉水解する方法
が開示されているが、これらの方法は原料合成の際に有
毒である青酸化合物を使用する必要がある。
ば、特開平１−７９１３４号公報には、対応するヒダン
トインをヒダントイナーゼで不斉分解する方法が開示さ
れており、特開平２−３１６９４号公報には、対応する
アミノニトリルをニトリル水解酵素で不斉水解する方法
が開示されているが、これらの方法は原料合成の際に有
毒である青酸化合物を使用する必要がある。
【０００７】アメリカ特許第５３１６９４３号明細書に
は、対応するケト酸をトランスアミナーゼによってトラ
ンスアミノ化する方法が開示されており、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリ−（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）、５５巻、５５６７頁（１９９０年）には、対
応するケト酸をフェニルアラニンデヒドロゲナーゼによ
って還元的にアミノ化する方法が開示されているが、こ
れらの方法は高価なケト酸を原料に用いる必要がある。
は、対応するケト酸をトランスアミナーゼによってトラ
ンスアミノ化する方法が開示されており、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリ−（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）、５５巻、５５６７頁（１９９０年）には、対
応するケト酸をフェニルアラニンデヒドロゲナーゼによ
って還元的にアミノ化する方法が開示されているが、こ
れらの方法は高価なケト酸を原料に用いる必要がある。
【０００８】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１
１２巻、９４５頁（１９９０年）には、対応するエステ
ルを酵素で不斉水解する方法が開示されており、ビュレ
タン・オブ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン
（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、
９１８頁（１９８２年）には、対応するアセチル体をア
シラーゼで不斉水解する方法が開示されているが、これ
らの方法はラセミ分割法であるので、原料のラセミ体全
量からは理論的には半量しか目的化合物を得ることがで
きず、また、操作が煩雑である等の欠点がある。
・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１
１２巻、９４５頁（１９９０年）には、対応するエステ
ルを酵素で不斉水解する方法が開示されており、ビュレ
タン・オブ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン
（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、
９１８頁（１９８２年）には、対応するアセチル体をア
シラーゼで不斉水解する方法が開示されているが、これ
らの方法はラセミ分割法であるので、原料のラセミ体全
量からは理論的には半量しか目的化合物を得ることがで
きず、また、操作が煩雑である等の欠点がある。
【０００９】上記不斉合成法を用いる方法としては、例
えば、クロロアセチル基を有する化合物を不斉ほう素錯
体で還元した後転位させる方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエテイー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．）、１１４巻、１９０６頁（１９９２
年））、４−フェニル−２−アミノクロトン酸誘導体を
不斉なロジウム錯体を用いて水素添加する方法（ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）、５２巻、５１４２頁（１９８７
年））、光学活性なグリシン誘導体と臭化フェニルプロ
ピルとを反応させる方法（ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．）、１０８巻、１１０３頁（１９８６年））等を
挙げることができるが、これらの不斉合成法では、高価
な触媒や操作が困難な有機金属化合物を用いる必要があ
る。
えば、クロロアセチル基を有する化合物を不斉ほう素錯
体で還元した後転位させる方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエテイー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．）、１１４巻、１９０６頁（１９９２
年））、４−フェニル−２−アミノクロトン酸誘導体を
不斉なロジウム錯体を用いて水素添加する方法（ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）、５２巻、５１４２頁（１９８７
年））、光学活性なグリシン誘導体と臭化フェニルプロ
ピルとを反応させる方法（ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．）、１０８巻、１１０３頁（１９８６年））等を
挙げることができるが、これらの不斉合成法では、高価
な触媒や操作が困難な有機金属化合物を用いる必要があ
る。
【００１０】また、上記光学活性なホモフェニルアラニ
ン誘導体（ＩＶ）を光学分割することにより得る方法と
しては、例えば、対応するＮ−ホルミル体をフェネチル
アミンを用いて分割する方法（特開昭６３−６３６４６
号公報）、対応するメチルエステルをマンデル酸を用い
て分割する方法（特開昭６３−１４５２５６号公報）、
対応するＮ−アセチル体をブルシンを用いて分割する方
法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１２２巻、３４８頁
（１９３７〜１９３８年））等を挙げることができる
が、これらの方法では、原料のラセミ体全量からは理論
的には半量しか目的化合物を得ることができず、また、
操作が煩雑である等の欠点がある。このように、これま
での方法は必ずしも満足な方法とはいいがたかった。
ン誘導体（ＩＶ）を光学分割することにより得る方法と
しては、例えば、対応するＮ−ホルミル体をフェネチル
アミンを用いて分割する方法（特開昭６３−６３６４６
号公報）、対応するメチルエステルをマンデル酸を用い
て分割する方法（特開昭６３−１４５２５６号公報）、
対応するＮ−アセチル体をブルシンを用いて分割する方
法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１２２巻、３４８頁
（１９３７〜１９３８年））等を挙げることができる
が、これらの方法では、原料のラセミ体全量からは理論
的には半量しか目的化合物を得ることができず、また、
操作が煩雑である等の欠点がある。このように、これま
での方法は必ずしも満足な方法とはいいがたかった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、経済的に優れかつ効率的な上記光学活性ホモフェニ
ルアラニン誘導体（ＩＶ）の製造方法、並びに、その中
間体及びその製造方法を提供することを目的とするもの
である。
み、経済的に優れかつ効率的な上記光学活性ホモフェニ
ルアラニン誘導体（ＩＶ）の製造方法、並びに、その中
間体及びその製造方法を提供することを目的とするもの
である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、下記一
般式（Ｉ）；
般式（Ｉ）；
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。Ｒ
は、フェニル基、置換フェニル基又はナフチル基を表
す。）で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘
導体（以下「γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体
（Ｉ）」という）にある。本発明の要旨は、また、下記
一般式（ＩＩ）；
は、フェニル基、置換フェニル基又はナフチル基を表
す。）で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘
導体（以下「γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体
（Ｉ）」という）にある。本発明の要旨は、また、下記
一般式（ＩＩ）；
【００１５】
【化１３】
【００１６】（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）
で表されるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体（以下「β
−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）」という）と、
下記一般式（ＩＩＩ）；
で表されるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体（以下「β
−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）」という）と、
下記一般式（ＩＩＩ）；
【００１７】
【化１４】
【００１８】（式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される
１−アリールエチルアミン誘導体（以下「１−アリール
エチルアミン誘導体（ＩＩＩ）」という）とを反応させ
ることにより、上記γ−オキソ−ホモフェニルアラニン
誘導体（Ｉ）を製造するところにある。
１−アリールエチルアミン誘導体（以下「１−アリール
エチルアミン誘導体（ＩＩＩ）」という）とを反応させ
ることにより、上記γ−オキソ−ホモフェニルアラニン
誘導体（Ｉ）を製造するところにある。
【００１９】本発明の要旨は、更に、上記γ−オキソ−
ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を還元反応に供する
ことにより、上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）
を製造するところにある。以下に本発明を詳述する。
ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を還元反応に供する
ことにより、上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）
を製造するところにある。以下に本発明を詳述する。
【００２０】本発明においては、上記β−ベンゾイルア
クリル酸誘導体（ＩＩ）と上記１−アリールエチルアミ
ン誘導体（ＩＩＩ）とからいわゆるマイケル付加反応に
より容易に調製可能な新規物質であるγ−オキソ−ホモ
フェニルアラニン誘導体（Ｉ）を中間体として用い、こ
のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を金
属触媒の存在下で還元することによって上記ホモフェニ
ルアラニン誘導体（ＩＶ）を容易に製造することができ
る。
クリル酸誘導体（ＩＩ）と上記１−アリールエチルアミ
ン誘導体（ＩＩＩ）とからいわゆるマイケル付加反応に
より容易に調製可能な新規物質であるγ−オキソ−ホモ
フェニルアラニン誘導体（Ｉ）を中間体として用い、こ
のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）を金
属触媒の存在下で還元することによって上記ホモフェニ
ルアラニン誘導体（ＩＶ）を容易に製造することができ
る。
【００２１】本発明においては、上記付加反応の際に、
上記光学活性な１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩ
Ｉ）を用いることにより、ジアステレオ選択的にγ−オ
キソ−ホモフェニルアラニン誘導体が沈殿として生成す
るので、このγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体
を還元することにより、極めて光学純度の高い（Ｒ）−
ホモフェニルアラニン誘導体又は（Ｓ）−ホモフェニル
アラニン誘導体をそれぞれ製造することができる。本発
明に係る反応を反応式で表すと以下のようになる。
上記光学活性な１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩ
Ｉ）を用いることにより、ジアステレオ選択的にγ−オ
キソ−ホモフェニルアラニン誘導体が沈殿として生成す
るので、このγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体
を還元することにより、極めて光学純度の高い（Ｒ）−
ホモフェニルアラニン誘導体又は（Ｓ）−ホモフェニル
アラニン誘導体をそれぞれ製造することができる。本発
明に係る反応を反応式で表すと以下のようになる。
【００２２】
【化１５】
【００２３】本発明において、上記β−ベンゾイルアク
リル酸誘導体（ＩＩ）としては、得られるホモフェニル
アラニン誘導体（ＩＶ）の有用性から、Ｘ1 がｐ−メト
キシ基であり、Ｘ2 が水素原子であるｐ−メトキシ−β
−ベンゾイルアクリル酸、Ｘ1 が水素原子であり、Ｘ2
が水素原子である無置換のβ−ベンゾイルアクリル酸が
好ましい。
リル酸誘導体（ＩＩ）としては、得られるホモフェニル
アラニン誘導体（ＩＶ）の有用性から、Ｘ1 がｐ−メト
キシ基であり、Ｘ2 が水素原子であるｐ−メトキシ−β
−ベンゾイルアクリル酸、Ｘ1 が水素原子であり、Ｘ2
が水素原子である無置換のβ−ベンゾイルアクリル酸が
好ましい。
【００２４】上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（Ｉ
Ｉ）には、トランス体とシス体とが存在する。上記トラ
ンス体は、例えば、芳香族化合物と無水マレイン酸との
フリーデル・クラフツ反応（オーガニック・リアクショ
ンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、５巻、
２２９頁（１９５７年））、アセトフェノン誘導体とグ
リオキシル酸との脱水縮合（特開昭５２−３９０２０号
公報）等の公知方法によって容易に合成することができ
る。
Ｉ）には、トランス体とシス体とが存在する。上記トラ
ンス体は、例えば、芳香族化合物と無水マレイン酸との
フリーデル・クラフツ反応（オーガニック・リアクショ
ンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、５巻、
２２９頁（１９５７年））、アセトフェノン誘導体とグ
リオキシル酸との脱水縮合（特開昭５２−３９０２０号
公報）等の公知方法によって容易に合成することができ
る。
【００２５】上記シス体は、例えば、トランス体を光照
射により異性化する等の方法により調製することができ
る。上記トランス体及び上記シス体のいずれの異性体も
本発明におけるマイケル付加反応に使用することができ
るが、工業的利用の面からは加工度の低いトランス体が
好ましい。
射により異性化する等の方法により調製することができ
る。上記トランス体及び上記シス体のいずれの異性体も
本発明におけるマイケル付加反応に使用することができ
るが、工業的利用の面からは加工度の低いトランス体が
好ましい。
【００２６】本発明において、上記１−アリールエチル
アミン誘導体（ＩＩＩ）としては、最も安価であること
から、１−フェネチルアミンが好ましい。更に、（Ｓ）
−１−フェネチルアミン又は（Ｒ）−１−フェネチルア
ミンを用いて光学活性なγ−オキソ−ホモフェニルアラ
ニン誘導体を得ることができる。上記１−アリールエチ
ルアミン誘導体（ＩＩＩ）は、市販のものを用いても、
蒸留等精製して用いてもよい。
アミン誘導体（ＩＩＩ）としては、最も安価であること
から、１−フェネチルアミンが好ましい。更に、（Ｓ）
−１−フェネチルアミン又は（Ｒ）−１−フェネチルア
ミンを用いて光学活性なγ−オキソ−ホモフェニルアラ
ニン誘導体を得ることができる。上記１−アリールエチ
ルアミン誘導体（ＩＩＩ）は、市販のものを用いても、
蒸留等精製して用いてもよい。
【００２７】本発明において、上記β−ベンゾイルアク
リル酸誘導体（ＩＩ）と、上記１−アリールエチルアミ
ン誘導体（ＩＩＩ）とを付加反応させてγ−オキソ−ホ
モフェニルアラニン誘導体を製造する方法としては、例
えば、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）
と、上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）と
を溶媒中で混合して反応させる方法等を用いることがで
きる。更に具体的には、例えば、β−ベンゾイルアクリ
ル酸誘導体（ＩＩ）のエタノール溶液に１−アリールエ
チルアミン誘導体（ＩＩＩ）を滴下する方法等を挙げる
ことができる。
リル酸誘導体（ＩＩ）と、上記１−アリールエチルアミ
ン誘導体（ＩＩＩ）とを付加反応させてγ−オキソ−ホ
モフェニルアラニン誘導体を製造する方法としては、例
えば、上記β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）
と、上記１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）と
を溶媒中で混合して反応させる方法等を用いることがで
きる。更に具体的には、例えば、β−ベンゾイルアクリ
ル酸誘導体（ＩＩ）のエタノール溶液に１−アリールエ
チルアミン誘導体（ＩＩＩ）を滴下する方法等を挙げる
ことができる。
【００２８】上記付加反応によるγ−オキソ−ホモフェ
ニルアラニン誘導体（Ｉ）の製造においては、例えば、
（Ｓ）体の１−フェネチルアミンを用いた場合には、立
体配置が（αＳ、１Ｓ）である下記一般式（Ｖ）；
ニルアラニン誘導体（Ｉ）の製造においては、例えば、
（Ｓ）体の１−フェネチルアミンを用いた場合には、立
体配置が（αＳ、１Ｓ）である下記一般式（Ｖ）；
【００２９】
【化１６】
【００３０】（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）
で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体
と、立体配置が（αＲ、１Ｓ）である下記一般式（Ｖ
Ｉ）；
で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体
と、立体配置が（αＲ、１Ｓ）である下記一般式（Ｖ
Ｉ）；
【００３１】
【化１７】
【００３２】（式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）
で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体と
の二つのジアステレオマーの混合物が生成する。上記付
加反応において、ジアステレオマーの比（（αＳ、１
Ｓ）：（αＲ、１Ｓ））は、通常、５１〜９９％：４９
〜１％程度である。（αＳ、１Ｓ）体は有機溶媒に対し
て溶解度が低いので、溶媒系によっては、反応液中から
生じてくる沈殿を濾取することにより、７０％以上のジ
アステレオマー比で（αＳ、１Ｓ）体を得ることができ
る。更に、反応温度を上げる等反応条件を選ぶことによ
って、（αＳ、１Ｓ）体をジアステレオ選択比９５％以
上の選択性で得ることも可能である。
で表されるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体と
の二つのジアステレオマーの混合物が生成する。上記付
加反応において、ジアステレオマーの比（（αＳ、１
Ｓ）：（αＲ、１Ｓ））は、通常、５１〜９９％：４９
〜１％程度である。（αＳ、１Ｓ）体は有機溶媒に対し
て溶解度が低いので、溶媒系によっては、反応液中から
生じてくる沈殿を濾取することにより、７０％以上のジ
アステレオマー比で（αＳ、１Ｓ）体を得ることができ
る。更に、反応温度を上げる等反応条件を選ぶことによ
って、（αＳ、１Ｓ）体をジアステレオ選択比９５％以
上の選択性で得ることも可能である。
【００３３】また、（Ｒ）体の１−フェネチルアミンを
用いることにより、立体配置が（αＲ、１Ｒ）体である
γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を、（αＳ、
１Ｒ）体に対し同様に９５％以上の比で選択的に得るこ
ともできる。
用いることにより、立体配置が（αＲ、１Ｒ）体である
γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を、（αＳ、
１Ｒ）体に対し同様に９５％以上の比で選択的に得るこ
ともできる。
【００３４】上記付加反応で用いられる溶媒としては、
例えば、水溶系；メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ
−ヘキサノール等のアルコール系；アセトニトリル、プ
ロピオニトリル等のニトリル系；ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系；
メチレンクロリド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素系；アセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｔ−ブ
チルケトン等のケトン系；ジメチルスルホキシド、スル
ホラン等のスルホキシド又はスルホン系；酢酸エチル、
酢酸メチル等のエステル系；ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族系炭化水素系；ヘキサン、ペンタン、シ
クロヘキサン等の脂肪族炭化水素系；これらの混合物等
を挙げることができる。
例えば、水溶系；メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ
−ヘキサノール等のアルコール系；アセトニトリル、プ
ロピオニトリル等のニトリル系；ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系；
メチレンクロリド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素系；アセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｔ−ブ
チルケトン等のケトン系；ジメチルスルホキシド、スル
ホラン等のスルホキシド又はスルホン系；酢酸エチル、
酢酸メチル等のエステル系；ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族系炭化水素系；ヘキサン、ペンタン、シ
クロヘキサン等の脂肪族炭化水素系；これらの混合物等
を挙げることができる。
【００３５】上記付加反応において、疎水性の高い溶媒
を用いると、得られるγ−オキソ−ホモフェニルアラニ
ン誘導体のジアステレオマー比は７０％以下になり収率
の面で好ましくない。また、強い親水性溶媒中では反応
の進行がやや遅い。このことから、プロトン性溶媒、特
に、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール
等のアルコール系溶媒が好ましく、これらを用いること
により、ジアステレオマー比が８０％以上となる。
を用いると、得られるγ−オキソ−ホモフェニルアラニ
ン誘導体のジアステレオマー比は７０％以下になり収率
の面で好ましくない。また、強い親水性溶媒中では反応
の進行がやや遅い。このことから、プロトン性溶媒、特
に、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール
等のアルコール系溶媒が好ましく、これらを用いること
により、ジアステレオマー比が８０％以上となる。
【００３６】上記付加反応において、上記β−ベンゾイ
ルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と上記１−アリールエチル
アミン誘導体（ＩＩＩ）の混合比は、通常、β−ベンゾ
イルアクリル酸誘導体（ＩＩ）：１−アリールエチルア
ミン誘導体（ＩＩＩ）＝３：１〜１：３程度であるが、
１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）がβ−べン
ゾイルアクリル酸（ＩＩ）よりも過剰であるほうが反応
速度が速いので、１：１〜１：１．５が好ましい。
ルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と上記１−アリールエチル
アミン誘導体（ＩＩＩ）の混合比は、通常、β−ベンゾ
イルアクリル酸誘導体（ＩＩ）：１−アリールエチルア
ミン誘導体（ＩＩＩ）＝３：１〜１：３程度であるが、
１−アリールエチルアミン誘導体（ＩＩＩ）がβ−べン
ゾイルアクリル酸（ＩＩ）よりも過剰であるほうが反応
速度が速いので、１：１〜１：１．５が好ましい。
【００３７】上記付加反応における反応温度は、０〜８
０℃が好ましい。反応時間の短縮の観点から、より好ま
しくは、３０〜６０℃である。上記付加反応における濃
度は、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）に対し
て０．１〜２０％が好ましいが、濃度が薄いと反応速度
が低下するので、より好ましくは、１〜２０％である。
反応を初期に速やかに進行させ、後にジアステレオマー
を選択的に取得する等の反応の制御のため、例えば、β
−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と１−アリール
エチルアミン誘導体（ＩＩＩ）との反応を最初の５時間
は濃度２％で行い、そののち１％に希釈する等の反応濃
度制御による製造も可能である。
０℃が好ましい。反応時間の短縮の観点から、より好ま
しくは、３０〜６０℃である。上記付加反応における濃
度は、β−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）に対し
て０．１〜２０％が好ましいが、濃度が薄いと反応速度
が低下するので、より好ましくは、１〜２０％である。
反応を初期に速やかに進行させ、後にジアステレオマー
を選択的に取得する等の反応の制御のため、例えば、β
−ベンゾイルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と１−アリール
エチルアミン誘導体（ＩＩＩ）との反応を最初の５時間
は濃度２％で行い、そののち１％に希釈する等の反応濃
度制御による製造も可能である。
【００３８】上記付加反応は、塩基性条件下で加速され
るので、反応溶液中に塩基を添加物として加えることも
できる。上記塩基としては、例えば、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジアザ
ビシクロオクタン等のアミン類；重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアル
カリ土類金属水酸化物；水酸化鉄、水酸化亜鉛等の遷移
金属水酸化物；テトラメチルアンモニウム水酸化物、テ
トラエチルアンモニウム水酸化物、ベンジルトリメチル
アンモニウム水酸化物等の４級アンモニウム水酸化物等
を挙げることができる。
るので、反応溶液中に塩基を添加物として加えることも
できる。上記塩基としては、例えば、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジアザ
ビシクロオクタン等のアミン類；重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアル
カリ土類金属水酸化物；水酸化鉄、水酸化亜鉛等の遷移
金属水酸化物；テトラメチルアンモニウム水酸化物、テ
トラエチルアンモニウム水酸化物、ベンジルトリメチル
アンモニウム水酸化物等の４級アンモニウム水酸化物等
を挙げることができる。
【００３９】上記付加反応において、目的生成物である
γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）の単離
は、反応中に沈澱として生じてくる目的生成物を濾過す
る等によって行うことができるが、反応溶液を加熱、濃
縮したのちに濾過してもよいし、カラムクロマトグラフ
ィーやＨＰＬＣによる分取等で更に精製してもよいし、
アセトニトリル−水系等を溶媒として再結晶によって精
製してもよい。また、上記付加反応後、反応系に速やか
に塩酸、硫酸等の酸を加えることにより、上記目的生成
物を対応する塩酸塩や硫酸塩に変換させて単離すること
もできる。上記付加反応によって生成したγ−オキソ−
ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）に、当量以上の硫酸
又は塩酸を加え、次の還元操作を連続して行うこともで
きる。
γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）の単離
は、反応中に沈澱として生じてくる目的生成物を濾過す
る等によって行うことができるが、反応溶液を加熱、濃
縮したのちに濾過してもよいし、カラムクロマトグラフ
ィーやＨＰＬＣによる分取等で更に精製してもよいし、
アセトニトリル−水系等を溶媒として再結晶によって精
製してもよい。また、上記付加反応後、反応系に速やか
に塩酸、硫酸等の酸を加えることにより、上記目的生成
物を対応する塩酸塩や硫酸塩に変換させて単離すること
もできる。上記付加反応によって生成したγ−オキソ−
ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）に、当量以上の硫酸
又は塩酸を加え、次の還元操作を連続して行うこともで
きる。
【００４０】本発明においては、上記γ−オキソ−ホモ
フェニルアラニン誘導体（Ｉ）を還元反応に供すること
によって上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を得
ることができる。上記還元反応で用いられる反応として
は、例えば、金属触媒の存在下で行う接触還元反応；亜
鉛、亜鉛アマルガム、水銀、スズ等の金属の存在下、酸
性溶媒中で還元するいわゆるクレメンゼン型還元反応；
ヒドラジンを用いる還元反応；水素化珪素化合物を用い
る還元反応；ケトンをいったんチオケタール化した後、
ラネーニッケルで還元する還元反応；ケトンをいったん
トシルヒドラゾン化した後、水素化ほう素ナトリウムで
還元する還元反応；ケトンをいったん金属水素化物で還
元した後、金属触媒の存在下還元する還元反応等が挙げ
られる。なかでも、安価なことから、金属触媒の存在下
で行う接触還元反応が好ましい。
フェニルアラニン誘導体（Ｉ）を還元反応に供すること
によって上記ホモフェニルアラニン誘導体（ＩＶ）を得
ることができる。上記還元反応で用いられる反応として
は、例えば、金属触媒の存在下で行う接触還元反応；亜
鉛、亜鉛アマルガム、水銀、スズ等の金属の存在下、酸
性溶媒中で還元するいわゆるクレメンゼン型還元反応；
ヒドラジンを用いる還元反応；水素化珪素化合物を用い
る還元反応；ケトンをいったんチオケタール化した後、
ラネーニッケルで還元する還元反応；ケトンをいったん
トシルヒドラゾン化した後、水素化ほう素ナトリウムで
還元する還元反応；ケトンをいったん金属水素化物で還
元した後、金属触媒の存在下還元する還元反応等が挙げ
られる。なかでも、安価なことから、金属触媒の存在下
で行う接触還元反応が好ましい。
【００４１】上記接触還元反応に用いる金属触媒として
は、例えば、パラジウムカーボン、水酸化パラジウム、
酸化パラジウム、Ｐｄ−ＢａＳＯ4 、Ｐｄ−ＣａＣ
Ｏ3 、Ｐｄ−Ａ１2 Ｏ3 、パラジウム−トリフェニルフ
ホスフィン、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ6 Ｈ5）3 ］4 、リンドラー
触媒、コロイドパラジウム等のパラジウム触媒；酸化白
金、白金炭素等の白金触媒；ラネーニッケル等のニッケ
ル触媒；亜鉛末等の亜鉛触媒等を挙げることができる。
なかでも、高収率で生成物を与えることから、パラジウ
ム触媒が好ましく、特に、選択性の面から、パラジウム
カーボンが好ましい。
は、例えば、パラジウムカーボン、水酸化パラジウム、
酸化パラジウム、Ｐｄ−ＢａＳＯ4 、Ｐｄ−ＣａＣ
Ｏ3 、Ｐｄ−Ａ１2 Ｏ3 、パラジウム−トリフェニルフ
ホスフィン、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ6 Ｈ5）3 ］4 、リンドラー
触媒、コロイドパラジウム等のパラジウム触媒；酸化白
金、白金炭素等の白金触媒；ラネーニッケル等のニッケ
ル触媒；亜鉛末等の亜鉛触媒等を挙げることができる。
なかでも、高収率で生成物を与えることから、パラジウ
ム触媒が好ましく、特に、選択性の面から、パラジウム
カーボンが好ましい。
【００４２】上記接触還元反応においては、以下のよう
な還元剤を用いることができる。還元剤としては、例え
ば、水素；ギ酸、ギ酸塩；金属水素化物；亜鉛、亜鉛ア
マルガム、水銀、スズ等の金属；ヒドラジン；水素化珪
素化合物；ラネーニッケル等が挙げられる。なかでも、
安価なことから、水素、ギ酸、ギ酸塩、金属水素化物が
好ましい。上記ギ酸塩としては、例えば、ギ酸アンモニ
ウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム等
を挙げることができる。上記金属水素化物としては、例
えば、水素化ほう素ナトリウム、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ3 等
を挙げることができる。
な還元剤を用いることができる。還元剤としては、例え
ば、水素；ギ酸、ギ酸塩；金属水素化物；亜鉛、亜鉛ア
マルガム、水銀、スズ等の金属；ヒドラジン；水素化珪
素化合物；ラネーニッケル等が挙げられる。なかでも、
安価なことから、水素、ギ酸、ギ酸塩、金属水素化物が
好ましい。上記ギ酸塩としては、例えば、ギ酸アンモニ
ウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム等
を挙げることができる。上記金属水素化物としては、例
えば、水素化ほう素ナトリウム、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ3 等
を挙げることができる。
【００４３】上記還元反応は、酸の存在下で極性プロト
ン性溶媒中行うこと等により、穏やかに収率よく進行す
る。上記酸としては、例えば、硫酸、塩酸、りん酸等の
鉱酸等を挙げることができる。上記酸の添加量は、γ−
オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）に対して１
〜３０倍当量程度が好ましい。１倍当量未満であると、
還元反応が充分に進行せず、３０倍当量を超えると、反
応後の処理が煩雑になる。
ン性溶媒中行うこと等により、穏やかに収率よく進行す
る。上記酸としては、例えば、硫酸、塩酸、りん酸等の
鉱酸等を挙げることができる。上記酸の添加量は、γ−
オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）に対して１
〜３０倍当量程度が好ましい。１倍当量未満であると、
還元反応が充分に進行せず、３０倍当量を超えると、反
応後の処理が煩雑になる。
【００４４】上記極性プロトン性溶媒としては、例え
ば、水、アルコール、酢酸；これらの混合物等を挙げる
ことができるが、操作性の点から、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコ
ール性溶媒が好ましい。
ば、水、アルコール、酢酸；これらの混合物等を挙げる
ことができるが、操作性の点から、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコ
ール性溶媒が好ましい。
【００４５】上記還元反応として、鉱酸を含むアルコー
ル系溶媒中で水素を還元剤として用いて行う反応例につ
いて以下に説明する。（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェ
ネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルア
ラニンに対して１〜１００％程度のパラジウムカーボン
を触媒として加え、水素を還元剤として用い、０〜１０
０℃、好ましくは、５〜７０℃で、エタノール等のアル
コール性溶媒を溶媒として、上記鉱酸等の酸の存在下、
数〜８０時間攪拌条件で反応させることにより、ほぼ定
量的に（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンに
変換することができる。触媒量を増加することにより、
反応時間を短縮させることもできる。
ル系溶媒中で水素を還元剤として用いて行う反応例につ
いて以下に説明する。（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェ
ネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルア
ラニンに対して１〜１００％程度のパラジウムカーボン
を触媒として加え、水素を還元剤として用い、０〜１０
０℃、好ましくは、５〜７０℃で、エタノール等のアル
コール性溶媒を溶媒として、上記鉱酸等の酸の存在下、
数〜８０時間攪拌条件で反応させることにより、ほぼ定
量的に（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンに
変換することができる。触媒量を増加することにより、
反応時間を短縮させることもできる。
【００４６】上記接触還元反応においては、γ−オキソ
−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）のα位の不斉が保
たれるので、立体配置が（αＳ、１Ｓ）であるγ−オキ
ソ−ホモフェニルアラニン誘導体からはα位の立体配置
が（Ｓ）であるホモフェニルアラニン誘導体を、立体配
置が（αＲ、１Ｒ）であるγ−オキソ−ホモフェニルア
ラニン誘導体からはα位の立体配置が（Ｒ）であるホモ
フェニルアラニン誘導体を合成することができる。
−ホモフェニルアラニン誘導体（Ｉ）のα位の不斉が保
たれるので、立体配置が（αＳ、１Ｓ）であるγ−オキ
ソ−ホモフェニルアラニン誘導体からはα位の立体配置
が（Ｓ）であるホモフェニルアラニン誘導体を、立体配
置が（αＲ、１Ｒ）であるγ−オキソ−ホモフェニルア
ラニン誘導体からはα位の立体配置が（Ｒ）であるホモ
フェニルアラニン誘導体を合成することができる。
【００４７】上記接触還元反応終了後は、上記触媒を分
離後、溶媒を除去し上記ホモフェニルアラニン誘導体
（ＩＶ）を高純度結晶として得ることができる。必要に
応じて、例えば、エタノール−水系等の溶媒を用いて再
結晶することもできる。更に、カチオン交換樹脂等のイ
オン交換樹脂、逆相のクロマトグラフィー等を用いて精
製することもできる。
離後、溶媒を除去し上記ホモフェニルアラニン誘導体
（ＩＶ）を高純度結晶として得ることができる。必要に
応じて、例えば、エタノール−水系等の溶媒を用いて再
結晶することもできる。更に、カチオン交換樹脂等のイ
オン交換樹脂、逆相のクロマトグラフィー等を用いて精
製することもできる。
【００４８】上述のようにして得られる光学活性なホモ
フェニルアラニン誘導体（ＩＶ）は、酸クロリド、ＮＣ
Ａ法、活性エステル法、混合酸無水物法等通常ペプチド
合成に用いられる公知の方法により、又は、ヒドロキシ
体として後、容易に上記ＡＣＥ阻害剤に導くことができ
る。
フェニルアラニン誘導体（ＩＶ）は、酸クロリド、ＮＣ
Ａ法、活性エステル法、混合酸無水物法等通常ペプチド
合成に用いられる公知の方法により、又は、ヒドロキシ
体として後、容易に上記ＡＣＥ阻害剤に導くことができ
る。
【００４９】本発明においては、マイケル付加反応及び
その処理方法を整えることにより、安価なβ−ベンゾイ
ルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と光学活性な１−アリール
エチルアミン誘導体（ＩＩＩ）から、γ−オキソ−ホモ
フェニルアラニン誘導体（Ｉ）をジアステレオ選択的に
極めて高収率で得ることができ、更に、この誘導体を還
元反応によって光学活性なホモフェニルアラニン誘導体
（ＩＶ）に高収率で導くことができる。
その処理方法を整えることにより、安価なβ−ベンゾイ
ルアクリル酸誘導体（ＩＩ）と光学活性な１−アリール
エチルアミン誘導体（ＩＩＩ）から、γ−オキソ−ホモ
フェニルアラニン誘導体（Ｉ）をジアステレオ選択的に
極めて高収率で得ることができ、更に、この誘導体を還
元反応によって光学活性なホモフェニルアラニン誘導体
（ＩＶ）に高収率で導くことができる。
【００５０】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００５１】実施例１（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２
０６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。１２１ｍｇ（１当量）の（Ｒ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、４０℃のまま、１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後アセトニトリル−水で再
結晶した後真空乾燥して、１７０ｍｇの白色針状結晶と
して（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オ
キソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た（収
率５２％）。
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２
０６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。１２１ｍｇ（１当量）の（Ｒ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、４０℃のまま、１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後アセトニトリル−水で再
結晶した後真空乾燥して、１７０ｍｇの白色針状結晶と
して（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オ
キソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た（収
率５２％）。
【００５２】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５５
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．
５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝
７．５、２Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、
３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６
（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６０
０、１５７０、１３８０、１２５０、１１８０ 融点 １６０〜１６１℃ ［α］20 D ＝−９０．２（ｃ＝０．０５１、ＭｅＯＨ：
１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６９．６６；Ｈ、６．５３；Ｎ、４．１１ 計算値：Ｃ、６９．７１；Ｈ、６．４７；Ｎ、４．２８
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．
５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝
７．５、２Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、
３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６
（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６０
０、１５７０、１３８０、１２５０、１１８０ 融点 １６０〜１６１℃ ［α］20 D ＝−９０．２（ｃ＝０．０５１、ＭｅＯＨ：
１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６９．６６；Ｈ、６．５３；Ｎ、４．１１ 計算値：Ｃ、６９．７１；Ｈ、６．４７；Ｎ、４．２８
【００５３】実施例２（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＳ、１
Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メト
キシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸４
１０ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を２０℃
に調節した。２４０ｍｇ（１当量）の（Ｒ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、２０℃のまま１５時間反応した。
析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、白色沈澱とし
て（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキ
ソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＳ、
１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メ
トキシ−ホモフェニルアラニンの混合物をジアステレオ
マー比６：４で得た。収量３７０ｍｇ。二つのジアステ
レオマーの合計として、収率５６％。（αＳ、１Ｒ）体
は、ＨＰＬＣで分取して精製した。
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＳ、１
Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メト
キシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸４
１０ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を２０℃
に調節した。２４０ｍｇ（１当量）の（Ｒ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、２０℃のまま１５時間反応した。
析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、白色沈澱とし
て（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキ
ソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＳ、
１Ｒ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メ
トキシ−ホモフェニルアラニンの混合物をジアステレオ
マー比６：４で得た。収量３７０ｍｇ。二つのジアステ
レオマーの合計として、収率５６％。（αＳ、１Ｒ）体
は、ＨＰＬＣで分取して精製した。
【００５４】（αＳ、１Ｒ）体 ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ブタノー
ル：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．
５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝
７．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、
３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６
（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
ル：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．
５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝
７．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、
３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６
（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）
【００５５】実施例３（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸４
１０ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。２４０ｍｇ（１当量）の（Ｓ）一１−フェ
ネチルアミンを加え、４０℃のまま５時間反応した。反
応溶液に２０ｍＬのエタノールを加え、更に１０時間反
応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、３８
０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フ
ェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニル
アラニンを得た。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）
体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった（収率
５８％）。析出した沈澱をろ過した後アセトニトリル−
水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−
（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモ
フェニルアラニンを得た。
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸４
１０ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。２４０ｍｇ（１当量）の（Ｓ）一１−フェ
ネチルアミンを加え、４０℃のまま５時間反応した。反
応溶液に２０ｍＬのエタノールを加え、更に１０時間反
応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、３８
０ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フ
ェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニル
アラニンを得た。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）
体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった（収率
５８％）。析出した沈澱をろ過した後アセトニトリル−
水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−
（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモ
フェニルアラニンを得た。
【００５６】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５５
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４；１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．
５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝
７．５、２Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、
３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６
（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６０
０、１５７０、１３８０、１２５０、１１８０ 融点 １６０〜１６１℃ ［α］20 D ＝＋９０．１（ｃ＝０．０５１、ＭｅＯＨ：
１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６９．７６；Ｈ、６．３５；Ｎ、４．１２ 計算値：Ｃ、６９．７１；Ｈ、６．４７；Ｎ、４．２８
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４；１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．
５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝
７．５、２Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、
３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６
（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６０
０、１５７０、１３８０、１２５０、１１８０ 融点 １６０〜１６１℃ ［α］20 D ＝＋９０．１（ｃ＝０．０５１、ＭｅＯＨ：
１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６９．７６；Ｈ、６．３５；Ｎ、４．１２ 計算値：Ｃ、６９．７１；Ｈ、６．４７；Ｎ、４．２８
【００５７】実施例４（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベソゾイルアクリル酸１
８５ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。１２１ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２１０ｍ
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率７１％。ジアステレオマー比（（α
Ｓ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であ
った。
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベソゾイルアクリル酸１
８５ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。１２１ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２１０ｍ
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率７１％。ジアステレオマー比（（α
Ｓ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であ
った。
【００５８】実施例５（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２
０６ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。１０９ｍｇ（０．９当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１６５ｍ
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率４２％。（αＳ、１Ｓ）体と（αＲ、
１Ｓ）体とのジアステレオマー比は約８５：１５であっ
た。
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２
０６ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。１０９ｍｇ（０．９当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１６５ｍ
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率４２％。（αＳ、１Ｓ）体と（αＲ、
１Ｓ）体とのジアステレオマー比は約８５：１５であっ
た。
【００５９】実施例６〜１９（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１
Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メト
キシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２
０ｍｇを表１に示す溶媒２ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。１３ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フ
ェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応し
た。反応液全体を１８ｍＬのアセトニトリル水溶液（ア
セトニトリル：ｐＨ２．５緩衝液＝８：２ｖ／ｖ）を加
え、ＨＰＬＣで分析し、表１に示す収率及びジアステレ
オマー比で（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−
γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び
（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。表１
中、収率は、二つのジアステレオマーの合計を表す。
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１
Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メト
キシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２
０ｍｇを表１に示す溶媒２ｍＬに溶かし、温度を４０℃
に調節した。１３ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−フ
ェネチルアミンを加え、４０℃のまま１５時間反応し
た。反応液全体を１８ｍＬのアセトニトリル水溶液（ア
セトニトリル：ｐＨ２．５緩衝液＝８：２ｖ／ｖ）を加
え、ＨＰＬＣで分析し、表１に示す収率及びジアステレ
オマー比で（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−
γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニン及び
（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。表１
中、収率は、二つのジアステレオマーの合計を表す。
【００６０】
【表１】
【００６１】実施例２０（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２
０６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を５０℃
に調節した。１３５ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２５５ｍ
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率７８％。ジアステレオマー比（（α
Ｓ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であ
った。
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸２
０６ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、温度を５０℃
に調節した。１３５ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２５５ｍ
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率７８％。ジアステレオマー比（（α
Ｓ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であ
った。
【００６２】実施例２１（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸５
００ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を５０℃
に調節した。３２３ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、６５０ｍ
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率８３％。ジアステレオマー比（（α
Ｓ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であ
った。
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸５
００ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を５０℃
に調節した。３２３ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、６５０ｍ
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率８３％。ジアステレオマー比（（α
Ｓ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であ
った。
【００６３】実施例２２（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸
１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を５０℃
に調節した。６４６ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１．２７
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率８０％。ジアステレオマー比（（α
Ｓ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であ
った。
−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メトキシ−β−ベンゾイルアクリル酸
１．０ｇをエタノール１０ｍＬに溶かし、温度を５０℃
に調節した。６４６ｍｇ（１．１当量）の（Ｓ）−１−
フェネチルアミンを加え、５０℃のまま１５時間反応し
た。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１．２７
ｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラ
ニンを得た。収率８０％。ジアステレオマー比（（α
Ｓ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であ
った。
【００６４】実施例２３（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−β−ベンゾイルアクリル酸１７６ｍｇをエタ
ノール２０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。１
２１ｍｇ（１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを
加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱を
ろ過した後真空乾燥して、２４０ｍｇの白色沈澱として
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１
−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンの
混合物をジアステレオマー比約９０：１０で得た。収率
８１％。アセトニトリル−水で再結晶し白色板状結晶と
して（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オ
キソ−ホモフェニルアラニンを得た。
−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−β−ベンゾイルアクリル酸１７６ｍｇをエタ
ノール２０ｍＬに溶かし、温度を５０℃に調節した。１
２１ｍｇ（１当量）の（Ｓ）−１−フェネチルアミンを
加え、５０℃のまま１５時間反応した。析出した沈澱を
ろ過した後真空乾燥して、２４０ｍｇの白色沈澱として
（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ホモフェニルアラニン及び（αＲ、１Ｓ）−Ｎ−（１
−フェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンの
混合物をジアステレオマー比約９０：１０で得た。収率
８１％。アセトニトリル−水で再結晶し白色板状結晶と
して（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オ
キソ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００６５】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．５０
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．
３、２Ｈ）、７．６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８、１
Ｈ）、７．５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８、２Ｈ）、
７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１
Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．
７（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６９０、１６３
０、１６１０、１５７０、１３８０ 融点 １７８〜１７９℃（分解） ［α］20 D ＝＋８０．９（ｃ＝０．０４７、ＭｅＯＨ：
１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、７２．８４；Ｈ、６．５３；Ｎ、４．８０ 計算値：Ｃ、７２．７１；Ｈ、６．４４；Ｎ、４．７１
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 δ） ７．９（ｄ、Ｊ＝７．
３、２Ｈ）、７．６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８、１
Ｈ）、７．５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８、２Ｈ）、
７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１
Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．
７（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６９０、１６３
０、１６１０、１５７０、１３８０ 融点 １７８〜１７９℃（分解） ［α］20 D ＝＋８０．９（ｃ＝０．０４７、ＭｅＯＨ：
１ＮＨ2 ＳＯ4 ＝３：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、７２．８４；Ｈ、６．５３；Ｎ、４．８０ 計算値：Ｃ、７２．７１；Ｈ、６．４４；Ｎ、４．７１
【００６６】実施例２４（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−クロロ−β−ベンゾイルアクリル酸２１
０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調
節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析
出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２８０ｍｇの白
色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）
−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンを得
た。収率８５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）
体／（αＲ、１Ｓ）体）は９９／１以上であった。析出
した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し
白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニ
ンを得た。
−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−クロロ−β−ベンゾイルアクリル酸２１
０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調
節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析
出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２８０ｍｇの白
色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）
−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニンを得
た。収率８５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）
体／（αＲ、１Ｓ）体）は９９／１以上であった。析出
した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し
白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−クロロ−ホモフェニルアラニ
ンを得た。
【００６７】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６５
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
７．９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝
８．８、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ
＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、
２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６３
０、１６１０、１５８０、１５７０、１３７０ 融点 １７２〜１７４℃ ［α］20 D ＝＋２４．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６５．０１；Ｈ、５．５３；Ｎ、４．３２ 計算値：Ｃ、６５．１６；Ｈ、５．４７；Ｎ、４．２２
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
７．９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝
８．８、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ
＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、
２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６３
０、１６１０、１５８０、１５７０、１３７０ 融点 １７２〜１７４℃ ［α］20 D ＝＋２４．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６５．０１；Ｈ、５．５３；Ｎ、４．３２ 計算値：Ｃ、６５．１６；Ｈ、５．４７；Ｎ、４．２２
【００６８】実施例２５（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メチル−β−ベンゾイルアクリル酸１９
０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調
節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析
出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２９９ｍｇの白
色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）
−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンを得
た。収率９５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）
体／（αＲ、１Ｓ）体）は９７／３以上であった。析出
した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し
白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニ
ンを得た。
−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−メチル−β−ベンゾイルアクリル酸１９
０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調
節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析
出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２９９ｍｇの白
色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）
−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニンを得
た。収率９５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）
体／（αＲ、１Ｓ）体）は９７／３以上であった。析出
した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し
白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−メチル−ホモフェニルアラニ
ンを得た。
【００６９】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６０
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
７．９（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５
Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、
Ｊ＝６．４、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６
（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝
６．４、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６３
０、１６１０、１５７０、１５６０、１３７０ 融点 ２０５〜２０７℃ ［α］20 D ＝＋３３．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、７３．２１；Ｈ、６．９４；Ｎ、４．４９ 計算値：Ｃ、７３．２９；Ｈ、６．８０；Ｎ、４．５０
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
７．９（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．５（ｍ、５
Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、
Ｊ＝６．４、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６
（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝
６．４、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６３
０、１６１０、１５７０、１５６０、１３７０ 融点 ２０５〜２０７℃ ［α］20 D ＝＋３３．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、７３．２１；Ｈ、６．９４；Ｎ、４．４９ 計算値：Ｃ、７３．２９；Ｈ、６．８０；Ｎ、４．５０
【００７０】実施例２６（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−ニトロ−β−ベンゾイルアクリル酸２２
１ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調
節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析
出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２９０ｍｇの黄
色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）
−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンを得
た。収率８５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）
体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。析出
した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し
黄色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニ
ンを得た。
−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−ニトロ−β−ベンゾイルアクリル酸２２
１ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に調
節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フェ
ネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。析
出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２９０ｍｇの黄
色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）
−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニンを得
た。収率８５％。ジアステレオマー比（（αＳ、１Ｓ）
体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であった。析出
した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で再結晶し
黄色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネ
チル）−γ−オキソ−ｐ−ニトロ−ホモフェニルアラニ
ンを得た。
【００７１】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６０
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
８．４（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、８．２（ｄ、Ｊ＝
８．６、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ
＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、
２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６３
０、１５７０、１５２０、１３８０、１３５０ 融点 １５２〜１５４℃ ［α］20 D ＝＋２３．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６３．２８；Ｈ、５．３６；Ｎ、８．０６ 計算値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．１８
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
８．４（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、８．２（ｄ、Ｊ＝
８．６、２Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ
＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、
２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６３
０、１５７０、１５２０、１３８０、１３５０ 融点 １５２〜１５４℃ ［α］20 D ＝＋２３．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６３．２８；Ｈ、５．３６；Ｎ、８．０６ 計算値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．１８
【００７２】実施例２７（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−フルオロ−β−ベンゾイルアクリル酸１
９４ｍｇをメタノール３ｍＬに溶かし、温度を６０℃に
調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フ
ェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。
析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１９０ｍｇの
白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチ
ル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニ
ンを得た。収率７０％。ジアステレオマー比（（αＳ、
１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９０／１０以上であっ
た。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で
再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１
−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェ
ニルアラニンを得た。
−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−フルオロ−β−ベンゾイルアクリル酸１
９４ｍｇをメタノール３ｍＬに溶かし、温度を６０℃に
調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フ
ェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。
析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、１９０ｍｇの
白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチ
ル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェニルアラニ
ンを得た。収率７０％。ジアステレオマー比（（αＳ、
１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９０／１０以上であっ
た。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で
再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１
−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フルオロ−ホモフェ
ニルアラニンを得た。
【００７３】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．６５
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
８．０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．６、２Ｈ）、７．５
（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、８．３、２
Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、
１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．
８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６５
０、１６００、１３５０、１２９０、１２２０、１１６
０ 融点 １７５〜１７７℃ ［α］20 D ＝＋２６．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６８．６５；Ｈ、５．６７；Ｎ、４．２９ 計算値：Ｃ、６８．５６；Ｈ、５．７５；Ｎ、４．４４
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
８．０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．６、２Ｈ）、７．５
（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、８．３、２
Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．０（ｍ、
１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．
８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １７００、１６５
０、１６００、１３５０、１２９０、１２２０、１１６
０ 融点 １７５〜１７７℃ ［α］20 D ＝＋２６．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６８．６５；Ｈ、５．６７；Ｎ、４．２９ 計算値：Ｃ、６８．５６；Ｈ、５．７５；Ｎ、４．４４
【００７４】実施例２８（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−フェニル−β−ベンゾイルアクリル酸２
５２ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に
調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フ
ェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。
析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、３２０ｍｇの
白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチ
ル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニ
ンを得た。収率８７％。ジアステレオマー比（（αＳ、
１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であっ
た。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で
再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１
−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェ
ニルアラニンを得た。
−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ−フェニル−β−ベンゾイルアクリル酸２
５２ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かし、温度を６０℃に
調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−１−フ
ェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応した。
析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、３２０ｍｇの
白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチ
ル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェニルアラニ
ンを得た。収率８７％。ジアステレオマー比（（αＳ、
１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以上であっ
た。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリル−水で
再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１
−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ−フェニル−ホモフェ
ニルアラニンを得た。
【００７５】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．８０
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
８．０（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝
８．２、２Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、
７．５（ｍ、８Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１
Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、１．
６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６４
０、１６２０、１５１０、１３８０ 融点 １８３〜１８５℃ ［α］20 D ＝＋４２．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、７７．２４；Ｈ、６．１１；Ｎ、３．９１ 計算値：Ｃ、７７．１９；Ｈ、６．２１；Ｎ、３．７５
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
８．０（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝
８．２、２Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、
７．５（ｍ、８Ｈ）、４．６（ｑ、Ｊ＝６．８、１
Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、１．
６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６４
０、１６２０、１５１０、１３８０ 融点 １８３〜１８５℃ ［α］20 D ＝＋４２．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、７７．２４；Ｈ、６．１１；Ｎ、３．９１ 計算値：Ｃ、７７．１９；Ｈ、６．２１；Ｎ、３．７５
【００７６】実施例２９（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ
−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ、ｍ−ジメトキシ−β−ベンゾイルアクリ
ル酸２３６ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かし、温度を６
０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−
１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応
した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２８６
ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェ
ネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェ
ニルアラニンを得た。収率８０％。ジアステレオマー比
（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以
上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリ
ル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−
Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメト
キシ−ホモフェニルアラニンを得た。
−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 トランス−ｐ、ｍ−ジメトキシ−β−ベンゾイルアクリ
ル酸２３６ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かし、温度を６
０℃に調節した。１４４ｍｇ（１．２当量）の（Ｓ）−
１−フェネチルアミンを加え、６０℃のまま６時間反応
した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、２８６
ｍｇの白色沈澱として（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フェ
ネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメトキシ−ホモフェ
ニルアラニンを得た。収率８０％。ジアステレオマー比
（（αＳ、１Ｓ）体／（αＲ、１Ｓ）体）は９５／５以
上であった。析出した沈殿を濾過した後、アセトニトリ
ル−水で再結晶し白色針状結晶として（αＳ、１Ｓ）−
Ｎ−（１−フェネチル）−γ−オキソ−ｐ、ｍ−ジメト
キシ−ホモフェニルアラニンを得た。
【００７７】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．７０
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
７．６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．５（ｍ、５
Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、
Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．９
（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２
Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６２
０、１５９０、１５７０、１５１０、１４６０、１４２
０、１３８０、１２７０ 融点 １７１〜１７３℃ ［α］20 D ＝＋３４．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６７．０８；Ｈ、６．６６；Ｎ、３．８３ 計算値：Ｃ、６７．１１；Ｈ、６．４９；Ｎ、３．９２
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋トリフルオロ酢酸 δ）
７．６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．５（ｍ、５
Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．６（ｑ、
Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．９
（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２
Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ、ｃｍ-1） １６８０、１６２
０、１５９０、１５７０、１５１０、１４６０、１４２
０、１３８０、１２７０ 融点 １７１〜１７３℃ ［α］20 D ＝＋３４．０（ｃ＝０．１０、ＣＨ3 ＣＮ：
ＴＦＡ＝９９：１、ｖ／ｖ） 元素分析 実測値：Ｃ、６７．０８；Ｈ、６．６６；Ｎ、３．８３ 計算値：Ｃ、６７．１１；Ｈ、６．４９；Ｎ、３．９２
【００７８】実施例３０（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 エタノール１０ｍＬに１０ｍＬの０．５規定硫酸を加
え、これに３２７ｍｇの（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フ
ェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニル
アラニンを加えて溶解し、この混合液に５０ｍｇの１０
％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら２０℃、常
圧下で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶
媒を留去して得られた白色固体を逆相ＨＰＬＣを用いて
分取することにより１０５ｍｇの（Ｒ）−ｐ−メトキシ
−ホモフェニルアラニンを得た。収率５０％。
え、これに３２７ｍｇの（αＲ、１Ｒ）−Ｎ−（１−フ
ェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニル
アラニンを加えて溶解し、この混合液に５０ｍｇの１０
％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら２０℃、常
圧下で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶
媒を留去して得られた白色固体を逆相ＨＰＬＣを用いて
分取することにより１０５ｍｇの（Ｒ）−ｐ−メトキシ
−ホモフェニルアラニンを得た。収率５０％。
【００７９】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．３７
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．１（ｄ、
Ｊ＝７．３、２Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．３、２
Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．７（ｓ、
３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ） 融点 ２３４℃ ［α］20 D ＝−３０．６（ｃ＝０．１、５ＭＨＣＩ） 以上のデータは、ビュレタン・オブ・ケミカル・ソサエ
テイー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８２年）の方
法を用いて合成した（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニ
ルアラニンと完全に一致した。
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．１（ｄ、
Ｊ＝７．３、２Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．３、２
Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．７（ｓ、
３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ） 融点 ２３４℃ ［α］20 D ＝−３０．６（ｃ＝０．１、５ＭＨＣＩ） 以上のデータは、ビュレタン・オブ・ケミカル・ソサエ
テイー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８２年）の方
法を用いて合成した（Ｒ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニ
ルアラニンと完全に一致した。
【００８０】実施例３１（Ｓ）−ｐ−メトキシ−ホモフェニルアラニンの合成 エタノール１０ｍＬに１０ｍＬの０．５規定硫酸を加
え、これに１６３ｍｇの（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フ
ェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニル
アラニンを加えて溶解し、この混合液に４０ｍｇの１０
％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら５０℃、５
気圧で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶
媒を留去した後、エタノール−水から再結晶することに
より、白色立方体状結晶として８４ｍｇの（Ｓ）−ｐ−
メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８０％。
え、これに１６３ｍｇの（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フ
ェネチル）−γ−オキソ−ｐ−メトキシ−ホモフェニル
アラニンを加えて溶解し、この混合液に４０ｍｇの１０
％パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら５０℃、５
気圧で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶
媒を留去した後、エタノール−水から再結晶することに
より、白色立方体状結晶として８４ｍｇの（Ｓ）−ｐ−
メトキシ−ホモフェニルアラニンを得た。収率８０％。
【００８１】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．３７
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．１（ｄ、
Ｊ＝７．３、２Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．３、２
Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．７（ｓ、
３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ） 融点 ２３４℃ ［α］20 D ＝＋３０．８（ｃ＝０．１、５ＭＨＣｌ）
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．１（ｄ、
Ｊ＝７．３、２Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．３、２
Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．７（ｓ、
３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ） 融点 ２３４℃ ［α］20 D ＝＋３０．８（ｃ＝０．１、５ＭＨＣｌ）
【００８２】以上のデータは、ビュレタン・オブ・ケミ
カル・ソサエテイー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８
２年）の方法を用いて合成した（Ｓ）−ｐ−メトキシ−
ホモフェニルアラニンと完全に一致した。
カル・ソサエテイー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５５巻、９１８頁（１９８
２年）の方法を用いて合成した（Ｓ）−ｐ−メトキシ−
ホモフェニルアラニンと完全に一致した。
【００８３】実施例３２（Ｓ）−ホモフェニルアラニンの合成 エタノール１０ｍＬに１０ｍＬの０．５規定硫酸を加
え、これに２９８ｍｇの（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フ
ェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンを加え
て溶解し、この混合液に３０ｍｇの１０％パラジウムカ
ーボンを加え、攪拌しながら２０℃、５気圧で水素添加
を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去した
後、エタノール−水から再結晶することにより、白色針
状結晶として１２５ｍｇの（Ｓ）−ホモフェニルアラニ
ンを得た。収率７０％。
え、これに２９８ｍｇの（αＳ、１Ｓ）−Ｎ−（１−フ
ェネチル）−γ−オキソ−ホモフェニルアラニンを加え
て溶解し、この混合液に３０ｍｇの１０％パラジウムカ
ーボンを加え、攪拌しながら２０℃、５気圧で水素添加
を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去した
後、エタノール−水から再結晶することにより、白色針
状結晶として１２５ｍｇの（Ｓ）−ホモフェニルアラニ
ンを得た。収率７０％。
【００８４】ＴＬＣ（シリカゲル）；Ｒｆ＝０．３４
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．２（ｍ、
５Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、２．６
（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ） 旋光度は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、５５６７頁
（１９９０年）に記載されている方法によりメチルエス
テルに変換した後、測定した。 ［α］20 D ＝＋４４．５（ｃ＝１．０、１ＭＨＣｌ）
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：１） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、ＨＣｌｆｏｒｍ、δ） ７．２（ｍ、
５Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、２．６
（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ） 旋光度は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、５５６７頁
（１９９０年）に記載されている方法によりメチルエス
テルに変換した後、測定した。 ［α］20 D ＝＋４４．５（ｃ＝１．０、１ＭＨＣｌ）
【００８５】以上のデータは、ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．）、１２２巻、３４８号（１９３７〜１９３８頁）
記載の方法で製造した（Ｓ）−ホモフェニルアラニンと
完全に一致した。
オロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．）、１２２巻、３４８号（１９３７〜１９３８頁）
記載の方法で製造した（Ｓ）−ホモフェニルアラニンと
完全に一致した。
【００８６】
【発明の効果】本発明のγ−オキソ−ホモフェニルアラ
ニン誘導体は、上述の通りであるので、経済的に優れか
つ効率的な製造方法により、上記光学活性ホモフェニル
アラニン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
ニン誘導体は、上述の通りであるので、経済的に優れか
つ効率的な製造方法により、上記光学活性ホモフェニル
アラニン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 253/30 Ｃ０７Ｃ 253/30 255/58 255/58 319/20 319/20 323/63 323/63 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (23)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）； 【化１】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 は、同一又は異なって、水素原
子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数６〜１０のアリ
ール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、水酸基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、炭素数１
〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルメルカ
プト基又はニトロ基を表す。Ｒは、フェニル基、置換フ
ェニル基又はナフチル基を表す。）で表されることを特
徴とするγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体。 - 【請求項２】 Ｘ1 が、ｐ−メトキシ基であり、Ｘ
2 が、水素原子である請求項１記載のγ−オキソ−ホモ
フェニルアラニン誘導体。 - 【請求項３】 Ｘ1 が、水素原子であり、Ｘ2 が、水素
原子である請求項１記載のγ−オキソ−ホモフェニルア
ラニン誘導体。 - 【請求項４】 Ｒが、フェニル基である請求項１、２又
は３記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体。 - 【請求項５】 立体配置が、（αＲ、１Ｒ）である請求
項１、２、３又は４記載のγ−オキソ−ホモフェニルア
ラニン誘導体。 - 【請求項６】 立体配置が、（αＳ、１Ｓ）である請求
項１、２、３又は４記載のγ−オキソ−ホモフェニルア
ラニン誘導体。 - 【請求項７】 立体配置が（αＲ、１Ｒ）であるγ−オ
キソ−ホモフェニルアラニン誘導体と立体配置が（α
Ｓ、１Ｒ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘
導体との混合物である請求項１、２、３又は４記載のγ
−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体。 - 【請求項８】 立体配置が（αＳ、１Ｓ）であるγ−オ
キソ−ホモフェニルアラニン誘導体と立体配置が（α
Ｒ、１Ｓ）であるγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘
導体との混合物である請求項１、２、３又は４記載のγ
−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体。 - 【請求項９】 下記一般式（ＩＩ）； 【化２】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 は、同一又は異なって、水素原
子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数６〜１０のアリ
ール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、水酸基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、炭素数１
〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルメルカ
プト基又はニトロ基を表す。）で表されるβ−ベンゾイ
ルアクリル酸誘導体と、下記一般式（ＩＩＩ）； 【化３】 （式中、Ｒは、フェニル基、置換フェニル基又はナフチ
ル基を表す。）で表される１−アリールエチルアミン誘
導体とを反応させることを特徴とする下記一般式
（Ｉ）； 【化４】 （式中、Ｘ1 、Ｘ2 及びＲは、前記と同じ。）で表され
るγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体の製造方
法。 - 【請求項１０】 Ｘ1 がｐ−メトキシ基であり、Ｘ2 が
水素原子であるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体を用い
る請求項９記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘
導体の製造方法。 - 【請求項１１】 Ｘ1 が水素原子であり、Ｘ2 が水素原
子であるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体を用いる請求
項９記載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体の
製造方法。 - 【請求項１２】 １−アリールエチルアミン誘導体が、
１−フェネチルアミンである請求項９、１０又は１１記
載のγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体の製造方
法。 - 【請求項１３】 １−フェネチルアミンが、（Ｓ）体又
は（Ｒ）体である請求項１２記載のγ−オキソ−ホモフ
ェニルアラニン誘導体の製造方法。 - 【請求項１４】 反応溶媒が、アルコール系溶媒である
請求項９、１０、１１、１２又は１３記載のγ−オキソ
−ホモフェニルアラニン誘導体の製造方法。 - 【請求項１５】 下記一般式（Ｉ）； 【化５】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 は、同一又は異なって、水素原
子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数６〜１０のアリ
ール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、水酸基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、炭素数１
〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルメルカ
プト基又はニトロ基を表す。Ｒは、フェニル基、置換フ
ェニル基又はナフチル基を表す。）で表されるγ−オキ
ソ−ホモフェニルアラニン誘導体を還元反応に供するこ
とを特徴とする下記一般式（ＩＶ）； 【化６】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ。）で表されるホ
モフェニルアラニン誘導体の製造方法。 - 【請求項１６】 立体配置が（αＲ、１Ｒ）であるγ−
オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を使用し、α位の
立体配置が（Ｒ）であるホモフェニルアラニン誘導体を
製造する請求項１５記載のホモフェニルアラニン誘導体
の製造方法。 - 【請求項１７】 立体配置が（αＳ、１Ｓ）であるγ−
オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を使用し、α位の
立体配置が（Ｓ）であるホモフェニルアラニン誘導体を
製造する請求項１５記載のホモフェニルアラニン誘導体
の製造方法。 - 【請求項１８】 還元反応が、金属触媒の存在下で行う
ものである請求項１５、１６又は１７記載のホモフェニ
ルアラニン誘導体の製造方法。 - 【請求項１９】 還元剤として水素を用いる請求項１
５、１６、１７又は１８記載のホモフェニルアラニン誘
導体の製造方法。 - 【請求項２０】 還元剤としてギ酸塩を用いる請求項１
５、１６、１７又は１８記載のホモフェニルアラニン誘
導体の製造方法。 - 【請求項２１】 金属触媒が、パラジウム触媒である請
求項１８、１９又は２０記載のホモフェニルアラニン誘
導体の製造方法。 - 【請求項２２】 還元反応を、鉱酸を含むアルコール系
溶媒中で行うものである請求項１５、１６、１７、１
８、１９又は２０記載のホモフェニルアラニン誘導体の
製造方法。 - 【請求項２３】 下記一般式（ＩＩ）； 【化７】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 は、同一又は異なって、水素原
子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数６〜１０のアリ
ール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、水酸基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、炭素数１
〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルメルカ
プト基又はニトロ基を表す。）で表されるβ−ベンゾイ
ルアクリル酸誘導体と、下記一般式（ＩＩＩ）； 【化８】 （式中、Ｒは、フェニル基、置換フェニル基又はナフチ
ル基を表す。）で表される１−アリールエチルアミン誘
導体とを反応させてなる下記一般式（Ｉ）； 【化９】 （式中、Ｘ1 、Ｘ2 及びＲは、前記と同じ。）で表され
るγ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体を還元反応
に供することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）； 【化１０】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 は、前記と同じ）で表されるホモ
フェニルアラニン誘導体の製造方法。
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