JPS63145256A

JPS63145256A - 光学活性ホモフエニルアラニンの製造法及び中間体

Info

Publication number: JPS63145256A
Application number: JP29148086A
Authority: JP
Inventors: Yoshinobu Miyazawa; 宮沢　嘉延; Noriko Oishi; 大石　紀子; Kiyoshi Maehara; 前原　喜好
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1986-12-09
Filing date: 1986-12-09
Publication date: 1988-06-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔浬業上の利用分野〕本発明は光学活性ホモフェニルアラニンの工業的に有利
な製造法に関する。光学活性ホモフェニルアラニンは、
レリえば、ＡＣＰ：インヒビターの原料として極めて有
用である。

〔従来の技術〕

光学活性ホモフェニルアラニンの製造法については、酵
累を用いた不斉７１０水分解法（Ｋ、　Ｎｑｂｕ。

ａｔｅ、　Ｍｅｍ、Ｆａｃ　、Ｓｃｌ、　Ｋｙｕｓｈｕ
　Ｕｎｉ、、　Ｓｅｒ、　Ｃ，１３，８９（１９８１）
　）　　及Ｕホモフェニルアラニンをホルミルシ化後プル桑ンでジアステレオマー塩を作って分割ゴする方法（Ｖｄｕ　Ｖｉｇｎｅａｕｄ　ｅｔｃ、、　％
、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、。

１２２．３４９（１９３７−１９３８）　）　　が知ら
れている。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

酵素を用いるＬ−ホモフェニルアラニア’　（’）　Ｈ
ａでは１反応基質の濃度が低いこと、また、Ｎ−ホルミ
ル−ホモフェニルアラニンの分割では分割剤が天然物で
高価であること、更にこれらのいずれの方法もホモフェ
ニルアラニンを誘導体に変える必要があり、工業的な製
造の際には、かなりの制約を受ける。

そこで本発明者等は必要とする光学活性体を効率よくし
かもホモフェニルアラニンを誘導体に変えないで分割す
ることを検討しここに完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明はＤＬ−ホモフェニルアラニンと光学活性マンデ
ル酸を沁媒に溶解し、生成するＤＬ−ホモフェニルアラ
ニン・光学活性マンデル酸複合体を光学分割し、析出し
た光学活性ホモフェニルアラニン・光学活性マンデル酸
複合体から光学活性ホモフェニルアラニンを採取するこ
とを特徴とする光学活性ホモフェニルアラニンの製造法
及び光学活性ホモフェニルアラニン拳光学活性マンテル
酸複合体に関する。

本発明において、ＤＬ−ホモフェニルアラニンと光学活
性マンデル酸との比率は、光学活性マンデルｄ／ＤＬ−
ホモフェニルアラニン＝０．５〜１２の範囲好ましくは
１〜８の範囲が採用される。

使用する溶媒は、水、含水有機溶媒、又は複合体塩が溶
、７４する有機溶媒であれば良い。例えば、メタノール
、エタノール等アルコール溶媒、アセトン、インブチル
ケトン等のケトン溶媒、酢酸エチル等の併産エステル温
媒が用いられる。

本発明を実施するには、ＤＬ−ホモフェニルアラニンと
ＬもしくはＤ−マンデルばを２０℃〜醪媒の沸点までの
温度で溶解して２個のノアステレオマ−塩ｍ液とする。

この溶解のｇ　ｐＫａ　５．０以下の酸性化合物を共存
させておくと溶媒の使用量を減らすことができ好ましい
。

ｐＫａ５．Ｑ以下の酸性゛化合物としては無機酸、有機
戚のいずれも使用しうる。無機酸としては例えばスルフ
ァミン酸、硫酸、岨硫酸１重硫酸ナトリウム、重硫叡カ
リクム１重硫酸力ルンクムなどの重硫酸塩、塩酸、扼す
ン酸、リン酸などがあげられるが、硫酸、塩酸、重硫酸
塩、リン酸が好ましい。有機酸としては例えばギ酸、酢
酸、百草敵。

シュウ酸、コハクば、グルタル酸、マレイン酸。

マロン酸などのカルボ／鷹があげられるが、面夕。

マレイン改、マロン戚などがあげられる。これらの酸性
化合物は混合使用が可能である。又、その使用ｍ度は無
慎酸の場合的２０　ｑ／ｑ％以下、好ましくは約１−２
０　Ｖ／Ｖ％程度がよく、さらに硫酸や塩酸などの強酸
の場合は約１−１０　ｖ／ｖ％程度がよい。有機酸の場
合、約９９７７７％以下、好ましくは＋　０　９５　ｖ
／ｖ％程度がよい。

次に得られた複合体の溶液をり１ｊえば冷却又は濃縮す
ることにより該溶液を過飽和とし１次いで必要に応じ＝
ｇ性の方のジアステレオマー塩の結晶を接種して１同種
の光学活性複合体を晶析し、固液を分離させることによ
って行われる。

光学活性複合体としてはグｊえば次のものがあげられる
。

Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｄ−マンデル酸複合体。

Ｄ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−マンデル酸複合体、１ｑられた光学活性複合体から光学活性ホモフェニルア
ラニンの単離ば、複合体を水に＠濁し、アルカリ箔孜を
用いて溶液のｐＨを約４〜６に調整、結晶をＦＡするこ
とにより、光学活性ホモフェニルアラニンを得ることが
できる。このようにして得られた光学活性芯モフェニル
アラニンは光学的に純粋でない場合、必要に応じ再結晶
を行うと、容易に純粋な光学活性ホモフェニルアラニン
を得ることができる。

効　　果本発明によるとＬ−ホモフェニルアラニンカ高純度で収
率よく得られまた分割剤も安価であるｚ）。

工業的に有利である。

実施例１Ｄ（−）−７７テルｉ［１０７９（０，７０，３ｍｏｌ
　）とり、Ｌ−ホモフェニルアラニン１７？ＣＤ、０９
℃ｍ０１）を９０％酢酸水浴液２００ｍｇにＴＪＱ熱浴
屑した。

この浴液を徐冷しながら５０℃でＤ（−）−マンデル酸
・Ｌ−ホモフェニルアラニンのｍ　晶ｔ　／）’　Ｌ更
に徐冷して２５℃で析出結晶をｐ過し、水洗して１１．
７１４ｉ’の結晶を得た。

この結晶の一部をＤ（−）−マンデル暇の箆和した９０
％酢酸溶液で加ｆＡ浴解し、会合して再紀晶を行い、旋
光度、ＮＭＲ，融点のうｉｌ定を行った。

〔α〕習＝−４８，０°（Ｃ＝１．にＪＨＣＩ　）Ｔ！
１　　　　１９８−２００　　℃ ＮＭＲスペクトル　（ＣＰ、５Ｃ００Ｄ）δ　（ＰＰｍ
）　　　　　Ｈ数　パターンはじめの結晶１ｏ、ｏｙを
水５０ｄに懸濁し、３０チ苛性ソーダ溶液で溶液のｐＨ
を６に調整し結晶を濾過、水洗して６．５１のＬ−ホモ
フェニルアラニンを得た。

この結晶ｔｌ−５０％酢酸水溶ｆｔ　６０　ｍｌ中で加
熱懸濁し、冷却、濾過してＬ−ホモフェニルアラニン結
晶５．６Ｏｆを得た。

〔α〕Ｄ＝＋４６．２°（Ｃ＝　１．　１ＮＨｃ１　　
）実施例２Ｌ（→−マンデル酸５３４ｆＣ５，５ｔｍｏｌ　）とＤ
Ｌ−ホモフェニルアラニン９　Ｇ　ｆ　（Ｑ−ｓ　Ｑ　
２ｍｏｌ）を９０％酢酸水溶液９００ｄに加′ｆＡ溶解
した。

この溶液を徐冷し、５０℃でＬ（＋）−マン・デル酸Φ
Ｄ−ホモフェニルアラニンの結晶をシードして更に冷却
し、２７℃で析出結晶を濾過、水洗して３１３．８４９
の結晶を得た。この結晶の一部を実施例１と同様に再結
晶を行い、旋光度を測定した。

［α］　Ｄ：＋　４７．８°（ｃ＝　１．　１ＮＨｃ１
）この結晶５７．９Ｏｆを水１０　’Ｏｍｅに懸濁し３
０％苛性ソーダ溶液で浴液のｐＨを６に調整、結晶を濾
過、水洗して２１．０３Ｓ’（０，１１７ｍｏｌ）の結
晶を得た。

この結晶ｔ５０％酢酸水溶液２００／ＩＩｌ中で加熱懸
濁し冷却、濾過して結晶１７．７　？　Ｌ　［１，０９
８８ｍｏｌ　）を得た。

〔α）Ｄ＝−４６，４°（Ｃ＝＝　１　、　　ｌＮＨＣ
ｌ　）実施例３Ｄ（→−マ７デ、＋１１１１４．８６　ｒ　（０，０９
８ｍｏｌ　）、！：ＤＬ−ホモ７ｘ、二に７５ニアＢ、
７５　ｆ　（０，０４９ｍ０１）を１６．２％りん酸俗
液２００１に５７℃にて加熱溶解した。この溶液を徐冷
し、２５℃で３０分放置後、析出結晶を濾過した。乾燥
するこトニヨリＢ（＠−マンデル酸・Ｌ−ホモフェニル
アラニン複合体６．０５ｆｔ得た。

以後、実施例２と同様に処理したところＬ−ホモフェニ
ルアラニン２．８７ｐ（０，０１６ｍｏｌ）を得た。

〔α）Ｄ＝＋４６．５°　（Ｃ＝１．　１−ＨＣｌ）実
施例４Ｄ（→−マンデルｆｉｌ　６．３９　（０，１０７ｍｏ
ｌ　）とＤ　Ｌ−ホモ７１ニル７　ラニ７９．６　ｆ　
（０，０５４ｍ０１　）を２．６％硫酸水溶液２００２
に７０℃にて加熱溶解した。この溶液を冷却し、３５℃
にて、Ｄ（→−マンデル（ｉＬ−ホモフェニルアラニン
複合体〕結晶を接種した。更に冷却し２５℃で１時間放
置後析出結晶を濾過し、乾燥することによりＤ（→−マ
ンデル酸し−ホモフェニルアラニン複合体４．９８２を
得た。

以後実施例２と同様に処理したところ１−ホモフェニル
アラニア２．１９　ｊｉ’ｃ　Ｏ，０１２ｍ０１　）を
得た。

〔α〕Ｄ＝＋４６．３°　（Ｃ＝＋　、　　＋Ｎ　−Ｈ
Ｃｌ　　）実施例５Ｌ（→−マンデル酸１＋、ｏ　３　ｆ　ＣＯ，０７２’
ｍｏｌ　）とＤＬ−ホモフェニルアラニン１０．１９９
！−０，０５７ｍｏｌ　）を１・６％塩塩酸液液２００
？７０℃にて加熱溶解した。この溶液を冷却し、ＳａＣ
にてＬ（→−マンデル酸り−ホモフェニルアラニン複合
体）結晶を接種し、２４℃で析出結晶を濾過した。

この結晶を乾燥することにより、Ｌ（＋）−マンデル酸
・Ｄ−ホモフェニルアラニン複合体２．５０９ｆ得た。

以後実施例２と同様に処理したところ、Ｄ−ホモフェニ
ルアラニン１．０４７（０，００６ｍ０１）を得た。

〔α）　２Ｄ０＝：　−４６，３°　　（Ｃ二１　、＋
Ｎ−ＨＣＬ）実施例６Ｄ（→−マンデル酸＋５．３７ｊｉ’ＣＯ，＋Ｏｔｍｏ
りとＤＬ−ホモフェニルアラニン９．ＣＩ　６　？Ｃｏ
−０５１ｍ０１）を８．９％ＮａＨ３Ｏ，溶液２０　Ｑ
　ｆ　Ｋ　７ＪＯｆＡ　ｍ解した。゛この溶液を徐冷し
、２６℃で１時間放置後。

析出結晶を濾過し、乾燥すること：ζより、Ｄ（づ−マ
ンデル酸・Ｌ−ホモフェニルアラニン複合体３．６５ｆ
ｔ−得た。

以後、実施例２と同様に処理したところ、Ｌ−ホモフェ
ニルアラニン１．４３ｐ（０，００８ｍ０１）を得た。

〔α〕Ｄ＝＋４６．６°　（Ｃ＝＋　、　　１Ｎ−ＨＣ
Ｉ　）実施例７Ｌ　（＋）　−７ｙデル酸２８．５９ｐ（０，１８８ｍ
ｏｌ）とＤＬ−ホモフェニルアラニン１５．１７９ＣＤ
、０８５ｍｏｌ　）を１６．７％マレイン酸溶液２００
１に加熱溶解した。この溶液を冷却し、３２℃にテＬ（
ｌ−）−マンデル＆＠１１−ホモフェニルアラニン複合
体を接種し、さらに徐冷し、２２．５℃で２時間放置し
た。析出結晶を濾過し乾燥することによ！ｌ）、Ｊ＋）
−マンデル（ｉｌ＠Ｄ−ホモフェニルアラニ／７・１７
２を得た。

以後、実施レリ２と同様に処理したところ、Ｄ　−ホモ
フニニルアラニ７５．０１　ｊｉ’（０，０１７ｍ０１
　）を得た。

〔α）Ｄ＝−４６，４°　（Ｃ＝１．　１Ｎ−ＨＣＩ　
）実施例８Ｄ（→−７７デル酸２１．７６ｆ（Ｑ−１４３ｍＯＬ）
とＤＬ−ホモフェニルアラニン１０．２５４ｉ’（０，
０５７ｍｏｌ　）を３５．９％マロン酸溶液２００７に
６６℃にて俗解した。この溶液を冷却し、２９℃にてＤ
（→−マンデルＭ−Ｌ−ホモフェニルアラニン複合体を
接種し、２５℃で２時間放置した。

析出結晶を濾過し、乾燥することＫより、Ｄ（−）−マ
ンデル酸・Ｌ−ホモフェニルアラニン４．０２９を得た
。

以後、実施例２と同様に処理したところ、Ｌ　−ホモフ
ェニルアラニンＬ７　＋　７（０，０１０ｍｏｌ　）を
得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ＤＬ−ホモフェニルアラニンと光学活性マンデル
酸を溶媒に溶解し、生成するＤＬ−ホモフェニルアラニ
ン・光学活性マンデル酸複合体を光学分割し、析出した
光学活性ホモフェニルアラニン・光学活性マンデル酸複
合体から光学活性ホモフエニルアラニンを採取すること
を特徴とする光学活性ホモフェニルアラニンの製造法。
（２）光学活性ホモフェニルアラニン・光学活性マンデ
ル酸複合体。