JPH0472824B2

JPH0472824B2 -

Info

Publication number: JPH0472824B2
Application number: JP12099184A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Obara; Hiroo Matsumoto; Kazutaka Arai; Shuji Tsucha
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1984-06-13
Filing date: 1984-06-13
Publication date: 1992-11-19
Also published as: JPS611652A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は式（）（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基を示す。）で表わされるＮ−（置換フエニルメチリデン）−フ
エニルアラニンメチルエステルの光学活性体の
製法に関するものである。

さらに、前記（）の化合物の光学活性体は、
加水分解反応により光学活性を損なうことなく容
易に光学活性なフエニルアラニンメチルエステ
ルまたはフエニルアラニンにまで導くことができ
るので、本発明は光学活性はフエニルアラニン
メチルエステルまたはフエニルアラニンの製法と
して有用である。

Ｌ−フエニルアラニンは必須アミノ酸の一つで
あり、医薬品、食品などに用いられる重要なアミ
ノ酸の一つである。また、Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステルの光学活性体も例えば人工甘味
料であるアスパルテームの主原料に用いられるな
ど有用な物質である。

（従来の技術〕従来、化学的合成により得られるDL体を光学
分割することによる光学活性なフエニルアラニン
の製法として、次のようなものが知られている。

(1) Ｎ−アシル体の酵素又は微生物による不斉水
解を利用する方法（例えば、Ｎ−アセチル体にアシラーゼを作
用させる方法＜U.S.P.，3841966（1949）＞，Ｎ
−アセチル−メチルエステルにアシラーゼを作
用させる方法＜Synthesis，1983，1041.＞。） (2) 光学活性な分割剤を用いるジアステレオマー
法（例えば、Ｎ−アシル体をキニンで分割する方
法＜J.Am.Chem.Soc.，71，3251（1949）＞，エス
テルをＮ−アシルアミノ酸で分割する方法＜特開
昭48−103516＜，エステルをジペブチド誘導体で
分割する方法＜特開昭55−19234＞。） (3) 優先晶出による直接分割法（例えば、Ｎ−アセチル体のアンモニウム塩を
用いる方法＜特公昭39−24440＞，Ｎ−アセチル
体のシクロヘキシルアンモニウム塩を用いる方法
（特公昭52−8821＞，メチルエステルのモノ硫酸
塩を用いる方法＜特開昭48−75540＞。）（解決しようとする問題点）従来の技術の中で、(1)酵素法及び(2)ジアステレ
オマー法は、高価な酵素または光学活性な分割剤
を必要とし、必ずしも有利な方法とは言えない。
一方、(3)直接分割法は、少量の種晶を用いたた晶
析操作だけで分割を行なうことができ、また大量
合成にも適するため、工業的に有利な光学分割法
として知られている。

しかしながら、この方法が適用できるのは、ラ
セミ体がラセミ混合物を形成するような結晶性の
化合物に限られ、特にフエニルアラニンの誘導体
については、現在のところ、前記(3)の塩類が知ら
れているのみである。

さらに光学分割においては、不要の対掌体をい
かにラセミ化して、再利用するかということも経
済的に大きな問題であり、その点でも前記(3)の化
合物には、ラセミ化しにくいという欠点があつ
た。例えば、Ｎ−アセチル体は無水酢酸中で加熱
する（Biochem.Z.，203，280（1929））；エステル
体は金属アルコキシドと反応させる（特開昭54−
84522）、ケトン中で加熱する（特開昭54−
109912）などであるが、厳しい条件のものが多
く、また、光学分割の系外に一旦取り出して行な
う必要があり、操作が煩雑となる欠点があつた。

（問題点を解決するための手段）本発明者は、フエニルアラニンの光学分割に優
先晶出法を適用すべく、種々の誘導体を探索した
結果、Ｎ−（置換フエニルメチリデン）−フエニル
アラニンメチルエステル（式（）が、優先晶
出可能な化合物であることを見出した（特願昭59
−59136を参照）。

さらに、これらの優先晶出可能なＮ−（置換フ
エニルメチリデン）−フエニルアラニンメチル
エステルは、温和な塩基性条件下で容易にラセミ
化することを見出した。

そこで、これらの優先晶出とラセミ化とうまく
組み合わせることにより我々は極めて効率的なフ
エニルアラニン誘導体の光学分割法を完成するに
至つた。

すなわち、Ｎ−（置換フエニルメチリデン）−フ
エニルアラニンメチルエステルのラセミ体ある
いは、一方の光学活性体が他方の光学活性体より
も過剰に存在する混合体の優先晶出に際して、ラ
セミ化剤として塩基を共存させることにより、晶
析に伴なつて母液中に増大する反対の光学活性体
を系内で速かにラセミ化させ、晶析分割の効率を
大巾に上昇させる、いわゆるラセミ化優先晶出法
である。

本発明によれば、少量の種晶を用いるだけで、
効率よく光学活性なＮ−（置換フエニルメチリデ
ン）−フエニルアラニンメチルエステルを得る
ことができ、ラセミ化剤の存在で優先晶出の効率
が大巾に上昇していることがわかる（参考例１と
比較）。

さらに、得られた光学活性なＮ−（置換フエニ
ルメチリデン）−フエニルアラニンメチルエス
テルは、温和な条件で収率良く、光学活性なフエ
ニルアラニンメチルエステルまたはフエニルア
ラニンに導くことができる。

参考例２参照本発明の反応条件の詳細について以下に述べ
る。まず、Ｎ−（置換フエニルメチリデン）−フエ
ニルアラニンメチルエステルのラセミ体あるい
は一方の光学活性体が他方の光学活性体よりも過
剰に存在する混合体をラセミ化剤を含んだ有機溶
媒に溶解させる。この際、溶液中では速かにラセ
ミ化反応が起こるので、得ようとする光学活性体
と反対の光学活性体も原料として用いることがで
きる。

使用される溶媒は、ラセミ体の溶解度の方が光
学活性体の溶解度よりも大きいものが好ましい。
例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような
炭化水素類；エチルエーテル、イソプロピルエー
テルのようなエーテル類；クロロホルム、ジクロ
ロメタンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール（IPA）、
ｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセト
ン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、DMSO，
DMFのような非プロトン性極性溶媒類及びこれ
らの混合溶媒を用いることができる。

ラセミ化剤としては、アルカリ金属アルコキシ
ド〔例えば、ナトリウムまたはカリウム低級アル
コキシド（エトキシド、メトキシド、ブトキシド
等）〕あるいはアルカリ土類金属アルコキシド
〔例えば、カルシウム低級アルコキシド（メトキ
シド、エトキシド、ブトキシド等）〕のような無
機塩基、トリエチルアミン、ジアザビシクロウン
デセン（DBU）、ジアゼビシクロノネン
（DBN）、ジアザビシクロオクタン（DBO）のよ
ううな含窒塩基等を用いることができる。

ラセミ化剤の濃度は、多いほどラセミ化反応が
速くなるので好ましいが、余り多すぎると溶液の
粘性が高くなつたり、副反応が起こる。塩基の強
さによつて異なるが、例えばアルコキシドや
DBU，DBNのような強塩基の場合、0.1〜20％
（ｗ／ｗ）程度が好ましい。

次いで、いずれか一方の光学活性体を接種し
て、この種晶と同一の光学活性体を晶析分割す
る。晶種の純度は高い程良く（90％以上が好まし
い）、また添加量、粒度には特に制限はないが、
通常は溶液中のラセミ体に対し、１〜20重量％程
度の結晶を砕いた粉末を用いるのが適当である。

晶析温度は溶媒の沸点以下であれば可能であ
り、高温である程ラセミ化反応が速くなるので有
利であるが、あまり高温では溶質量が増えすぎ、
溶液の粘性が増すため、晶析後の結晶の分離が困
難になる。一方、あまり低温では、多量の溶媒を
必要とし、光学活性体の収量が低下する上、ラセ
ミ化反応も遅くなるので不利である。通常80〜−
10℃の温度範囲で行なうが好ましい。

晶析は、冷却による方法、溶媒を留去する方
法、溶解度が小さい溶媒を滴下する方法等が可能
であり、また回分法のほか、連続晶析装置の導入
も可能である。この際、ラセミ化速度と晶出速度
の調整がが重要である。ラセミ化速度が晶出速度
に比べて遅すぎると種晶と逆の光学活性体が晶出
してしまい、光学純度が低下する。これを避ける
ために、ラセミ化速度を上げるには、ラセミ化剤
を増量したり、晶析温度を上げたりし、晶出速度
を下げたるには、冷却速度や過飽和程度を緩和し
たりする。

（発明の作用効果）本発明の光学分割法は、高価な分割剤や酵素を
必要とせず、また得られた光学活性体の結晶を次
回の種晶として用いることができるので、最初に
少量の種晶を用意するだけで、分割が可能となり
極めて経済的で、操作面でも単なる晶析操作だけ
であるたため、工業的に有利な方法と言える。

さらに、分割工程にラセミ化が組み合わせであ
るので、ラセミ化工程を別に設ける必要がなく工
程が簡略化される。その上、本来ラセミ体の中に
は、一方の光学活性体は、50％しか存在しない
が、ラセミ化反応により逆の光学活性体も分割系
内でラセミ化されるため、分割効率が大巾に上昇
し、理論的には原料のすべてを一回の晶析操作で
一方の光学活性体の結晶に変換できる。これは従
来法に比べ画期的な光学分割法であると言える。

なお、本発明で得られた光学活性なＮ−（置換
フエニルメチリデン）−フエニルアラニンメチ
ルエステルは収率良く光学活性なフエニルアラニ
ンメチルエステルまたはフエニルアラニンに導
くことができる。これは、本発明が光学活性なフ
エニルアラニンメチルエステルおよびフエニル
アラニンの効率的な製造法として用いることがで
きることを示すものである。

（実施例）以下に実施例、参考例を示し、本発明をさらに
具体的に説明する。なお、これらの実施例によつ
て本発明が限定されるものではない。

実施例１Ｎ−（ｐ−クロロフエニルメチリデン）−フエニ
ルアラニンメチルエステルのDL体4.83ｇを
DBUの５％（ｗ／ｗ）メタノール溶液10.0ｇに
加熱溶解し、30℃に冷却してＬ体635mg〔α〕²⁵ _D−
293.5゜（Ｃ＝0.5，CHCl₃）：100％e.e.）を接種し、
５℃までゆつくり冷却した。結晶を取し、少量
のメタノールで洗浄後、乾燥すると3.945ｇの結
晶が得られた（〔α〕²⁵ _D−291.5゜：99％e.e.）。

これは、Ｌ体3.918ｇが得られたことになり、
種晶分を除くと原料のDL体の68％にあたる。

実施例２Ｎ−（ｐ−クロロフエニルメチリデン）−フエニ
ルアラニンメチルエステルのDL体4.59ｇを
DBUの５％（ｗ／ｗ）イソプロピルアルコール
溶液10.0ｇに加熱溶解し、38℃に冷却して、Ｌ体
358mgを接種し、５℃までゆつくり冷却した。結
晶を取し、少量のイソプロピルアルコールで洗
浄後、乾燥すると3.875ｇの結晶が得られた
（〔α〕²⁵ _D−290.1゜：99％e.e.）。これは、Ｌ体3.83
0
ｇが得られたことになり、種晶分を除くと、原料
のDL体の76％にあたる。

実施例３Ｎ−（ｐ−クロロフエニルメチリデン）−フエニ
ルアラニンメチルエステルのDL体2.3ｇを
DBUの２％（ｗ／ｗ）メタノール溶液8.37ｇに
加熱溶解し、25℃に冷却してＬ体308mgを接種し、
５℃までゆつくり冷却した。結晶を過し、少量
のメタノールで洗浄後、乾燥すると1.822ｇの結
晶が得られた（〔α〕²⁵ _D−213.0゜：73％e.e.）。これ
は、Ｌ体1.332ｇが得られたことになり、種晶分
を除くと、原料のDL体の44％にあたる。

この結晶をメタノールより再結晶すると、1.28
ｇの結晶が得られた。（〔α〕²⁵ _D−291.4゜：99％e.e.
）実施例４Ｎ−（ｐ−クロロフエニルメチリデン）−フエニ
ルアラニンメチルエステルのDL体6.543ｇをナ
トリウムメトキシドの20％メタノール溶液0.9ｇ
とイソプロピルエーテル8.1ｇに加熱溶解し、25
℃に冷却してＬ体713mgを接種し、５℃までゆつ
くり冷却した。結晶を取し、少量のメタノール
で洗浄後、乾燥すると、3.862ｇの結晶が得られ
た（〔α〕²⁵ _D−123.1゜：42％e.e.）。これは、Ｌ体
1.620ｇが得られたことになり、種晶分を除くと
原料のDL体の14％にあたる。

実施例５Ｎ−（ｐ−ブロモフエニルメチリデン）−フエニ
ルアラニンメチルエステルのDL体804mgとＤ体
５mgの混合物をDBUの５％メタノール溶液に加
熱溶解し、30℃に冷却して、Ｌ体90mg（〔α〕²⁵ _D−
264.4゜（Ｃ＝0.5，CHCl₃）：98.5％e.e）を接種し、
５℃までゆつくり冷却した。

結晶を取し、少量のメタノールで洗浄後乾燥
すると、474mgの結晶が得られた。（〔α〕²⁵ _D−
268.9゜：100％e.e.）これは、原料のDL体の47.5％
にあたる。

実施例６Ｎ−（ｐ−クロロフエニルメチリデン）−フエニ
ルアラニンメチルエステルのDL体23.1mgをナ
トリウムメトキシドの２％メタノール50ｇに加熱
溶解し、32℃に冷却してＮ−（ｐ−クロロフエニ
ルメチリデン）−フエニルアラニンメチルエス
テルのＤ体｛〔α〕²⁵ _D＋291.5゜（Ｃ＝0.5，CHCl₃），
100％e.e.｝2.3ｇを接種し、５℃までゆつくり冷
却した。結晶をろ取し、少量のメタノールで洗浄
後、乾燥すると、19.9mgの結晶が得られた。
｛〔α〕²⁵ _D＋287.8゜：（ｃ＝0.5，CHCl₃），98.8％e.
e.｝
これは、原料のDL体の75.1％に相当する。

（参考例）参考例１（ラセミ化剤を含まない優先晶出）Ｎ−（ｐ−クロロフエニルメチリデン）−フエニ
ルアラニンメチルエステル1.081ｇをイソプロ
ピルエーテル−ヘキサン（１：３（ｖ／ｖ））14.1
ｇとイソプロピルアルコール0.15ｇの混合溶媒に
加熱溶解した。溶液を25℃に冷却し、Ｄ体（〔α〕
²⁵ _D＋288.6゜：（ｃ＝0.5，CHCl₃），100％e.e.）57mg
を接種し、15分間撹拌した。結晶を取し洗浄
後、乾燥すると、209mgの結晶が得られた（〔α〕
²⁵ _D＋93.9゜，32.5％e.e.）。これはＬ体68mgが得られ
ることになり、種晶分を除くと、11mg増えたこと
になる。

参考例２（Ｌ−Ｎ−（ｐ−クロロフエニルメチリデン）
フエニルアラニンメチルエステルの加水分
解）Ｎ−（ｐ−クロロフエニルメチリデン）フエニ
ルアラニンメチルエステルのＬ体1.51ｇ（99％
e.e.）をエーテル10mlに溶解し５％塩酸水溶液５
ｇを滴下した。室温で１時間撹拌後、分液した。
エーテル層の溶媒を留去すると、ｐ−クロロベン
ズアルデヒド0.69ｇが得られ（回収率98％）、水
層の溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結晶
するとＬ−フエニルアラニンメチルエステル塩
酸塩0.98ｇが得られた。（収率91％，〔α〕²⁵ _D＋
16.5゜（Ｃ＝１ MeOH）：標準品＋16.6゜）

Claims

【特許請求の範囲】１式（）（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基を示す。）で表わされるＮ−（置換フエニルメチリデン）−フ
エニルアラニンメチルエステルのDL体、ある
いは一方の光学活性体が他方の光学活性体より過
剰に存在する混合体を、ラセミ化を促進させる塩
基の存在下に、溶媒に溶解させた後、いずれか一
方の光学活性体を接種し、晶析分割することを特
徴とする光学活性なＮ−（置換フエニルメチリデ
ン）−フエニルアラニンメチルエステルの光学
分割法。２式（）の式中のＸがハロゲン原子である特
許請求の範囲第１項記載の光学分割法。