JPH01175956A - 光学的に純粋な３−ヒドロキシ酸類の精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬又は農薬として使用される生理活性物質の
出発原料となる３−ヒドロキシ酸類の光学的精製法に関
するものである。

［従来の技＆］ ３−ヒドロキシ酸類は脂肪酸生合成及び代謝の重要な中
間体であり、多くの生理活性物質の構成要素として生体
内に広く分布しているとともに、医薬（マクロライド系
抗性物質、プロストグランジン等）や農薬（昆虫フェロ
モン、成長ホルモン等）の生理活性物質の出発原料とな
ることから、これを光学的に純度の高い状態で得る方法
が近年盛んに研究されている。

そこでそれらの方法により得られる光学活性な３−ヒド
ロキシ酸類を光学的に精製しようとする試みが古くから
報告されている。まず、キニン、シンコニジン、エフェ
ドリン等光学分割剤を用い、３−ヒドロキシ酸類とのジ
アステレオマー塩として分割する方法がある。しかしこ
の方法の分割剤は高価な物が多く、また麻薬であったり
するという点で実用的な方法とはなり得ない。

［発明が解決しようとする問題点］ このようなことから、３−ヒドロキシ酸類を工ステル誘
導体又はアミン塩として光学的な精製を行なう方法、す
なわち直轄分割法の研究が数多く行なわれてきた０例え
ば、３−ヒドロキシ酸類（光学純度８０％）を結晶性の
ジニトロ安息香酸のエステルに導き、再結晶後（Ｓ）一
体を光学的に純粋な状態で得ることも試みられているが
、その回収率は４０％以下と低い結果に終っている。

又、光学純度８０％程度の種々の３−ヒドロキシアルカ
ン酸類をジシクロヘキシルアミン塩に導き再結晶する光
学的精製法も試みられている。しかしながら、この方法
はアルキル鎖の長い酸には有効であるが短い酸に対して
はその効率が著しく低下するという欠点がある。

医学における安全性や化学生態学的研究に必要な光学活
性生理活性物質の原料となる光学的に純粋な３−ヒドロ
キシ酸類を容易かつ高回収率で得ることが切望されてい
るにもかかわらず、上記のように今のところ満足のいく
化学的精製法は確立されていない。

ｃ問題を解決するための手段］ 本発明はこれらのことを背景に完成されたものである。

すなわち、３−ヒドロキシ酸類は触媒的還元法により光
学純度８５％前後で（Ｓ）−及び（Ｒ）一体がともに工
業的規模′で得らえることにＭ眼し、この方法で得た光
学活性な（Ｒ″）−又は（Ｓ☆）−３−ヒドロキシ酸類
を安価な手法により光学的に純粋にする方法を鋭意研究
してきた。その結果、３−ヒドロキシ酸類をジベンジル
アミン塩に導き、アセトニトリル中で再結晶することに
より非常に高い回収率（５０〜９０％）で光学的に純粋
な３−ヒドロキシ酸類を得ることに成功した。

ここで、用いたジベンジルアミン及びアセトニトリルは
共に工業的規模で生産される安価な物質であり、回収再
利用も容易であるから、光学的に純粋な３−ヒドロキシ
酸類の安価な精製法といえる。

〔作用］ 本発明の精製法は次式で表わすことができる。

構造式の下に付記した（Ｒ★）−ｉ、（ｓ★）−１は触
媒的な還元法により得られた光学純度６０〜８５％の（
Ｒ）一体及び（Ｓ）一体を多く含む３−ヒドロキシ酸類
を、（Ｒ★）−２，（Ｓ★）−２はそれらのジベンジル
アミン塩を、（Ｒ）−２、（Ｓ）−２は再結晶後のジベ
ンジルアミン塩を、（Ｒ）−１、（Ｓ）−１は精製後の
光学的に純粋な（Ｒ）−、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酸類
をそれぞれ示す、（以下余白） ＯＨ （Ｓｌ−２ （Ｒ１−１ （Ｓシー１ 精製前の（Ｒ″）−又は（Ｓ”）−１にジベンジルアミ
ンを加えると次のジベンジルアミン塩（（Ｒ”　）−又
は（Ｓ★）−２）となる、得られた塩をアセトニトリル
、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させた後に冷却して再
結晶させると、式中に示す光学的に純粋な（Ｒ）−又は
（Ｓ）−３−ヒドロキシ酸類のジベンジルアミン塩（（
Ｒ）−又は（Ｓ）−２）が高回収率で得られる。このも
のを酸処理することにより光学的に純粋な（Ｒ）−又は
（Ｓ）−３−ヒドロキシ酸類（（Ｒ）−又は（Ｓ）−１
）が得られる。

［実施例］ 次に本発明の精製法を実施例に基づいて具体的に説明す
る。

実施例−１：（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸アセト酢
酸メチルを（Ｒ、Ｒ）−酒石酸修飾ニッケルで水素化す
る事で得られる光学的純度８３％の（Ｒ”）′−３−ヒ
ドロキシブタン酸メチル（［α］　−１９，４°、ｎｅ
ａｔ）、６０ｇを１００＋ｎＪｌの水に溶解し、１５℃
以下に保ちなから２０％水酸化ナトリウム水溶液１００
ｍＪｌを徐々に加え、終了後５０℃で１時間撹拌する。

生成する３−ヒドロキシ酸ナトリウムの溶液をアンバー
ライト１２０（Ｈ＋型）５００ｍ立を充填したカラムに
通じ、溶出液の酸性が無くなるまで５０％メタノール水
溶液で溶出する（３００ｍＩＬ）。

溶出後にジベンジルアミン１００ｇを撹拌下に加え、混
合物を６０℃で１時間放置後、ロータリーエバポレータ
ーで減圧乾固を行なう、生成する３−ヒドロキシブタン
酸ジベンジルアンモニウム塩（（Ｒ”）−２）を真空乾
燥機で完全に乾燥させることより１４０ｇの結晶が得ら
れる。この結晶物１４０ｇを８．７文のアセトニトリル
（Ｉｇに対し６２ｍＪｌの溶媒）に加熱溶解させ、溶液
を１０℃で一夜放置する。生成結晶を濾別、乾燥すると
１２３ｇの第一結晶３−ヒドロキシブタン酸ジベンジル
アンモニウム塩（［α］、−２１．６゜（Ｃ１，１，Ｃ
ＨＣｌ３）が得らる。ここに得られた１　２０ｇの結晶
を再び７文のアセトニトリル（第一回目の再結晶母液よ
り回収乾燥したもの）に溶解し、同一操作で再結晶を行
なうと、光学的に純粋な１０７ｇの第二結晶３−ヒドロ
キシブタン酸ジベンジルアンモニウム塩（［α］Ｄ−２
２，４５″″（Ｃ１，１，ＣＨＣｌ３）が得られる０本
結晶を更に再結晶を行なったが、もはや旋光度の上昇は
認められず、これにより導かれる３−ヒドロキシブタン
酸メチルをキラルなシフト試薬の存在下’Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ）を測定した結果、（Ｒ）一体のみで（Ｓ
）一体のシグナルは認められなかったことから、ここで
得られた３−ヒドロキシブタン酸ジベンジルアンモニウ
ム塩は光学的に純粋な（Ｒ）−３−ヒドロキシン酸の塩
（（Ｒ）−２）であると確認された。出発原料の中に含
まれる（Ｒ）一体からの回収率は８９％であり、出発原
料よりの回収率は７４％となる。

実施例−２：（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸アセト酢
酸メチルを（Ｓ　、　Ｓ）−酒石酸修飾ニッケルで水素
化して得られる３−ヒドロキシブタン酸メチル（光学的
純度８４％）１５ｇについて実施例−１と同様な操作を
行ない、光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン
酸ジベンジルアンモニウム塩（（Ｓ）−２）２８．５ｇ
を回収率７５％（出発原料中の（Ｓ）一体からの回収率
９０％）で得た。

実施例−３：（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸光学的純
度７２．５％の３−ヒドロキシブタン酸メチル２０ｇを
Ｎａ０Ｈ（４，６ｇ）を含むメタノール溶液（水１５ｍ
文＋メタノールＬｏｏｍ交）に徐々に加え、加温下（５
０℃）６０分間撹拌する。

次に水冷下理論量の塩酸（１４，２ｍ文）を加え、２０
分間程撹拌した後、５０℃に加温し２０分間撹拌した。

酸を単離することなく、水冷下、その混合物にジベンジ
ルアミン（３３，３９ｇ）を滴下し、２０分間５０℃で
加温した。真空で溶媒を飛ばした後、残渣を一３０℃に
て凍らし、高真空下、凍結乾燥した。得られた結晶物を
クロロホルムに溶かして濾過した。一方、濾別された食
塩が、はぼ理論値になるまでクロロホルムにて抽出、濾
別した（３回程でほぼ理論値になった）。

合わせたクロロホルム層を５０℃で濃縮乾燥し、５９．
２ｇの３−ヒドロキシブタン酸ジベンジルアミン塩（Ｓ
”　）−２）を得た。このものをアセトニトリル（３０
８３ｍ５Ｌ）（アミン塩１ｇに対しアセトニトリル６０
ｍＪＬ）に溶かし室温で撹拌しながら放置、結晶物のた
めに回転子が止まれば、冷蔵庫にて一昼夜放置した。こ
の様にして得た結晶物を濾過した。同様の操作を、さら
に３回繰り返し、最終的に得られた光学的に純粋な（Ｒ
）−３−ヒドロキシブタン酸（（Ｒ）−２）（７）１５
１．（Ｒ”）−３−ヒドキシブタン酸からの回収率、旋
光度はそれぞれ３１．１８ｇ、５５．９％、［α］。−
２２，０７°　（Ｃ１，１８、ＣＨＣｌ３）であった。

実施例−４：（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸光学的純
度６９．７％の（Ｓ”）−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ル２９．７０ｇを用い上記同様の操作を行った。この様
にして得られた光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドキシブ
タン酸（（Ｓ）−２）の収量、（Ｓ”）−３−ヒドロキ
シブタン酸からの回収率、旋光度はそれぞれ３１．１８
ｇ。

５５．６％、［α］　　＋２２．２０”　　（Ｃ１，Ｉ
３、ＣＨＣｌ３）であった。

実７＋［−５：　　（Ｒ）　−３−ヒドロキシペンタン
酸光学純度７８％の（Ｒ”）−３−ヒドロキシペンタン
酸メチル、８．５ｇを実施例−１と同一方法でジベンジ
ルアミンと処理すると、１９．０ｇの３−ヒドロキシペ
ンタン酸ジベンジルアンモニウム塩（（Ｒ”）−２）が
得られる。この結晶を１２００ｍＭのアセトニトリルで
再結晶することにより１６．９％の第一結晶（［α］　
　−１６゜０３°　（Ｃ１，ＩＣＨＣｌ３））が得られ
る。この結晶１６ｇを再び９６０ｍｆＬのアセトニトリ
ルで再結晶を行うことで第二結晶として光学的に純粋な
（Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン酸ジベンジルアンモニ
ウム塩（（Ｒ）−２，［α］−１７，７６°　（Ｃ１，
２，ＣＨＣｌ３））、１３゜８ｇが得られる０本結晶を
更に再結晶を行っても旋光度の上昇はなく、これにより
導かれる３−ヒドロキシペンタン酸メチルをキラルなシ
フト試薬の存在下ＩＨ−ＮＭＲ（４００ＭＨ２）を測定
した結果（Ｒ）一体のみで（Ｓ）一体に相当する位置に
シグナルが認められないことから、光学的に純粋である
と確認した。原料エステルからの収率は、７１．５％、
原料中の（Ｒ）一体からの回収率は９１．７％であった
。

実施例−６：（Ｓ）−３−ヒドロキシオクタン酸メチル
−（Ｓ”）−３−ヒドロキシオクタノニー　　ト　　（
１６，４ｇ、　　　［α　］　　　、　＋ｔ６．１８　
　°　　（Ｃ１，２，ＣＨＣｌ３））を当モル量のＮ　
ａＯＨメタノール溶液（水２ｍＪｌ＋メタノール２００
ｍ１）に冷却下、徐々に加えた。そのものを室温で２時
間放置した。この反応混合物に当モル量の濃塩酸を冷却
下滴下し、その後高真空で溶媒を除去し、クロロホルム
にて残渣を洗浄、濾別した。このクロロホルム溶液をＮ
ａ　　Ｓｏ　　で乾燥した後、溶媒を除去することによ
り３−ヒドロキシオクタン酸（Ｓ”）−１，３３，７ｇ
　（９２％）を得た。このものを生成することなく、ア
セトニトリル（４７１８ｍＪｌ）（アミン塩１ｇに対し
アセトニトリル６２ｍＪｌ）に溶かし、ジベンジルアミ
ン（４１、５ｇ）を室温で撹拌しながら加えた。

その後、温度を６０℃に上げ生成した結晶により回転子
が止まれば、冷蔵庫にて一昼夜放置した。

このようにして得た結晶を濾別すると、６０ｇの（Ｓ”
）−３−とドロキシオクタン酸ジベンジルアミン塩（（
Ｓ★）−２）が得られた。同様の操作をさらに３回繰り
返し行い、光学的に純粋な３−ヒドロキシオクタン酸の
ジベンジルアミン塩（（Ｓ）−２）が得られた。この収
量９回収率。

旋光度は、それぞれ５０．１ｇ、６６．６％、［α］　
　　＋１４．０８°　（Ｃ１，２，ＣＨＣｌ３）であっ
た、又、回収母液について同様の操作を行った。その結
果、収量と旋光度がそれぞれ９．２６ｇ、［α］　　＋
１４．１４’　　（Ｃ１゜２、ＣＨＣｌ３）の（Ｓ）−
３−ヒドロキシオクタン酸ジベンジルアミン塩（（Ｓ）
−２）が得られた。

最終的に得られた（Ｓ）−３−ヒドロキシオクタン酸ジ
ベンジルアミン塩（（Ｓ）−２）の収量と回収率はそれ
ぞれ５９．３６ｇ、７８．９％であった。このようにし
て得た（Ｓ）−２の一部を′Ｍ＃酸としたのちメチルエ
ステル化した。このものの光学純度はキラルなシフト試
薬の存在下ＩＨ−ＮＭＲで測定した。その結果、エナン
チオマー過剰率（ｅ　、　ｅ　、）が１００％であった
。

実施例−７：（Ｒ）−３−ヒドロキシオクタン酸メチル
−（Ｒ☆）−３−ヒドロキシンオクタノエ　−　ト　　
（３２，８ｇ、　　　（［α　］　　　］Ｄ−１８．７
８（Ｃ２，７，ＣＨＣｌ３）とジベンジルアミン（４０
，６ｇ）を用い、同様の操作を行った。最終的に得られ
た光学的に純粋な（Ｒ）−３−ヒドロキシオクタン酸ジ
ベンジルアミン塩（（Ｒ）−２）の収量９回収率、旋光
度はそれぞれ４４．４５ｇ　、６５％、［α］Ｄ−１４
，０５＠　（ＣＩ。

４、ＣＨＣｌ　　）であった。

［発明の効果］ 上記の通り、本発明の精製法は、従来の収率の低い方法
や、アルキル鎖の長い酸にのみ有効な方法とは異なり、
収率が高く炭素鎖の短い酸に対しても有効であるという
優れた効果を有する。さらに、使用するジベンジルアミ
ン、アセ■ニトリル等は安価な上に回収して再利用する
ことができるので、精製コストも安いという優れた効果
も得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）光学純度６０〜８５％の３−ヒドロキシ酸類をジベ
   ンジルアミン塩とする工程と、前記ジベンジルアミン塩
   を有機溶媒に溶解させて再結晶させる工程とからなるこ
   とを特徴とする光学的に純粋な３−ヒドロキシ酸類の精
   製法。 ２）有機溶媒はアセトニトリル又は酢酸エチルであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の光学的に純
   粋な３−ヒドロキシ酸類の精製法。