JPS63132872A

JPS63132872A - ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトニトリル及びその製造方法

Info

Publication number: JPS63132872A
Application number: JP27866886A
Authority: JP
Inventors: Shinobu Iriuchijima; 入内島　忍; Takahito Masuda; 隆仁増田
Original assignee: Denki Kagaku Kogyo KK
Current assignee: Denka Co Ltd
Priority date: 1986-11-25
Filing date: 1986-11-25
Publication date: 1988-06-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトニトリ／Ｌ／（以下ＰＡＮと略記する）及びそ
の製造方法に関する。このＰＡＮはそれ自体脳代謝改善
剤として有用であると共に、他方において、オキシツセ
タム（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
セトアミド、脳代謝改善剤）の原料となる有用な化合物
である。

〔従来の技術〕

本発明のＰＡＮは文献未記載の化合物であって、その製
造方法は知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、新規化合物であるＰＡＮ及びそれを安
価な原料を用い容易な操作にょシ短い工程で製造する方
法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明を概説すれば、本発明の第１の発明はＰＡＮに関
する。

そして、本発明の第２の発明はＰＡＮの製造方法に関す
る発明であって、４４−エポキシ酪酸アルキル又は４−
へロー３−ヒドロキシ酪酸アルキルにグリシノニトリμ
を反応させることを特徴とする。

本発明方法を反応式で示せば次のようになる。

Ｃｏ２ＲＣｏ２Ｒ［Ｉ］　　　　　　（ｎ）　　　　　（Ｉ［［］Ｃ）（
２ＣＮ［ＩＶ］（式中Ｘはハロゲン、ＲはアｌＶ’ｆｌｖ基を意味する
）上記反応はグリシノニトリμのアミノ基が酪酸誘導体（
■又は■）の１位の力μボニル基と４位の末端炭素に反
応して環形成し、目的物であるＰＡＮ（ＩＶ）が生成し
たものと推定される。

本発明方法の原料となる４−ハロー３−ヒドロキシ酪酸
アルキルはエビクロロヒドリンの力μボニル化反応（特
開昭５６−６８６４４号公報）又は４−ハロー３−オキ
ソ酪酸アルキルの還元によって容易に製造することがで
きる。また、へ４−エポキシ酪酸アルキルは４−ハロー
３−ヒドロキシ酪酸アルキｐの脱塩化水素反応〔ジャー
ナル　オプ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ　　）第３２巻、第３８８８頁（１９６
７））又は５−ブテン酸アμキμのエポキシ化反応（特
開昭６０−２０８９５７号公報）によって得られる。原
料となる前記２種の化合物中のアμキ／Ｌ／基としては
、メチル、エチル、プロピμ、ブチル、イソブチル、オ
″クチμのような炭素数１〜８のアルキル基が好ましい
。更に、もう一方の原料であるグリシノニトリルは、市
販品として容易に入手しえるグリシノニトリμ半硫酸塩
の結晶又は水溶液を用いることができる。

本発明の方法を実施するに当っては溶媒の使用が望まし
く、該溶媒としては、水、メタノール、エタノールのよ
うなプロトン性溶［、アセトンのよりなケトン系溶媒、
テトフヒドロフランのようがエーテル系溶媒、ジメチμ
ホ／Ｉ／Ｊアミドのような非プロトン性極性溶媒及びそ
れらの混合溶媒を用いることができるが、プロトン性溶
媒又はそれらを含む混合溶媒が望ましい。

また、４−ハロー３−ヒドロキシ酪酸アルキμを原料と
して用いる場合には塩基の使用が望ましく、該塩基とし
ては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物、水酸化力μシウム、水酸
化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、ト
リエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を用いるこ
とができるが、アルカリ金属法酸塩が好ましい。使用量
は１当量前後である。

また、一般にグリシノニトリμをその酸塩として用いる
場合にはグリシノニトリルを遊離させるために、その酸
と同当量の前記塩基を更に用いることが望ましい。用い
るグリシノニトリルの量は酪酸類（Ｉ又は■）に対して
０．８〜１．３当量が好結果を与える。反応温度は６０
〜１５０℃、中でも７０〜１００℃が望ましく、反応時
間は温度により１〜１０時間である。

〔実施例〕

以下、実施例及び参考例によシ、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。

実施例１５．４−エポキシ酪酸メチＡ／（５，８ｇ、０．０５モ
／ｖ）に、３７チグリシノニトリμ半硫酸塩水溶液（１
ａ４６ｇ、’Ｈ２Ｎ　ＣＨｚ　０　Ｎ　”　’／２　Ｈ
ｚ　Ｓ　０４として＆８３ｐ、α０６５モル）及び炭酸
水素ナトリウム（５，４６ｇ、α０６５モ／Ｌ／）を加
え、８０℃で３時間、かくはん反応させた。反応後、冷
却し、かくはんしながらアセトン（１００＠／）を加え
、５分かくはんした。静置後アセトン′層を分けとり、
ガスクロマトグラフィー（以下ＧＣと略す）〔フルオキ
シレート−Ｋ　（Ｆｌｕｏｘｙｌａｔｅ−Ｋ）１％、ユ
ニポー）　ＨＰ　（Ｕｎｆｐｏｒｔ　ＨＰ　）１００／
１２０、カフム長０．５ｍ、１１０℃（１分）、１６℃
／分昇温、２３０℃、ＲＴ＆１１分〕によってＰＡＮを
定量したところ、五７８ｇ（収率５４チ）であった。

アセトン溶液を濃縮し、酢酸メチ／ｌ／（５０ｆｆｊ）
を加えて２０分かくはんした。静置後、酢酸エチル層を
分けとシ濃縮した。この濃縮物を水（２Ｃｌｄ）に溶か
し、アンバーライトＩＲ−１２０（−８ｏ、Ｈ型）に供
給し、水で溶出した。

溶出液を集めて濃縮した。濃縮物に酢酸メチｐ（５０ｍ
ｇ）を加え２０分かくはんした。静置後、酢酸エチル層
を分けとシ濃縮した。濃縮物を蒸留しＰＡＮを得た。

沸点　１８７℃／　１１５　Ｔｏｒｒ。

赤外線吸収スペク）Ａ／（液膜）：５３７０．２９５０
．２２４０（ＣミＮ）、１６８０．１２７０ｃＩｎ−１
゜核磁気共鳴スペクト／ｌ／　（ＣＤ３ＳＯＣＤ、　）δ
：２．３６（２Ｈ，ＡＢＸ系のＡＢバート、Ｊ＝２．５
．６．１７Ｈｚ）、五４５（２Ｈ１ＡＢＸ系のＡＢバー
ト、Ｊ＝２、＆５．１０Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，Ｓ）
、　ｃａ、４．５　　（Ｉ　　Ｈ，ｍ　　）、５．２８
（ＩＨ％　ｂｒｓ）。

ＰＡＮ　（１９，７，１４１ｒＬ：ｅ、／ｌ／　）をピ
リジン（５−）に溶かし、塩化へ５−ジニトロペンシイ
＃（１，６５ＩＩ、　７．１４ｍモル）を加え室温で一
晩かくはんした。濃縮後、水を加え６ＮＨ２Ｓｏ。

で酸性とし酢酸メチμで抽出した。酢酸エチル層を希炭
酸水素ナトリウム水で洗い脱水濃縮した。濃縮物を塩化
メチレンに溶かし、ンリカゲμクロマトグラフィーを行
った。塩化メチレンで溶出した後、酢酸メチμを１．２
．５チ含有した塩化メチレンで溶出した。酢酸エチルを
５チ含有した塩化メチレンで溶出した部分を集め濃縮し
た。濃縮物を冷凍室に一晩放置したところ結晶したので
、少量のアセトンに溶かしエタノ−ｐを加えて冷凍室に
一晩おくことによって再結晶し、４−（４５−ジニトロ
ペンシイμオキシ）−２−オキソ−１−ピロリジンアセ
トニトリμを得た。

融点　１４０〜１４１℃ 元素分析値　Ｃｌ５Ｈ１ＯＮ４　ｏ、として計算値：Ｃ
１４＆７１；Ｈｌ　五〇２；Ｎ１１＆７６゜実測値：　
Ｃ，４＆８０　；Ｈ１２，８０；Ｎ、　１ａ４゜チ。

赤外線吸収スペクトル（ヌジョーＡ／　）　：　１７５
０．１　５４　ロ　、　　１　４５８　、　１　３４２
　、　１　２７２．１１６０．７２２　ｃｍ−”。

核磁気共鳴スペクト／Ｌ／（ＣＤ３ＳＯＣＤ、　）δ：
２．８５　（２Ｈ，ＡＢＸ系＋７）ＡＢバート、Ｊ−３
、＆５．１８Ｈｚ）、五８５（２Ｈ，ＡＢＸ系のＡＢバ
ート１．Ｔ−２，５，５，１１，５Ｈｚ）、ａ、ａ２（
２Ｈ，ｓ）、ａ６２（ＩＨ，ｍ）、ａ８０〜９．１０（
３Ｈ）。

実施例２４４−エポキシ酪酸メチμ（１，１６ｇ、（ＬＯ１モ／
Ｉ／）ニ、３７チグリＶノニトリｐ半硫酸塩水溶液（２
，８４ｇ、α０１モＮ）及び炭酸水素ナトリウム（Ｑ、
８４ｐ、［ＬＯ１モ／Ｌ／）を加え、９０℃で３時間、
かくはん反応させた。反応後、冷却し、かくはんしなが
らアセトン（２０ｄ）を加え５分かくはんした。静置後
、アセトン層を分けとりＧＣによりＰＡＮを定量したと
ころ、［１，６９ｇ（収率４９チ）であった。

実施例５４４−エポキシ酪酸メチｐの代りに４４−エポキシ酪酸
イソブチ／％／（１，５８ｇ、！１０１モル）を用いた
ほかは実施例２と同様に行い、同様のＰＡＮを１７０９
（収率５０チ）を得た。

実施例４４−クロロ−５−ヒドロキシ酪酸メチｐ（７，６２５ｆ
ｊ、１ｌｌＬ０５モ／Ｌ／）に、３７チグリシノニトリ
ル半硫酸塩水溶液（１４，２ｇ、Ｑ、０５モ／Ｉ／）及
び炭酸水素ナトリウム（ａ４ｇ、ｎｕモ／１／）を加え
、８０℃で３時間、かくはん反応させた。反応後、冷却
し、かくはんしながらアセトン（１００ｄ）を加え１０
分かくはんした。

静置後、アセトン層を分けとりＧＣによυＰＡＮを定量
した。２．２５ｇ（収率３２チ）であった。

ＩＲ及びＮＭＲスベクＩ−ル分析により、とのＰＡＮは
実施例１で得られたものと同一であることを確認した。

実施例５炭酸水素ナトリウムの代りに炭酸ナトリウム（５，ｓｇ
、０．０５モ〃）を用いたほかは実施例４と同様に行い
、ＧＣによｐＰＡＮを定量したところ、２．１８　ｊｊ
　（収率３１チ）であった。

実施例６４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチ〜（７６２５ｇ、
Ｑ、０５モ／Ｉ／）に、！５７％グリシノニトリル半硫
酸塩水溶液（１４，２ダ、（１０５モＡ／）、水（２５
ｄ）及び炭酸ナトリウム（５，５９，０，０５モル）を
加え、８０℃で３時間、かくはん反応させた。その後、
実施例４に準拠して処理を行いＧＣによ、９ＰＡＮを定
量したところ、ｚ４ｂｇ（収率３５チ）であった。

実施例７４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチμ（１，６６５，
９，Ｑ、０１モ／Ｌ’）に、グリシノニトリμ半値酸塩
（１，０５９、［１１，０１モ／１／）、水（７ｒｎｔ
）及び炭酸水素ナトリウム（１，６８，９，０，０２モ
／Ｌ／）を加え、８０℃で３時間、かくはん反応させた
。反応後、冷却し、アセトン（２０ｄ）を加え１０分か
くはんした。アセトン層を分けとりＧＣによってＰＡＮ
を定量した。

０．４９／ｉ　（収率３５チ）であった。

参考例１実施例１によって得られたＰＡＮ（１ｐ、７、１４　ｍ
モ／Ｌ／）に濃塩酸（１，４１ｎｔ）を加え室温で１時
間かくはんした。その後、氷冷しかくはんしながらエタ
ノ−／Ｌ／（９ｄ）を加え５分かくハンした。オキシラ
セタムの結晶母を加えて一晩冷凍室に保存した。晶出し
たオキシヲセタムを集めて１５０ｇ（４４チ）を得た。

メタノールに熱して溶かした後、冷凍室に保存し再結晶
を行った。

融点　１６２〜１６４℃（特公昭５８−２２０３４号公
報では、１６１〜１６３℃）核磁気共鳴スペクト／ｌ／
　（ＣＤ、　５ＯＣＤ、　）　　δ：２．３２　（２Ｈ
％ＡＢＸ系（ＤＡＢパート、Ｊ＝３、６、１７Ｈｚ）、
　五４　５　　（２Ｈ，ＡＢＸ系のＡＢバート、Ｊ＝２
．１５．１０Ｈｚ）、１８　５　　（２ＨＳ　ＡＢｑＳ
　Ｊ：１　７Ｈｚ）　　、４．３４（ＩＨ，７ＦＬ）、
　！ｔ２０（ＩＨＸ　ｂｒ　　ｓ）、７．１　３（ＩＨ
，ｂｒ　　ｓ　　）、　７．５０（１Ｈ％ｂｒＳ　）。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明により、医薬又はその原料
として有用な新規な化合物であるＰＡＮを容易に得るこ
とができる。この１つの要因は、原料のグリシノニトリ
ルの入手が容易である点にある。これに伴って、オキシ
ラセタムも、製造困難なグリシンアミドを用いる方法よ
シも、より容易にうろことができる。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されることを特徴とする４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１−ピロリジンアセトニトリル。２、３，４−エポキシ酪酸アルキル又は４−ハロ−３−
ヒドロキシ酪酸アルキルにグリシノニトリルを反応させ
ることを特徴とする４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−
ピロリジンアセトニトリルの製造方法。