JPH0362711B2

JPH0362711B2 -

Info

Publication number: JPH0362711B2
Application number: JP63152471A
Authority: JP
Inventors: Eemu Rune
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-03-25
Filing date: 1988-06-22
Publication date: 1991-09-26
Also published as: NL192041C; CH648555A5; SE8304239L; SE8304239D0; US4483981A; PH15764A; SE453192B; SE439312B; ES468169A1; AU520657B2; DK129578A; DE2812625C2; DK159156C; CA1125280A; IT7848604A0; DK159156B; US4487937A; AU3447178A; DE2858771C2; US4386210A

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は、セフアロスポリン化合物の製造中間
体である２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノ酢酸誘導体及びその製造法に関
する。［発明の具体的説明］しかして、本発明の主題は、次の一般式［ここでR′及びR″は同一又は異なつていてよく、
そして水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、R₂は酸加水分解若しくは
水添分解により容易に除去できる基又はクロルア
セチル基を表わし、R₃は基CO₂R″₁（R″₁は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は酸加水分解
若しくは水添分解により容易に除去できるエステ
ル基を表わす）を表わすか、或いはR₃はニトリ
ル基又はカルバモイル基−CONH₂を表わし、
alkは１〜４個の炭素原子のアルキル基を表わす］よりなる群から選ばれる式を有する化合物のsyn
異性体にある。前記の各式において、R′及びR″はメチル、エ
チル、プロピル又はイソプロピル基を表わすこと
ができる。 R₂が表わすことができる酸加水分解又は水添
分解により容易に除去できる基としては、ｔ−ブ
トキシカルボニル、トリチル、ベンジル、ジベン
ジル、トリクロルエチル、ベンズヒドリル、トリ
クロルエチル、カルボベンジルオキシ、ホルミ
ル、トリクロルエトキシカルボニル又は２−テト
ラヒドロピラニル基があげられる。 R″₁の基の中でも、メチル、エチル、プロピル
又はイソプロピルをあげることができる。 R″₁が表わすことのできる酸加水分解又は水添
分解により容易に除去できるエステル基の中でも
ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル及びトリクロルエチル基があげら
れる。 alkはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、又はｔ−ブチル基を表
わすことができる。式（）の化合物のうちで特に好ましいもの
は、下記のものである。 R₃が−CONH₂、−CN又は−COOR″₁である化
合物； R′及びR″が水素又はメチルである化合物； R″₁がエチル又はｔ−ブチルである化合物； R₂がｔ−ブトキシカルボニル、２−テトラヒ
ドロピラニル、トリチル又はクロルアセチルであ
る化合物。式（）の化合物のうちで特に好ましいもの
は、下記のものである。 R′及びR″が水素又はメチルである化合物； R₃が−COOR″₁である化合物； R₂がトリチル、クロルアセチル、ｔ−ブトキ
シカルボニル又は２−テトラヒドロピラニルであ
る化合物； alkがエチルである化合物。さらに具体的には、本発明の好ましい化合物と
して下記のものがあげられる。２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−カルベトキシメチルオキシイミノ酢酸、syn
異性体、２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢
酸、syn異性体、２−（ｔ−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エチルオキシイミノ）酢酸、syn異性体、２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エチルオキシイミノ）酢酸エチル。また、本発明の主題は、式の化合物を製造す
る方法であつて、強塩基の存在下に次式（ここでR₂は酸加水分解若しくは水添分解によ
り容易に除去できる基又はクロルアセチル基を表
わし、OHはsyn位置にある）の化合物と次式［ここでHalはハロゲン原子を表わし、R′及び
R″は同一又は異なつていてよく、水素原子又は
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、R₃は基CO₂R″₁（R″₁は１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基又は酸加水分解若しくは水添分
解により容易に除去できる基を表わす）を表わ
し、又はR₃はニトリル基を表わし、又はR₃はカ
ルバモイル基−CONH₂を表わす］の化合物を反応させて次式の所期化合物を得ることを特徴とする式の化合
物の製造法にある。上記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、用いられる強塩基はカリウムｔ−ブチラー
ト、水素化ナトリウム又はアルコール性水酸化カ
リウムである。用いられるハロゲン化物は、好ま
しくは臭化物であるが、塩化物又はよう化物も用
いることができる。また、本発明の主題は、次式′ （ここでR₂、R′及びR″は上で示した意味を有す
る）の化合物、syn異性体（これは、R₃がカルバ
モイル基−CONH₂を表わす上に記載の式の化
合物に相当する）を製造する方法であつて、次式
（ここでalkは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす）の化合物、syn異性体を塩基の存在下に次式′ （ここでHal、R′及びR″は先に示した意味を有
し、alk₁は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす）の化合物で処理して次式の化合物を、この化合物を塩基、次いで酸で処理
して次式の化合物を得、この式の化合物の反応性誘導
体をまず形成し、次いでこれをアンモニアで処理
して次式の化合物を得、この式の化合物を塩基、次い
で酸で処理して式′の所期化合物を得ることを
特徴とする式′の化合物、syn異性体の製造法
にある。上記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、式′の化合物と式の化合物との反応は、
炭酸カリウムのような塩基の存在下に行なわれ
る。しかしながら、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム又はトリエチルアミンのようなその他の塩
基も用いることができる。具合よく用いられるハロゲン化物は臭化物であ
るが、塩化物又はよう化物も用いることができ
る。式の化合物の式の化合物への変換は、
基CO₂alkをけん化しないように温和な条件下に
行なわれる。したがつて、例えば、約１当量の塩
基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又
は水酸化バリウムの存在下に、好ましくは氷水の
浴の温度で約１時間で実施することができる。次いで用いられる酸は、好ましくは塩酸水溶液
である。しかしながら、希硫酸又は酢酸も用いる
ことができる。好ましくは用いられる式の酸の反応性誘導
体は、例えばクロルぎ酸イソブチルの作用により
現場で形成される混成無水物である。しかしなが
ら、例えばヒドロキシスクシンイミド、ｐ若しく
はｏ−ニトロフエノール又は２，４−ジニトロフ
エノールにより形成される活性エステル或いはジ
シクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジ
イミドの作用により形成される対称無水物のよう
なその他の反応性誘導体も用いることができる。式の化合物のけん化、次いで再酸性化は通
常の条件下で行なわれる。塩基としては例えば水
酸化ナトリウムが用いられ、また再酸性化は塩酸
によつて行なわれる。さらに、本発明の主題は、次式″ （ここでR₂、R′及びR″は上で示した意味を有す
る）の化合物、syn異性体（R₃がニトリル基を表わす
先に記載の式の化合物に相当する）、を製造す
る方法であつて、次式の化合物、syn異性体を塩基の存在下に２当量の
次式の化合物で処理して次式の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸
で処理して式″の所期化合物を得ることを特徴
とする式″、syn異性体の製造法にある。上記の製造法を実施する好ましい方法において
は、式の化合物に対するの化合物の付加
は、炭酸カリウムのような塩基の存在下に行なわ
れる。しかしながら、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム又はトリエチルアミンのようなその他の
塩基も用いることができる。式の化合物をけん化して式″の化合物を
得る反応は通常のけん化の条件下で、次いで再酸
性化の条件下で行なわれる。例えな水酸化ナトリ
ウム、次いで塩酸を用いることができる。また、本発明の主題は、式の化合物を製造す
る方法であつて、塩基の存在下に前記のような次
式の化合物を次式（ここでHal、R′、R″及びR₃は上で定義した通
りである）の化合物と反応させて次式の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸
で処理して次式の所期化合物を得ることを特徴とする式の化合
物の製造法にある。式の化合物と式の化合物との縮合を行なう
際に存在させる塩基は、好ましくは炭酸カリウム
である。しかしながら、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム又はトリエチルアミンのようなその他
の塩基も用いることができる。式の化合物をけん化して式の化合物を得
る反応は、R₃が表わし得る基CO₂R″₁がけん化さ
れないような態様で行なわれる。塩基としては例
えばメタノール性水酸化カリウムを用いることが
でき、また再酸性化は塩酸で行なうことができ
る。本発明の化合物は、セフアロスポリン化合物、
例えば次の一般式［ここでR₁は基−CO₂R′₁（R′₁は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、水素原子又は１当量の
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、
アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）
を表わすか、或いはR₁はニトリル基を表わすか、
或いはR₁はカルバモイル基CONH₂を表わし、Ａ
は水素原子又は１当量のアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム、アンモニウム若しくは有
機アミノ塩基を表わし、R′及びR″は同一又は異
なつていてよく、そして水素原子又は１〜３個の
炭素原子を有するアルキル基を表わし、基

【式】はsyn位置にあり、そしてR₁が基 CO₂R′₁（R′₁は水素原子を表わす）を表わす場合
にはＡは水素原子を表わし、またR₁が基CO₂R′₁
（R′₁は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ
塩基を表わす）を表わすときはＡは同じ当量のア
ルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、ア
ンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わすもの
と理解されたい］の３−アセトキシメチル−７−アミノチアゾリル
アセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシ
ム誘導体の中間体化合物となる。前記の式の化合物は、例えば、次式（ここでA′は水素原子又は酸加水分解若しくは
水添分解により容易に除去できるエステル基を表
わす）の化合物を次式［ここでR₂は酸加水分解若しくは水添分解によ
り容易に除去できる基又はクロルアセチル基を表
わし、R₃は基CO₂R″₁（R″₁は１〜３個の炭素原子
を有するアルキル基又は酸加水分解若しくは水添
分解により容易に除去できるエステル基を表わ
す）を表わすか、或いはR₃はニトリル基又はカ
ルバモイル基−CONH₂を表わし、R′及びR″は上
で記載の意味を有し、基

【式】はsyn位置にある］の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式
′ （ここでR₂，R₃，R′，R″及びA′は上で示した意
味を有する）の化合物を得、式′の化合物をR₂，R″₁及び
A′の意味に従つて酸加水分解剤、水添分解剤及
びチオ尿素よりなる群から選ばれる１種又は２種
以上の薬剤で処理して次式_a ［ここでR₄は基CO₂R″₂（R″₂は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は水素原子を表わす）を
表わすか、或いはR₄はニトリル基を表わし、或
いはR₄はカルバモイル基CONH₂を表わし、R′及
びR″は上で示した意味を有する］の化合物（これは、R₁がR₄の意味を有し、Ａが
水素原子を表わす式の化合物に相当する）を
得、必要ならば式_aの化合物を通常の方法に従
つて塩形成して次式_b ［ここでR₅は基CO₂R″₃（R″₃は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は１当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩素を表わす）、又はニト
リル基又はカルバモイル基CONH₂を表わし、
A″は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ
塩基を表わし、R′及びR″は上で示した意味を有
し、そしてR₅が基CO₂R″₃（R″₃は１当量のアルカ
リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
ニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）を表わ
すならばA″は同じ当量のアルカリ金属、アルカ
リ土金属、マグネシウム、アンモニウム若しくは
有機アミノ塩基を表わすものと解されたい］の化合物（これはR₁がR₅の意味を有し、Ａが
A″の意味を有する式の化合物に相当する）を
得ることからなる製造法により得ることができ
る。この製造法を実施する好ましい方法において
は、式の化合物は式の酸の官能性誘導体、例
えば酸無水物又は酸ハロゲン化物で処理される。反応が式の化合物と一般式の酸のハロゲン
化物又はクロルぎ酸イソブチルで形成された無水
物とによつて行なわれる場合には、その反応は好
ましくは塩基性試剤の存在下で行なわれる。塩基性試剤としては、例えば、アルカリ金属炭
酸塩又はＮ−メチルモルホリン、ピリジン若しく
はトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン
の如き第三有機塩基が選択される。式′の化合物を式_aの化合物に変換する目的
は、置換基R₂を水素原子で置換すること、置換
R″₁が酸加水分解又は水添分解により容易に除去
できるエステル基を表わすときはこの基を水素原
子を表わすR″₂で置換すること、そして置換基
A′が酸加水分解又は水添分解により容易に除去
できるエステル基を表わすときはこの基を水素原
子で置換することである。これを行なうために、R₂が酸加水分解により
容易に除去できる基を表わし、R₃が基CO₂R″₁
（R″₁は水添分解により容易に除去できるエステ
ル基を表わす）を表わさず、そしてA′が水素原
子又は酸加水分解により容易に除去できるエステ
ル基を表わすときには、１種又はそれ以上の酸加
水分解剤が用いられる。また、R₂が水添分解により容易に除去できる
基を表わし、R₃が基CO₂R″₁（R″₁は酸加水分解に
より容易に除去できるエステル基を表わす）を表
わさず、そしてA′が水素原子又は水添分解によ
り容易に除去できるエステル基を表わすときに
は、１種又はそれ以上の水添分解剤が用いられ
る。さらに、式′の化合物は、置換基R₂，R″₁及
びA′の少なくとも１個が酸加水分解により容易
に除去できる基を表わし且つこれらの置換基の少
なくとも１個が水添分解により容易に除去できる
基を表わすときには、１種又はそれ以上の酸加水
分解剤及び１種又はそれ以上の水添分解剤によつ
て処理される。式′の化合物は、R₂がクロルアセチル基を表
わすときには、チオ尿素と、そしてR″₁及びA′の
意味に応じて、１種又はそれ以上の酸加水分解剤
又は水添分解剤で処理される。場合により式′の化合物に作用させる酸加水
分解剤としては、ぎ酸、トリフルオル酢酸又は酢
酸があげられる。これらの酸は、無水で又は水溶
液として用いられる。亜鉛／酢酸系も用いること
ができる。また、R₂，R″₁及びA′が表わすことができるト
リクロルエチル基を脱離させるためには好ましく
は亜鉛／酢酸系が用いられる。さらに、R₂が表わすことのできるベンズヒド
リル及びカルボベンジルオキシ基並びにR″₁及び
A′が表わすことのできるベンジル基を除去する
ためには好ましくは触媒の存在下での水素のよう
な水添分解剤が用いられる。一般式の化合物は、一方ではぶどう球菌や連
鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペ
ニシリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、また他
方ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群、クレブシ
エラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対
して非常に良好な抗生物質活性を持つている。下記の例は本発明を例示するもので、これを制
限するものではない。実施例１２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−カルベトキシメチルオキシイミノ酢酸、
syn異性体アルゴン雰囲気下に10.5c.c.のカリウムｔ−ブチ
ラートの１モル溶液をテトラヒドロフランに導入
し、次いで2.15ｇの２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、
syn異性体を35c.c.の乾燥テトラヒドロフランに加
えてなる懸濁液及び2.5c.c.の4Mテトラヒドロフラ
ン水溶液を20℃において10分間で加える。温度は
27℃に上昇する。１時間かきまぜ、次いで1.1c.c.
のブロム酢酸エチルに10c.c.までとするに十分な量
のテトラヒドロフランを加えて得られた溶液５c.c.
を滴下する。１時間かきまぜ、さらに１c.c.のカリウムｔ−ブ
チラートの１モルテトラヒドロフラン溶液を加
え、さらに１時間かきまぜ、少量の不溶物を真空
濾過し、テトラヒドロフランで洗い、溶媒を追出
し、50c.c.の酢酸エチル、15c.c.の1N塩酸及び15c.c.
の水で溶解し、かきまぜ、デカンテーシヨンし、
水洗し、酢酸エチルで再抽出し、脱水し、濃縮乾
固し、20c.c.の酢酸エチルを加えると生成物が晶出
する。冷却し、結晶を深冷し、最低量の酢酸エチ
ルで洗い、エーテルでペースト状となし、乾燥
し、1.3ｇの純生成物を得る。濾液を濃縮し、酢酸エチルで溶解し、冷却し、
結晶を神経濾過し、酢酸エチルで洗い、エーテル
でペースト状となし、二次収量として185mgの純
生成物、即ち合計1.485ｇの生成物を得る。上記のようにして得られた3.14ｇの生成物を30
c.c.の酢酸エチル中でほぼ還流状態にすることによ
つて分析用試料を得る。溶解は部分的である。氷
水中に注ぎ、結晶を真空濾過し、洗い、エーテル
でペースト状となし、乾燥し、2.77ｇの精製され
た化合物を得る。分析：C₂₈H₂₅O₅N₃S 計算：Ｃ　％65.23 Ｈ　％4.89 Ｎ　％8.15 Ｓ　
％
６．２２実測： 65. 4.9 8.0
６．１ NMR：（CDCl₃、90MHz） 6.76ppm（チアゾール環のプロトン）、7.28ppm
（トリチル基）実施例１の開始時に用いた２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸、syn異性体は、次のように製造された。 (A) ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エチル、syn異性体 0.8ｇのチオ尿素を2.4c.c.のエタノールと4.8c.c.
の水に溶解する。２ｇの４−クロル−２−ヒド
ロキシイミノアセチル酢酸エチルの溶液を５分
間で加え、周囲温度で１時間かきまぜる。エタ
ノールの大部分を部分的真空下に追出し、固体
炭酸水素ナトリウムを加えてPH６まで中和す
る。冷却し、真空濾過し、水洗し、40℃で真空
乾燥する。1.32ｇの所期化合物を得る。MP＝
232℃。分析：C₅H₉O₃N₃S 計算：Ｃ　％39.06 Ｈ　％4.21 Ｎ　％19.52 Ｓ　
％
１４．９実測： 38.9 4.4 19.7
１４．６ (B) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、syn異性
体 43.2ｇの工程Ａにおけるようにして製造され
た２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エチル、syn異性体を120
c.c.の乾燥ジメチルホルムアミドに導入する。 −35℃に冷却し、32c.c.のトリエチルアミンを
導入し、次いで60ｇの塩化トリチルを少量づつ
30分間にわたつて加える。温度を上昇させ、完
全に溶解してから30℃まで加温する。１時間後
に、40c.c.の22゜ホーメ塩酸を含有する1.2の氷
水上に注ぐ。氷水の浴中でかきまぜ、真空濾過し、1N塩
酸で洗い、エーテルでペースト状にする。69.3
ｇの塩酸塩を得る。遊離塩基は、上記生成物を、120％のトリエ
チルアミンを加えてある５容のメタノールに溶
解し、次いで５容の水で緩かに沈殿させること
によつて得られる。分析：C₂₆H₂₃O₃N₃S・1/4H₂O 計算：Ｃ　％67.6 Ｈ　％5.1 Ｎ　％9.1 Ｓ　％6.
9 実測： 67.5 5.1 8.8 6.8 (C) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸、syn異性体 11.5ｇの上記工程Ｂで得られた生成物を30c.c.の
ジオキサンと25c.c.の2N水酸化ナトリウム溶液に
入れる。50℃の水浴で１時間かきまぜる。10分間
冷却し、真空濾過し、50％ジオキサン水溶液、ジ
オキサンとエーテルとの混合物（１：１）及びエ
ーテルで洗浄する。乾燥後11.05ｇのナトリウム
塩を得る。対応する酸は、この塩を塩酸の存在下
にメタノール水溶液に溶解することによつて得ら
れる。参考例１７−［２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−カルベトキシメチルオキシイミノア
セトアミド］−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体アルゴン雰囲気下に1.55ｇの実施例１で得られ
た化合物を22c.c.の塩化メチレンと混合し、氷中で
冷却し、1.5c.c.の塩化メチレン中に345mgのジシク
ロヘキシルカルボジイミドを含有する溶液を加え
る。氷水中で冷却しながら１時間かきまぜ、生じ
たジシクロヘキシル尿素を真空濾過し、これを塩
化メチレンで洗い、乾燥する。270mgである。その濾液をメタノールと氷との浴中で冷却し、
410mgの７−アミノセフアロスポラン酸を7.5c.c.の
乾燥塩化メチレンと0.42c.c.のトリエチルアミンに
溶解してなる溶液を一度に加える。３時間自然加
熱させ、次いで7.5c.c.の水と3.75c.c.の1N塩酸を加
え、かきまぜ、不溶物を真空濾過し、濾液をデカ
ンテーシヨンし、塩化メチレンで再抽出し、水洗
し、脱水し、濾液を濃縮させる。その残留物を
7.5c.c.の酢酸エチルで溶解し、氷水中で１時間か
きまぜ、結晶を真空濾過し、洗い、600mgの所期
化合物を得る。濾液から溶媒を追出し、1.34ｇの残留物を得
る。この残留物を６c.c.の酢酸エチルに溶解し、
0.15c.c.の純ジエチルアミンを加え、35c.c.のエーテ
ルでかきまぜながら徐々に希釈し、不溶性のガム
質を得たが、これは結晶となる。真空濾過し、酢
酸エチルの15％エーテル溶液で洗い、エーテルで
ペースト状となし、乾燥する。983mgの精製ジエ
チルアミン塩を単離する。この塩を10c.c.の塩化メチレンに溶解し、1.3c.c.
の1N塩酸（PH＝２）を加え、かきまぜ、デカン
テーシヨンし、水洗し、水性相を塩化メチレンで
再抽出し、脱水し、溶媒を追出し、エーテルで溶
解し、不溶物を真空濾過し、追加量として818mg
の所期化合物を単離する。参考例２７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−カルベトキシメチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボ酸、syn異性体 0.818ｇの参考例１で得られた化合物を４c.c.の
50％ぎ酸水溶液に懸濁させる。その懸濁液を60℃
の水浴に20分間保持する。トリフエニルカルビノ
ールが晶出する。冷却し、４c.c.の水で希釈し、15
分かきまぜ、トリフエニルカルビノールを真空濾
過し、水洗し、乾燥し、305mgのカルビノールを
得る。濾液を真空下に濃縮乾固し、その残留物を
エタノールで溶媒し、次いで溶倍を追出し、最後
に水で溶解し、15分間冷却し、不溶物を真空濾過
し、水洗し、乾燥し、229mgの所期化合物を得る。分析：C₁₉H₂₁O₉N₅S₂ 計算：Ｃ　％43.26 Ｈ　％4.01 実測： 43.3 4.3 NMR：（DMSO、60MHz）＝Ｎ−Ｏ− CH₂ (a)−CO₂− CH₂ (a)− CH₃ (a)： (a) 1.2ppmを中心とする一重線、Ｊ＝７Hz (b) 4.15ppmを中心とする四重線、Ｊ＝７Hz (c) 4.66ppmで一重線チアゾール環のプロトン：6.8ppmで一重線実施例２２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）酢酸、syn異性体 (α) アルゴン雰囲気下に8.59ｇの２−ヒドロキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）酢酸と10c.c.のジオキサン（４モル／
の水を含む）及び80c.c.のジオキサンと混合
し、15分間かきまぜる。 (β) 別に、5.134ｇのカリウムｔ−ブチラートを
40c.c.のジオキサンに溶解してなる溶液を作り、
アルゴン雰囲気下に周囲温度で10分間かきま
ぜ、均質な懸濁液を得る。次いでこれに23〜25
℃で、上記（α）で製造した懸濁液を、わずか
に冷却し且つ25c.c.のジオキサンで洗いながら、
15分間で導入する。 23〜25℃で１時間かきまぜ、次いで4.919ｇ
のブロム酢酸ｔ−ブチルを15c.c.のジオキサンに
溶解してなる溶液を28〜29℃で15分にわたり導
入する。26〜28℃で１時間かきまぜ、次いで10
分間隔で0.471ｇのカリウムｔ−ブチラート、
次いで0.772ｇのブロム酢酸ｔ−ブチルを２c.c.
のジオキサンに溶解した溶液を加える。アルゴ
ン雰囲気下に25℃で45分かきまぜ、0.5c.c.の酢
酸でPH６となし、次いで蒸留乾固し、19.4ｇの
樹脂状物を得る。これを100c.c.の塩化メチレンと100c.c.の水で溶
解し、次いで25c.c.の１塩酸でPH２〜３まで酸性
化する。デカンテーシヨンし、蒸留水で洗い、
濾過し、塩化メチレンで再抽出し、脱水し、塩
化メチレンで洗い、真空下に蒸留乾固する。
12.3ｇの生成物を得る。31c.c.の酢酸エチルで溶
解し、結晶化を開始させ、周囲温度で１時間、
次いで０〜＋５℃で２時間かきまぜる。真空濾
過し、この温度で酢酸エチルで洗う。真空乾燥
し、5.04ｇの粗生成物を得る。この生成物は次の方法で精製される。 3.273ｇを60c.c.の水飽和メチルエチルケトンに
還流しながら溶解する。加熱下に0.33ｇの活性炭
を加え、真空濾過し、３c.c.の沸騰した水飽和メチ
ルエチルケトンで２回洗う。濾液を真空下に濃縮
するとともに36c.c.の溶媒を回収する。生成物が晶
出する。０〜＋５℃で１時間かきまぜながら冷却
し、真空濾過し、水飽和メチルエチルケトンで洗
う。真空乾燥し、2.68ｇの純粋な所期化合物を得
る。MP＝190℃。分析：C₃₀H₂₉O₅N₃S 計算：Ｃ　％66.28 Ｈ　％5.38 Ｎ　％7.73 Ｓ　
％
５．９実測： 66.5 5.7 7.7
５．６ NMR：（CDCl₃、60MHz） 1.46ppm（ｔ−ブチルのプロトン） 6.8ppm（チアゾール環のプロトン）参考例３７−［２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ル、syn異性体 2.174ｇの上記実施例２で製造された２−ｔ−
ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸、
syn異性体、1.313ｇの７−アミノセフアロスポラ
ン酸のｔ−ブチルエステル及び35c.c.の塩化メチレ
ンを混合する。20℃で５分間かきまぜ、次いで
8.8c.c.のジシクロヘキシルカルボジイミドの塩化
メチレン溶液（2.06ｇ／）を20〜22℃で５分間
にわたつて導入する。アルゴン雰囲気下に２時間
かきまぜる。ジシクロヘキシル尿素が晶出する。
４滴の酢酸を加え、５分間かきまぜる。ジシクロ
ヘキシル尿素を真空濾過し、塩化メチレンで洗う
（それを523mg回収する）。溶液を真空下に蒸留し、
エーテルで溶解し、ジシクロヘキシル尿素を再び
真空濾過する（204mgを回収する）。濾液に30c.c.の
エーテルを加え、塩酸水溶液で洗浄し、次いで水
洗する。次いで有機溶液を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄する。不溶物として0.438ｇの２−ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸のナト
リウム塩を回収する。中性となるまで水洗し、洗
浄水をエーテルで再抽出し、有機相を脱水し、活
性炭で処理し、真空濾過し、エーテルで洗い、真
空下に蒸留乾固する。3.16ｇの生成物を得る。この生成物をシリカでクロマトグラフイーし、
エーテルとベンゼンとの混合物（１：１）で溶離
し、第一主要画分のRf＝0.5の化合物（1.15ｇ）
と第二物質画分として0.937ｇの所期化合物を含
むRf＝0.5の化合物を回収する。参考例４７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノア
セトアミド］−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体アルゴン雰囲気下に20〜22℃において11.5c.c.の
トリフルオル酢酸と1.15ｇの７−［２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチルオキシイミノアセトアミド］
−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチルを混合する。 20〜22℃で10分間かきまぜる。真空下に３c.c.の
容積まで蒸留する。35c.c.のイソプロピルエーテル
で溶解し、氷浴で冷却すると生成物が沈殿する。
周囲温度で10分間かきまぜ、真空濾過し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄する。トリフルオル酢酸塩
を真空乾燥し、0.557ｇの生成物を得る。 0.526ｇの得られたトリフルオル酢酸塩を2.5c.c.
のエタノールに入れ、溶解するまで（PH１〜２）
周囲温度でかきまぜる。次いで0.47c.c.の2Mピリ
ジンのエタノール溶液を加える。遊離アミンの沈殿が認められる。20〜25℃でア
ルゴン雰囲気下に５分かきまぜる。周囲温度で真
空濾過し、エーテルとエタノールとの混合物、次
いでエーテルで洗浄する。乾燥し、0.261ｇの黄
色生成物を得る。母液を濃縮し、エーテルで溶解する。二次収量
として0.084ｇの生成物を得る。二つの収量を一
緒にし、エーテルとエタノールとの混合物で、次
いでエーテルでペースト状とする。乾燥し、
0.316ｇの所期化合物を得る。 NMR（DMSO、60MHz） 4.16ppm（−Ｏ−CH₂ −CO₂H） 6.84ppm（チアゾール環のプロトン）参考例５７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノア
セトアミド］−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸のジナトリウム塩、
syn異性体 0.224ｇの参考例４で製造した酸、１c.c.の１モ
ル酢酸ナトリウムメタノール溶液及び２c.c.のメタ
ノールをかきまぜながら溶解する。真空濾過し、
メタノールで洗う。真空下に約１c.c.まで濃縮し、
５c.c.のエタノールを加える。ナトリウム塩が晶出
する。周囲温度で10分間かきまぜ、真空濾過し、
エタノール、次いでエーテルで洗う。乾燥し、
200mgの生成物を得る。分析：C₁₇H₁₅O₉N₅S₂Na₂ 計算：Na ％ 8.46 実測： 8.54 Rf＝0.3（10％の水を含有するアセトン）実施例３２−［［［シアノメチル］オキシ］イミノ］−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸、syn異性体工程Ａ：２−［［［シアノメチル］オキシ］イミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸シアノメチル、syn異性体 12.9ｇの２−［（ヒドロキシ）イミノ］−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、
syn異性体、9.12ｇの中性炭酸カリウム、60c.c.の
乾燥ジメチルホルムアミド及び7.6c.c.のクロルア
セトニトリルを不活性雰囲気下に混合し、かきま
ぜる。固化した後、密閉雰囲気中で65時間放置す
る。750c.c.の水、130c.c.の1N塩酸及び150c.c.の酢酸
エチルの混合物上に注ぎ、かきまぜ、不溶物を真
空濾過し、酢酸エチルで洗い、水洗し、デカンテ
ーシヨンする。100c.c.の水で洗い、100c.c.の酢酸エ
チルで３回再抽出し、有機相を脱水し、真空濾過
し、洗い、濃縮乾固し、残留物をシリカカラムで
クロマトグラフイーし、エーテルで溶離する。エ
ーテルを追出し、8.69ｇの所期化合物を油状物の
形で得る。 NMR：CDCl₃、60MHz チアゾールのプロトン：6.8ppm トリチルのプロトン：7.37ppm 工程Ｂ：２−［［［シアノメチル］オキシ］イミノ］
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸、syn異性体 8.69ｇの工程Ａで得られた化合物を52c.c.のジオ
キサンに入れる。氷浴で冷却し、次いで17.1c.c.の
1N水酸化ナトリウムを20分間にわたり滴下する。
自然発熱させる。次いで10.5c.c.の2N塩酸を加え、
ジオキサンとほとんど全部の水を追出す。 20c.c.の水と30c.c.のエーテルを加え、15分間かき
まぜ、結晶を真空濾過し、水洗し、エーテルで洗
い、乾燥し、4.32ｇの所期化合物を得る。MP＝
約180℃（分解を伴なう）。 NMR：COCl₃、60MHz 4.7ppm：ＯCH₂ CN 6.7ppm：チアゾールのプロトン 7.34ppm：トリチルのプロトン参考例６３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−［［（シ
アノメチル）オキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ル、syn異性体 1.875ｇの実施例３の工程Ｂで製造した２−
［［［シアノメチル］オキシ］イミノ］−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、
syn異性体と1.312ｇの７−アミノセフアロスポラ
ン酸のｔ−ブチルエステルを12c.c.の乾燥塩化メチ
レン中で不活性雰囲気下に混合する。かきまぜ、960mgのジシクロヘキシルカルボジ
イミドを12c.c.の乾燥塩化メチレンに溶解してなる
溶液を加える。かきまぜ、周囲温度に１時間45分
放置し、生じたジシクロヘキシル尿素を真空濾過
し、これを457mg分離する。濾液を濃縮乾固し、その残留物をシリカでクロ
マトグラフイーし、塩化メチレン、次いでエーテ
ルで溶離する。リツチ画分を回収し、エーテルを追出し、次い
でエーテルで溶解する。アイスボツクスで結晶化
を開始させ、生成物をゆつくりと結晶化させる。
真空濾過し、０℃でエーテルによりペースト状と
することにより洗い、乾燥する。776mgの所期化
合物を得る。MP＝180℃（分解を伴なう）。 NMR：60MHz、CDCl₃ 4.9ppm：Ｏ−CH₂ −CN 6.8ppm：チアゾール環のプロトン 7.31ppm：トリチルのプロトン参考例７３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［［（シアノメチ
ル）オキシ］イミノ］アセチル］アミノ］セフ
−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体、ト
リフルオル酢酸塩の形として 779mgの例６で得られた化合物を４c.c.のトリフ
ルオル酢酸に導入する。溶解するまでかきまぜ、
17分間接触させたままにし、次いで40c.c.のイソプ
ロピルエーテル中に注ぐ。かきまぜ、真空濾過
し、乾燥し、523mgの所期化合物を単離する。参考例８３−アセトキシメチル−７−［［２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−［［（シアノメチル）オ
キシ］イミノ］アセチル］アミノ］セフ−３−
エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異
性体 523mgの参考例７で得られたトリフルオル酢酸
塩を２c.c.の1N酢酸ナトリウムメタノール溶液に
溶解する。 6.6c.c.のエタノールで希釈し、10分間かきまぜ、
不溶物を真空濾過し、エタノールで洗い、乾燥
し、226mgの所期ナトリウム塩を得る。MP＝約
200℃（分解）。 NMR：CDCl₃、60MHz 4.98ppm：−Ｏ−CH₂ −CN 6.86ppm：チアゾール環のプロトン分析：C₁₇H₁₅O₇N₆S₂Na 計算：Ｃ　％40.64 Ｈ　％3.01 Na ％4.57 実測： 40.2 3.3 4.5 実施例４２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−［［［（アミノカルボニル）メチル］オキシ］
イミノ］酢酸、syn異性体工程Ａ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−［［［（エチルカルボキシ）メチル］
オキシ］イミノ］酢酸エチル、syn異性体アルゴン雰囲気下に9.88ｇの２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−［ヒドロキシイ
ミノ］酢酸エチル塩酸塩を25c.c.の乾燥ジメチルホ
ルムアミドに入れ、次いで8.28ｇの純炭酸カリウ
ムを加える。媒質を15分間かきまぜ、次いでメタ
ノールと氷との浴で10分間冷却し、次いで11.2c.c.
のブロム酢酸エチルを５分間にわたり滴下し、不
活性雰囲気下にかきまぜながら自然加熱させる。
次いで400c.c.の水と80c.c.の酢酸エチルとの混合物
中に注ぎ、かきまぜ、デカンテーシヨンし、80c.c.
の水で２回洗い、80c.c.と50c.c.の酢酸エチルで再抽
出する。有機相を脱水し、真空濾過し、洗い、濃
縮乾固する。エーテルで溶解し、かきまぜると、所期化合物
が晶出する。真空濾過し、エーテルで洗い、乾燥
し、7.54ｇの所期化合物を単離する。MP＝154
℃。 NMR：CDCl₃、60MHz 4.75ppm：Ｏ−CH₂ −CO₂ 6.55ppm：チアゾール環のプロトン分析：C₃₀H₂₉O₅N₃S 計算：Ｃ　％66.28 Ｈ　％5.38 Ｎ　％7.73 Ｓ　
％
５．９０実測： 66.1 5.4 7.5
５．９工程Ｂ：エチル２−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）アセテート−２−イミノキシ酢
酸、syn異性体氷水の浴中で不活性雰囲気下に4.077ｇの工程
Ａで得られた化合物を11.3c.c.のジオキサンと混合
する。冷却後、8.25c.c.の1N水酸化ナトリウム溶
液を20分間にわたつて導入する。媒質を冷いまま
１時間放置し、次いで25℃でジオキサンを追出
し、次いで9.75c.c.の1N塩酸溶液を加える。40c.c.
の酢酸エチルを加え、かきまぜ、洗い、酢酸エチ
ルで再抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空濾過し、溶媒を追出し、エーテルで溶
解し、結晶化を開始させ、生じた結晶を半時間か
きまぜ、真空濾過し、エーテルで洗い、乾燥し、
3.462ｇの所期化合物を得る。MP＝200℃。分析用の純化合物は次のように得られる。 400mgの上で得られた化合物を１c.c.のジオキサ
ンに溶解し、10c.c.のイソプロピルエーテルで希釈
し、かきまぜ、氷水の浴で結晶化させ、真空濾過
し、10％のジオキサンを含有するイソプロピルエ
ーテル溶液で洗い、イソプロピルエーテルでペー
スト状にして仕上げ、320mgの精製化合物を単離
する。 NMR：60MHz、CDCl₃ 4.71ppm：−Ｏ−CH₂ CO₂ 6.46ppm：チアゾール環のプロトン工程Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−［［［（アミノカルボニル）メチル］
オキシ］イミノ］酢酸エチル、syn異性体メタノールとドライアイスとの浴に、不活性雰
囲気下に3.609ｇの工程Ｂで製造したエチル２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）アセテ
ート−２−イミノキシ酢酸と28c.c.の乾燥テトラヒ
ドロフラン、21c.c.の乾燥塩化メチレン及び0.77c.c.
の純Ｎ−メチルモルホリンの混合物を導入する。溶解するのを認めてから媒質を−20℃の浴で冷
却し、0.91c.c.のクロルぎ酸イソブチルを滴下す
る。この温度で３分間かきまぜ、次いで−35℃に冷
却し、ガス状アンモニアを加える。−30℃で15分、
次いで周囲温度で１時間かきまぜる。濃縮乾固
し、エタノールで溶解し、20分間かきまぜ、生じ
た結晶を真空濾過し、エーテルで洗い、乾燥す
る。 3.33ｇの所期化合物を得る。MP＝180℃。 NMR：CDCl₃、60MHz 4.76ppm：Ｏ−CH₂ −CO₂ 6.63ppm：チアゾール環のプロトン分析：C₂₈H₂₆O₄N₄S 計算：Ｃ　％65.35 Ｈ　％5.09 Ｓ　％6.23 実測： 65.5 5.1 6.3 工程Ｄ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−［［［（アミノカルボニル）メチル］
オキシ］イミノ］酢酸、syn異性体 3.5ｇの工程Ｃで製造した化合物を24c.c.のジオ
キサンと6.8c.c.の2N水酸化ナトリウムに導入す
る。周囲温度でかきまぜる。溶解してから45分放
置後ナトリウム塩が結晶化する。密閉雰囲気中で
かきまぜながら３時間15分放置する。ナトリウム
塩を真空濾過し、ジオキサンと水との混合物
（70：30）で、次いでエーテルで洗浄し、乾燥し、
1.81ｇのナトリウム塩を単離する。この塩を５c.c.
のジメチルスルホキシドに溶解し、５c.c.の1N塩
酸溶液を加える。沈殿、次いで結晶化が認められ
る。70c.c.の水で希釈し、20分かきまぜ、真空濾過
し、水洗し、乾燥し、1.3ｇの所期化合物を得る。
MP200℃。 NMR：CDCl₃、60MHz 4.58ppm：−Ｏ−CH₂ −CO₂ 6.66ppm：チアゾール環のプロトン参考例９３−アセトキシメチル−７−［［２−［［［（アミノ
カルボニル）メチル］オキシ］イミノ］−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ｔ−ブチル、syn異性体不活性雰囲気下に488mgの実施例４の工程Ｄで
得られた化合物と328mgの７−アミノセフアロス
ポラン酸ｔ−ブチルエステルを３c.c.の乾燥塩化メ
チレン中で混合する。次いで、240mgのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを３c.c.の乾燥塩化メチレ
ン中に含む溶液を周囲温度で加える。溶解後、結
晶が現われる。２時間かきまぜ、生じたジシクロ
ヘキシル尿素を真空濾過し、塩化メチレンで洗
い、乾燥し、それを130mg得る。瀘液を濃縮乾固し、シリカカラムでクロマトグ
ラフイーし、酢酸エチルとエタノールと水との混
合物（70：20：10）で溶離し、所期化合物を含有
する画分を回収する。溶媒を追出し、１c.c.のエタ
ノールで溶解し、次いで８c.c.のイソプロピルエー
テルで希釈し、生成物が沈殿する。それを真空濾
過し、イソプロピルエーテルとエタノールとの溶
液（89：11）で洗い、イソプロピルエーテルでペ
ースト状となし、乾燥し、324mgの所期化合物を
得る。 NMR：CDCl₃、60MHz 6.68ppm：チアゾールのプロトン参考例 10 ３−アセトキシメチル−７−［［２−［［［（アミノ
カルボニル）メチル］オキシ］イミノ］−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル］
アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体、トリフルオル酢酸塩として 357mgの参考例９で得られた化合物を1.1c.c.のト
リフルオル酢酸に溶解する。密閉した雰囲気中で
25分間放置し、11c.c.のイソプロピルエーテルを加
えて沈殿させ、真空濾過しイソプロピルエーテル
で洗い、乾燥し、275mgの所期化合物のトリフル
オル酢酸塩を得る。参考例 11 ３−アセトキシメチル−７−［［２−［［［（アミノ
カルボニル）メチル］オキシ］イミノ］−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル］
アミノ］セフ−３−エム−４−カルボン酸のナ
トリウム塩、syn異性体 275mgの参考例10で得られたトリフルオル酢酸
塩を1.2c.c.の１モル酢酸ナトリウムエタノール溶
液に溶解する。４c.c.のメタノールで希釈する。生
成物が沈殿する。これを真空濾過し、エタノール
で洗い、乾燥し、最終的に153mgの所期ナトリウ
ム塩を得る。MP＝約200℃（分解）。 NMR：DMSO、90MHz 4.4ppm：＝Ｎ−Ｏ−CH₂ −CO 6.8ppm：チアゾール環のプロトン実施例５２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルエチル）オキシ］イミノ］酢酸、syn
異性体工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［［（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエチル）オキシ］イミノ］酢酸
エチル、syn異性体 9.88ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル−２−［（ヒドロキシ）イミノ］酢酸エ
チル塩酸塩と8.28ｇの中性炭酸カリウムを25c.c.の
乾燥ジメチルホルムアミド中で混合する。−10℃
の浴で10分間冷却し、19c.c.の粗製２−ブロム−２
−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルを３分間で加え
る。加熱し、16時間かきまぜる。固化が認められ
る。400c.c.の蒸留水と200c.c.の酢酸エチルとの混合
物上に注ぐ。かきまぜ、デカンテーシヨンし、水
洗し、100c.c.の酢酸エチルで抽出し、脱水し、真
空濾過し、濃縮し、油状物を回収し、これに240
c.c.の石油エーテルを加え、冷却し、結晶化を開始
させ、半時間後に真空濾過し、10.8ｇの所期化合
物を得る。MP＝134℃。 NMR：60MHz、CDCl₃ 6.71ppm：チアゾールのプロトン 7.28ppm：トリチルのプロトン分析：C₃₄H₃₇O₅N₃S 計算：Ｃ　％68.09 Ｈ　％6.22 Ｎ　％7.01 Ｓ　
％
５．３５実測： 68.3 6.3 6.9
５．３工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［［（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエチル）オキシ］イミノ］酢
酸、syn異性体 1.2ｇの工程Ａで得られた化合物を２c.c.の1Nメ
タノール性水酸化カリウム及び４c.c.のメタノール
と混合する。２時間還流させ、冷却し、出発物質
の結晶化が認められる（390mgを回収）。したがつ
て810mgの化合物がけん化された。濾液を濃縮乾
固し、１c.c.のジメチルホルムアミドと２c.c.の1N
塩酸溶液（PH＝２）を加える。かきまぜ、10c.c.の
水と若干の塩化メチレンを加え、かきまぜ、デカ
ンテーシヨンし、水洗し、塩化メチレンで再抽出
し、有機相を脱水し、真空濾過し、濾液を油状物
が得られるまで濃縮する。４c.c.のクロロホルムを
加え、30c.c.のエーテルで希釈する。結晶化を開始
させ、半時間かきまぜた後に結晶を真空濾過し、
エーテルで洗い、乾燥し、470mgの所期化合物を
単離する。MP＝190℃。 NMR：DMSO、60MHz 6.76ppm：チアゾールのプロトン 7.33ppm：トリチルのプロトン参考例 12 ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−［［（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチ
ル）オキシ］イミノ］アセチル］アミノ］セフ
−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル、syn
異性体 1.715ｇの実施例５の工程Ｂで製造された化合
物と984mgの７−アミノセフアロスポラン酸ｔ−
ブチルエステルを26c.c.の塩化メチレン中で混合す
る。加熱溶解し、周囲温度に冷却し、6.6c.c.の乾
燥塩化メチレンに溶解した678mgのジシクロヘキ
シルカルボジイミドを加える。周囲温度で２時間
かきまぜる。ジシクロヘキシル尿素の結晶化が認
められる。これを真空濾過して268mgを回収する。
濾液を濃縮乾固し、エーテルで溶解し、少量の酢
酸を加える（PH４まで）。20分間かきまぜ、不溶
物を真空濾過し、エーテルで洗い、79mgのジシク
ロヘキシル尿素を得る（即ち、全部で347mg）。エーテル相を濃縮乾固し、その残留物をシリカ
カラムでクロマトグラフイーし、エーテルで溶離
する。まず混合物を、次いで463mgの純所期化合
物を得る。 Rf＝0.7（溶離剤はエーテル）。参考例 13 ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［［（１−カルボ
キシ−１−メチルエチル）オキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体、トリフルオル酢酸塩として 432ｇの例12で得られた化合物を4.3c.c.の純トリ
フルオル酢酸に導入し、溶解後15分放置する。か
きまぜながら43c.c.のイソプロピルエーテルで希釈
し、不溶物を真空濾過し、溶媒を追出し、再び50
c.c.のイソプロピルエーテルで希釈し、生じた不溶
物を真空濾過し、イソプロピルエーテルで洗い、
最終的に173mgの所期化合物のトリフルオル酢酸
塩を得る。Rf＝0.5（溶離剤は10％の水を含有する
アセトン）。参考例 14 ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［［（１−カルボ
キシ−１−メチルエチル）オキシ］イミノ］ア
セチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸のジナトリウム塩、syn異性体 173mgの参考例13で得られたトリフルオル酢酸
塩と0.95c.c.の1M酢酸ナトリウムメタノール溶液
を混合する。わずかに加熱した後、微量の不溶物
を濾過し、洗い、小容積まで濃縮し、2.5c.c.のエ
タノールで希釈する。所期化合物の沈殿が認めら
れる。かきまぜ、真空濾過し、エタノール、次い
でエーテルで洗い、乾燥し、77mgの所期化合物を
得る。 NMR：DMSO、60MHz 6.75ppm：チアゾールのプロトン分析：C₁₉H₁₉O₉N₅S₂Na₂ 計算：Ｃ　％39.93 Ｈ　％3.35 実測： 39.5 3.6 参考例の化合物の薬理学的研究インビトロでの活性液体媒質中での希釈法同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C.（μｇ／cm³で表わされ
る）を決定せしめる。下記の結果が得られた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式［ここでR′及びR″は同一又は異なつていてよく、
そして水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、R₂は酸加水分解若しくは
水添分解により容易に除去できる基又はクロルア
セチル基を表わし、R₃は基CO₂R″₁（R″₁は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は酸加水分解
若しくは水添分解により容易に除去できるエステ
ル基を表わす）を表わすか、或いはR₃はニトリ
ル基又はカルバモイル基−CONH₂を表わし、
alkは１〜４個の炭素原子のアルキル基を表わす］よりなる群から選ばれる式を有する化合物のsyn
異性体。２ R₃が−CONH₂である特許請求の範囲第１項
記載の式の化合物。３ R₃が−CNである特許請求の範囲第１項記載
の式の化合物。４ R₃がCOOR″₁である特許請求の範囲第１項記
載の式の化合物。５ R′及びR″が水素である特許請求の範囲第１
項記載の式の化合物。６ R′及びR″がメチルである特許請求の範囲第
１項記載の式の化合物。７ R₃が−COOR″₁である特許請求の範囲第１項
記載の式の化合物。８ R″₁がエチル又はｔ−ブチルである特許請求
の範囲第７項記載の化合物。９ R₂がｔ−ブトキシカルボニル及び２−テト
ラヒドロピラニルよりなる群から選ばれる特許請
求の範囲第１項記載の式の化合物。１０ R₂がトリチル又はクロルアセチルである
特許請求の範囲第１項記載の式の化合物。１１２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−カルベトキシメチルオキシイミノ酢酸、
syn異性体である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。１２２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
酢酸、syn異性体である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１３２−（ｔ−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ
チルエチルオキシイミノ）酢酸、syn異性体であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。１４ R′及びR″が水素である特許請求の範囲第
１項記載の式の化合物。１５ R₃が−COOR″₁である特許請求の範囲第１
４項記載の化合物。１６ R′及びR″が−CH₃である特許請求の範囲
第１項記載の式の化合物。１７ R₃が−COOR″₁である特許請求の範囲第１
６項記載の化合物。１８ alkがエチルである特許請求の範囲第４項
記載の化合物。１９ R₂がトリチル又はクロルアセチルである
特許請求の範囲第１項記載の式の化合物。２０ R₂がｔ−ブトキシカルボニル又は２−テ
トラヒドロピラニルである特許請求の範囲第１項
記載の式の化合物。２１２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ
チルエチルオキシイミノ）酢酸エチルである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。２２ R″₁がｔ−ブチルである特許請求の範囲第
４項記載の化合物。２３次式［ここでR′及びR″は同一又は異なつていてよく、
そして水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、R₂は酸加水分解若しくは
水添分解により容易に除去できる基又はクロルア
セチル基を表わし、R₃は基CO₂R″₁（R″₁は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は酸加水分解
若しくは水添分解により容易に除去できるエステ
ル基を表わす）を表わすか、或いはR₃はニトリ
ル基又はカルバモイル基−CONH₂を表わす］の化合物を製造するにあたり、強塩基の存在下に
次式（ここでR₂は前記の意味を有し、基OHはsyn位
置にある）の化合物と次式［ここでHalはハロゲン原子を表わし、R′、R″及
びR₃は前記の意味を有する］の化合物を反応させて式の所期化合物を得るこ
とを特徴とする式の化合物の製造法。２４次式′ ［ここでR′及びR″は同一又は異なつていてよく、
そして水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、R₂は酸加水分解若しくは
水添分解により容易に除去できる基又はクロルア
セチル基を表わす］の化合物、syn異性体を製造する方法において、
次式（ここでalkは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす）の化合物、syn異性体、を塩基の存在下に次式
′ （ここでHalはハロゲン原子を表わし、R′及び
R″は上で示した意味を有し、alk₁は１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合物
で処理して次式の化合物を得、この化合物を塩基、次いで酸で処
理して次式の化合物を得、この式の化合物の反応性誘導
体をまず形成し、次いでこれをアンモニアで処理
して次式の化合物を得、この式の化合物を塩基、次い
で酸で処理して式′の所期化合物を得ることを
特徴とする式′の化合物、syn異性体の製造法。２５次式″ （ここでR′及びR″は同一又は異なつていてよく、
そして水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、R₂は酸加水分解若しくは
水添分解により容易に除去できる基又はクロルア
セチル基を表わす）の化合物、syn異性体を製造するにあたり、次式
の化合物、syn異性体、を塩基の存在下に２当量
の次式の化合物で処理して次式の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸
で処理して式″の所期化合物を得ることを特徴
とする式″、syn異性体の製造法。２６次式［ここでR′及びR″は同一又は異なつていてよく、
そして水素原子又は１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、R₂は酸加水分解若しくは
水添分解により容易に除去できる基又はクロルア
セチル基を表わし、R₃は基CO₂R″₁（R″₁は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は酸加水分解
若しくは水添分解により容易に除去できるエステ
ル基を表わす）を表わすか、或いはR₃はニトリ
ル基又はカルバモイル基−CONH₂を表わす］の化合物を製造するにあたり、次式（ここでalkは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、R₂は前記の意味を有する）の
化合物を塩基の存在下に次式（ここでHalはハロゲン原子を表わし、R′、R″及
びR₃は前記の通りである）の化合物と反応させて次式の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸
で処理して式の所期化合物を得ることを特徴と
する式の化合物の製造法。