JPS61218580A - ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−（２−アミノ−４−チアゾリル−２−メ
トキシイミノ酢醜誘導体及びその製造法に関する。

本発明の主題は、次の一般式 〔ここでＲ１及びＲ”は同−又は異なっていてよく、そ
して水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基を表わし、Ｒ２は酸加水分解若しくは水添分解によシ
容易に除去できる基又はクロルアセチル基を表わし、Ｒ
，は基ＣＣｈＲ”ｓ　（Ｒ”ｔは１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基又は酸加水分解若しくは水添分解によ
シ容易に除去できるエステル基を表わす）を表わすか、
或いはＲ３はニトリル基又はカルバモイル基−ＣＯＮＨ
冨を表わし、ａｌｋは１〜４個の炭素原子のアルキル基
を表わす〕よりなる群から選ばれる式を有する化合物の
ｓｙｎ異性体にある。

本発明の上記の式を有する化合物のｓｙｎ異性体は、高
い抗生物質活性を有するセファロスポリン系化合物の製
造中間体をなす。

上記の式において、 Ｒ１及びＲ′はメチル、エチル、プロピル又はイソプロ
ピル基を表わすことができる。

Ｒ１が表わすことができる酸加水分解又は水添分解によ
シ容易に除去できる基としては、ｔ−プトキシカルボニ
ル、トリチル、ベンジル、ジベンジル、トリクロルエチ
ル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、カルボベンジ
ルオキシ、ホルミル−トリクロルエトキシカルボニル又
は２−テトラヒドロピラニル基があげられる。

Ｒｈは、メチル、エチル、プロピル又はイングロビル基
を表わすことができる。

Ｒ“凰が表わすことのできる酸加水分解又は水添分解に
よシ容易に除去できるエステル基の中でもベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル及び
トリク四ルエチル基があげられる。

特に、本発明の主題は、Ｒ３が一〇〇ＮＨ，又は−〇Ｎ
である式Ｉの化合物；Ｒ３が一〇〇ＯＲ’　ｔである式
ｘ■の化合物：Ｒ１及びＲ１が水素である弐１の化合物
；Ｒ′及びＲ１がメチルである式Ｉの化合物：Ｒ３が−
ＣＯＯＲ”ｌ　（Ｒ”ｔは好ましくはエチル又はｔ−ブ
チル）である式Ｉの化合物；Ｒ意がｔ−プトキシカルボ
ニル及び２−テトラヒドロピラニルよりなる群から選は
れる式Ｉの化合物；Ｒ２がトリチル又はクロルアセチル
である弐ＩＩＩの化合物；Ｒ′及びＲ１が水素である式
ｘＶＩの化合物；Ｒ１及びＲ“が−ＣＨ３である式ＸＶ
Ｉ　　の化合物；Ｒ２がトリチル又はクロルアセチルで
ある式ＸＶＩの化合物；Ｒ１がｔ−プトキシカルボニル
又は２−テトラヒドロピラニルである式ＸＶＩの化合物
にある。

これらの化合物のうちでも、特に下記のものがあげられ
る。

２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−カ
ルベトキシメチルオキシイミノ酢酸、ｓｙｎ異性体１ ２−ｔ−プトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２
−）リテルアミノー４−チアゾリル）酢酸、ｓｙｎ異性
体、 ２−（ｔ−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（
１−ｔ−プトキシカルボニル−１−メチルエチルオキシ
イミノ）酢酸、１７ｎ異性体、２−（２−）ジチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−１−プトキシカルボ
ニル−１−メチルエチルオキシイミ／）酢酸エチル。

また、本発明の主題は、弐Ｉの化合物を製造する方法で
あって、強塩基の存在下に次式ＩＶ（ことでＲ２は酸加
水分解若しくは水添分解によシ容易に除去できる基又は
クロルアセチル基を表わし、ＯＨはｓｙｎ位置にある） の化合物と次式Ｖ Ｒ’ Ｒ″ 〔とこでＨａｌはハロゲン原子を表わし　Ｒ１及びＲ１
は同−又は異なっていてよく、水素原子又は１〜３個の
炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒａは基Ｃ０２
Ｒ＠ｔ　（Ｒ”ｔは１〜３個の炭素原子ヲ有するアルキ
ル基又は酸加水分解若しくは水添分解によシ容易に除去
できる基を表わす）を表わし、又はＲ，はニトリル基を
表わし、又はＲ３はカルバモイル基−ＣＯＮＨ２を表わ
す〕 の化合物を反応させて次式Ｉ の所期化合物を得ることを特徴とする式ｌの化合物の製
造法にある。

上記の製造法を実施する好ましい方法において、用いら
れる強塩基はカリウムｔ−ブチラード、水素化ナトリウ
ム又はアルコール性水酸化カリウムである。用いられる
ハロゲン化物は、好ましくは臭化物であるが、塩化物又
はよう化物も用いることができる。

また、本発明の主題は、次式 ツインプロペニルメチルニーテルト次式■ＯＨ （ここでＲ，は酸加水分解若しくは水添分解によシ容易
に除去できる基又はクロルアセチル基を表わす） の化合物、８７ｍ異性体、と反応させて次式■の化合物
を得ることを特徴とする式■の化合物の製造法にある。

弐■の化合物に対するインプロペニルメチルエーテルの
作用は、場合によっては菌の存在下に、例えばｐ−）ル
エンスルホン酸の存在下に行なわれる。出発物質として
は、弐■の化合物の無機酸の塩、例えば塩＃１塩も用い
ることができる。この場合においては酸の存在は必要で
はなく、また遊離アミンは反応の終了後にピリジンのよ
うな塩基で中和することによって得られる。

また、本発明の主題は、次式■１ （ここでＲ，、Ｒ’及びＲ１は上で示した意味を有する
）の化合物、ｇｙｎ異性体（これは、Ｒ３がカルバモイ
ル基−ＣＯＮＨ２を表わす上に記載の式ＩＩＩの化合物
に相当する）、全製造する方法であって、次式Ｘ ゝＯＨ（Ｘ） （ここでａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす） の化合物、ｇｙｎ　ｑ性体、を塩基の存在下に次式ｖ１
Ｒ′ ■ Ｈａ　ｌ　−Ｃ−Ｃｏ！ｓ　Ｉ　ｋｔ　　　　（Ｖ’　
）Ｒ″ （ここでＨａｌ、Ｒ’及びＲ１は先に示した意味を有し
、ａｌｋｌ　は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす） の化合物で処理して次式ｌ の化合物を、この化合物を塩基、次いで酸で処理して次
式ＸＩＩ ■ Ｒ″ の化合物を得、この弐ＸＨの化合物の反応性豹導体をま
ず形成し、次いでこれをアンモニアで処理して次式ＸＩ の化合物を得、この式ｘＩ　　の化合物を塩基、次いで
酸で処理して弐１’　　の所期化合物を得ることを特徴
とする式１の化合物、ａｙｎ異性体、のＭ取決にある。

上記の製造法を実施する好ましい方法において、式ｖ′
　　の化合物と式Ｘの化合物との反応は、炭酸カリウム
のような塩基の存在下に行なわれる。しかしながら、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はトリエチルアミン
のようなその他の塩基も用いることができる。

具合よく用いられるへロゲン化物は臭化物であるが、塩
化物又はよう化物も用いることができる。

弐夏の化合物の弐店の化合物への変換は、基ＣＯ＊ａｌ
ｋをけん化しないように温和な条件下に行なわれる。し
たがって、例えば、約１当量の塩基、例えは水酸化す）
　ＩＪウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウムの存在
下に、好ましくは氷水の浴の温度で約１時間で実施する
ことができる。

次いで用いられる酸は、好ましくは塩酸水溶液である。

しかしながら、希硫酸又は酢酔も用いることができる。

好ましくは用いられる弐■の酸の反応性誘導体は、例え
ばクロルぎ酸イソブチルの作用によシ現場で形成される
混成無水物である。しかしながら、例えはヒドロキシス
クシンイミド、ｐ若しくはＯ−二）ｌｅ！フェノール又
は２．４−ジェトロフェノールによシ形成される活性エ
ステル或いはジシクロへキシルカルポジイシドのような
カルボジイミドの作用によシ形成される対称無水物のよ
うなその他の反応性誘導体も用いることができる。

式Ｘ！の化合物のけん化、次いで再酸性化は通常の条件
下で行なわれる。塩基としては例えば水酸化ナトリウム
が用いられ、また再酸性化は塩酸によって行なわれる。

さらに、本発明の主題は、次式ＩＩ −Ｃ−ＣＮ ｎ　ｌ　　　　　（１＠　） （ここでＲ２、Ｒ’及びＲ＠は上で示した意味を有する
） の化合物、１ｙｎ異性体（Ｒ２１がニトリル基を表わす
先に記載の式ＩＩＩの化合物に相当する）、を製造する
方法であって、次式■ の化合物、５ｙｎＪ’！性体、を塩基の存在下に２当量
の次式ＸＮ Ｍａｌ−Ｃ−ＣＮ　　　　　（ＸＩＹ）Ｒ″ の化合物で処理して次式Ｘｖ の化合物を得、式Ｘ■　の化合物を塩基、次いで酸で処
理して弐１”　　の所期化合物を得ることを特徴とする
式１”、ｓｙｎ異性体の製造法にある。

上記の製造法を実施する好ましい方法においては、式■
の化合物に対する式ＸＩＶの化合物の付加は、炭酸カリ
ウムのような塩基の存在下に行なわれる。しかしながら
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はトリエチルア
ミンのようなその他の塩基も用いることができる。

式Ｘｖの化合物をけん化して式■１　　の化合物を得る
反応は通常のけん化の条件下で、次いで再酸性化の条件
下で行なわれる。例えば水酸化す）　ＩＪウム、次いで
塩酸を用いることができる。

また、本発明の主題Ｌ１式厘の化合物を製造する方法で
あって、塩基の存在下に前記のような次式Ｘ すｎ の化合物を次式Ｖ Ｒ’ Ｈａｌ−Ｃ−Ｒｓ Ｒ“　　　　（Ｖ） （ここでＨａｌ　、Ｒ’、Ｒ１及びＲ，は上で定餞した
通シである） の化合物と反応させて次式ＸＶＩ Ｒ”　　　　　（ＸＶＩ） の化合物を得、弐ＸＶＩ　の化合物を塩基、次いで酸で
処理して次式Ｉ の所期化合物を得ることを特徴とする式Ｉの化合物の製
造法にある。

式Ｖの化合物と式Ｘの化合物との縮合を行なう際に存在
させる塩基は、好ましくは炭酸カリウムである。しかし
ながら、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はトリエ
チルアミンのようなその他の塩基も用いることができる
。

式ＸＶＩの化合物をけん化して式夏の化合物を得る反応
は、Ｒ３が表わし得る基ｃｏｉｎ−かけん化されないよ
うな態様で行なわれる。塩基としては例えはメタノール
性水酸化カリウムを用いることができ、また再酸性化は
塩酸で行なうことができる。

弐■及びＸの化合物は、７−）ンス国特許第２．５４４
ＣＭ４号に記載されている。

知られていない式Ｖの化合物は、標準的方法によって、
次式 ％式％ （Ｒｙは基Ｃ０２Ｒ，（Ｒｓ　はアルキル基又は水素原
子を表わす）を表わすか又は２丁はニトリル基を表わす
〕 のα位置をへロゲン化することによって得ることができ
る。

ＲｓがＣＯＮＨ２基を表わす式Ｖの化合物は、対応する
酸のアミド化によって得ることができる。

下記の例は本発明を例示するもので、これを制限するも
のではない。

例１　：　２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−カルベトキシメチルオキシイミノ酢酸、ｓｙｎ
異性体 アルゴン雰囲気下に１αＳ　ＣＣのカリウムｔ−ブチラ
ードの１モル溶液をテトラヒドロ７ランに導入し、次い
で２．１　ｓｇの２−（２−）リチルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、１７ｎ異性体、
を３５０Ｃの乾燥テトラヒドロフランに加えてなる懸濁
液及び２．　ｓ　ｃｃの４Ｍテトラヒドロ７ラン水溶液
を２０℃において１０分間で加える。温度は２７°Ｃに
上昇する。１時間かきまぜ、次いでｔｌｃｃのブロム酢
酸エチルに１０ＣＣまでとするに十分な量のテトラヒド
ロ７ランを加えて得られた溶液Ｓ　ＣＣを滴下する。

１時間かきまぜ、さらにＩ　ＯＣのカリウムｔ−ブチラ
ードの１モルテトラヒドロ７ラン溶液を加え、さらに１
時間かきまぜ、少量の不溶物を真空−過し、テトラヒド
ロ７ランで洗い、溶媒を追出し、５０ＣＣの酢酸エチル
、１５ＣＣの１Ｎ塩酸及び１５ＣＣの水で溶解し、かき
まぜ、デカンテーシ目ンし、水洗し、酸ｎエチルで再抽
出し、脱水し、濃縮乾固し、２０ｃｃの酢酸エチルを加
えると生成物が晶出する。冷却し、結晶を深冷し、最低
量の酢酸エチルで洗い、エーテルでペースト状となし、
乾燥し、ｔ５ｐの純生成物を得る。

ｐ液を濃縮し、酢酸エチルで溶解し、冷却し、結晶を真
空−過し、酢酸エチルで洗い、エーテルでペースト状と
なし、二次収量として１８５■の純生成物、即ち合計ｔ
４８５ｊの生成物を得る。

上記のようにして得られ九＆１４Ｊの生成物を３０ＣＣ
の酢酸エチル中でほぼ還流状部にするととによって分析
用試料を得る。溶解は部分的である。

氷水中に注ぎ、結晶を真空を遇し、洗い、エーテルでペ
ースト状となし、乾燥し、Ｚ７７ｊｌの精製された化合
物を得る。

分析：　ＣｚｓＨｓｓ　Ｏｓ　Ｎｇ　Ｂ計算：（４６５
，２３Ｈ％４．８９　　Ｎｇａ１５　　Ｓ％＆２２実２
１：　　　４＆１　　　　４９　　　　　ａＯ４１ＮＭ
Ｒｓ　（ＣＤＣ１ｇ、９０ＭＨｚ）ｔ７６ｐｐｍ（チア
ゾール環のプロトン）、７．２８ｐｐｍ　（）リチル基
） 例１の開始時に用いた２−（２−１リチルアミノ）−４
−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、ａｙｎ異
性体、は次のように製造された。

Ａ）２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸エチル、１７１ａ異性体ＣＬａｙのチオ
尿素を２．４０Ｃのエタノールと４．８ＣＣの水に溶解
する。２１の４−クロル−２−ヒドロキシイ之ノア七チ
ル酢酸エチルの溶液を５分間で加え、周囲温度で１時間
かきまぜる。エタノールの大部分を部分的真空下に追出
し、固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ６まで中和す
る。冷却し、真空−過し、水洗し、４０℃で真空乾燥す
る。

ｔ３２ＩＩの所期化合物を得る。ＭＰ−２５２℃。

分析：　ＣｇＨｓＯｓＮｓ８ 計算：Ｃ弧５９．０６Ｈ％４２１　　Ｈ％１９．５２８
％１４．９実測１　　５１１９　　　　４．４　　　　
１５！７　　　　１４６Ｂ）２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
Ｎｌ　１７！ｌ興性体 ４１２Ｎの工程人におけるようにして製造された２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ
酢酸エチル、ＩＦ！ｌ異性体、を１２０Ｃｅの乾燥ジメ
チルホルムアシドに導入する。

−３５℃に冷却し、３２ＣＣのトリエチルアミンを導入
し、次いで６０７／の塩化トリチルを少量づつ５０分間
にわたって加える。温度を上昇させ、完全に溶解してか
ら５０℃まで加温する。１時間後に、４０ＣＣの２２°
ボーメ塩酸を含有するｔ２１の氷水上に注ぐ。

氷水の洛中でかきまぜ、真空−過し、ＩＮ塩醗で洗い、
エーテルでペースト状にする。６９．３　ｐの塩酸塩を
得る。

遊離＃１基は、上記生成物を、１２０第のトリエチルア
ミンを加えである５容のメタノールに溶解し、次いで５
容の水で緩かに沈殿させることによって得られる。

分析：　Ｃ，＠Ｈ鵞ｓ　Ｏｓ　Ｎｓ　８・１／４　Ｈ！
０計算：０％６７．６　　Ｈ％５．１　Ｈ％９１　８％
と９実測：　　　４７．５　　　　ａｌ　　　　８．８
　　　４８Ｃ）２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−ヒト四キシイ之ノ酢酸、ｌｙｎ異性体１　
ｔ５．ｆの上記工程Ｂで得られた生成物を３０ＣＣのジ
オキサンと２５ＣＣの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に入れ
る。５０℃の水浴で１時間かきまぜる。

１０分間冷却し、真空−過し、５０％ジオキサン水溶液
、ジオキサンとエーテルとの混合物（１：１）及びエー
テルで洗浄する。乾燥後１１０５Ｎのナトリウム塩を得
る。対応する酸は、この塩を塩酸の存在下にメタノール
水溶液に溶解することによって得られる。

例２：２−ｔ−プトキシカルボニルメチルオキシイミノ
−２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸、
ＩＦ！Ｉ　Ｊ％性体 α）アルゴン雰囲気下にａ５９１１の２−ヒドロキシイ
ミノ−２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）酢
酸とｌ０ＣＣのジオキサン（４モル／ｌの水を含む）及
び８０ＣＣのジオキサンと混合し、１５分間かきまぜる
。

β）別に、＆１３４Ｆのカリウムｔ−ブチラードを４０
ＣＣのジオキサンに溶解してなる溶液を作シ、アルゴン
雰囲気下に周囲温度で１０分間かきまぜ、均質な懸濁液
を得る。次いでこれに２３〜２５℃で、上配り　で製造
したｌ！！濁液を、わずかに冷却し且つ２５ｃｃのジオ
キサンで洗いながら、１５分間で導入する。

２５〜２５℃で１時間かきまぜ、次いで４．９１９１の
フハム酢酸ｔ−ブチルを１５ＣＣのジオキサンに溶解し
てなる溶液を２８〜２９℃で１５分にわたシ導入する。

２６〜２８°Ｃで１時間かきまぜ、次いで１０分間隔で
ＣＬ４７１Ｊｉｌのカリウムｔ−プチラート、次いでα
７７２ＩＩのブロム酢酸ｔ−ブチルを２　ＣＣのジオキ
サンに溶解した溶液を加える。

アルゴン雰囲気下に２５℃で４５分かきまぜ、α５ＣＣ
の酢酸でｐＨ６となし、次いで蒸留乾固し、１５１４１
ｉの樹脂状物を得る。

これを１ＱＯｃｃの塩化メチレンと１００ＣＣの水で溶
解し、次いで２５ＣＣの１Ｎ塩酸でｐＨ２〜３まで酸性
化する。デカンテーションし、蒸留水で洗い、−過し、
塩化メチレンで再抽出し、脱水し、塩化メチレンで洗い
、真空下に蒸留乾固する。

１２．３Ｆの生成物を得る。３１ＣＣの酢酸エチルで溶
解し、結晶化を開始させ、周囲温度で１時間、次いで０
〜＋５℃で２時間かきまぜる。真空−過し、この温度で
酢酸エチルで洗う。真空乾燥し、５、０４９の粗生成物
を得る。

この生成物は次の方法で精製される。

＆２７３Ｊ’を６０ＣＣの水飽和メチルエチルケトンに
還流しながら溶解する。加熱下に１３３Ｉの活性炭を加
え、真空−過し、３ＣＣの沸騰した水飽和メチルエチル
テトンで２回洗う。ｐ液を真空下に濃縮するとともに５
６ＣＣの溶媒を回収する。生成物が晶出する。０〜＋５
℃で１時間かきまぜながら冷却し、真空−過し、水飽和
メチルエチルケトンで洗う。真空乾燥し、２．６８ｇの
純粋な所期化合物を得る。ＭＰ−１９０℃。

分析：　Ｃ５ｅＨ＊＊０ｉＮｓ８ 計算：０％６＆２８　　Ｈ％５．４５８　　Ｎ％７．７
５Ｓ％５．９実測：　　６瓜５　　　　　！ａ７　　　
　７．７　　　　５．．６ＦＭ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ　ｓ　
４０ＭＨｇ　）ｔ４６ｐｐｍ（ｔ−ブチルのプロトン）
ｔａｐｐｍ（チアゾール環のプロトン）例３ 工程人＝２−（（（シアノメチル〕オキシ〕イミノ）−
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
シアノメチル、１７ｍ異性体１２．９Ｉｌの２−〔（ヒ
ドロキシ）イミノ〕−２−（２−）リチルア之ノチアゾ
ールー４−イル）酢酸、＠７ｍ異性体、９１２．９の中
性炭酸カリウム。

６０ＣＣの乾燥ジメチルホルムアミド及び１６ｃｃのク
ロルア七トニトリルを不活性雰囲気下に混合しかきまぜ
る。固化した後、密閉雰囲気中で６５時間放置する。７
５０　ＣＣの水、１３０ＣＣの１Ｎ＃１酸及び１５ＱＣ
Ｃの酢酸エチルの混合物上に注ぎ、かきまぜ、不溶物を
真空濾過し、酢酸エチルで洗い、水洗し、デカンチーシ
ロンする。１００ＣＣの水で洗い、１００ＣＣの酢酸エ
チルで５回再抽出し、有機相を脱水し、真空濾過し、洗
い、ｌ１１ｋＩ乾固し、残留物をシリカカラムでクロマ
トグラフィーし、エーテルで溶離する。エーテルを追出
し、８．６９１の所期化合物を油状物の形で得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ＋　ＣＤＣＩｓ　、６０ＭＨｚチアゾールの
プロトン：＆８ｐｐｍ ８ｐｐルのプロトンニア３７ｐｐｍ 工程Ｂ：　２−（（（シアノメチル〕オキシ〕イミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸、ｓｙｎ異性体 ａ６９Ｊの工程人で得られた化合物を５２ＣＣのジオキ
サンに入れる。水浴で冷却し、次いで１７．１ＣＣの１
Ｎ水酸化ナトリウムを２０分間にわた少滴下する。自然
発熱させる。次いで１ａ５ＣＣの２Ｎ塩酸を加え、ジオ
キサンとほとんど全部の水を追出す。

２０ＣＣの水と５００Ｃのエーテルを加え、１５分間か
きまぜ、結晶を真空−過し、水洗し、エーテルで洗い、
乾燥し、４．５２Ｎの所期化合物を得る。

ＭＰ−約１８０℃（分解を伴なう）。

ＮＭＲ：ＣＤＣＩｇ　、６０ＭＨｚ ４．７ｐｐｍ　：　０ＣＨｉＣＮ ６、ｙｐｐｍ：　チアゾールのプロトン７３４ｐｐｍ：
）リチルのプロトン 例４ 工程Ａ：２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（（（（エチルカルボキシ）メチル〕オキシ〕イ
ミノ〕酢酸エチル、ｓｙｎ異性体アルゴン雰囲気下に９
．８８．９’の２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（ヒドロキシイミノ〕酢酸エチル塩酸塩を
２５ＣＣの乾燥ジメチルホルムアミドに入れ、次いでａ
２８Ｆの純炭酸カリウムを加える。媒質を１５分間かき
まぜ、次いでメタノールと氷との浴で１０分間冷却し、
次いで１１２ＣＣのブロム酢酸エチルを５分間にわた）
滴下し、不活性雰囲気下にかきまぜながら自然加熱させ
る。次いで４００ＣＣの水とＢｏｃｃの酢酸エチルとの
混合物中に注ぎ、かきまぜ、デカンテーシヨンし、８０
ＣＣの水で２回洗い、８０ＣＣと５ｏｃｃの酢酸エチル
で再抽出する。有機相を脱水し、真空−過し、洗い、濃
縮乾固する。

エーテルで溶解し、かきまぜると、所期化合物が晶出す
る。真空−過し、エーテルで洗い、乾燥し、７．５４Ｎ
の所期化合物を単離する。ＭＰ−１５４℃。

ＮＭＲ：　ＣＤＣＩｓ　ｓ　６０　ＭＨｚ４、７５　ｐ
ｐｍ　：　０−ＣＨ宜−Ｃｏｔ４５５ｐｐｍ：　　チア
ゾール環のプロトン分析：Ｃ１・馬・Ｏ，Ｎ、　８ 計算：０％６６．２８　　Ｈ％＆３８　Ｎ％７．７３　
８％５．９０実測：　　　４４１　　　　　５．４　　
　　　Ｚ５　　　　５．９工程Ｂ：エチル２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）アセテート−２−イミ
ノキシ酢酸、易ｙｎ異性体 氷水の浴中で不活性雰囲気下に４．０７７　、ｐの工程
人で得られた化合物を１ｔｓｃｃのジオキサンと混合す
る。冷却後、８．２５ＣＣの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を２０分間にわたって導入する。媒質を冷いま１１時間
放置し、次いで２５℃でジオキサンを追出し、次いで９
．７５　ＣＣの１Ｎ塩酸溶液を加える。４０ＣＣの酢酸
エチルを加え、かきまぜ、洗い、酢酸エチルで再抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空−過し、
溶媒を追出し）エーテルで溶解し、結晶化を開始させ、
生じた結晶を半時間かきまぜ、真空−過し、エーテルで
洗い、乾燥し、１４６２７７の所期化合物を得る。

ＭＰ■２００℃。

分析用の純化合物は次のように得られる。

４００ダの上で得られた化合物をＩ　ＣＣのジオキサン
に溶解し、１００Ｃのイングロビルエーテルで希釈し、
かきまぜ、氷水の浴で結晶化させ、真空−過し、１０％
のジオキサンを含有するイソプロピルエーテル溶液で洗
い、イソプルピルエーテルでペースト状にして仕上げ、
３２０ＩＩＰの精製化合物を単離する。

ＮＭＲ＋６０ＭＨｓ、ＣＤＣｌ５ ４．７１　ｐｐｍ　：　−０−ＣＨｔＣＯ＊４４６　ｐ
ｐｍ　：　チアゾール環のプロトン工程Ｃ：　２−（２
−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（（（（ア
ミノカルボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕酢酸エチル
、ＩｙｎＪｉ！！性体メタノールとドライアイスとの浴
に、不活性雰囲気下に五６０９１の工程Ｂで製造したエ
チル２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）アセ
テート−２−イミノキシ酢酸とｚａｃｃの乾燥テトラヒ
ドロ７ラン、２１ＣＣの乾燥塩化メチレン及びα７７Ｃ
Ｃの純Ｎ−メチルモルホリンの混合物を導入する。

溶解するのを認めてから媒質を一２０℃の浴で冷却し、
（Ｌ９１ＣＣのクロルぎ醗イソブチルを滴下する。

この温度で３分間かきまぜ、次いで一３５℃に冷却し、
ガス状アンモニアを加える。−３０℃で１５分、次いで
周囲温度で１時間かきまぜる。濃縮乾固し、エタノール
で溶解し、２０分間かきまぜ、生じた結晶を真空−過し
、エーテルで洗い１乾燥する。

五ｓｓｙの所期化合物を得る。ＭＰ−１８０℃。

ＮＭＲ：ＣＤ０１ｇ、６０ＭＨｍ ４、７６　）！Ｉｎ　！　０−ＣＨ雪−Ｃｏｇ４４３ｐ
ｐｍ：チアゾール環のプロトン分析：　Ｃ＊５Ｈｚ−０
４Ｎ４８ 計算ＩＣ％６１５５　　Ｎ％５．０？　　８％と２３実
測！　　　６５．５　　　　５．１　　　　６．．５工
程Ｄ：２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（（（（アミノカルボニル）メチル〕オキシ〕イミ
ノ〕酢酸、ｍｙｎ異性体 １５ＪＩの工程Ｃで製造した化合物を２４ＣＣのジオキ
サンと４８　ＣＣの２Ｎ水酸化ナトリウムに導入する。

周Ｈ：ａ度でかきまぜる。溶解してから４５分放ｔｊｊ
Ｌ後ナトリウム塩が結晶化する。密閉雰題気中でかきま
ぜながら３時間１５分放置する。ナトリウム塩を真空−
過し、ジオキサンと水との混合物（７０！３０）で、次
いでエーテルで洗浄し、乾燥し、１８１１Ｉのナトリウ
ム塩を単離する。こ゛の虐を５　ｃｃのジメチルスルホ
キシドに溶解し、５ｃｃの１Ｎ塩酸溶液を加える。沈殿
、次いで結晶化が認められる。７０ＣＣの水で希釈し、
２０分かきまぜ、真空−過し、水洗し、乾燥し、ｔｓｇ
の所期化合物を得る。ＭＰ”２００℃。

ＮＭＲｒ　ＣＤ０１ｇ　、６０ＭＨｚ ４．５８ｐｐｍ　：　−０−Ｃ）ｂ−Ｃｏｔ１６６ｐｐ
ｍ＋　チアゾール環のプロトン工程人＋２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−ｔ
−プトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシ〕イ
ミノ〕酢酸エチル、謬ｙｎ異性体 ９、８８　ｐの２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル−２−（（ヒドロキシ）イミノ〕酢酸エチル塩
酸塩と＆２８Ｉの中性炭酸カリウムを２５ＣＣの乾燥ジ
メチルホルムアミド中で混合する。

−１０℃の浴で１０分間冷却し、１９ｃｃの粗製２−ブ
ロム−・２−メチルプロピオン＃ｔ−ブチルを３分間で
加える。加熱し、１６時間かきまぜる。

固化が認められる。４００ＣＣの蒸留水と２００　ＣＣ
の酢酸エチルとの混合物上に注ぐ。かきまぜ、デカンテ
ーションし、水洗し、１００ＣＣの酢酸エチルで抽出し
、脱水し、真空−過し、濃縮し、油状物を回収し、これ
に２４０ＣＣの石油エーテルを加え、冷却し、結晶化を
開始させ、半時間後に真空−過し、１１１８ｐの所期化
合物を得る。ＭＰ−１３４℃。

ＮＭＲ：　４０ＭＨｇ　　ｓ　ＣＤＣ１５４７１ｐｐｍ
：チアゾールのプロトン ７２８ｐｐｍ：　）リチルのプロトン 分析：　ＣｕＨｘｖＯ＠Ｎｓ＆ 計算二〇％４＆０９　　Ｈ％４２２　Ｎ％７．０１８％
５．３５実ｆｌａｒ　　　６ＦＬ５　　　　６．．５　
　　　４９　　　　５．５工程Ｂ：　２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−ｔ−
プトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシコイミ
ノ）ｅ酸。

ｍｙｎ異性体 ｔ２ｙの工程人で得られた化合物を２　ＣＣのＩＮメタ
ノール性水酸化カリウム及び４ＣＣのメタノールと混合
する。２時間還流させ、冷却し、出発物質の結晶化が認
められる（３９（ｌＰｔ−回収）。したがって８１０１
１９の化合物かけん化された。ｐ液を濃縮乾固し、１Ｃ
Ｃのジメチルホルムアミドと２ｃｃのＩＮ塩酸溶液（ｐ
Ｈ＝２）を加える。かきまぜ、１０ＣＣの水と若干の塩
化メチレンを加え、かきまぜ、デカンテーションし、水
洗し、塩化メチレンで再抽出し、有機相を脱水し、真空
−過し、ｐ液を油状物が得られるまで濃縮する。４ＣＣ
のり四ロホルムを加え、３０ＣＣのエーテルで希釈する
。

結晶化を開始させ、半時間かきまぜた後に結晶を真空ｐ
過し、エーテルで洗い、乾燥し、４７０ダの所期化合物
を単離する。ＭＰ−１９０℃。

ＮＭＲｒＤＭ８０．６０ＭＨｚ ４７６ｐｐｍ＋チアゾールのプロトン ７：５３ｐｐｍ：）リチルのプロトン 例６：　２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキシイミノ
）酢酸、ｌＦｎ異性体 １２．９１の２−〔（ヒドロキシ）イミノ〕−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、ｓｙｎ
異性体、を１２０ＣＣの塩化メチレンと１２ｃｃの２−
メトキシプロペン中で周囲温度で２０分間かきまぜる。

濃縮乾固し、６０ＣＣの塩化メチレンと１２ＣＣのメト
キシプロペン中でさらに３０分間かきまぜる。減圧下に
濃縮乾固する。所期化合物を得る。

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔ここでＲ′及びＲ″は同一又は異なつていてよく、そ
   して水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   基を表わし、Ｒ＿２は酸加水分解若しくは水添分解によ
   り容易に除去できる基又はクロルアセチル基を表わし、
   Ｒ＿３は基ＣＯ＿２Ｒ″＿１（Ｒ″＿１は１〜３個の炭
   素原子を有するアルキル基又は酸加水分解若しくは水添
   分解により容易に除去できるエステル基を表わす）を表
   わすか、或いはＲ＿３はニトリル基又はカルバモイル基
   −ＣＯＮＨ＿２を表わし、ａｌｋは１〜４個の炭素原子
   のアルキル基を表わす〕よりなる群から選ばれる式を有
   する化合物のａｙｎ異性体。
2. （２）Ｒ＿３が−ＣＯＮＨ＿２である特許請求の範囲第
   １項記載の式IIIの化合物。
3. （３）Ｒ＿３が−ＣＮである特許請求の範囲第１項記載
   の式IIIの化合物。
4. （４）Ｒ＿３がＣＯＯＲ″＿１である特許請求の範囲第
   １項記載の式VIの化合物。
5. （５）Ｒ′及びＲ″が水素である特許請求の範囲第１項
   記載の式IIIの化合物。
6. （６）Ｒ′及びＲ″がメチルである特許請求の範囲第１
   項記載の式IIIの化合物。
7. （７）Ｒ＿３が−ＣＯＯＲ″＿１である特許請求の範囲
   第１項記載の式IIIの化合物。
8. （８）Ｒ″＿１がエチル又はｔ−ブチルである特許請求
   の範囲第７項記載の化合物。
9. （９）Ｒ＿２がｔ−プトキシカルボニル及び２−テトラ
   ヒドロピラニルよりなる群から選ばれる特許請求の範囲
   第１項記載の式IIIの化合物。
10. （１０）Ｒ＿２がトリチル又はクロルアセチルである特
    許請求の範囲第１項記載の式IIIの化合物。
11. （１１）２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
    −２−カルベトキシメチルオキシイミノ酢酸、ｓｙｎ異
    性体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
12. （１２）２−ｔ−プトキシカルボニルメトキシイミノ−
    ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸、ｓ
    ｙｎ異性体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
13. （１３）２−（ｔ−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
    −２−（１−ｔ−プトキシカルボニル−１−メチルエチ
    ルオキシイミノ）酢酸、ｓｙｎ異性体である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
14. （１４）Ｒ′及びＲ″が水素である特許請求の範囲第１
    項記載の式ＸVIの化合物。
15. （１５）Ｒ＿３が−ＣＯＯＲ″＿１である特許請求の範
    囲第１４項記載の化合物。
16. （１６）Ｒ′及びＲ″が−ＣＨ＿３である特許請求の範
    囲第１項記載の式ＸVIの化合物。
17. （１７）Ｒ＿３が−ＣＯＯＲ″＿１である特許請求の範
    囲第１６項記載の化合物。
18. （１８）ａｌｋがエチルである特許請求の範囲第４項記
    載の化合物。
19. （１９）Ｒ＿２がトリチル又はクロルアセチルである特
    許請求の範囲第１項記載の式ＸVIの化合物。
20. （２０）Ｒ＿２がｔ−プトキシカルボニル又は２−テト
    ラヒドロピラニルである特許請求の範囲第１項記載の式
    ＸVIの化合物。
21. （２１）２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
    −２−（１−ｔ−プトキシカルボニル−１−メチルエチ
    ルオキシイミノ）酢酸エチルである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
22. （２２）Ｒ″＿１がｔ−ブチルである特許請求の範囲第
    ４項記載の化合物。
23. （２３）次式III′ ▲数式、化学式、表等があります▼（III′） （ここでＲ＿２、Ｒ′及びＲ″は特許請求の範囲第１０
    項に示した意味を有する）の化合物、ｓｙｎ異性体（こ
    れは、Ｒ＿３がカルバモイル基−ＣＯＮＨ＿２を表わす
    式IIIの化合物に相当する）、を製造する方法において
    、次式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （ここでａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    基を表わす） の化合物、ｓｙｎ異性体、を塩基の存在下に次式Ｖ′▲
    数式、化学式、表等があります▼（Ｖ′） （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ′及びＲ″
    は特許請求の範囲第１項に示した意味を有し、ａｌｋ＿
    １は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす） の化合物で処理して次式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） の化合物を得、この化合物を塩基、次いで酸で処理して
    次式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） の化合物を得、この式ＸIIの化合物の反応性誘導体をま
    ず形成し、次いでこれをアンモニアで処理して次式ＸI
    II ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） の化合物を得、この式ＸIIIの化合物を塩基、次いで酸
    で処理して式III′の所期化合物を得ることを特徴とす
    る式III′の化合物、ｓｙｎ異性体の製造法。
24. （２４）次式III′ ▲数式、化学式、表等があります▼（III′） （ここでＲ＿２、Ｒ′及びＲ″は特許請求の範囲第１０
    項に示した意味を有する） の化合物、ｓｙｎ異性体（Ｒ＿３がニトリル基を表わす
    式IIIの化合物に相当する）、を製造するにあたり、次
    式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物、ｓｙｎ異性体、を塩基の存在下に２当量の次
    式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） の化合物で処理して次式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） の化合物を得、式ＸＶの化合物を塩基、次いで酸で処理
    して式III″の所期化合物を得ることを特徴とする式II
    I″、ｓｙｎ異性体、の製造法。
25. （２５）式IIIの化合物を製造する方法において、特許
    請求の範囲第２３項に記載のような次式Ｘ▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｘ） の化合物を塩基の存在下に次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ′、Ｒ″及
    びＲ＿３は特許請求の範囲第１項に記載の通りである） の化合物と反応させて次式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） の化合物を得、式ＸVIの化合物を塩基、次いで酸で処理
    して次式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の所期化合物を得ることを特徴とする式IIIの化合物の
    製造法。
26. （２６）次式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ここでＲ＿２は酸加水分解若しくは水添分解により容
    易に除去できる基又はクロルアセチル基を表わす） の化合物のｓｙｎ異性体。