JPH0687841A - グルタコン酸エステル誘導体の製法 - Google Patents
グルタコン酸エステル誘導体の製法Info
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- JPH0687841A JPH0687841A JP11094693A JP11094693A JPH0687841A JP H0687841 A JPH0687841 A JP H0687841A JP 11094693 A JP11094693 A JP 11094693A JP 11094693 A JP11094693 A JP 11094693A JP H0687841 A JPH0687841 A JP H0687841A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗生物質の原料として有用なグルタコン酸エ
ステル誘導体を入手容易な原料物質から効率的に製造す
る方法。 【構成】 一般式（Ｉ）の２−（２−アミノチアゾ−ル
−４−イル）酢酸の誘導体と２−アルコキシアクリル酸
の誘導体（II）とを強塩基の存在下に縮合させて、一般
式（III）で表わされる対応するグルタコン酸エステル
の誘導体を製造する。 （式中、Ｒは（保護）アミノ基、Ｒ１はエステル形成
基、Ｒ２，Ｒ３は水素、シアノ基またはエステル化カル
ボキシ基、（ただし、Ｒ２とＲ３は同時に水素ではない
ものとする）、Ｒ４は低級アルキル基またはアラルキル
基を示す）
ステル誘導体を入手容易な原料物質から効率的に製造す
る方法。 【構成】 一般式（Ｉ）の２−（２−アミノチアゾ−ル
−４−イル）酢酸の誘導体と２−アルコキシアクリル酸
の誘導体（II）とを強塩基の存在下に縮合させて、一般
式（III）で表わされる対応するグルタコン酸エステル
の誘導体を製造する。 （式中、Ｒは（保護）アミノ基、Ｒ１はエステル形成
基、Ｒ２，Ｒ３は水素、シアノ基またはエステル化カル
ボキシ基、（ただし、Ｒ２とＲ３は同時に水素ではない
ものとする）、Ｒ４は低級アルキル基またはアラルキル
基を示す）
Description
【０００１】この発明は抗生物質などの合成原料として
有用なグルタコン酸誘導体及びその製造方法、特に次式
の反応によりチアゾ−ル酢酸誘導体(Ｉ)とアルコキシア
クリル酸誘導体(ＩＩ)とを強塩基の存在下に反応させ
て、グルタコン酸エステル誘導体(ＩＩＩ)を製造する方
法に関する。
有用なグルタコン酸誘導体及びその製造方法、特に次式
の反応によりチアゾ−ル酢酸誘導体(Ｉ)とアルコキシア
クリル酸誘導体(ＩＩ)とを強塩基の存在下に反応させ
て、グルタコン酸エステル誘導体(ＩＩＩ)を製造する方
法に関する。
【化２】 （式中、Ｒはアミノ基または保護アミノ基、Ｒ1はエス
テル形成基、Ｒ2は水素、シアノ基またはエステル化カ
ルボキシ基、Ｒ3は水素、シアノ基またはエステル化カ
ルボキシ基（ただし、Ｒ2とＲ3は同時に水素ではないも
のとする）、Ｒ4は低級アルキル基またはアラルキル基
をそれぞれ示す）
テル形成基、Ｒ2は水素、シアノ基またはエステル化カ
ルボキシ基、Ｒ3は水素、シアノ基またはエステル化カ
ルボキシ基（ただし、Ｒ2とＲ3は同時に水素ではないも
のとする）、Ｒ4は低級アルキル基またはアラルキル基
をそれぞれ示す）
【０００２】前式における各基を以下に説明する。Ｒで
表わされる保護アミノ基におけるアミノ保護基として
は、低級アルカノイル（ホルミル、アセチル、イソブチ
リルなど）、ハロ低級アルカノイル（クロロアセチルな
ど）、アルキル炭酸アシル（メトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
ヨ−ドエトキシカルボニルなど）、アラルキル炭酸アシ
ル（ベンジルオキシカルボニル、ジメチルベンジルオシ
カルボニル、ニトロベンジルオシカルボニルなど）、ア
ルカンまたはアリ−ルスルホニル（メタンスルホニル、
エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスル
ホニル、ブロモベンゼンスルホニルなど）、その他のア
シル基やトリアリ−ルメチル（トリフエニルメチルな
ど）、エナミン形成基、トリアルキルシリル（第三級ブ
チルジメチルシリル、トリメチルシリルなど）、シツフ
塩基形成基（ジメチルアミノメチリデン、ベンジリデン
など）その他のアミノ保護基を例示できる。
表わされる保護アミノ基におけるアミノ保護基として
は、低級アルカノイル（ホルミル、アセチル、イソブチ
リルなど）、ハロ低級アルカノイル（クロロアセチルな
ど）、アルキル炭酸アシル（メトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
ヨ−ドエトキシカルボニルなど）、アラルキル炭酸アシ
ル（ベンジルオキシカルボニル、ジメチルベンジルオシ
カルボニル、ニトロベンジルオシカルボニルなど）、ア
ルカンまたはアリ−ルスルホニル（メタンスルホニル、
エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスル
ホニル、ブロモベンゼンスルホニルなど）、その他のア
シル基やトリアリ−ルメチル（トリフエニルメチルな
ど）、エナミン形成基、トリアルキルシリル（第三級ブ
チルジメチルシリル、トリメチルシリルなど）、シツフ
塩基形成基（ジメチルアミノメチリデン、ベンジリデン
など）その他のアミノ保護基を例示できる。
【０００３】Ｒ1で表わされるエステル形成基および
Ｒ2、Ｒ3で表わされるエステル化カルボキシ基における
エステル形成基としては、それぞれ同一または相異なる
低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、ハロゲン、アルコキ
シ、スルホニルなどで置換された低級アルキル（クロロ
メチル、トリクロロメチル、メトキシエチル、メタンス
ルホニルエチルなど）、アラルキル（ベンジル、メチル
ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、ジフエ
ニルメチルなど）、その他の常用のエステル形成基を例
示できる。Ｒ4で表わされる低級アルキル基としてはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルなど、と
くにメチルとエチルが好ましい。アラキル基としては、
ベンジルとトルイルが好ましい。
Ｒ2、Ｒ3で表わされるエステル化カルボキシ基における
エステル形成基としては、それぞれ同一または相異なる
低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、ハロゲン、アルコキ
シ、スルホニルなどで置換された低級アルキル（クロロ
メチル、トリクロロメチル、メトキシエチル、メタンス
ルホニルエチルなど）、アラルキル（ベンジル、メチル
ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、ジフエ
ニルメチルなど）、その他の常用のエステル形成基を例
示できる。Ｒ4で表わされる低級アルキル基としてはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルなど、と
くにメチルとエチルが好ましい。アラキル基としては、
ベンジルとトルイルが好ましい。
【０００４】この発明のマイケル型反応は、チアゾ−ル
酢酸誘導体（Ｉ）に強塩基を作用させて活性メチレン基
をカルバニオン（Ｉａ）としたのち、アルコキシアクリ
ル酸誘導体（ＩＩ）を付加させて中間体としてグルタル
酸誘導体（Ｉｂ）を形成し、これから塩基でアルコ−ル
Ｒ4ＯＨを脱離してグルタコン酸エステル誘導体（ＩＩ
Ｉ）を合成するものである。
酢酸誘導体（Ｉ）に強塩基を作用させて活性メチレン基
をカルバニオン（Ｉａ）としたのち、アルコキシアクリ
ル酸誘導体（ＩＩ）を付加させて中間体としてグルタル
酸誘導体（Ｉｂ）を形成し、これから塩基でアルコ−ル
Ｒ4ＯＨを脱離してグルタコン酸エステル誘導体（ＩＩ
Ｉ）を合成するものである。
【化３】
【０００５】グルタコン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）は
加水分解などにより脱エステル化し、Ｒ2，Ｒ3がともに
カルボキシのときは脱炭酸がおこり、グルタコン酸誘導
体（ＩＶ）となり、セフアロスポリン、ペニシリンなど
の合成に利用できる。前記カルバニオン形成、付加およ
びアルコ−ル脱離反応は、いずれも強塩基の存在下に進
行するので、中間体（Ｉａ），（Ｉｂ）の単離は必須で
はない。この反応に用いる強塩基としては、アルカリ金
属の水素化物、アルコキシドなどの金属化合物を採用で
きる。
加水分解などにより脱エステル化し、Ｒ2，Ｒ3がともに
カルボキシのときは脱炭酸がおこり、グルタコン酸誘導
体（ＩＶ）となり、セフアロスポリン、ペニシリンなど
の合成に利用できる。前記カルバニオン形成、付加およ
びアルコ−ル脱離反応は、いずれも強塩基の存在下に進
行するので、中間体（Ｉａ），（Ｉｂ）の単離は必須で
はない。この反応に用いる強塩基としては、アルカリ金
属の水素化物、アルコキシドなどの金属化合物を採用で
きる。
【０００６】カルバニオン形成反応と付加反応は、無水
条件下に実施する。付加反応は前段階で生成したカルバ
ニオンに、好ましくは１〜５モル当量、とくに１〜３モ
ル当量のアルコキシアクリル酸誘導体（ＩＩ）を接触さ
せれば十分に進行する。生成する付加体（Ｉｂ）は反応
液中から常法により単離できる場合もある。
条件下に実施する。付加反応は前段階で生成したカルバ
ニオンに、好ましくは１〜５モル当量、とくに１〜３モ
ル当量のアルコキシアクリル酸誘導体（ＩＩ）を接触さ
せれば十分に進行する。生成する付加体（Ｉｂ）は反応
液中から常法により単離できる場合もある。
【０００７】アルコ−ルＲ4ＯＨの脱離反応は、塩基の
作用により進行する。この反応は水などの極性媒体中で
も速やかに進行する。このようにして製造できるグルタ
コン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）は、通常、二重結合に
ついての幾何異性体の混合物である。チアゾ−ル酢酸誘
導体（Ｉ）からの通算収率は９０％以上に達する場合も
ある。
作用により進行する。この反応は水などの極性媒体中で
も速やかに進行する。このようにして製造できるグルタ
コン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）は、通常、二重結合に
ついての幾何異性体の混合物である。チアゾ−ル酢酸誘
導体（Ｉ）からの通算収率は９０％以上に達する場合も
ある。
【０００８】これを加水分解などによつて脱保護すれば
グルタコン酸誘導体（ＩＶ）となる。グルタコン酸エス
テル誘導体（ＩＩＩ）のＲ2，Ｒ3が共にエステル化カル
ボキシである場合も、脱炭酸反応が併発してグルタコン
酸誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
グルタコン酸誘導体（ＩＶ）となる。グルタコン酸エス
テル誘導体（ＩＩＩ）のＲ2，Ｒ3が共にエステル化カル
ボキシである場合も、脱炭酸反応が併発してグルタコン
酸誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
【０００９】前記各段階の反応は、溶媒中では円滑に進
行する。ここに用いる溶媒としては、エ−テル（ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、
ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾ
ニトリルなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシド
など）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドなど）、エステル（ギ酸メチル、酢酸エチルな
ど）、その他と、これらを含む混合溶媒が好ましい。ア
ルコキシアクリル酸誘導体（ＩＩ）も反応溶媒として採
用できる。反応は通常、−３０℃〜１００℃、とくに−
２０℃〜７０℃でも十分に進行し、５分間〜１０時間で
完了することが多い。
行する。ここに用いる溶媒としては、エ−テル（ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、
ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾ
ニトリルなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシド
など）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドなど）、エステル（ギ酸メチル、酢酸エチルな
ど）、その他と、これらを含む混合溶媒が好ましい。ア
ルコキシアクリル酸誘導体（ＩＩ）も反応溶媒として採
用できる。反応は通常、−３０℃〜１００℃、とくに−
２０℃〜７０℃でも十分に進行し、５分間〜１０時間で
完了することが多い。
【００１０】チアゾ−ル酢酸誘導体（Ｉ）およびアルコ
キシアクリル酸誘導体（ＩＩ）はいずれも公知物質また
は公知物質から常法により容易に製造できる化合物であ
り、グルタル酸誘導体(Ｉｂ)、グルタコン酸エステル誘
導体（ＩＩＩ）、グルタコン酸誘導体（ＩＶ）はいずれ
も新規化合物である。
キシアクリル酸誘導体（ＩＩ）はいずれも公知物質また
は公知物質から常法により容易に製造できる化合物であ
り、グルタル酸誘導体(Ｉｂ)、グルタコン酸エステル誘
導体（ＩＩＩ）、グルタコン酸誘導体（ＩＶ）はいずれ
も新規化合物である。
【００１１】以下に実施例を記載して、この発明の態様
を説明する。実施例中「部」は重量部、「当量」はモル
当量を示す。 （略号） BOC ＝ｔ−ブトキシカルボニル Me ＝メチル Cbz ＝ベンジルオキシカルボニル ー ＝測定せ
ず DBU ＝ジアザビシクロウンデセン Ph ＝フエニ
ル DMA ＝ジメチルアセトアミド rt ＝室温 DMF ＝ジメチルホルムアミド THF ＝テトラ
ヒドロフラン Et ＝エチル Bzl ＝ベンジ
ル BH ＝ジフェニルメチル
を説明する。実施例中「部」は重量部、「当量」はモル
当量を示す。 （略号） BOC ＝ｔ−ブトキシカルボニル Me ＝メチル Cbz ＝ベンジルオキシカルボニル ー ＝測定せ
ず DBU ＝ジアザビシクロウンデセン Ph ＝フエニ
ル DMA ＝ジメチルアセトアミド rt ＝室温 DMF ＝ジメチルホルムアミド THF ＝テトラ
ヒドロフラン Et ＝エチル Bzl ＝ベンジ
ル BH ＝ジフェニルメチル
【実施例１】
【化４】
【００１２】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに塩基、ア
ルコキシアクリル酸誘導体試薬とチアゾ−ル酢酸誘導
体をとかし、所定温度に所定時間保つて反応させる。
反応液を５％塩酸と酢酸エチルの混合物に注ぎ、有機層
を分取する。これを水洗、乾燥、減圧濃縮する。要すれ
ば、残留物をシリカゲル・クロマトグラフイ−により精
製して、グルタコン酸エステル誘導体を得る。塩基が
水素化物であるときは、反応開始剤として少量のアルコ
−ルを加えることもできる。反応条件を第一表に、生成
物の物理定数を以下に示す。
ルコキシアクリル酸誘導体試薬とチアゾ−ル酢酸誘導
体をとかし、所定温度に所定時間保つて反応させる。
反応液を５％塩酸と酢酸エチルの混合物に注ぎ、有機層
を分取する。これを水洗、乾燥、減圧濃縮する。要すれ
ば、残留物をシリカゲル・クロマトグラフイ−により精
製して、グルタコン酸エステル誘導体を得る。塩基が
水素化物であるときは、反応開始剤として少量のアルコ
−ルを加えることもできる。反応条件を第一表に、生成
物の物理定数を以下に示す。
【００１３】化合物No.1（R=BOCNH。R1=Me。R3=COOMe） （アンチ異性体） IRν(CHCl3)cm-1：3415,1720,1541,1155。NMRδ(CDCl3)
ppm：1.52(s,9H),3.54(d,J=6.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.76
(s,3H),7.11(s,1H),7.18(t,1H),9.12(brs,1H)。 （シン異性体） IRν(CHCl3)cm-1：3410,1720,1541,1150。NMRδ(CDCl3)
ppm：1.51(s,9H),3.54(d,J=6.5Hz,2H),3.69(s,3H),3.83
(s,3H),7.03(s,1H),7.08(t,J=6.5Hz,1H),9.12(brs,1
H)。 化合物No.2：R=CbzNH。R1=Me。R3=COOMe。IRν(CHCl3)c
m-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.41,3.48(2×d,J=8Hz,2
H),3.65,3.73,3.69,3.83(4×s,6H),5.24(s,2H),7.00〜
7.37(m,7H)。 化合物No.3：R=CbzNH。R1=Et。R3=COOEt。IRν(CHCl3)c
m-1：3395,1720。NMRδ(CDCl3)ppm：1.19,1.20,1.22,1.
30(4×t,J=8Hz,6H),3.34,3.42(2×d,J=8Hz,2H),4.08,4.
12,4.15,4.24(4×q,J=8Hz,4H),5.21,5.22,5.24(3×s,2
H),7.03,7.13(2×t,J=8Hz,1H),7.03(s,1H),7.31(s,5H),
10.15(brs,1H)。 化合物No.4：R=CbzNH。R1=CH2Ph。R3=COOCH2Ph。IRν(C
HCl3)cm-1：3400,1725。NMRδ(CDCl3)ppm：3.31,3.42(2
×d,J=7Hz,2H),5.01,5.03,5.11,5.17(4×s,6H),6.96〜
7.30(m,17H),10.19(brs,1H)。
ppm：1.52(s,9H),3.54(d,J=6.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.76
(s,3H),7.11(s,1H),7.18(t,1H),9.12(brs,1H)。 （シン異性体） IRν(CHCl3)cm-1：3410,1720,1541,1150。NMRδ(CDCl3)
ppm：1.51(s,9H),3.54(d,J=6.5Hz,2H),3.69(s,3H),3.83
(s,3H),7.03(s,1H),7.08(t,J=6.5Hz,1H),9.12(brs,1
H)。 化合物No.2：R=CbzNH。R1=Me。R3=COOMe。IRν(CHCl3)c
m-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.41,3.48(2×d,J=8Hz,2
H),3.65,3.73,3.69,3.83(4×s,6H),5.24(s,2H),7.00〜
7.37(m,7H)。 化合物No.3：R=CbzNH。R1=Et。R3=COOEt。IRν(CHCl3)c
m-1：3395,1720。NMRδ(CDCl3)ppm：1.19,1.20,1.22,1.
30(4×t,J=8Hz,6H),3.34,3.42(2×d,J=8Hz,2H),4.08,4.
12,4.15,4.24(4×q,J=8Hz,4H),5.21,5.22,5.24(3×s,2
H),7.03,7.13(2×t,J=8Hz,1H),7.03(s,1H),7.31(s,5H),
10.15(brs,1H)。 化合物No.4：R=CbzNH。R1=CH2Ph。R3=COOCH2Ph。IRν(C
HCl3)cm-1：3400,1725。NMRδ(CDCl3)ppm：3.31,3.42(2
×d,J=7Hz,2H),5.01,5.03,5.11,5.17(4×s,6H),6.96〜
7.30(m,17H),10.19(brs,1H)。
【００１４】化合物No.5：R=CbzNH。R1=CHPh2。R3=COOC
H2Ph。IRν(CHCl3)cm-1：3490,1725。NMRδ(CDCl3)pp
m：3.34,3.40(2×d,J=7Hz,2H),5.02,5.05,5.09,5.17(4
×s,4H),6.8〜7.4(m,23H),9.90(brs,1H)。 化合物No.6（R=HCONH。R1=Me。R3=COOMe） （アンチ異性体） IRν(CHCl3)cm-1：−。mp.100℃。NMRδ(CDCl3)ppm：3.
46(t,J=7.5Hz,2H),3.66(s,3H),3.78(s,3H),7.05(s,1H),
7.24(t,J=7.5Hz,1H),8.49(s,1H)。 （シン異性体） IRν(CHCl3)cm-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.56(d,J=7.0
Hz,2H),3.73(s,3H),3.84(s,3H),7.02(t,J=7Hz,1H),7.12
(s,1H),8.55(s,1H)。 化合物No.7：R=HCONH。R1=Me。R3=CN。IRν(Nujol)c
m-1：3310,2240,1712,1695sh。NMRδ(CD3COCD3)ppm：3.
80,3.89(2×s,3H),6.85,6.90(2×t,J=7Hz,1H),7.32,7.5
1(2×s,1H),8.65(s,1H),11.15(brs,1H)。 化合物No.8：R=CbzNH。R1=Me。R3=CN。IRν(CHCl3)c
m-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.73,3.83(2×s,3H),5.23,
5.25(2×s,3H),6.78(t,J=7Hz,1H),7.12,7.23(2×s,1H),
7.35(s,5H),9.82(brs,1H)。 化合物No.9（R=ClCH2CONH。R1=Me。R3=COOMe） （アンチ異性体） IRν(CHCl3)cm-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.50(d,J=6.5
Hz,2H),3.68(s,3H),3.79(s,3H),4.25(s,2H),7.24(s,1
H),7.24(t,1H)。 （シン異性体） IRν(CHCl3)cm-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.60(d,J=7H
z,2H),3.75(s,3H),3.87(s,3H),4.27(s,2H),7.18(s,1H),
7.18(t,J=7Hz,1H)。
H2Ph。IRν(CHCl3)cm-1：3490,1725。NMRδ(CDCl3)pp
m：3.34,3.40(2×d,J=7Hz,2H),5.02,5.05,5.09,5.17(4
×s,4H),6.8〜7.4(m,23H),9.90(brs,1H)。 化合物No.6（R=HCONH。R1=Me。R3=COOMe） （アンチ異性体） IRν(CHCl3)cm-1：−。mp.100℃。NMRδ(CDCl3)ppm：3.
46(t,J=7.5Hz,2H),3.66(s,3H),3.78(s,3H),7.05(s,1H),
7.24(t,J=7.5Hz,1H),8.49(s,1H)。 （シン異性体） IRν(CHCl3)cm-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.56(d,J=7.0
Hz,2H),3.73(s,3H),3.84(s,3H),7.02(t,J=7Hz,1H),7.12
(s,1H),8.55(s,1H)。 化合物No.7：R=HCONH。R1=Me。R3=CN。IRν(Nujol)c
m-1：3310,2240,1712,1695sh。NMRδ(CD3COCD3)ppm：3.
80,3.89(2×s,3H),6.85,6.90(2×t,J=7Hz,1H),7.32,7.5
1(2×s,1H),8.65(s,1H),11.15(brs,1H)。 化合物No.8：R=CbzNH。R1=Me。R3=CN。IRν(CHCl3)c
m-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.73,3.83(2×s,3H),5.23,
5.25(2×s,3H),6.78(t,J=7Hz,1H),7.12,7.23(2×s,1H),
7.35(s,5H),9.82(brs,1H)。 化合物No.9（R=ClCH2CONH。R1=Me。R3=COOMe） （アンチ異性体） IRν(CHCl3)cm-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.50(d,J=6.5
Hz,2H),3.68(s,3H),3.79(s,3H),4.25(s,2H),7.24(s,1
H),7.24(t,1H)。 （シン異性体） IRν(CHCl3)cm-1：−。NMRδ(CDCl3)ppm：3.60(d,J=7H
z,2H),3.75(s,3H),3.87(s,3H),4.27(s,2H),7.18(s,1H),
7.18(t,J=7Hz,1H)。
【実施例２】
【化５】
【００１５】２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）酢酸メチルを溶媒にとかし、３−メ
トキシアクリル酸メチル試薬とナトリウムメトキシド
を加え、０℃〜１５℃で１５分間反応させる。反応液を
高速液体クロマトで分析して目的とする２−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）グルタ
コン酸ジメチルエステルの生成率を求めた。反応条件
と生成率を第二表に示した。
４−チアゾリル）酢酸メチルを溶媒にとかし、３−メ
トキシアクリル酸メチル試薬とナトリウムメトキシド
を加え、０℃〜１５℃で１５分間反応させる。反応液を
高速液体クロマトで分析して目的とする２−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）グルタ
コン酸ジメチルエステルの生成率を求めた。反応条件
と生成率を第二表に示した。
【参考例１】 （加水分解、脱炭酸反応）
【化６】
【００１６】カルボキシグルタコン酸エステルを溶媒
にとかし、塩基を加えて所定温度で所定時間かきまぜ
る。反応液を水と酢酸エチルでうすめ、分離した水層を
塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出し水洗、乾
燥、減圧濃縮する。残留物はグルタコン酸誘導体であ
る。反応条件を第三表に、生成物の物理定数を以下に示
す。
にとかし、塩基を加えて所定温度で所定時間かきまぜ
る。反応液を水と酢酸エチルでうすめ、分離した水層を
塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出し水洗、乾
燥、減圧濃縮する。残留物はグルタコン酸誘導体であ
る。反応条件を第三表に、生成物の物理定数を以下に示
す。
【００１７】化合物No.10:（R=BOCNH） （シン異性体） IRν(CHCl3)cm-1：3120,1700,1675。 dp.153〜154℃。NM
Rδ(CD3SOCD3)ppm:1.50(s,9H),3.45(d,J=7.5Hz,2H),7.0
0(t,J=7.5Hz,1H),7.13(s,1H)。 （アンチ異性体） IRν(CHCl3)cm-1：3150,1700,1630,1600.dp.165〜167
℃。NMRδ(CD3SOCD3)ppm：1.49(s,9H),3.41(d,J=7.5Hz,
2H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),7.08(s,1H)。 化合物No.11：R=CbzNH。IRν(CHCl3)cm-1：3200,1738,1
715,1690。dp.169〜172℃。NMRδ(CDCl3+CD3OD)ppm：3.
44,3.50,(2×d,J=8Hz,2H),5.25(s,2H),7.07,7.35(2×t,
J=8Hz,1H),7.12(s,1H),7.38(brs,5H)。 化合物No.13:R=HCONH。IRν(CHCl3)cm-1：3400,1718,16
90,1630.1550。dp168℃。NMRδ(CDCl3+CD3OD)ppm：3.4
5,3.63(2×d,J=7.5Hz,2H),7.14,7.32(2×t,J=7.5Hz,1
H),7.23,7.25(2×s,1H),8.51(s,1H)。
Rδ(CD3SOCD3)ppm:1.50(s,9H),3.45(d,J=7.5Hz,2H),7.0
0(t,J=7.5Hz,1H),7.13(s,1H)。 （アンチ異性体） IRν(CHCl3)cm-1：3150,1700,1630,1600.dp.165〜167
℃。NMRδ(CD3SOCD3)ppm：1.49(s,9H),3.41(d,J=7.5Hz,
2H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),7.08(s,1H)。 化合物No.11：R=CbzNH。IRν(CHCl3)cm-1：3200,1738,1
715,1690。dp.169〜172℃。NMRδ(CDCl3+CD3OD)ppm：3.
44,3.50,(2×d,J=8Hz,2H),5.25(s,2H),7.07,7.35(2×t,
J=8Hz,1H),7.12(s,1H),7.38(brs,5H)。 化合物No.13:R=HCONH。IRν(CHCl3)cm-1：3400,1718,16
90,1630.1550。dp168℃。NMRδ(CDCl3+CD3OD)ppm：3.4
5,3.63(2×d,J=7.5Hz,2H),7.14,7.32(2×t,J=7.5Hz,1
H),7.23,7.25(2×s,1H),8.51(s,1H)。
【表１】
【表２】
【表３】
Claims (1)
- 【請求項１】 チアゾ−ル酢酸誘導体(Ｉ)とアルコキシ
アクリル酸誘導体(ＩＩ)とを強塩基の存在下に反応させ
て、グルタコン酸エステル誘導体(ＩＩＩ)を製造するこ
とを特徴とするグルタコン酸誘導体の製造方法。 【化１】 （式中、 Ｒはアミノ基または保護アミノ基、 Ｒ1はエステル形成基、 Ｒ2は水素、シアノ基またはエステル化カルボキシ基、 Ｒ3は水素、シアノ基またはエステル化カルボキシ基
（ただし、Ｒ2とＲ3は同時に水素ではないものとす
る）、 Ｒ4は低級アルキル基またはアラルキル基をそれぞれ示
す）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11094693A JPH0670024B2 (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | グルタコン酸エステル誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11094693A JPH0670024B2 (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | グルタコン酸エステル誘導体の製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59176954A Division JPS6153272A (ja) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | グルタル酸誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687841A true JPH0687841A (ja) | 1994-03-29 |
| JPH0670024B2 JPH0670024B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=14548562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11094693A Expired - Lifetime JPH0670024B2 (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | グルタコン酸エステル誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0670024B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7094792B2 (en) | 2001-11-22 | 2006-08-22 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US7132436B2 (en) | 2000-05-22 | 2006-11-07 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
-
1993
- 1993-04-13 JP JP11094693A patent/JPH0670024B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7132436B2 (en) | 2000-05-22 | 2006-11-07 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US7618961B2 (en) | 2000-05-22 | 2009-11-17 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US7094792B2 (en) | 2001-11-22 | 2006-08-22 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US7671051B2 (en) | 2001-11-22 | 2010-03-02 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0670024B2 (ja) | 1994-09-07 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |