JPS6133834B2 - - Google Patents
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- JPS6133834B2 JPS6133834B2 JP1647674A JP1647674A JPS6133834B2 JP S6133834 B2 JPS6133834 B2 JP S6133834B2 JP 1647674 A JP1647674 A JP 1647674A JP 1647674 A JP1647674 A JP 1647674A JP S6133834 B2 JPS6133834 B2 JP S6133834B2
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Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアジドセフアロスポリン系化合物の製
造方法に関し、更に詳細には式（） （式中R1はアシルアミノ基を示し、R2はアルキル
基又は置換アルキル基を示し、R3は水素原子又
はアセトキシを示す。）で示される２−セフエム
化合物を不活性溶媒中ハロゲン化アジドと又はハ
ロゲン化アジドを発生せしめる条件下で反応させ
る事よりなる２−アジド−３−ハロゲノセフアロ
スポリン系化合物又は２・３−ジアジドセフアロ
スポリン系化合物の製造方法に関する。
造方法に関し、更に詳細には式（） （式中R1はアシルアミノ基を示し、R2はアルキル
基又は置換アルキル基を示し、R3は水素原子又
はアセトキシを示す。）で示される２−セフエム
化合物を不活性溶媒中ハロゲン化アジドと又はハ
ロゲン化アジドを発生せしめる条件下で反応させ
る事よりなる２−アジド−３−ハロゲノセフアロ
スポリン系化合物又は２・３−ジアジドセフアロ
スポリン系化合物の製造方法に関する。
２−アジド−３−ハロゲノセフアロスポリン系
化合物および２・３−ジアジドセフアロスポリン
系化合物は他のセフアロスポリン系化合物の合成
用中間体として有用である。
化合物および２・３−ジアジドセフアロスポリン
系化合物は他のセフアロスポリン系化合物の合成
用中間体として有用である。
セフアロスポリン系抗生物質の多くはグラム陽
性菌、陰性菌に対して有効である上、酸及びペニ
シリナーゼに対して安定で且つペニシリンに対し
て過敏な体質の患者にも投与しうるという利点が
あるので各方面から注目され、今日迄にセフロチ
ン、セフアロリジン等のすぐれた抗生物質が開発
されている。しかしながら、これらの抗生物質に
ついてもいずれ耐性菌の出現がさけられないとこ
ろから、これらの領域に於て更に新しい抗生物質
の開発が要請されている。一方、いまゝでに数多
く開発されているセフアロスポリン系抗生物質は
そのほとんどが７位、又は３位へ種々の置換基を
導入したもであり、２位に置換基を導入したもの
はほとんど知られていない。
性菌、陰性菌に対して有効である上、酸及びペニ
シリナーゼに対して安定で且つペニシリンに対し
て過敏な体質の患者にも投与しうるという利点が
あるので各方面から注目され、今日迄にセフロチ
ン、セフアロリジン等のすぐれた抗生物質が開発
されている。しかしながら、これらの抗生物質に
ついてもいずれ耐性菌の出現がさけられないとこ
ろから、これらの領域に於て更に新しい抗生物質
の開発が要請されている。一方、いまゝでに数多
く開発されているセフアロスポリン系抗生物質は
そのほとんどが７位、又は３位へ種々の置換基を
導入したもであり、２位に置換基を導入したもの
はほとんど知られていない。
即ち、セフアロスポリン系化合物の２位への置
換基の導入はＲ・Ｄ・Ｇ Cooper等が２・２・
２−トリクロロエチル−３−メチル−７−フエノ
キシアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート−１−オキサイドに四酢酸鉛を作用させ
て２位にアセトキシ基を導入した例〔J.Chem.
Soc.C340（1970）〕およびI.G.Wright等がセフア
ロスポリンスルホキシドエステルをマンニツヒ反
応の条条下で２位にメチレン基を導入し、２−メ
チレンスルホキシドエステルを合成した例〔J.
Med.Chem.14、420、（1971）〕の他にはほとんど
みるべきものがない。したがつて２位に種々の置
換基を導入する効果的な方法を開発することは、
多数の新規抗生物質の合成を可能とし、前記の如
き要請にも合致することから極めて意義のあるこ
とである。
換基の導入はＲ・Ｄ・Ｇ Cooper等が２・２・
２−トリクロロエチル−３−メチル−７−フエノ
キシアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート−１−オキサイドに四酢酸鉛を作用させ
て２位にアセトキシ基を導入した例〔J.Chem.
Soc.C340（1970）〕およびI.G.Wright等がセフア
ロスポリンスルホキシドエステルをマンニツヒ反
応の条条下で２位にメチレン基を導入し、２−メ
チレンスルホキシドエステルを合成した例〔J.
Med.Chem.14、420、（1971）〕の他にはほとんど
みるべきものがない。したがつて２位に種々の置
換基を導入する効果的な方法を開発することは、
多数の新規抗生物質の合成を可能とし、前記の如
き要請にも合致することから極めて意義のあるこ
とである。
本発明者等は種々研究の結果、２−セフエム化
合物にハロゲン化アジドを作用させるときは、２
位にアジド基が、また３位にはハロゲン原子或い
はアジド基が導入されるという新知見を得本発明
を完成した。
合物にハロゲン化アジドを作用させるときは、２
位にアジド基が、また３位にはハロゲン原子或い
はアジド基が導入されるという新知見を得本発明
を完成した。
本発明に於ては原料として種々の２−セフエム
化合物が用いられるが、本発明の方法は２−セフ
エム化合物の２位及び３位に於ける反応に関する
ものであり、これらの化合物の３位、４位、７位
に結合している側鎖の基は本発明の反応に直接に
関与しない。したがつて、一般的にはこれらの２
−セフエム化合物は本発明に於ける反応条件、即
ち、ハロゲン化アジドの存在下或いはハロゲン化
アジドを発生せしめる環境下に於て、実質的に不
都合な副反応を生起しない限り如何なるものも使
用することが可能である。このような２−セフエ
ム化合物の好ましい例としては、たとえば式
（）で示される化合物が挙げられる。式（）
中R1で示される基の具体例としては、たとえば
フエニルアセトアミド、アミノ基が保護されたα
−アミノ−α−フエニルアセトアミド、カルボキ
シ基が保護されたα−カルボキシ−α−フエニル
アセトアミド、フエノキシアセトアミド、フエニ
ルチオアセトアミド、アミノ基が保護されたα−
アミノ−α−アリールアルキルアセトアミド、ア
ミノ基が保護されたα−アミノ−α−アルキルア
セトアミド、α−フエニル−α−アシルオキシア
セトアミド、スルホ基が保護されたα−スルホ−
α−フエニルアセトアミド、α−アルキルオキシ
−α−フエニルアセトアミド、スルホ基が保護さ
れたα−スルホ−α−アルキルアセトアミド等の
アシルアミノ基系のものを挙げることができ、
R2で示される基の具体例としては、ベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メ
チル、エチル、ｔ−ブチル、２・２・２−トリク
ロロエチル、ベンズヒドリル、トリチル、フエナ
シル、エトキシメチル等のアルキル基又は置換ア
ルキル基を挙げることができ、そしてR3で示さ
れる基の具体例としては、水素原子又はアセトキ
シを挙げることができる。
化合物が用いられるが、本発明の方法は２−セフ
エム化合物の２位及び３位に於ける反応に関する
ものであり、これらの化合物の３位、４位、７位
に結合している側鎖の基は本発明の反応に直接に
関与しない。したがつて、一般的にはこれらの２
−セフエム化合物は本発明に於ける反応条件、即
ち、ハロゲン化アジドの存在下或いはハロゲン化
アジドを発生せしめる環境下に於て、実質的に不
都合な副反応を生起しない限り如何なるものも使
用することが可能である。このような２−セフエ
ム化合物の好ましい例としては、たとえば式
（）で示される化合物が挙げられる。式（）
中R1で示される基の具体例としては、たとえば
フエニルアセトアミド、アミノ基が保護されたα
−アミノ−α−フエニルアセトアミド、カルボキ
シ基が保護されたα−カルボキシ−α−フエニル
アセトアミド、フエノキシアセトアミド、フエニ
ルチオアセトアミド、アミノ基が保護されたα−
アミノ−α−アリールアルキルアセトアミド、ア
ミノ基が保護されたα−アミノ−α−アルキルア
セトアミド、α−フエニル−α−アシルオキシア
セトアミド、スルホ基が保護されたα−スルホ−
α−フエニルアセトアミド、α−アルキルオキシ
−α−フエニルアセトアミド、スルホ基が保護さ
れたα−スルホ−α−アルキルアセトアミド等の
アシルアミノ基系のものを挙げることができ、
R2で示される基の具体例としては、ベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メ
チル、エチル、ｔ−ブチル、２・２・２−トリク
ロロエチル、ベンズヒドリル、トリチル、フエナ
シル、エトキシメチル等のアルキル基又は置換ア
ルキル基を挙げることができ、そしてR3で示さ
れる基の具体例としては、水素原子又はアセトキ
シを挙げることができる。
本発明に於て原料として使用される２−セフエ
ム化合物は、例えば対応する３−セフエム化合物
をピリジン水の中で、等モルのNaOHで緩和に加
水分解する事により生成する２−セフエム−４カ
ルボン酸をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオ
ペンチルアセタールを用いｐ−メトキシベンジル
アルコール等のアルコールと反応さす事により、
或いは３−セフエム−４−カルボン酸を酸クロラ
イドとなし、第３級塩基及び所望のアルコールと
反応さす事により得られる。
ム化合物は、例えば対応する３−セフエム化合物
をピリジン水の中で、等モルのNaOHで緩和に加
水分解する事により生成する２−セフエム−４カ
ルボン酸をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオ
ペンチルアセタールを用いｐ−メトキシベンジル
アルコール等のアルコールと反応さす事により、
或いは３−セフエム−４−カルボン酸を酸クロラ
イドとなし、第３級塩基及び所望のアルコールと
反応さす事により得られる。
不活性溶媒としては酢酸エチル等のエステル
類、１・４−ジオキサン、エーテル等のエーテル
類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサ
ン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロホルム、クロ
ロホルム、四塩化炭素等の含塩素類、アセトニト
リル等のニトリル類、ニトロメタン等の含ニトロ
基類等が用いられる。このうち、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル等
の溶媒は２位にアジド基、３位にハロゲン原子を
導入する反応に用いるのが好ましくニトロメタ
ン、四塩化炭素等の溶媒は２位及び３位へ同時に
アジド基を導入する反応に用いるのが好ましい。
類、１・４−ジオキサン、エーテル等のエーテル
類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサ
ン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロホルム、クロ
ロホルム、四塩化炭素等の含塩素類、アセトニト
リル等のニトリル類、ニトロメタン等の含ニトロ
基類等が用いられる。このうち、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル等
の溶媒は２位にアジド基、３位にハロゲン原子を
導入する反応に用いるのが好ましくニトロメタ
ン、四塩化炭素等の溶媒は２位及び３位へ同時に
アジド基を導入する反応に用いるのが好ましい。
ハロゲン化アジドとしては沃化アジド、臭化ア
ジド及び塩化アジドを挙げることができる。これ
らのハロゲン化アジドは予め調製されたものを用
いてもよいが、例えば沃化アジドに於ては、反応
時に不活性溶媒中に於てNaN3とIClから調製した
ものを溶媒と共にそのまゝ用いてもよく、ハロゲ
ン化アジドの性質を考慮すれば後者の方が安全で
あり好ましい。この場合、使用するNaN3とIClと
の量は、用いられる溶媒、および目的とする生成
物の種類によつて著しく異り、ニトロメタン、四
塩化炭素等の溶媒を用いて２位及び３位に同時に
アジド基を導入する場合にはIClに対してモル比
で２倍以上のNaN3が用いられ、２位にアジド
基、３位にハロゲン原子を導入する場合には、等
モル乃至や過剰モルのNaN3が使用される。また
アセトニトリル、ジクロロメタン、ジオキサン、
酢酸エチル等の溶媒を用いて２位にアジド基、３
位にハロゲン原子を導入する場合には、IClに対
して等モル乃至過剰モルのNaN3が使用される。
ジド及び塩化アジドを挙げることができる。これ
らのハロゲン化アジドは予め調製されたものを用
いてもよいが、例えば沃化アジドに於ては、反応
時に不活性溶媒中に於てNaN3とIClから調製した
ものを溶媒と共にそのまゝ用いてもよく、ハロゲ
ン化アジドの性質を考慮すれば後者の方が安全で
あり好ましい。この場合、使用するNaN3とIClと
の量は、用いられる溶媒、および目的とする生成
物の種類によつて著しく異り、ニトロメタン、四
塩化炭素等の溶媒を用いて２位及び３位に同時に
アジド基を導入する場合にはIClに対してモル比
で２倍以上のNaN3が用いられ、２位にアジド
基、３位にハロゲン原子を導入する場合には、等
モル乃至や過剰モルのNaN3が使用される。また
アセトニトリル、ジクロロメタン、ジオキサン、
酢酸エチル等の溶媒を用いて２位にアジド基、３
位にハロゲン原子を導入する場合には、IClに対
して等モル乃至過剰モルのNaN3が使用される。
反応は−80〜80℃に於て実施することができる
が、通常は−60〜50℃に於て行うことが望まし
く、反応時間は２−セフエム化合物、ハロゲン化
アジド、不活性溶媒、反応温度等の条件に応じて
最高の収率の得られるまで行えばよく、５〜48時
間、多くの場合30分〜12時間行うことにより目的
を達成することができる。
が、通常は−60〜50℃に於て行うことが望まし
く、反応時間は２−セフエム化合物、ハロゲン化
アジド、不活性溶媒、反応温度等の条件に応じて
最高の収率の得られるまで行えばよく、５〜48時
間、多くの場合30分〜12時間行うことにより目的
を達成することができる。
反応終了後、反応混合物より目的物質を分離精
製するには何等格別の方法を用いる必要はなく、
かゝる目的のために通常用いられる周知の手段、
例えば溶媒抽出、洗浄、結晶化、或いは場合によ
りカラムクロマトグラフイー等により容易に目的
を達成することができる。
製するには何等格別の方法を用いる必要はなく、
かゝる目的のために通常用いられる周知の手段、
例えば溶媒抽出、洗浄、結晶化、或いは場合によ
りカラムクロマトグラフイー等により容易に目的
を達成することができる。
以下に本発明の実施例及び参考例を示し、本発
明を更に詳細かつ具体的に説明するが、これは本
発明の範囲を限定するものではない。
明を更に詳細かつ具体的に説明するが、これは本
発明の範囲を限定するものではない。
参考例 １
(a) ７−フエニルアセトアミド−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート250ｇ（552.4ミリモル）をピリジ
ン6.4にとかし氷冷撹拌下水6.5及びＮ／
10NaOH液5.524を加えた後、氷室に45時間
放置する。反応終了後溶媒を減圧留去して得た
残査を水に溶かし、酢酸エチルで洗い、水相を
氷冷下希塩酸で中和し析出する結晶を取水洗
し、次いで酢酸エチルで洗い乾燥すると白色結
晶110ｇ（m.p.190〜193℃）を得る。液と結
晶洗浄液より更に白色結晶30ｇを得る。収率
76.3％。
−セフエム−４−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート250ｇ（552.4ミリモル）をピリジ
ン6.4にとかし氷冷撹拌下水6.5及びＮ／
10NaOH液5.524を加えた後、氷室に45時間
放置する。反応終了後溶媒を減圧留去して得た
残査を水に溶かし、酢酸エチルで洗い、水相を
氷冷下希塩酸で中和し析出する結晶を取水洗
し、次いで酢酸エチルで洗い乾燥すると白色結
晶110ｇ（m.p.190〜193℃）を得る。液と結
晶洗浄液より更に白色結晶30ｇを得る。収率
76.3％。
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3280（NH）、1760（β−
lactam）、1740（CO2H）、1650（NHCO） (b) ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセト
アミド−３−メチル−２−セフエム−４−カル
ボキシレート ７−フエニルアセトアミド−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボン酸14ｇ（42.1ミリモ
ル）を乾燥ジクロロメタンに懸濁し、アニスア
ルコール6.4ｇ（46.3ミリモル）を加える。氷
冷下撹拌しながらＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジネオペンチルアセタール10.75ｇ（46.5ミ
リモル）の乾燥ジクロロメタン溶液、を滴下
し、室温にて一液撹拌する。反応液を希
NaHCO3液で洗浄し、次いで水先乾燥後溶媒を
減圧留去し得た残査をメタノールより再結晶す
ると白色結晶11.0ｇ（収率57.5％、m.p165.5〜
166℃）を得る。
lactam）、1740（CO2H）、1650（NHCO） (b) ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセト
アミド−３−メチル−２−セフエム−４−カル
ボキシレート ７−フエニルアセトアミド−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボン酸14ｇ（42.1ミリモ
ル）を乾燥ジクロロメタンに懸濁し、アニスア
ルコール6.4ｇ（46.3ミリモル）を加える。氷
冷下撹拌しながらＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジネオペンチルアセタール10.75ｇ（46.5ミ
リモル）の乾燥ジクロロメタン溶液、を滴下
し、室温にて一液撹拌する。反応液を希
NaHCO3液で洗浄し、次いで水先乾燥後溶媒を
減圧留去し得た残査をメタノールより再結晶す
ると白色結晶11.0ｇ（収率57.5％、m.p165.5〜
166℃）を得る。
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3280（NH）、1770（β−
lactam）、1730（CO2R）、1650（NHCO） 参考例 ２ (a) ７−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
α−フエニルアセトアミド）−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブト
キシカルボニアアミノ−α−フエニルアセトア
ミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート2.97ｇ（5.2ミリモル）をピリジ
ン160mlと水100mlの混液にとかし、氷冷撹拌下
Ｎ／10NaOH液52.0mlを加え４時間撹拌を続け
る。反応終了後溶媒を減圧留去して得た残査を
水に溶かし、酢酸エチルで洗い、水相を氷冷下
希塩酸にて中和し、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル相を水洗乾燥し、溶媒を減圧濃縮し析出
した結晶を酢酸エチルで洗うと白色結晶1.27ｇ
（54.2％）m.p.197〜198℃（分解）を得る。
lactam）、1730（CO2R）、1650（NHCO） 参考例 ２ (a) ７−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
α−フエニルアセトアミド）−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブト
キシカルボニアアミノ−α−フエニルアセトア
ミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート2.97ｇ（5.2ミリモル）をピリジ
ン160mlと水100mlの混液にとかし、氷冷撹拌下
Ｎ／10NaOH液52.0mlを加え４時間撹拌を続け
る。反応終了後溶媒を減圧留去して得た残査を
水に溶かし、酢酸エチルで洗い、水相を氷冷下
希塩酸にて中和し、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル相を水洗乾燥し、溶媒を減圧濃縮し析出
した結晶を酢酸エチルで洗うと白色結晶1.27ｇ
（54.2％）m.p.197〜198℃（分解）を得る。
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3320、3280（NH）、1760（β
−
lactam）、1740、1725（CO2H）、1690（−
OCONH−）、1660（CONH） (b) ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−α−フエニルアセトア
ミド）−３−メチル−２−セフエム−４−カル
ボキシレート ７−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
α−フエニルアセトアミド）−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボン酸1.15ｇ（2.57ミリ
モル）を乾燥ジクロロメタンに懸濁しアニスア
ルコール536.8mg（3.89ミリモル）を加える。
氷冷下撹拌しながらＮ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジネオペンチルアセタール2.375ｇ（10.26
ミリモル）の乾燥ジクロロメタン溶液を滴下
し、室温にて20分撹拌する。反応液を氷水中に
注入しクロロホルムを加え、抽出液を希
NaHCO3液で、次いで洗浄乾燥後、溶媒を減圧
留去して得た残査をエーテルで洗うと白色結晶
758mg（51.9％）m.p.137〜140℃を得る。
−
lactam）、1740、1725（CO2H）、1690（−
OCONH−）、1660（CONH） (b) ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−α−フエニルアセトア
ミド）−３−メチル−２−セフエム−４−カル
ボキシレート ７−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
α−フエニルアセトアミド）−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボン酸1.15ｇ（2.57ミリ
モル）を乾燥ジクロロメタンに懸濁しアニスア
ルコール536.8mg（3.89ミリモル）を加える。
氷冷下撹拌しながらＮ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジネオペンチルアセタール2.375ｇ（10.26
ミリモル）の乾燥ジクロロメタン溶液を滴下
し、室温にて20分撹拌する。反応液を氷水中に
注入しクロロホルムを加え、抽出液を希
NaHCO3液で、次いで洗浄乾燥後、溶媒を減圧
留去して得た残査をエーテルで洗うと白色結晶
758mg（51.9％）m.p.137〜140℃を得る。
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3320（NH）、1785（β−
lactam）、1745（CO2R）、1700（−OCONH
−）、1670（NHCO） 実施例 １ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−
セフアム−４−カルボキシレート NaN33.30ｇ（50.8ミリモル）を乾燥アセトニト
リルに懸濁し−５℃〜−10℃に保ちながら撹拌下
IC13.82ｇ（23.5ミリモル）を乾燥アセトニトリ
ルに溶かした液を10分間で滴下する。暫時撹拌後
−40℃に冷却しｐ−メトキシベンジル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−メチル−２−セフエム−
４−カルボキシレート2.30ｇ（5.08ミリモル）を
少量ずつ加える。−35℃〜−30℃に30分間保つた
後、徐々に室温にもどしながら２時間撹拌を続け
る。反応終了後、反応液を減圧留去し、残査を酢
酸エチルに溶かし水洗し希チオ硫酸ソーダ溶液で
洗い水洗乾燥後、溶媒を減圧留去すると3.18ｇの
粘稠性物質を得る。これをシリカゲル（60〜100
メツシユ）440ｇのカラムを用いベンゼンと酢酸
エチルの混液（容積比４：１）を溶出液としてカ
ラムクロマトグラフイーを行うと、第１のフラク
シヨンよりｐ−メトキシベンジル−７−フエニル
アセトアミド−２−アジド−３−ヨード−３−メ
チル−セフアム−４−カルボキシレートの１つ(A)
を654mg（20.7％）の得量で得る。
lactam）、1745（CO2R）、1700（−OCONH
−）、1670（NHCO） 実施例 １ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−
セフアム−４−カルボキシレート NaN33.30ｇ（50.8ミリモル）を乾燥アセトニト
リルに懸濁し−５℃〜−10℃に保ちながら撹拌下
IC13.82ｇ（23.5ミリモル）を乾燥アセトニトリ
ルに溶かした液を10分間で滴下する。暫時撹拌後
−40℃に冷却しｐ−メトキシベンジル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−メチル−２−セフエム−
４−カルボキシレート2.30ｇ（5.08ミリモル）を
少量ずつ加える。−35℃〜−30℃に30分間保つた
後、徐々に室温にもどしながら２時間撹拌を続け
る。反応終了後、反応液を減圧留去し、残査を酢
酸エチルに溶かし水洗し希チオ硫酸ソーダ溶液で
洗い水洗乾燥後、溶媒を減圧留去すると3.18ｇの
粘稠性物質を得る。これをシリカゲル（60〜100
メツシユ）440ｇのカラムを用いベンゼンと酢酸
エチルの混液（容積比４：１）を溶出液としてカ
ラムクロマトグラフイーを行うと、第１のフラク
シヨンよりｐ−メトキシベンジル−７−フエニル
アセトアミド−２−アジド−３−ヨード−３−メ
チル−セフアム−４−カルボキシレートの１つ(A)
を654mg（20.7％）の得量で得る。
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3250（NH）、2110（N3）、1775
（β
−lactam）、1730（CO2R）、1655（CONH） NMR τ（CDCl3、60MNz） 8.27（3H、ｓ）、6.41（2H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.31（1H、ｓ）、4.88（2H、ｓ）、4.64
（1H、ｄ）、4.54（1H、ｑ）、4.40（1H、ｓ）、
3.49（1H、ｄ、broad）、2.92（4H、ｑ）、2.73
（5H、ｓ） 第２のフラクシヨンよりｐ−メトキシベンジル
−７−フエニルアセトアミド−２−アジド−３−
ヨード−３−メチル−セフアム−４−カルボキシ
レートの１つ(B)を1.09ｇ（34.5％）の得量で得
る。
（β
−lactam）、1730（CO2R）、1655（CONH） NMR τ（CDCl3、60MNz） 8.27（3H、ｓ）、6.41（2H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.31（1H、ｓ）、4.88（2H、ｓ）、4.64
（1H、ｄ）、4.54（1H、ｑ）、4.40（1H、ｓ）、
3.49（1H、ｄ、broad）、2.92（4H、ｑ）、2.73
（5H、ｓ） 第２のフラクシヨンよりｐ−メトキシベンジル
−７−フエニルアセトアミド−２−アジド−３−
ヨード−３−メチル−セフアム−４−カルボキシ
レートの１つ(B)を1.09ｇ（34.5％）の得量で得
る。
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3250（NH）、2110（N3）、1775
（β
−lactam）、1740（CO2R）、1655（CONH） NMR τ（CDCl3、60MHz） 8.28（3H、ｓ）、6.43（2H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.55（1H、ｓ）、4.85（2H、ｓ）、4.85
（1H、ｄ）、4.85（1H、ｓ）、4.43（1H、ｑ）、
2.90（4H、ｑ）、2.75（5H、ｓ）、2.75附近
（1H、ｄ、broad） 実施例 ２ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−３−メチル−２・３−ジアジド−セフア
ム−４−カルボキシレート NaN32.60ｇ（40ミリモル）を乾燥ニトロメタ
ンに懸濁し−５℃〜−10℃に保ちながら撹拌下
ICl 2.98ｇ（18.4ミリモル）を乾燥ニトロメタン
に溶かした液を10分間で適下する。暫時撹拌後−
30℃に冷却し、ｐ−メトキシベンジル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−メチル−２−セフエム−
４−カルボキシレート1.81ｇ（4.0ミリモル）を
少量ずつ加える。−30℃に10分間保つた後、徐々
に室温にもどしながら２時間10分撹拌を続ける。
反応終了後、反応液を減圧留去し残査を酢酸エチ
ルに溶かし水洗し、希チオ硫酸ソーダ溶液で洗い
水洗乾燥後、溶媒を減圧留去すると、ｐ−メトキ
シベンジル−７−フエニルアセトアミド−３−メ
チル−２・３−ジアジド−セフアム−４−カルボ
キシレートを2.117ｇ（98.5％）の得量で得る。
（β
−lactam）、1740（CO2R）、1655（CONH） NMR τ（CDCl3、60MHz） 8.28（3H、ｓ）、6.43（2H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.55（1H、ｓ）、4.85（2H、ｓ）、4.85
（1H、ｄ）、4.85（1H、ｓ）、4.43（1H、ｑ）、
2.90（4H、ｑ）、2.75（5H、ｓ）、2.75附近
（1H、ｄ、broad） 実施例 ２ ｐ−メトキシベンジル−７−フエニルアセトア
ミド−３−メチル−２・３−ジアジド−セフア
ム−４−カルボキシレート NaN32.60ｇ（40ミリモル）を乾燥ニトロメタ
ンに懸濁し−５℃〜−10℃に保ちながら撹拌下
ICl 2.98ｇ（18.4ミリモル）を乾燥ニトロメタン
に溶かした液を10分間で適下する。暫時撹拌後−
30℃に冷却し、ｐ−メトキシベンジル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−メチル−２−セフエム−
４−カルボキシレート1.81ｇ（4.0ミリモル）を
少量ずつ加える。−30℃に10分間保つた後、徐々
に室温にもどしながら２時間10分撹拌を続ける。
反応終了後、反応液を減圧留去し残査を酢酸エチ
ルに溶かし水洗し、希チオ硫酸ソーダ溶液で洗い
水洗乾燥後、溶媒を減圧留去すると、ｐ−メトキ
シベンジル−７−フエニルアセトアミド−３−メ
チル−２・３−ジアジド−セフアム−４−カルボ
キシレートを2.117ｇ（98.5％）の得量で得る。
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3280（NH）、2110（N3）、1775
（β
−lactam）、1740（CO2R）、1660（CONH） NMR τ（CDCl3、60MHz） 8.41（3H、ｓ）、6.39（2H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.66（1H、ｓ）、4.46（1H、ｓ）、4.86
（2H、ｓ）、4.71（1H、ｄ）、4.59（1H、ｑ）、
3.32（1H、ｄ）、2.91（4H、ｑ）、2.72（5H、
ｓ）、 元素分析値 C24H24N8O5S1として計算値Ｃ＝
53.72％、Ｈ＝4.50％、Ｎ＝20.88％ 実測値Ｃ＝
53.41％、Ｈ＝4.60％、Ｎ＝20.26％ 実施例 ３ ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−α−フエニルアセトアミ
ド）−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−
セフアム−４−カルボキシレート NaN3497mg（7.64ミリモル）、ICl 561mg（3.45
ミリモル）、ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニルアセ
トアミド）−３−メチル−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート350mg（0.62ミリモル）を用い実
施例１と同様に行うと、ｐ−メトキシベンジル−
７−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−
フエニルアセトアミド）−２−アジド−３−ヨー
ド−３−メチル−セフアム−４−カルボキシレー
トを383mg（84.5％）の収率で得る。
（β
−lactam）、1740（CO2R）、1660（CONH） NMR τ（CDCl3、60MHz） 8.41（3H、ｓ）、6.39（2H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.66（1H、ｓ）、4.46（1H、ｓ）、4.86
（2H、ｓ）、4.71（1H、ｄ）、4.59（1H、ｑ）、
3.32（1H、ｄ）、2.91（4H、ｑ）、2.72（5H、
ｓ）、 元素分析値 C24H24N8O5S1として計算値Ｃ＝
53.72％、Ｈ＝4.50％、Ｎ＝20.88％ 実測値Ｃ＝
53.41％、Ｈ＝4.60％、Ｎ＝20.26％ 実施例 ３ ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−α−フエニルアセトアミ
ド）−２−アジド−３−ヨード−３−メチル−
セフアム−４−カルボキシレート NaN3497mg（7.64ミリモル）、ICl 561mg（3.45
ミリモル）、ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニルアセ
トアミド）−３−メチル−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート350mg（0.62ミリモル）を用い実
施例１と同様に行うと、ｐ−メトキシベンジル−
７−（α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−
フエニルアセトアミド）−２−アジド−３−ヨー
ド−３−メチル−セフアム−４−カルボキシレー
トを383mg（84.5％）の収率で得る。
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3320（NH）、2110（N3）、1780
（β
−lactam）、1740（CO2R）、1685（−OCONH
−） NMR τ（CDCl3、60MHz） 8.60（9H、ｓ）、8.20（3H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.54（1H、ｓ）、4.93（1H、ｓ）、4.84
（2H、ｓ）、4.84（1H、ｄ）、4.78（1H、ｄ）、
4.33（1H、ｑ）、2.91（4H、ｑ）、2.68（5H、
ｓ） 実施例 ４ ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−α−フエニルアセトアミ
ド）−３−メチル−２・３−ジアジド−セフア
ム−４−カルボキシレート ニトロメタンを溶媒とし実施例３と同様に行う
と、粗ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−α−フエニルアセトア
ミド）−３−メチル−２・３−ジアジド−セフア
ム−４−カルボキシレートを397mg（98.8％）の
収率で得る。これはほぼ純粋であるが、シリカゲ
ルのカラムを用いベンゼンと酢酸エチルの混液
（容積比４：１）を溶出液としてカラムクロマト
グラフイーを行うと純粋になる。
（β
−lactam）、1740（CO2R）、1685（−OCONH
−） NMR τ（CDCl3、60MHz） 8.60（9H、ｓ）、8.20（3H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.54（1H、ｓ）、4.93（1H、ｓ）、4.84
（2H、ｓ）、4.84（1H、ｄ）、4.78（1H、ｄ）、
4.33（1H、ｑ）、2.91（4H、ｑ）、2.68（5H、
ｓ） 実施例 ４ ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−α−フエニルアセトアミ
ド）−３−メチル−２・３−ジアジド−セフア
ム−４−カルボキシレート ニトロメタンを溶媒とし実施例３と同様に行う
と、粗ｐ−メトキシベンジル−７−（α−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−α−フエニルアセトア
ミド）−３−メチル−２・３−ジアジド−セフア
ム−４−カルボキシレートを397mg（98.8％）の
収率で得る。これはほぼ純粋であるが、シリカゲ
ルのカラムを用いベンゼンと酢酸エチルの混液
（容積比４：１）を溶出液としてカラムクロマト
グラフイーを行うと純粋になる。
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3320（NH）、2120（N3）、1780
（β
−lactam）、1740（CO2R）、1685（−Ｏ−
CONH−） NMR τ（CDCl3、60MHz） 8.60（9H、ｓ）、8.43（3H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.56（1H、ｓ）、5.55（1H、ｓ）、4.88
（2H、ｓ）、4.6〜4.9（1H、broad）、4.76
（1H、ｄ）、4.33（1H、ｑ）、2.91（4H、ｑ）、
2.63（5H、ｓ） 実施例 ５ NaN3115mg（1.77ミリモル）、ICl 130mg（0.805
ミリモル）、ｐ−メトキシベンジル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−メチル−２−セフエム−４
−カルボキシレート80mg（0.177ミリモル）及び
溶媒として酢酸エチルを用い、実施例１と同様に
反応を行う。反応終了後、反応液を水洗し希チオ
硫酸ソーダ液で洗い水洗乾燥後、溶媒を留去する
と91.6mgの物質を得る。これはIR及びNMRによ
り分析すると、ｐ−メトキシベンジル−７−フエ
ニルアセトアミド−２−アジド−３−ヨード−３
−メチル−セフアム−４−カルボキシレートの１
つ(A)と(B)を２：５の割合で含有する。
（β
−lactam）、1740（CO2R）、1685（−Ｏ−
CONH−） NMR τ（CDCl3、60MHz） 8.60（9H、ｓ）、8.43（3H、ｓ）、6.21（3H、
ｓ）、5.56（1H、ｓ）、5.55（1H、ｓ）、4.88
（2H、ｓ）、4.6〜4.9（1H、broad）、4.76
（1H、ｄ）、4.33（1H、ｑ）、2.91（4H、ｑ）、
2.63（5H、ｓ） 実施例 ５ NaN3115mg（1.77ミリモル）、ICl 130mg（0.805
ミリモル）、ｐ−メトキシベンジル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−メチル−２−セフエム−４
−カルボキシレート80mg（0.177ミリモル）及び
溶媒として酢酸エチルを用い、実施例１と同様に
反応を行う。反応終了後、反応液を水洗し希チオ
硫酸ソーダ液で洗い水洗乾燥後、溶媒を留去する
と91.6mgの物質を得る。これはIR及びNMRによ
り分析すると、ｐ−メトキシベンジル−７−フエ
ニルアセトアミド−２−アジド−３−ヨード−３
−メチル−セフアム−４−カルボキシレートの１
つ(A)と(B)を２：５の割合で含有する。
実施例 ６
NaN3115mg（1.77ミリモル）、ICl 130mg（0.805
ミリモル）及び溶媒として四塩化炭素を用い、実
施例１と同様に行つた後、−20℃に冷却しｐ−メ
トキシベンジル−７−フエニルアセトアミド−３
−メチル−２−セフエム−４−カルボキシレート
80mg（0.177ミリモル）を少量ずつ加える。以後
実施例１と同様に行うと82.9mgの物質を得る。IR
及びNMRによりこれを分析すると、ｐ−メトキ
シベンジル−７−フエニルアセトアミド−３−メ
チル−２・３−ジアジド−セフアム−４−カルボ
キシレートを含有する。
ミリモル）及び溶媒として四塩化炭素を用い、実
施例１と同様に行つた後、−20℃に冷却しｐ−メ
トキシベンジル−７−フエニルアセトアミド−３
−メチル−２−セフエム−４−カルボキシレート
80mg（0.177ミリモル）を少量ずつ加える。以後
実施例１と同様に行うと82.9mgの物質を得る。IR
及びNMRによりこれを分析すると、ｐ−メトキ
シベンジル−７−フエニルアセトアミド−３−メ
チル−２・３−ジアジド−セフアム−４−カルボ
キシレートを含有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中R1はアシルアミノ基を示し、R2はアルキル
基又は置換アルキル基を示し、R3は水素原子又
はアセトキシを示す。）で示される２−セフエム
化合物を不活性溶媒中ハロゲン化アジドと又はハ
ロゲン化アジドを発生せしめる条件下で反応させ
る事を特徴とする２−アジド−３−ハロゲノセフ
アロスポリン系化合物又は２・３−ジアジドセフ
アロスポリン系化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1647674A JPS6133834B2 (ja) | 1974-02-08 | 1974-02-08 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1647674A JPS6133834B2 (ja) | 1974-02-08 | 1974-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS50108284A JPS50108284A (ja) | 1975-08-26 |
| JPS6133834B2 true JPS6133834B2 (ja) | 1986-08-04 |
Family
ID=11917316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1647674A Expired JPS6133834B2 (ja) | 1974-02-08 | 1974-02-08 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6133834B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63254197A (ja) * | 1987-04-10 | 1988-10-20 | 日研化学株式会社 | 安定な香気成分の製造方法 |
| JPH0246900U (ja) * | 1988-09-26 | 1990-03-30 |
-
1974
- 1974-02-08 JP JP1647674A patent/JPS6133834B2/ja not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63254197A (ja) * | 1987-04-10 | 1988-10-20 | 日研化学株式会社 | 安定な香気成分の製造方法 |
| JPH0246900U (ja) * | 1988-09-26 | 1990-03-30 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS50108284A (ja) | 1975-08-26 |
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