KR790000903B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조법 - Google Patents

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Description

세팔로스포린 화합물의 제조법

본 발명은 다음과 같은 일반식

[식 중 R¹은 수소원자, 시아노기, 알콕시카아보닐기, 아실아미노기, 알콕시카아보닐아미노기, 임의로 치환된-알킬기, -알케닐기, 알키닐기, -아릴기, -아랄킬기, -알킬티오기, -알케닐티오기, -알키닐티오기, -아릴티오기, -아랄킬티오기, -카아바모일기, -알킬술포닐기 또는 아미노슬포닐기를 나타내고; R²는 수소원자, 시아노기, 알콕시카아보닐기, 임의로 치환된-알킬기, -알케닐기, -알키닐기, -아릴기, -아랄킬기, -알킬티오기, -알케닐티오기, -알키닐티오기, -아릴티오기, -아랄킬티오기, -알킬옥시기, -알케닐옥시기, -알키닐옥시기, -아릴옥시기, -아랄킬옥시기, -복소환기, -복소환옥시기, -복소환티오기 또는 알킬술포닐기를 나타내고; R³는 저급알킬기 또는 임의로 치환된 아랄킬기를 나타내고; R⁴는 카아복실기 또는 보호된 카아복실기를 나타내고; A는 수소, 아지도 또는 구조식-B-E(여기서, B는 산소 또는 유황이고, E는 아실, 저급알킬, 임의로 치환된-카아바모일, -티오카아바모일 또는 복소환기를 나타낸다)를 나타냄]으로 표시되는 세팔로스포린 화합물의 신규한 제조법에 관한 것이다.

상기의 구조식(I)에서, R¹은 수소원자, 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸) 또는 아릴기(예, 페닐 또는 나프틸)가 적합하며; R²는 수소원자, 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 삼급부틸), 아릴기(예, 페닐 또는 나프틸), 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기(예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필터오 또는 이소프로필티오), 2∼4개의 탄소원자를 갖는 알키닐티오기(예, 프로파르길티오), 아릴티오기(예, 페닐티오), 1∼4개의 탄소원자를 갖는 아지도알킬티오기(예, 아지도메틸티오 또는 아지도에틸티오), 알킬성분에 1∼4개의 탄소원자를 갖는 시아노알킬티오기(예, 시아노메틸티오 또는 시아노에틸티오), 1∼4개의 탄소원자를 갖는 탄소원자를 갖는 시아노알킬티오기(예, 시아노메틸티오 또는 시아노에틸티오), 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬슬포닐기(예, 메틸슬포닐 또는 에틸슬포닐), 1∼3개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기(예, 이미다졸릴티오, 티아디아졸릴티오, 트리아졸릴티오, 티에닐티오, 이속사졸릴티오, 메틸이속사졸릴티오, 테트라졸릴티오, 메틸테트라졸릴티오, 피리미디닐티오 또는 피리딜티오)로 치환될 수 있는 고리 중에 한개 또는 그 이상의 유황, 질소 및/또는 산소원자를 함유하는 5-또는 6-원 복소환티오기, 1∼3개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기(예, 이속사졸릴옥시, 메틸이속사졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 티에닐옥시, 테트라졸릴옥시, 메틸테트라졸릴옥시, 피리미디닐옥시, 또는 피리딜옥시)로 치환될 수 있는 고리 중에 한개 또는 그 이상의 유황, 질소 및/또는 산소원자를 함유하는 5-또는 6-원 복소환옥소기, 1∼3개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기(예, 티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 메틸이속사졸릴, 테트라졸릴, 메틸테트라졸릴, 피리미디닐 또는 피리딜)와 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬슬포닐기(예, 메틸슬포닐, 에틸슬포닐 또는 n-프로필슬포닐)로 치환될 수 있는 고리 중에 한개 또는 그 이상의 유황, 질소 및/또는 산소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환기가 적합하며; R³는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸)가 적합하며; R⁴는 카아복실기 또는 알킬성분에 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카아보닐기(예, 메톡시카아보닐, 에톡시카아보닐, n-프로폭시카아보닐 또는 n-부톡시카아보닐)와 같은 보호된 카아복실기, 알킬성분에 1∼4개의 탄소원자를 갖는 할로게노알콕시카아보닐기(예, 디클로로에톡시카아보닐 또는 트리클로로에톡시카아보닐) 할로겐, 메톡시 또는 니트로로 임의로 치환된 벤질옥시 카아보닐기(예, 벤질옥시카아보닐, p-클로로벤질옥시카아보닐, p-메톡시벤질옥시카아보닐 또는 p-니트로벤질옥시카아보닐, 디페닐메틸옥시카아보닐기), 각각의 알킬성분에 1∼4개의 탄소원자를 갖는 트리알킬실릴옥시카아보닐기(예, 트리메틸실릴옥시카아보닐 또는 트리에틸실릴옥시카아보닐), 각각의 알킬성분에 1∼4개의 탄소원자를 갖는 디알킬할로게노실릴옥시카아보닐기(예, 디메틸클로로실릴옥시카아보닐 또는 디메틸브로모실릴옥시카아보닐), 할로겐 또는 메톡시로 임의로 치환된 펜아실옥시카아보닐기(예, p-클로로펜아실옥시카아보닐, p-브로모펜아실옥시카아보닐, p-메톡시펜아실옥시카아보닐) 또는 아실옥시카아보닐기(예, 아세톡시카아보닐 또는 벤조일옥시카아보닐), 할로게노아실카아보닐기(예, 클로로아세톡시카아보닐 또는 브로모아세톡시카아보닐), 디할로게노포스피노옥시카아보닐기(예, 디클로로포스피노옥시카아보닐 또는 디브로모포스피노옥시카아보닐), 디알킬포스피노옥시카아보닐기(예, 디메틸포스피노옥시카아보닐) 또는 아미노카아보닐기(예, 3-옥소-2,3-디하이드로-S-트리아졸로[4,3-a] 피리돈-3-알카아보닐) 또는 사카릴카아보닐이 적합하며; E는 아실기(예, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일), 카아바모일기 또는 1∼3개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기로 치환될 수 있는 5-또는 6-원복소환기(예, 테트라졸릴, 1-메틸테트라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 메틸티아디아졸릴, 피리미디닐 또는 피리딜)가 적합하다.

종래에, 세펨고리의 7-위치에 알콕시기를 도입하기 위해 여러가지의 방법이 알려져 있었지만, 이 중에서 t-부틸하이포클로라이트와 리튬알콕사이드를 알콕시화하는 것이 반응을 행함에 있어서 가장 간단하며 수율도 가장 양호했다. [알·에이·파이어스톤(R.A. Firestone) 및 비·지·크리스텐센(B.G. Christensen)에 의한 유기화학회지 38, 1436(1973); 지·에이·코펠(G.A. Koppel) 및 알·이·쾰러(R.E. Koehler)에 의한 아메리칸 화학회지 95, 2403(1973) 참조]. 그러나 이 방법은 t-부틸하이포클로라이트에 민감한, 즉 측쇄에서 음이온형성센터를 갖는 세팔로스포린의 경우에 사용될 수 없는 결점을 갖는다.

그리하여, 본 발명의 목적은 항균제로서 유용한 일반식(I)을 갖는 7β-아실아미노-7α-알콕시세팔로스포린의 신규하고도 일반적으로 사용할 수 있는 제조법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하여, 일반식(I)을 갖는 화합물은 다음과 같은 일반식(II)

(식 중, R¹, R², R⁴및 A는 상기와 동일한 의미를 갖음)

을 갖는 7-아실아미노세팔로스포린을 할로겐 화제와 반응시켜 다음과 같은 일반식(III)

(식 중, X는 할로겐원자를 나타내고, R¹, R², R⁴및 A는 상기와 동일한 의미를 갖음)

을 갖는 이미노할라이드를 얻고, 이 후자의 화합물을 염기와 반응시켜 다음과 같은 일반식(IV)

(식 중, R¹, R², R⁴및 A는 상기와 동일한 의미를 갖음)

갖는 케텐이민을 얻고, 이 후자의 화합물을 할로겐과 반응시켜 다음과 같은 일반식(V)

(식 중, R¹, R², R⁴및 A는 상기와 동일한 의미를 갖고 X'는 할로겐원자를 나타냄)

을 갖는 α-할로게노-이미노할라이드를 얻고, 이 후자의 화합물을 일반식 R³OM(식 중 M는 알칼리금속을 나타내고, R³는 상기와 동일한 의미를 갖음)을 갖는 알칼리금속알콕사이드로 처리하고, 계속해서 생성되는 화합물을 가수분해시키거나 또는 생성되는 화합물을 산 또는 할로게노실릴화합물과 반응시킨 다음에 생성되는 화합물을 물로 처리하여 제조된다.

본 발명에 의해 수득된 일반식(I)을 갖는 7α-알콕시-7β-아실아미도세팔로스포린 화합물은 유용한 항균제이다.

일반식(II)을 갖는 출발물질은 세팔로스포린 화합물의 7-위치에 유리 아미노기를 갖는 화합물, 예를들면 7-아미노세팔로스폴란산, 7-아미노데아세톡시세팔로스폴란산, 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸세펨-4-카아복실산의 에스테르를 기지의 방법으로 다음과 같은 일반식

(식 중, R¹및 R²는 상기와 동일한 의미를 갖음)

을 갖는 카아복실산 또는 그의 반응성 유도체, 예를 들면, 그의 산할로겐화물 또는 산무수물과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응에 또한 출발물질로서 세팔로스포린 C와 같은 발효에 의해 수득한 7-아실아미노세팔로포린을 사용할 수 있다. 출발물질 세팔로스포린의 7-위치에서 아실아미노기는 α-또는 β-배열이다.

본 발명의 제1단계는 일반식(II)을 갖는 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 이미노할라이드 유도체(III)를 얻는 것이다. 이 반응은 출발물질(II)을 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 벤젠 등과 같은 불활성 용매 중에서 할로겐화제와 반응시켜 행할 수 있다. 할로겐화제로서 할로겐화인 및 할로겐화유황화합물을 사용하는 것이 적합하며, 가장 좋기로는 오염화인, 오취화인 및 염화티오닐을 사용하는 것이다. 이 반응은 -50∼40℃ 사이의 온도에서 행하며, 양호한 결과는 반응을 산-결합제 존재하에 행하는 것이며, 이 산-결합제로서는 퀴놀린, 피리딘, 유기삼급아민류를 통상 사용한다. 이 단계에서 수득된 제품을 단리시키기 위해, 제품이 물과 약알칼리에 안정한 경우에, 유기용매 중의 제품을 약알칼리용액과 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음에 용매로 유거하여 실제로 순수한 제품을 얻는다.

또한, 이 단계에서 수득된 제품이 물에 불용성인 경우에, 용매를 감압하에서 반응혼합물로부터 유거하여, 잔류물을 테르라하이드로푸란, 에에테르 및 벤젠과 같은 불활성 용매 중에 용해시키고, 이 반응에 의해 생성되는 아민염을 여거하고, 이 여액 중에 함유된 생성물을 어떤 조작을 행함이 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.

이 반응의 제2단계는 상기의 제1단계에서 수득된 일반식(III)을 갖는 화합물을 염기로 처리하여 케텐이민유도체(IV)를 얻는 것이다.

염기로서, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기염기와 트리-저급알킬아민, 방향족아민과 같은 유기삼급아민과 디아자비사이클로옥탄과 같은 강염기와 디아자비사이클로노넨을 사용하는 것이 적합하다. 이 반응은 5∼6일 동안 -30℃내지 실온 사이의 온도에서 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에에테르 또는 벤젠과 같은 불활성 용매 중에서 행할 수 있다. 사용하는 염기의 양은 한정되어 있지 않지만 1몰량 또는 약간 과잉몰량을 사용하면 충분하다. 상기에서 수득한 일반식(IV)을 갖는 생성물은 반응혼합물을 물과 혼화할 수 없는 유기용매로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 증류시키고, 필요에 따라, 생성물을 통상의 크로마토그라피이로 처리하여 정제시킬 수 있다. 그러나 일반식(IV)를 갖는 생성물의 대부분은 특정 화합물을 제외하고 물 또는 산에 불안정하므로, 반응혼합물은 원래 다음의 반응에 사용된다.

본 발명의 제3단계는 화합물(IV)을 테트라하이드로푸란, 에에테르, 톨투엔, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드와 같은 불활성용매 중에서 할로겐과 반응시켜 행한다. 할로겐으로서 적합한 것은 염소, 취소 및 옥소이다. 반응은 -50℃ 내지 실온 사이의 온도에서 5∼60분 내에 종료된다. 사용하는 할로겐의 양은 1몰 중량 또는 약간 과잉량이 적합하다.

상기에서 수득된 화합물(V)은 화합물(III)에서와 동일한 방법으로 정제될 수 있지만, 이들은 어떤 단리나 또는 정제과정이 없이 통상으로 다음 단계에 사용될 수 있다.

본 발명의 제4단계는 일반식(V)을 갖는 α-할로게노-이미노-할라이드를 일반식 R³OM(식 중, R³및 M는 상기와 동일한 의미를 갖음)을 갖는 알칼리금속알콕사이드와 반응시켜 세팔로스포린의 7α-위치에 알콕시기를 도입하여 행한다. 알콕시도입반응은 화합물(V)을 -78°∼-15℃ 사이의 온도에서 테트라하이드로푸란, 에에테르, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 알칼리금속알콕사이드로 처리하여 행할 수 있다. 이 반응은 5∼60분 내에 종료되며, 알콕시기(R³O)는 7α-위치로 도입된다.

알카리금속 알콕사이드 R³OM은 2당량 이상의 양으로 사용되며, 소량의 상응하는 알코올[R³OM(여기서 R³는 상기와 동일한 의미를 갖음)]의 존재는 양호한 결과를 가져온다. 생성되는 화합물은 계속해서 가수 분해반응시키거나 또는 산이나 할로게노실릴 화합물과 반응시켜 생성되는 화합물을 물로 처리한다.

가수분해반응은 물 존재하에서 행하지만 이 반응은 산 존재하에서 온화하게 행해진다. 이 반응은 통상으로 알칼리금속알콕사이드와의 반응을 종료시키고 실온 근처에서 몇시간 동안 반응을 행하여 7α-알콕시-7β-아실아미노세팔로스포린 화합물을 얻은 후에 반응혼합물에 물 또는 산 또는 그의 용액을 부가하여 종료시킨다. 이 반응에 사용한 산으로써 광산 또는 유기산을 들 수가 있다. 바람직하기로는 산으로서 염산, 황산, 트리플루오로초산 및 트리클로로초산을 사용하는 것이 적합하다.

산과의 반응 및 물과의 처리는 상기 단계의 완전한 반응혼합물에 염화알루미늄 또는 보론트리플루오라이드-에에테르 착화합물과 같은 루이스산을 부가하여 반응을 실온에서 행하여 행한다. 이 경우에, 퀴놀린 및 트리에틸아민과 같은 삼급아민의 존재는 양호한 결과를 준다.

할로게노실릴화합물의 반응과 생성되는 화합물과 물과의 처리는 상기 단계의 완전한 반응혼합물에 트리메틸클로로실란, 디메틸디클로로실란과 같은 저급알킬-실릴할라이드를 부가하여 반응을 실온에서 일으키고 물로 처리하여 행한다. 이 경우에, 퀴놀린 또는 트리에틸아민과 같은 삼급아민의 존재는 또한 양호한 결과를 준다.

상기의 방법에서 수득된 일반식(I)을 갖는 화합물은 반응혼합물을 물에 붓고, 유기용매로 추출하고, 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음에 용매를 증류시켜 수득된다. 이 화합물은 필요에 따라 통상의 크로마토그라피이로 정제할 수 있다.

일반식(V)을 갖는 화합물의 대표적인 예로서 다음과 같은 화합물들을 들 수가 있다 : 7β-프로피온아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-페녹시아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-페닐티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(5-아미노-5-카아복실발레르아미도)-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(1,2,4-트리아졸-4H-3-일) 티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(이미다졸-2-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오아세트아미도-7α -메톡시-3-카아바모일옥시-3-세펨-4-카아복실산, 7β-프로파르길티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-시아노메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-4H-3-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(2-피리딜)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(2-피리미딜)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(2-티아졸리닐) 티오아세트아미도-7-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(n-프로필티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-시아노메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(2-이미다졸릴) 티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(1,3,4-티아디아졸릴-2-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(2-이미다졸릴)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3--세펨-4-카아복실산, 7β-시아노메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-프로파르길티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실산 등. 또한 상기의 세팔로스포린 유도체의 카아복실기가 메틸, p-메톡시벤질, 브로모펜아실, 벤즈하이드릴, 트리메틸실릴, 3-옥소-2,3-디하이드로-s-트리아졸로 [4,3-a]-피리돈-3-일기로 보호된 것을 들 수가 있다.

특히, 다음과 같은 화합물들이 광범위의 병원균에 대해서 우수한 항균성을 갖는다 : 7-(이미다졸-2-일) 티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오아세트아미도-7β-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(3-이속사졸릴옥시) 아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-프로파르길티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-시아노메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(1,2,4-트리아졸-4H-3-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(이미다졸-2-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-프로파르길티오아세트아미도, 7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-시아노메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-카아바모일옥시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-시아노메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-아지도메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-프로파르길티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(이미다졸-2-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산, 7β-(3-이속사졸릴옥시)아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산, 7β-(3-이속사졸릴)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실산.

이들 화합물들의 살균성을 다음 표에 요약했다.

[표]

상기와 같이, 본 발명에 의해 수득된 화합물은 광범위한 병원균에 대한 우수한 살균성을 갖는다. 이들 화합물들은 경구 또는 비경구로, 예를 들면 캡슐, 정제 및 주사형으로 투여할 수 있으나 이 중에서 주사가 가장 적합하다. 투여량은 년령, 증상 및 환자의 체중 등에 의해 좌우되지만, 통상의 투여량은 1일 100∼3,000mg을 3∼4회 걸쳐서 투여된다. 그러나, 필요에 따라서 상기의 투여량 이상을 사용할 수도 있다.

본 발명은 다음의 실시예들에 의해 구체적으로 설명될 것이라 이들 실시예들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

[실시예 1]

메틸 7β-메녹시아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트

클로로포름 12ml 중의 오염화인 180mg에 퀴놀린 0.13ml를 부가했다. 몇분 후에, 여기에 메틸 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트 200mg을 부가하여 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압하에서 유거한 후에, 잔류물에 무수테트라하이드로푸란 20ml를 부가하여 나타낸 결정들을 여거했다. 이 여액에 트리에틸아민 0.07ml를 부가하고 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음에 -50℃까지 냉각하고 여기에 취소 0.026ml(0.5mmole)를 함유하는 테트라하이드로푸란 1ml를 부가하고 -50℃에서 10분 동안 여과했다. 그 다음에 이 혼합물을 -78℃까지 냉각하고 금속리튬 45mg과 메타놀 3ml로부터 만든 리튬메톡사이드의 메타놀 용액을 -78℃에서 부가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 다음에 반응을 종료시키기 위해 이 혼합물에 초산 0.4ml를 부가했다. 반응혼합물을 물에 경사하고 초산에틸로 추출했다. 이 추출액을 물로 세척한 뒤 건조시키고 용매를 감압하에서 유거하여 잔류물을 얻고, 이것을 클로로포름 5ml에 용해시켰다. 이 용액에 퀴놀린 0.1ml와 트리메틸클로로실란 0.5ml를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응혼합물을 물에 경사하고 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피이로 정제하여 메틸 7β-페녹시아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 얻었다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)δ ppm

2.17(3H, singlet), 3.17(2H, singlet), 3.55(3H, singlet), 3.83(3H, singlet), 4.59(2H, singlet), 5.06(1H, singlet), 6.8∼7.5(5H, multiplet).

[실시예 2]

벤즈하이드릴-7β-페녹시 아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트

클로로포름 12ml 중의 오염화인 180ml에 퀴놀린 0.13ml를 부가했다. 몇분 후에, 여기에 벤즈하이드릴 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트 257mg을 부가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물에 무수테트라하이드로푸란 20ml를 부가하여 나타낸 결정 들을 여거했다. 이 여액에 트리에틸아민 0.07ml를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 -50℃까지 냉각했다. 취소 0.026ml(0.5mmole)를 함유하는 테트라하이드로푸란 1ml를 여기에 부가했다. -50℃에서 10분 동안 교반한 후에 이 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 금속리튬 45mg과 메타놀 3ml로부터 만든 리튬 메톡사이드의 메타놀성용액을 여기에 부가했다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음에 초산 0.4ml를 부가하여 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 물에 붓고 이 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음에 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 클로로포름 5ml에 용해시키고, 퀴놀린 0.1ml와 트리메틸클로로실란 0.5ml를 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응혼합물을 물에 경사하고 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 물로 세척한 다음에 건조시키고 용매를 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피이로 정제하여 벤즈하이드릴 7β-페녹시아세토아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 수득했다.

[실시예 3]

메틸 7β-(α-티에닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트

오염화인 180mg을 함유하는 클로로포름용액 12ml에 퀴놀린 0.13ml를 부가했다. 몇분 후에, 여기에 메틸 7-(α-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트 410mg을 부가하여 반응 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반한 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물에 무수테트라하이드로푸란 40ml를 부가하여 나타낸 결정들을 여거했다. 이 여액에 트리에틸아민 0.14ml를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 -50℃까지 냉각했다. 취소 0.052ml(1mmole)중의 테트라하이드로푸란 용액 2ml를 적가하고 -50℃에서 10분 동안 교반한 다음에 -78℃에서 냉각했다. 금속리튬 100mg과 메타놀 4ml로부터 가든 리튬메톡사이드의 메타놀성 용액을 -78℃에서 혼합물에 부가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 다음에 초산 1ml를 부가하여 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 물에 경사하고 초산에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세척한 다음에 건조시키고 용매를 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 클로로포름 10ml에 용해시키고 퀴놀린 0.2ml와 트리메틸클로로실란 1ml를 이 용액에 부가하고 이 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음에 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피이로 정제하여 메틸 7β-(α-티에닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 얻었다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)δ ppm: 2.00(3H, singlet), 3.23 및 3.43(2H, AB quartet, J=18Hz), 3.42(3H, singlet), 3.77(3H, singlet), 3.84(2H, singlet), 4.76 및 4.85(2H, AB quartet, J=14Hz), 5.03(1H, singlet), 6.8∼8.2(3H 및 1H, multiplet).

[실시예 4]

벤즈하이드릴 7β-(α-티에닐아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트

오염화인 180mg을 함유하는 클로로포름 용액 12ml에 퀴놀린 0.13ml를 부가했다. 몇분 후에, 여기에 벤즈하이드릴-7-(α-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반한 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물에 무수테트라하이드로푸란 20ml를 부가하여 나타낸 결정들을 여거했다. 이 여액에 트리에틸아민 0.07ml를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 -50℃까지 냉각했다. 이 용액에 취소 0.026ml(0.5mmole)를 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 1ml를 -50℃에서 10분 동안 교반한 다음에 -78℃까지 냉각했다. 금속리튬 45mg과 메타놀 3ml로부터 만든 리튬메톡사이드의 메타놀성 용액을 -78℃에서 이 용액에 부가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음에 초산 0.4ml를 부가하여 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 물에 붓고 초산에틸로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음에 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 클로로포름 5ml에 용해시키고 여기에 퀴놀린 0.1ml와 트리메틸클로로실란 0.5ml를 부가한 다음에 이 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 이 반응혼합물을 물에 경사하고 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그라피이로 정제하여 벤즈하이드릴 7β-(α-티에닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 얻었다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃) ppm: 1.95(3H, singlet), 3.15 및 3.45(2H, AB quartet, J=18Hz), 3.39(3H, singlet), 3.77(2H, singlet), 4.72 및 4.96(2H, AB quartet, J=14Hz), 4.96(1H, singlet), 6.8∼6.9(3H, multiplet), 7.20(11H).

[실시예 5]

메틸 7β-메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트

오염화인 180mg을 함유하는 클로로포름용액 12ml에 퀴놀린 0.13ml을 부가했다. 몇분 후에, 이 용액에 메틸 7-메틸티오아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트 158mg을 부가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에 용매를 감압하에서 유거하고 이 잔류물에 무수테트라하이드로푸란 20ml를 부가하여 나타낸 결정들을 여거했다. 이 여액에 트리에틸아민 0.07ml를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 -50℃까지 냉각했다. 여기에 취소 0.026ml(0.5mmole)를 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 1ml를 적가하여 이 용액을 -50℃에서 10분 동안 교반한 다음에 -78℃까지 냉각했다. 금속리튬 45mg과 메타놀 3ml로부터 만든 리튬메톡사이드의 메타놀성 용액을 상기의 용액에 -78℃에서 부가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 다음에 이 용액에 초산 0.4ml를 부가하여 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 물에 경사하고 초산에틸로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 뒤 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 클로로포름 5ml에 용해시키고, 여기에 퀴놀린 0.1ml와 트리메틸클로로실란 0.5ml를 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 이 혼합물을 물에 경사하고 초산에틸로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음에 감압하에서 유거했다. 이 잔류물을 실리카겔크로마토그라피이로 정제하여 메틸 7β-메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 수득했다.

[실시예 6]

메틸 7β-페닐티오아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트

오염화인 180mg을 함유하는 클로로포름용액 12ml에 퀴놀린 0.13ml를 부가했다. 몇분 후에, 여기에 메틸 7-페닐티오아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트 189mg을 부가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물에 무수테트라하이드로푸란 20ml를 부가하여 나타낸 결정들을 여거했다. 이 여액에 트리에틸아민 0.07ml를 부가하고 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 -50℃까지 냉각했다. 상기의 용액에 취소 0.026ml(0.5mmole)를 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 1ml를 적가한 다음에 -50℃에서 10분 동안 교반하고 이어서 -78℃까지 냉각했다. 금속리튬 45mg과 메타놀 3ml로부터 만든 리튬메톡사이드의 메타놀성 용액을 -78℃에서 이 용액에 부가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 다음에 여기에 초산 0.4ml를 부가하여 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 물에 경사하고 초산에틸로 추출했다. 이 추출액을 물로 세척하고 건조시킨 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 클로로포름 5ml에 용해시키고 여기에 퀴놀린 0.1ml과 트리메틸클로로실란 0.5ml를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응혼합물을 물에 경사하고 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고, 건조한 다음 에 용매를 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피이로 정제하여 메틸 7β-페닐티오아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 수득했다.

[실시예 7]

벤즈하이드릴 7β-시아노메틸티오세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트

오염화인 180mg를 함유하는 클로로포름용액 12ml에 퀴놀린 0.13ml를 부가했다. 몇분 후에, 여기에 벤즈하이드릴 7-시아노메틸티오아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트 부가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물에 무수테트라하이드로푸란 20ml를 부가하여 나타낸 결정들을 여거했다. 이 여액에 트리에틸아민 0.07ml를 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반한 다음에 -50℃까지 냉각했다. 상기의 용액에 취소 0.026ml(0.5mmole)를 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 1ml를 적가했다. 이 용액을 -50℃에서 10분 동안 교반한 다음에 -78℃까지 냉각했다. 금속리튬 45mg과 메타놀 3ml로부터 만든 리튬메톡사이드의 메타놀성 용액을 -78℃에서 전기의 용액에 부가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 다음에 여기에 초산 0.4ml를 부가하여 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 물에 붓고 초산에틸로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 뒤 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 여기에 퀴놀린 0.1ml와 트리메틸클로로실란 0.5ml를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응혼합물을 물에 경사하고 초산에틸로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피이로 정제하여 벤즈하이드릴 7β-시아노메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 수득했다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃) ppm: 2.00(3H, singlet), 3.3∼3.5(2H, AB quartet, J=18Hz), 3.41(2H, singlet), 3.50(2H, singlet), 3.55(3H, singlet), 4.80 및 5.08(AB quartet, J=14Hz), 5.10(1H, singlet), 6.99(1H, singlet), 7.39(10H).

[실시예 8]

메틸 7β-페닐아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트

오염화인 180mg을 함유하는 클로로포름용액 12ml에 퀴놀린 0.13ml를 부가했다. 몇분 후에, 여기에 메틸 7-페닐아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물에 무수테트라하이드로푸란 20ml를 부가하여 나타낸 경정들을 여거했다. 이 여액에 트리에틸아민 0.07ml를 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 -25℃까지 냉각했다. 이 용액에 취소 0.026ml(0.5mmole)를 함유하는 테트라하이드로푸란용액 1ml를 적가했다. 이 용액을 -25℃에서 10분 동안 교반한 다음에 -78℃까지 냉각했다. 금속리튬 45mg과 메타놀 3ml로부터 만든 리튬메톡사이드의 메타놀성 용액을 -78℃에서 이 용액에 부가하고 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음에 여기에 초산 0.4ml를 부가하여 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 물에 경사하고, 초산에틸로 추출했다. 이 추출액을 물로 세척하고, 건조시키고 그 다음에 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 클로로포름 5ml에 용해시키고 여기에 트리플루오로초산 1ml 부가한 다음에 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 이 혼합물을 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물에 인산완충용액(pH8)을 부가하고 초산에틸로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음에 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그피이로 정제하여 메틸 7β-페닐아세트아미도-7α-메톡시-3-메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 수득했다.

[실시예 9]

벤즈하이드릴 7-시아노메틸티오아세트아미도-7-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실레이트

오염화인 180mg을 함유하는 클로로포름 용액 12ml에 퀴놀린 0.13ml를 부가했다. 몇분 후에, 여기에 벤즈하이드릴 7-시아노메틸티오아세트아미도-3-(1-메틸-1-H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물에 무수테트라하이드로푸란 20ml를 부가하여 나타낸 결정들을 여거했다. 이 여액에 트리에틸아민 0.07ml를 부가하고 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 -50℃까지 냉각했다. 취소 0.026ml(0.5mmole)를 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 1ml를 이 용액에 적가했다. 이 용액을 -50℃에서 10분 동안 교반한 다음에 -78℃까지 냉각했다. 금속리튬 45mg과 메타놀 3ml로부터 만든 리튬메톡사이드의 메타놀성 용액을 -78℃에서 상기의 용액에 부가하고 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 다음에 여기에 초산 0.4ml를 부가하여 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 물에 경사하고 초산에틸로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 클로로포름 5ml에 용해시키고 이 용액에 퀴놀린 0.1ml 및 트리메틸클로로실란 0.5ml를 부가한 다음에 이 용액을 실온에서 철야 교반했다. 반응혼합물을 물에 경사하고 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피이로 정제하여 벤즈하이드릴-7β-시아노메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 수득했다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)δ ppm: 3.44(2H, singlet), 3.49(2H, singlet), 3.55(3H, singlet), 3.60(2H, singlet), 3.82(3H, singlet), 4.25 및 4.48(2H, AB quartet), 5.06(1H, singlet), 6.93(1H, singlet), 7.38(10H)

Claims (1)

1. 하기 일반식(II)의 7β-아실아미노세팔로스포린을 할로겐화제로 처리하여 생성되는 하기 일반식(III)의 이미노할라이드를 염기와 반응시켜 얻은 하기 일반식(IV)의 케텐이민을 할로겐과 반응시켜 생성되는 하기 일반식(V)의 할로게노-이미노할라이드를 일반식 R³OM(여기서, M은 알칼리금속을 나타내고, R³은 후술하는 바와 같다).을 갖는 알칼리금속 알콕사이드와 반응시키고, 계속하여 생성되는 화합물을 가수분해시키거나 또는 할로게노실릴 화합물과 반응시킨 다음, 그 결과 생성되는 화합물을 물로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물의 제조법.

   

   상기 각 식에서,

   R¹은 수소원자, 시아노기, 알콕시카아보닐기, 아실아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 임의로 치환된 알칼기, -알케닐기, 알키닐기, -아릴기, -아랄킬기, -알킬티오기, -알케닐티오기, -알키닐티오기, -알키닐티오기, -아릴티오기, -아랄칼티오기, -카아바모일기, -알킬슬포닐기 또는 -아미노슬포닐기를 나타내고,

   R²는 수소원자, 시아노기, 알콕시카아보닐기, 임의 치환-알킬기, -알케닐기, -알키닐기, -아릴기, -아랄킬기, -알킬티오기, -알케닐티오기, -알키닐티오기, -아릴티오기, -아랄킬티오기, -알킬옥시기, -알케닐옥시기, -알키닐옥시기, -아릴옥시기, -아랄킬옥시기, -복소환기, -복소환옥시기, -복소환티오기 또는 -알킬슬포닐기를 나타내고,

   R³은 저급 알킬기 또는 임의 치환 아랄킬기이고,

   R⁴는 카아복실기 또는 보호된 카아복실기를 나타내고,

   A는 수소, 아지도 또는 구조식-B-E-(여기서, B는 산소 또는 유황이고, E는 아실, 저급알킬, 임의로 치환된-카아바모일,-티오카아바모일 또는 복소환기를 나타낸다)를 나타내며, X 및 X'는 할로겐 원자이다.