NL8003003A - Tussenprodukten te gebruiken bij de bereiding van cefalosporine antibiotica. - Google Patents
Tussenprodukten te gebruiken bij de bereiding van cefalosporine antibiotica. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8003003A NL8003003A NL8003003A NL8003003A NL8003003A NL 8003003 A NL8003003 A NL 8003003A NL 8003003 A NL8003003 A NL 8003003A NL 8003003 A NL8003003 A NL 8003003A NL 8003003 A NL8003003 A NL 8003003A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ceph
- pyridiniummethyl
- amino
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 15
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 15
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 halide ion Chemical class 0.000 claims description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 9
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- CLNBJHRIESVYLO-NHSZFOGYSA-N [(6R)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl acetate Chemical compound NC1[C@@H]2N(C=C(CS2)COC(C)=O)C1=O CLNBJHRIESVYLO-NHSZFOGYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- PKPGSMOHYWOGJR-SLMZUGIISA-N (2z)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-SLMZUGIISA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 2-furanacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CO1 VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589519 Comamonas Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical class CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Ji
Tussenprodukten te gebruiken bij de bereiding van cefalosporine antibiotica.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen, die waardevolle tussenprodukten zijn bij de bereiding van cefalosporine antibiotica.
Cefalosporine antibiotica worden wijdverbreid gebruikt 5 bij de behandeling van ziektes veroorzaakt door pathogene bacteriën bij mens en dier, en zijn in het bijzonder nuttig voor de behandeling van ziektes veroorzaakt door bacteriën, die resistent zijn tegen andere antibiotica zoals penicillineverbindingen, en voor de behandeling van penicillinegevoelige 10 patiënten. Cefalosporine antibiotica verschillen bijvoorbeeld in de acylamidogroep op de 7 β -plaats en/of het atoom of de groep op de 3-plaats van het molecuul. Onder deze cefalosporine antibiotica zijn verschillende verbindingen, waarbij de 3-plaats gesubstitueerd is door een 1-pyridinium-methylgroep, gebleken buitengewoon 15 goede antibacteriële activiteit te hebben. Een voorbeeld van een dergelijke verbinding, die van buitengewoon commercieel belang is geworden, is het antibioticum met de verbeterde naam eefaloridine dat wil zeggen (6R,7R)7-(2-thienylacetamido)3-(1-pyridinium-methyl)ceph-3-e» H-carboxylaat. Onlangs zijn andere cefalosporine-20 verbindingen bereid, die een 1-pyridiniummethylgroep hebben op de 3-plaats, en die een bijzonder goede antibacteriële activiteit hebben, in het bijzonder tegen gram-negatieve organismen, waaronder _ die welke /3 -lactamases produceren. Deze verbindingen bevatten een 7 β -acylamido zijketen van de formule 1 waarin en R^, die 25 gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een C^ ^ alkyl groep voorstellen, of Ra en R^ samen met het koolstofatoom, waaraan zij 800 3 0 03 2 zijn gebonden, een cycloalkylideengroep vormen. Tvee verbindingen die binnen deze klasse vallen en uitstekende antibiotische activiteit hebben zijn (6R,7R)7-ZÏZ)-2-(2-amino-thiazol-^-yl) 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamidq>7 3-(l-5 pyridiniummethyl)eeph-3-em 4-carboxylaat en (6R,7R) Ί-β,Ζ}- 2- (2-aminothiazol-it-yl) 2- (1 -carboxycyclobut-1 -oxyimino)-acetamido7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em-^-carboxylaat.
Een verkwijze ter bereiding van eefalosporine antibiotica met een 3-(1-pyridiniummethyl)groep door acylering van de over-10 eenkomstige 7 β -aminoverbinding met een geschikt acylerings-middel wordt beschreven in het Britse octrooischrift 953.695·
Er worden echter moeilijkheden ontmoet bij gebruik van een dergelijke methode, doordat zij slechts leidt tot zeer lage opbrengsten en de gewenste 7^-acylamidoverbinding slechts met 15 grote moeite wordt verkregen, zo zij al verkregen wordt, in een zuiver kristallijne vorm. Verder wordt (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l+-carboxylaat slechts verkregen in lage opbrengsten van slechte kwaliteit volgens bestaande methodes en het is dus geen bevredigend uitgangsmateriaal voor gebruik 20 bij een technische acylering van de zojuist beschreven soort.
Bovengenoemd Brits octrooischrift slaat op de bereiding van eefalosporine-verbindingen met een vrije aminogroep op de 7-plaats, waaronder (6r,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl) ceph-3-em k-carboxylaat, en er wordt melding gemaakt van zuur-25 additiezouten, waaronder zoutzure zouten, gevormd op de primaire aminogroep op de 7-plaats van dergelijke verbindingen, hoewel er geen voorbeeld is dat de bereiding van dergelijke zouten illustreert. Er wordt geen melding gemaakt in bovengenoemd octrooischrift van de vorm van di-zuuradditiezouten van derge- 30 lijke verbindingen, en voor zover aanvrager weet worden slechts er monozure additiezouten *van tot nog toe gerapporteerd.
Gevonden werd nu, dat het di(chloorwaterstofzure) additiezout van {6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat kan worden geacyleerd tot een grote verscheiden-35 heid van eefalosporine verbindingen met een 1-pyridiniummethyl-groep op de 3-plaats en verschillende acylamidogroepen op de 800 3 0 03 £ * 3 7-plaats. Het gebruik van het di(chloorwaterstofzure)zout leidt tot verrassend toegenomen opbrengsten aan cefalosporinever-bindingen van hoge kwaliteit in vergelijking met processen waarbij men gebruik maakt van het (6R,7R) 7-amino 3-(1-5 pyridiniummethyl)ceph-3-em 4-carboxylaat zelf, of het mono- chloorwaterstofzure zout daarvan.
Verder werd gevonden, dat het di(chloorwaterstofzure) additiezout van (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l+-carboxylaat kan worden bereid en geïsoleerd in een nagenoeg 10 zuivere vorm geschikt voor gebruik als uitgangsmateriaal bij de bovengenoemde acyleringsreacties.
Volgens een kenmerk van de uitvinding wordt daarom voorzien als nieuwe verbinding in (6R,7R) 7-amino 3-0-pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat dihydrochloride.
15 Verder wordt voorzien als nieuwe verbindingen in de solvaten, in het bijzonder de hydratenvoor genoemd dihydrochloride. Een belangrijk solvaat is het dihydraat, daar dit kan worden verkregen in een goed gedefinieerde nagenoeg zuivere kristallijne vorm. Het zal duidelijk zijn, dat wanneer hier 20 verder van.-genoemd dihydrochloride wordt gesproken, hieronder gemakshalve ook de solvaten worden gerekend, indien de context dit toelaat.
Het bovengenoemde dihydraat wordt gekenmerkt door de volgende röntgen kristallografische gegevens: 800 3 0 03 ¼
d I d I
9,07 a 2,57 a 7,¼¼ v 2^9 2vw 6.57 w 2,¼¼ md 5 6,17 a 2,37 vw 5,50 w 2,33 vw 5,30 w 2,28 vw ¼,9¼ w 2,22 . 2vw ¼ ,76 w 2,17 vw 10 ^¼¼ s 2,12 2vw ¼,33 s 2,08 vw 3,90 2vw 2,02 vw 3,82 ms 1,95 2vw 3,75 s 1,92 vw 15 3,67 ms 1,87 2vw 3.58 w 1,8¼ 2vw 3,39 s 1,81 vw 3,28 w 1,79 vw 3,18 w 1,76 2vw 20 3,12 vw 1 ,70 2vw 3,06 2vw 1,67 vw 2,93 s 1,6¼ 2vw 2,89 w 1,62 2vw 2,8¼ m 1,60 2vw 25 2,75 a 2,67 w d = waarde in 10 ^m s * sterk; m a middelmatig; w = zwak; v * erg; 30 2v * w; d = diffuus.
800 3 0 03 5
Men doet de monsters in glazen capillairen van 0,3 mm diameter en fotografeert volgens de Debye Scherrer methode in 1 Th,6 mm diameter camera's door blootstelling gedurende 12 uur aan kobalt straling en gedurende 3 uur aan koper straling.
5 Het dihydrochloridezout is gebleken bijzonder van toe passing te zijn op de bereiding van de cefalosporine antibiotica, die hierboven zijn aangegeven, en die op de 7-plaats een acylamidogroep bevatten van de formule 1, in het bijzonder de twee specifiek genoemde verbindingen.
10 Het dihydrochloride kan op elke geschikte vijze worden bereid.
Men kan het dihydrochloride bijvoorbeeld bereiden volgens een werkwijze, waarbij men A) een verbinding van de formule 2, waarin R^ een acylgroep is of een overeenkomstige ver-15 binding met de groep -COORg op de U-plaats, waarin Rg een carboxylbeschermende groep is en een hiermee samengaand anion A~ ,bijvoorbeeld een halogenideion, of een zout ervan N-deacyleert door i) de geschikte verbinding in contact te brengen met fosforpentachloride, het aldus gevormde imidechloride om te 20 zetten in een iminoether en deze te hydrolyseren of te alcoholiseren of ii) de geschikte verbinding in een waterig medium te hydrolyseren in aanwezigheid van een enzymkatalysator en de aldus gevormde 7/ S -aminoverbinding te behandelen met chloorwaterstof (waarbij men de werkwijzen Ai en Aii indien 25 geschikt laat volgen door verwijdering van de carboxylbeschermende groep Rg) of B) de verbinding (6r,7R) 3-acetoxymethyl 7-aaino-ceph-3-em U-carbonzuur laat reageren met pyridine en de aldus gevormde 3-(1-pyridiniummethyl)verbinding behandelt met chloorwaterstof.
30 De chemische methode voor het deacyleren van de 7- acylaminoverbinding van de formule 2 volgens de werkwijze Ai hierboven wordt onder andere beschreven in het Britse octrooi-schrift 1.21*1.655· Het fosforpentachloride wordt bij voorkeur gebruikt in fijne verdeelde vorm.
35 Het is in het algemeen nodig bij dergelijke reacties de l*-carboxylgroep te beschermen door een groep Rg, die gemakke- 800 3 0 03 6 lijk kan worden afgesplitst indien gewenst. Dit kan geschikt geschieden door silylering van de U-carboxylgroep.
Het is in het algemeen geschikt de U-carboxylgroep te laten reageren met een derivaat van een silanol bijvoorbeeld 5 het overeenkomstige chloride of amine. Wanneer men de esters op een technische schaal bereidt, zal het voordelig zijn silylchlorides te gebruiken bijvoorbeeld Me^SiCl, samen met een zwakke base , zoals bijvoorbeeld N,N-dimethylaniline of N,N-diethylaniline. Het silyleringsmiddel kan ook een silazaan zijn, 10 bijvoorbeeld hexamethyldisilazaan (Me^Si^NH.
De reactie met fosforpentachloride kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals een gechloreerd kool-waterstofoplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan of chloroform. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van 15 een base, bij voorkeur een organische base. Geschikte organische basen, die bij voorkeur een pKb hebben van U - 6. zijn onder andere tertiaire amines zoals bijvoorbeeld N,N-dimethylaniline of Ν,Ν-diethylaniline. Wanneer een overmaat base gebruikt wordt bij de voorgaande reactie, zal het gewoonlijk niet nodig zijn 20 verdere basen te gebruiken voor deze reactie.
Fosforpentachloride kan worden toegevoegd aan de oplossing van het cefalosporine in molaire overmaat en men kan hoeveelheden tot maximaal 10 molair overmaat gebruiken. Het is oneconomisch een grote overmaat te gebruiken en men geeft er de 25 voorkeur aan te werken met de cefalosporineverbinding en fosforpentachloride in molaire verhoudingen van 1:2 tot 1:3.
Bij het uitvoeren van N-deacyleringen van silylesters kan men volledige resultaten verkrijgen door geschikte instelling van de relatieve hoeveelheden van de reagentia. Een grote 30 overmaat base kan aldus onvoldoende opbrengsten leveren. Een verhouding van silylester:fosforpentachloride:base van 1:2:¾ is nuttig gebleken. De 1:2:¾ verhouding van reagentia is bijzonder effectief, wanneer de base N,N-dimethylaniline is.
Een voordeel dat voortkomt uit het gebruik van silyl-35 esters met de werkwijze volgens de uitvinding is, dat de ver- esteringsgroep wordt verwijderd onder milde omstandigheden en dus 800 3 0 03 « i 7 de neiging heeft verwijderd te worden gedurende een van de reactietrappen, "bijvoorbeeld gedurende de vorming van de iminoether.
De silylestergroep wordt dus gemakkelijk afgesplitst 5 door blootstelling van het derivaat aan een overmaat van een verbinding of verbindingen, die actieve waterstof bevatten, bijvoorbeeld water, eventueel met toevoeging van zuren of basen, alcoholen, meerwaardige alcoholen en fenolen.
De temperatuur voor de reactie van het fosforpentachlori-10 de met het cefalosporine kan zijn van -60°C tot +25°C. Voordelig werkt men bij een temperatuurtraject van -50°C tot -10°C.
Het imideohloride kan worden omgezet in de iminoether door te laten reageren met een eenvaardige of meerwaardige alcohol. De iminoether vormende verbinding kan een lagere 15 alkanol zijn, dat wil zeggen een alkanol met 1-6 koolstof-atomen, bijvoorbeeld methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol of isobutanol, bij voorkeur methanol.
Voordelig is de iminoether vormende verbinding een diol van de formule 5 waarin RA een tweewaardige alkyleen of 20 cycloalkyleengroep is met maximaal 1* koolstofatomen in de koolstofketen, die de zuurstofatomen verbindt. Onder dergelijke diolen vallen ethyleengiycol, propaan-1,2- en -1,3-diol en de verschillende butaandiolen, bijvoorbeeld butaan-1,3-diol.
De iminoether vormende verbinding zal worden gebruikt 25 in aanzienlijk molaire overmaat, bijvoorbeeld tot maximaal 75 maal boven de cefalosporineverbinding. Zij kan gebruikt worden in oplossing in een inert organisch oplosmiddel, zoals een gechloreerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan.
Hoewel de iminoether vormende verbinding kan worden 30 toegevoegd aan de reactieoplossing geeft men er de voorkeur aan de reactieoplossing toe te voegen aan de iminoether van de verbinding daar deze methode het mogelijk maakt het reactie-systeem beter te regelen op grote schaal.
De temperatuur voor reactie met de iminoether vormende 35 verbinding kan -kQ°C tot +30°C zijn. De optimale temperatuur zal tenminste in zekere mate afhangen van de gebruikte reagentia en 800 3 0 03 δ in het algemeen geeft men er de voorkeur aan de reactie uit te voeren bij temperaturen van -20°C tot +20°C.
De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een organische base, die gewoonlijk afkomstig is van een voorgaande 5 reactie.
Wanneer men de iminoether vormende verbinding in contact brengt met de vorige reaetieoplossing, wordt de 7-aminoverbinding direct gevormd als het gewenste di(chloorwaterstofzure)zout. Het dihydraat kan evenzo direct worden geïsoleerd uit geschikte 10 media.
Een grote verscheidenheid van acylgroepen met bijvoorbeeld 1 - 20 koolstofatomen kan worden verwijderd uit 7,>-acyl- t amido cefalosporineverbindingen volgens de bovengenoemde werkwijze. Onder dergelijke acylgroepen vallen bijvoorbeeld die met 15 de algemene formule R^CHgCQ-, waarin R0 aryl (carbocyclisch of heterocyclisch), cycloalkyl, gesubstitueerd aryl, gesubstitueerd cycloalkyl of een niet-aromatische heterocyclische groep is. Voorbeelden van deze groep zijn onder andere fenylacetyl, gesubstitueerd fenylacetyl, thienyl-2- en -3-acetyl. Andere acylgroepen 20 die gebruikt kunnen worden zijn onder andere 5-aminoadipoyl, of 5-aminoadipoyl met een of beide van de carboxyl en amino-groepen ervan geblokkeerd.
De boven beschreven 7/? -acylamidoverbinding van de formule 2 kan ook worden gedeblokkeerd onder toepassing van 25 enzymatische methodes, dat wil zeggen enzymatische hydrolyse van de 7 -acylamidoverbinding, bijvoorbeeld onder toepassing van amidohydrolase enzympreparaten om de hydrolyse van (6R,7R) 7-(2-thienylacetamido) 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em Λ-carboxylaat of het fenylacetamido analoog te bewerkstelligen.
30 Het enzym kan direct worden toegevoegd als een waterige oplossing aan de te katalyseren reaetieoplossing. Zij kan ook worden toegevoegd in vaste vorm bijvoorbeeld verkregen door __ vriesdrogen. Het enzym kan worden gebruikt in een geïmmobiliseerde vorm in of op een geschikte matrix. Deze kan een aantal vormen 35 hebben waaronder bijvoorbeeld de occlusie van het enzym in een grondmassa, bijvoorbeeld een glas of een kunstpolymeer bijvoor- 800 3 0 03 * ♦ 9 beeld cellulose triacetaat in vezelachtige vorm of in onoplosbaar gemaakte vorm op een membraan. Dergelijke geïmmobiliseerde vormen worden bijvoorbeeld beschreven in Brits octrooischrift 1.22^.9^7 en Belgisch octrooischrift 782.Sk6, 5 Onder voorkeursenzymen voor .gebruik bij.de bovengenoemde hydrolysereactie vallen . amidohydrolase preparaten afgeleid van E.coli en Comamonas organismen als geschikt.
Het geïmmobiliseerde enzym kan worden toegevoegd aan een oplossing van het beschermde 7/$>-aminosubstraat en men kan 10 de reactie laten voortgaan gewenst bij 20 - 70°C bijvoorbeeld ongeveer 37°C en bij constante pH bijvoorbeeld van 6,5 - 8,0 bijvoorbeeld ongeveer 7,0. De pH kan constant worden gehouden door automatische toevoeging van base aan het reactiemengsel.
Tot maximaal k uur is in het algemeen voldoende om optimale 15 hydrolyse te doen plaatsvinden in een cyclus en het reactiemengsel kan dan worden gefiltreerd om het geïmmobiliseerde enzym te verwijderen. Het dihydrochloride kan worden geïsoleerd door toevoeging van het filtraat aan een kation uitwisselingshars gevolgd door elutie met bijvoorbeeld pyridine/water gevolgd door 20 concentrering van het eluaat en behandeling van het residu met zoutzuur.
Bij het bereiden van het dihydrochloride door enzymatische deacylering van de 7 /9 -acylamidoverbinding kan het / voordelig zijn de 7 /? -aminoverbinding te isoleren in de vorm 4 25 van het monoperchloraatzout en daarna het dihydrochloride te vormen. Het monoperchloraat van (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridinium-methyl)ceph-3-em U-carboxylaat, wat een nieuwe verbinding is, kan worden geïsoleerd in een nagenoeg zuivere kristallijne vorm.
Het dihydrochloridezout volgens de uitvinding kan ook 30 worden bereid door nucleofiele vervanging van (ÖR,7R) 3-acetoxy-methyl 7-aminoceph-3-em U-carbonzuur met pyridine en terugwinning van de verkregen 3-(1-pyridiniuramethyl)verbinding als het dihydrochloride. De nucleofiele vervangingsreactie kan worden bewerkstelligd op conventionele wijze, bijvoorbeeld zoals be-35 schreven in Brits octrooischrift 1.028.563. Hierin wordt een geschikte procedure beschreven voor de nucleofiele vervanging 800 30 03 10 waarbij men de 3-acetoxymethylverbinding laat reageren met water met een overmaat van het pyridine nucleofiel, gevolgd door terugwinning van de gewenste verbinding en behandeling met ohloorwaterstofzuur.
5 Het dihydroehloride kan geschikt worden bereid als het dihydraat. Dit kan worden.bewerkstelligd door het reactiemengsel in contact te brengen met water of een waterig medium of zonodig een waterige oplossing van chloorwaterstofzuur, of door het dihydroehloride, mogelijk in een half-zuivere vorm, op te lossen 10 in waterig zoutzuur en daarna het dihydroehloride dihydraat er uit neer te slaan door toevoeging van een geschikt reagens bijvoorbeeld een lagere alkanol.
Zoals gezegd kan (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl) ceph-3-em k-carboxylaat dihydroehloride worden gebruikt bij de 15 bereiding van een grote verscheidenheid van 7^-acylamido cefalosporineverbindingen van de formule 3, waarin een acyl-groep is die verschilt van de groep R formule 2 door bijvoorbeeld reactie van het dihydroehloride met een zuur van de formule 6, waarin een acylgroep is, waarin een eventuele 20 reactieve groep kan worden beschermd, of een acyleringsmiddel dat daarmee overeenkomt, waar nodig gevolgd door verwijdering van eventueel beschermende groepen.
De uitvinding voorziet dus in een werkwijze ter bereiding van een verbinding van de formule 3 zoals boven 25 gedefinieerd, waarbij men (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em ^-carboxylaat dihydroehloride vormt door deacylering van een verbinding van de formule 2 volgens werkwijze Ai of ii zoals hiervoor beschreven en genoemde verbinding acyleert met een zuur van de formule 6, waarin de eerder gegeven betekenis 30 heeft of een acyleringsmiddel dat daarmee overeenkomt, waar nodig gevolgd door verwijdering van eventueel beschermende groepen.
Rg kan elk van een groot aantal acylgroepen zijn met 1 - 20 koolstofatomen waaronder die met de algemene formule RgCHgCO-, waarin Rg de eerder gegeven betekenis heeft, in het 35 bijzonder een 5- of 6-ledige heterocyclische arylgroep met 1 - U heteroatomen gekozen uit 0, N en S, bijvoorbeeld thienyl, 800 3003 11 furyl of 2-aminothiazolyl.
De acylgroep kan een iminogroep "bevatten, bijvoorbeeld een oxyiminogroep van de formule 7» waarin R^ bijvoorbeeld een C1<Jt alkylgroep kan zijn of een cycloalkylgroep, eventueel 5 gesubstitueerd door een carboxylgroep.
Een bijzonder belangrijk gebruik voor het dihydrochloride volgens de uitvinding is de bereiding van 3-(1-pyridiniummethyl) cefalosporines met een 7 ,o -acylamidozijketen van de bovengenoemde formule 1. Deze verbindingen kunnen worden bereid door het 10 bovengenoemde dihydrochloride te laten reageren met een zuur van de formule U, waarin R& en de eerder gegeven betekenis hebben, R^ een carboxyl beschermende groep voorstelt, bijvoorbeeld de rest van een estervormende alifatische of aralifatische alcohol met 1 - 20 koolstofatomen en R^ een amino of beschermde aminogroep is, 15 of met een acyleringsmiddel dat daarmee overeenkomt zonodig gevolgd door verwijdering van beschermende groepen.
Acyleringsmiddelen die gebruikt kunnen worden bij laatstgenoemde werkwijze zijn onder andere zuurhalogenides, in het bijzonder zuurchlorides of bromides. Dergelijke acyleringsmiddelen 20 kunnen worden bereid door een zuur volgens formule ^ of een zout daarvan te laten reageren met een halogeringsmiddel, bijvoorbeeld fosforpentachloride, thionylchloride of oxalylchloride.
Acyleringen onder toepassing van zuurhalogenides kunnen worden bewerkstelligd in waterige of niet-waterige reactie-25 media, geschikt bij temperaturen bij -50 tot +50°C, bij voorkeur -20 tot +30°C, desgewenst in aanwezigheid van een zuur bindmiddel. Geschikte reactiemedia zijn onder andere waterige ketonen zoals waterig aceton, esters jrzoals ethylacetaat, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, amides zoals dimethyl-30 aceetamide, nitrilen zoals acetonitril, of mengsels van twee of meer van dergelijke oplosmiddelen. Geschikte zuurbindmiddelen zijn onder andere tertiaire amines (bijvoorbeeld triethylamine of dimethylaniline), anorganische basen (bijvoorbeeld calciumcarbonaat of natriumbicarbonaat) en oxyranen zoals lagere 1,2-alkyleen-35 oxydes (bijvoorbeeld ethyleenoxyde of propyleenoxyde) die chloorwaterstof binden, dat vrijkomt bij de acyleringsreactie.
80030 03 12
Zuren van de formule U kunnen zelfs gebruikt worden als acyleringsmiddelen bij het bovengenoemde acyleringsproces. Acyleringen onder toepassing van zuren van de formule U worden gewenst uitgevoerd in aanwezigheid van een condenseringsmiddel, 5 bijvoorbeeld een carbodiimide zoals N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide of N-ethyl-N' - ^ -dimethylaminopropylcarbodiimide; een carbonylverbinding zoals carbonyldiimid zool of een isoxazoliumzout zoals N-ethyl-5-fenylisoxazoliumperchloraat.
Acylering kan ook worden uitgevoerd met andere amide-10 vormende derivaten van zuren van de formule ^, zoals bijvoorbeeld een geactiveerde ester, een symmetrisch anhydride of een gemengd anhydride (bijvoorbeeld gevormd met pivalinezuur of met een halogeenformiaat, zoals een lager alkylhalogeenformiaat). Gemengde anhydriden kunnen ook worden gevormd met fosforzuren (bijvoor-15 beeld fosfor of fosforig zuur), zwavelzuur of alifatische of aromatische sulfonzuren (bijvoorbeeld tolueen-p-sulfonzuur).
Een geactiveerde ester kan geschikt in situ worden gevormd onder toepassing van bijvoorbeeld 1-hydroxybenzotriazool in aanwezigheid van een condenseringsmiddel zoals boven uiteengezet. Ander-20 zijds kan men de geactiveerde ester tevoren vormen.
Acyleringsreacties die de vrije zuren behelzen of hun bovengenoemde amidevormende derivaten worden gewenst uitgevoerd in een watervrij reactiemedium, bijvoorbeeld dichloormethaan, tetrahydrofuran, dimethylformamide of acetonitril.
25 Desgewenst kan men de bovengenoemde acyleringsreacties uitvoeren in aanwezigheid van een katalysator, zoals U-dimethyl-aminopyridine.
De zuren van de formule b en de ermee overeenkomende acyleringsmiddelen kunnen desgewenst worden bereid en gebruikt 30 in de vorm van hun zuuradditiezouten.
Gedurende de bovengenoemde acyleringsreactie kan het nodig zijn de NH2 groep van de aminothiazolylkern te beschermen _ bijvoorbeeld door tritylering,-acylering (bijvoorbeeld chloor- acetylering), protonering of andere conventionele methodes. De 35 beschermingsgroep kan daarna worden verwijderd op elke geschikte manier die geen afbraak veroorzaakt van de gewenste verbinding, 800 3 0 03 13 bijvoorbeeld in het geval van een tritylgroep door gebruik te maken van een eventueel gehalogeneerd carbonzuur, bijvoorbeeld azijnzuur, mierezuur, chloorazijnzuur of trifluorazijnzuur of door een mineraal zuur te gebruiken, bijvoorbeeld zoutzuur of 5 mengsels van dergelijke zuren, bij voorkeur in aanwezigheid van een protisch oplosmiddel zoals water of in het geval van een chlooracetylgroep door behandeling met thioureum.
Carboxyl beschermende groepen gebruikt in de verbindingen van de formule 3 zijn gewenst groepen die gemakkelijk 10 kunnen worden afgesplitst naar gelang gewenst is.
Geschikte carboxyl beschermende groepen zijn welbekend in de techniek, en een lijst van representatieve beschermde carboxylgroepen is opgenomen in Brits octrooischrift 1.399*086. Voorkeurs-beschermde carboxylgroepen zijn onder andere aryl 15 lager alkoxycarbonylgroepen zoals p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl en difenylmethoxycarbonyl; lager alkoxycarbonylgroepen zoals t-butoxycarbonyl; en lager halogeen-alkoxycarbonylgroepen zoals 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl. Carboxylbeschermingsgroepen kunnen naderhand worden verwijderd 20 op elk van de geschikte methodes die vermeld zijn in de literatuur. Dus bijvoorbeeld door zuur of base gekatalyseerde hydrolyse is toepasbaar in vele gevallen evenals enzymatisch gekatalyseerde hydrolyses.
Een bijzonder bij voorkeur uitvoeringsvorm van het 25 boven beschreven acyleringsproces behelst het gebruik van een zuur van de formule U, waarin R^ en R^ beide methylgroepen zijn, R^ bijvoorbeeld een t-butylgroep en R,. een beschermde aminogroep bijvoorbeeld een tritylaminogroep of een acyleringsmiddel dat ermee overeenkomt, bij voorkeur het zuurchloride. Het verkregen 30 produkt dat wil zeggen (6R,7R) l-RX) 2-(2-tritylaminothiazol-U-yl) 2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)acetamidq7 3—(1— pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat kan worden geïsoleerd uit een Ν,Ν-dimethylformamide medium als een N,N-dimethylformamide solvaat in een kristallijne vorm en van een hoge graad van zuiver-35 heid. Het Ν,Ν-dimethylformamide solvaat is een nieuwe verbinding, en is een nuttig tussenprodukt bij de bereiding van (6r,7R) 7- 800 3 0 03 1¾ β,Ζ) 2-(2-aminothiazol-k-yl) 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamidq7ceph-3-em U-carbonzuur zoals beschreven in de hiermee samenhangende octrooiaanvrage . De amino en carboxylbeschermende groepen hunnen hierna worden verwijderd 5 bijvoorbeeld door behandeling met een mengsel van zoutzuur en mierezuur ter verkrijging van de overeenkomstige onbeschermde verbinding in de vorm van het dihydrochloride in hoge opbrengst en hoge zuiverheid,
De uitvinding zal nu op niet beperkende wijze 10 worden geïllustreerd met de volgende voorbeelden, waarin cefaloridine is; (6r,7R) 7-(2-thienylacetamido) 3-(1-pyridinium-methyl)ceph-3-em 4-carboxylaat; PCl^ fosforpentachloride is, HPLC hoge druk vloeistofchroaatografie en NMR kernmagnetische resonantie spectroscopie. Onder de hier gebruikte term "inter-15 nationele eenheid" wordt de hoeveelheid enzym verstaan, die 1 micronmol penicilline G zal hydrolyseren per minuut bij 37°C. Zeroliet is een sterk zure kationische uitwisselingshars met polystyreen-divinylbenzeen verknoping.
Voorbeeld I
20 (a) (6R,7R) 7-Amino 3 (1-pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat dihydrochloride
Men behandelt een geroerde suspensie van ^,15g cefaloridine in 30 ml dichloormethaan met 5*09 ml N ,N-dimethyl-aniline en 2,52 ml chloortrimethylsilan. Men roert dit mengsel 25 bij 30-35°C gedurende 1 uur en koelt dan tot -28°C en behandelt met ^,l6g PCl^, roert bij -25°C tot -30°C gedurende nog een uur en giet dan uit in een geroerde gekoelde (-20°C) oplossing van 8,1 ml butaan 1,3-diol en 20 ml dichloormethaan. Men laat de oplossing dan 0°C bereiken in de loop van 30 minuten en filtreert 30 de neergeslagen vaste stof (A) af, en wast met dichloormethaan en droogt in vacuo. Men lost weer op in 17,5 ml methanol, roert en verdunt met 87,5 ml dichloormethaan. Men filtreert de neergeslagen vaste stof af, wast met dichloormethaan en droogt in vacua ter verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof in 35 een opbrengst van 3,2g. A max (pH 6 buffer) 258 nm E * 318) (g
I Clu J
11,583);*(D20) 0,95, 1.32 en 1,8U (pyridinium protonen), ^,10 - 800 3 0 03 15 4,½ (AB quartet, J = 16 Hz, 2H, * ~-CHg), 4,56 (d, J * 5 Hz 1H, (C7-H), 4,70 (d, J * 5 Hz, 1H, Cg-H), 6,14 - 6,50 (AB quartet, J * 17 Hz, 2H; Cg-H).
(b) Men lost 8g vaste stof A bereid als in voorbeeld Ia hier-5 boven op in 25 ml N zoutzuur. Toevoeging van 95 ml isopropanol doet de kristallijne titelverbinding neerslaan als een dihydraat (4,95β)*Ί· (Dg0) 1»02» 1*36 en 1,87 (pyridinium protonen); 4,2 + 4,55 (AB quartet, J * 14Hz, -CHg-); 4,62 (d, J « 5Hz, Ογ-Η); 4,74 (d, J * 5Hz, Cg-H); 6,19 + 6,38 (AB quartet, J = 18Hz, 10 Cg-H). Watergehalte volgens Karl Fischer methode 9,4$.
Gevonden C * 39,335¾ H « 4,78¾ N - 10,68¾ S * 8,1¾ Cl * 17,4¾ Berekend voor C^H^N^SClg^HgO C = 39,0¾ H * 4,78¾ N a 10,5¾ S * 8,01¾ Cl = 17,72¾.
(c) Men behandelt een oplossing van 2,0g (4,81 mmol) cefaloridine 15 in 50 ml water met geïmmobiliseerd E.coli amidohydrolase enzym (activiteit 1,5 internationale eenheden per mg; 2,5g). Men roert het mengsel gedurende 1 uur bij 30°C en houdt de pH op 7 gedurende deze periode door titratie met M ammoniumhydroxyde. Men filtreert het reactiemengsel dan. Men voert het gefiltreerde reactiemengsel 20 door een kolom van zeroliet 225 H+ (50 ml, 0,076 - 0,152 mm, 8¾ verknoping) en elueert met gedestilleerd water tot pH 6. Men elueert het produkt uit de kolom met 10¾ pyridine in water, en concentreert het eluaat onder verminderde druk. Men lost het residu op in 20 ml methanol, voegt 0,962 ml (9,62 mmol)geconeen- 25 treerd zoutzuur toe, en verdunt de oplossing met ethanol en dichloormethaan ter verkrijging van de titelverbinding in 2 porties (1,25g) 't (DgO) identiek aan die van voorbeeld 1(a), λ max (pH 6 buffer) 258 (e!* 315, ε, Π,48θ) en λ. „ bij λ* lent mrx 273(E^m194, £, 7,070), verontreinigingen door HPLC 0,3^ 30 chloor. Gevonden 19,9, berekend voor CiqH1c.N_Cl20_S 19,5¾.
Voorbeeld II
(a) (6R,7R) 7-/C(Z) 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl) 2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)acetamidq7 3-(1-pyridinium- 35 methyl)ceph-3-em 4-carboxylaat
Men voegt 3,44g (Z) 2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino) 800 3 0 03 16 2-(2-tritylaminothiazol-l+-yl) azijnzuur toe aan een geroerde oplossing van 1,38g PCl^ in 60 ml dichloormethaan, gekoeld tot -10°C. Men roert de verkregen oplossing bij -5°C gedurende 30 minuten en koelt dan tot -10°C. Men voegt 1,33g triethyl-5 amine toe gevolgd door 20 ml water. Men roert het mengsel 3 minuten bij 0°C, waarna men de onderste fase in de loop van 10 minuten toevoegt aan een geroerde suspensie van 2,19g (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l+-carboxylaat dihydrochloride bereid volgens voorbeeld I (a) in een mengsel 10 van 30 ml N,N-dimethylaceetamide/30 ml acetonitril, dat 3»03g triethylamine bevat, gekoeld tot -10°C. Men roert het mengsel gedurende 1+5 minuten bij -10 - -5°C, gevolgd door 1 uur zonder koeling. Men voegt 1 ml methanol toe. Men verwijdert dichloormethaan door verdamping onder verminderde druk. Men voegt 13 de residuele oplossing toe aan 300 ml water onder roeren om de titelverbinding neer te slaan (1+,89g; dat ongeveer 1 mol N,N-dimethylaceetamide bevat). Τ' (CDCl^); 2,78 (s, -(CgH^); 3,37 (s, - thiazool); 0,35» 1»80, 2,12 (pyridinium); 1+,18 (m, - C^); 1+,95 (- Cg); 8,66 (s, -t-butyl); 8,50 (s, -(CH^Jg).
20 (b) (6R,7R) 7-ZTZ)2-(2-Aminothiazol-l+-yl) 2-(2-carboxy- prop-2-oxyimino)acetamido7 3-(1-pyridiniummethyl) ceph-3-em 1+-carboxylaat dihydrochloride
Men lost 3,38g van het produkt van voorbeeld II (a) 25 op in 20 ml 98/i's mierezuur onder roeren. Men voegt 1,2 ml geconcentreerd zoutzuur toe en roert het mengsel gedurende 1 uur. Men verwijdert de neergeslagen vaste stof door vacuumfiltratie. Men verwijdert het oplosmiddel uit het filtraat door verdamping onder verminderde druk onder achterlating van een olie, die men 30 verwrijft met 30 ml aceton ter verkrijging van de titelverbinding (2,20g). T (DgO/NaHCOj); 3,08 (s, -thiazool); 1,06, 1,1+1+, 1,93 (pyridinium); 1+,16 (d, J5 Hz, -C^.); 1+,71+ (d, J5 Hz, -Cg); 8,55 (s, -CH^Jg)· Aceton door HMR, 1 mol. Watergehalte, 5ί (Karl Fischer methode). Chloor, gevonden 10,1#, berekend voor 35 C22H2l+N6°7S2C12 + aceton (1 1,101) + water {5%) Cl 10,0ί.
800 30 03 17
Voorbeeld III
(a) (6R,7R)-7-£(Z) 2-(2-Tritylaminothiazol-^-yl) 2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimi.no)acetamid<?7 3-( 1-pyridinium- 5 methyl)ceph-3-em U-carboxylaat
Men laat 2,l8g (6r,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl) ceph-3-em ^-carboxylaat dihydrochloride dihydraat uit voorbeeld 1(b) hierboven reageren als in voorbeeld II (a) hierboven ter verkrijging van 4,03g van de titelverbinding, (DMSO-dé); 10 2,¾ - 3,0 (m, -(C6H5)3); 3,33 (s, -thiazool); 0,1*9, 1^0, 1,8¾ (pyridinium); Ut39 (**» -Cj); ^,9¾ (d, J5 He, -Cg); 8,65 (s, -t-butyl); 8,62 (s, -CH^).
(b) (6R,7R) 7-/6(Z) 2-(2-Aminothiazol-l*-yl) 2-(2-carboxyprop- 2-oxyimino)acetamido7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat 15 dihydrochloride
Men behandelt 3,8g van het produkt van voorbeeld III (a) als in voorbeeld II (b) ter verkrijging van 2,17g van de titel-verbinding. r (DgO/NaHCO^); 3,08 (s, -thiazool); 1,06, 1,1*2, 1,9¾ (pyridinium); H,17 (d, J5 Hz, -C^); l*,7l* (d, J5 Hz, -Cg); 20 8,5¾ (s, -(CH3)2).
Voorbeeld IV
(a) (6R,7R) 7-/"(Z) 2-(2-Tritylaminothiazol^-yl) 2-(T-t- butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)acetamidq7 3-(1-pyridinium-25 methyl )ceph-3-em ^carboxylaat
Men lost 1,38g PCI,. op in 60 ml dichloormethaan. Men 1/ koelt de oplossing tot -10aC en voegt 3^8g (Z) 2-(1-t-butoxy-carbonylcyclobut-1-oxyimino) 2-(2-tritylaminothiazol-¾-yl) azijnzuur toe. Men roert de oplossing bij -5°C gedurende 30 30 minuten. Men voegt 1,8 ml triethylamine toe gevolgd door 20 ml vater. Men roert het mengsel bij 0°C gedurende 3 minuten. Men voegt de onderste fase dan toe aan een voorgekoeld mengsel van 2,l8g (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl) ceph-3-em -- ^carboxylaat dihydrochloride bereid als beschreven in voorbeeld 35 I (a) in 30 ml dimethylaceetamide en 30 ml acetonitril en voegt k,2 ml triethylamine toe bij -10°C.
800 30 03 18
Men roert het reactiemengsel gedurende 45 minuten tussen -5°C en -10°C. Men verwijdert de koeling dan en roert het reactiemengsel gedurende nog 1 uur, gedurende welke tijd de omgevingstemperatuur bereikt wordt. Men verwijdert het oplos-5 middel onder verminderde druk en verdeelt het residu tussen ethylaeetaat en water. Men wast de organische fase met pekel en extraheert de gecombineerde waterige extracten met ethylaeetaat. Men droogt de gecombineerde ethylacetaatextracten in aanwezigheid van kool en verwijdert het oplosmiddel onder verminderde 10 druk. Men verwrijft het residu met isopropylether ter verkrijging van 3,80g van de titelverbinding. (3,80g) >?max (Nujol) 1780 cm“' (/3-lactam) t (CDCl^) waaronder 2,74 (s, trityl) 8,66 (s, t-butyl).
(b) (6R,7R) 7-Z"(Z) 2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-( 1-carboxy- ^ cyclobut-1-oxyimino)acetamido7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em 4-carboxylaat dihydrochloride
Men roert 2,57g (6R,7R) 7—Z~(Z) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) 2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)acetamidq7 20 3-(1-pyri diniummethyl)ceph-3-em 4-carboxylaat uit voorbeeld IV(a) bij omgevingstemperatuur in een mengsel van 15 ml 9Ö5» 's mierezuur en 0,9 ml geconcentreerd zoutzuur gedurende 1 uur. Men filtreert het mengsel dan en verwijdert het oplosmiddel onder verminderde druk. Men verwrijft het verkregen residu met aceton ter ver-25 krijging van 1,79g van de titelverbinding. Vmax (Nujol) 1785 cm 1 ( /Q -lactam) T waarden (DgO + NaHCO^) waaronder 1,05» 1,42, 1,91 (m, pyridinium protonen), 3,01 (s, aminothiazool proton) 4,13 (d, J * 5Hz, Cj proton), 4,68 (d, J * 5Hz, C-6 proton) 7,4 - 8,4 (breed m, cyclobutyl protonen) dimethylaceetamide 30 (1/3 mol) en aceton (¾ mol) door NMR. Watergehalte 7,4% (Karl
Fischer methode). Chloor, gevonden 9 »2#, berekend voor (W«¥ gClg + 1/3 mol dimethylaceet amide + \ mol aceton + 7,4# water Cl * 9,5#)·
Voorbeeld V
35 (6R.7R) 7-Amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em 4-carboxylaat dihydrochloride dihvdraat 800 30 03 v ·?· 19
Men behandelt een geroerde suspensie van U,15g cefaloridine in 30 ml dichloormethaan met 5*09 ml N,N-dimethyl-aniline en 2,52 ml chloortrimethylsilan. Men roert dit bij kamertemperatuur gedurende 1 uur en koelt dan tot -30°C en 5 behandelt met U,l6g PClj., roert bij -25 tot -30°C gedurende nog 1 uur en giet dan uit in een voorgekoelde (-30°C) oplossing van 8,1 ml butaan-1,3-diol in 20 ml dichloormethaan. Men stelt de temperatuur van het verkregen mengsel in op -20°C en laat 0°C bereiken in de loop van 30 minuten. Aan deze verkregen suspensie 10 voegt men 20 ml water toe. Men roert het mengsel en scheidt de waterige laag af. Men extraheert de organische laag weer met meer water (5 ml). Men verdunt de gecombineerde waterige extracten met 100 ml isopropylalcohol en filtreert de kristallijne vaste stof af, wast met wat isopropylalcohol en droogt in vacuo 15 gedurende verscheidene uren en laat dan in evenwicht komen bij kamertemperatuur gedurende verscheidene uren ter verkrijging van de titelverbinding als een kristallijne vaste stof (3,l7g) Λ max (pH 6 buffer) 318 nm (E/ , 318); elementair analyse * icm gevonden, Cl = 17Λ» H20:9,5 (Karl Fischer methode) berekend voor 20 C13H19H205C12S Cl * 17,7; H20.9,3.
Voorbeeld VI
(a) (6R,7R) 7-/(Z) 2-(2-Tritylaminothiazol-U-yl) 2-(2-t- butoxycarbonylprop-2-oxyimino)acetamido7 3-(1-pyridiniummethyl) 2^ ceph-3-em lt-carboxylaat, Ν,Ν-dimethylformamide sol vaat
Men voegt hg fijngepoederd produkt van voorbeeld II (a) toe aan 15 ml geroerde Ν,Ν-dimethylformamide bij 23°C. De vaste stof lost op en kort daarna treedt kristallisatie op. Men verdunt het geroerde mengsel door druppelsgewijze toevoeging van 30 20 ml diisopropylether. Men verzamelt de vaste stof door fil tratie ter verkrijging van 3,06g van de titelverbinding als kleurloze naalden. Ν,Ν-dimethylformamide door NMR = 1\ molen.
X (DMSO-dg): 2,U - 3,0 (m, trityl); 3*32 (s, aminothiazool ring proton); 0,k7» 1,38, 1,82 (pyridinium protonen); U,3^ (m, C-7 35 proton); ^,92 (d, J-5, C-6 proton); 8,6U (s, t-butyl protonen); 8,62 (s, (CH3)2-C^^ ), -27*5° (c = 1,1 in methanol).
800 30 03 20 (b) (6R,7R) T—ZTZ) 2-(2-Aminothiazol-^-y1) 2-(carboxyprop-2- oxyimino)acetamido7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat dihydrochloride 5 Men lost 2,1g van het produkt van trap (a) op in 10 ml mierezuur bij 22°C. Men voegt 0,8 ml geconcentreerd zoutzuur toe en na 75 minuten filtreert men de neergeslagen vaste stof af.
Men verdampt het filtraat en voegt 10 ml industriële gemethyleerde spiritus toe. Men verdampt de oplossing veer. Men lost het residu 10 op in methanol en voegt de oplossing toe aan diisopropylether 2qo q ter verkrijging van 1,35g van de titelverbinding. -1^,7 (c, * 0,95 in pH 6 buffer) T (DMSO-dg) 0,28 (d, J 9, -C0-NH), 0,77 (d, J 6), 1,25 (t, J 6), 1,70 (t, J 6, pyridinium ring protonen); 3,0 (s, aminothiazool protonen); 3,99 (dd, J 9 en 15 5, 7-H); U,67 (d, J 5, 6-H); 8,tó (s, -(CH3)2).
Voorbeeld VII
(6R,7R) 7-Z"(Z) 2-Methoxyimino 2-(2-tritylaminothiazol-U-yl)- acetamido7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat 2Q Men koelt een suspensie van 1,89g PCl^ in 35 ml dichloormethaan tot -5°C en voegt k,03g (Z) 2-methoxyimino 2-(2-tritylaminothiazol-^-yl) azijnzuur toe. Men roert de verkregen oplossing bij 0 tot -5°C gedurende een \ uur. Men voegt 2,U ml triethylamine toe gevolgd door 13 ml gedestilleerd water.
25 De verkregen tweefasige oplossing wordt geroerd bij circa 0°C
gedurende 10 minuten en daarna wordt de onderste fase in de loop van 2 minuten toegevoegd aan een suspensie van 3,15g (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em 4-carboxylaat dihydrochloride dihydraat in 18 ml dichloormethaan, 18 ml dimethyl-30 formamide en U ,i+ ml triethylamine bij 0°C tot -5°C. Men roert het verkregen reactiemengsel bij circa 0°C gedurende 1,5 uur.
Men voegt 1 ml methanol toe 5 minuten later gevolgd door 66 ml gedestilleerd water. Men roert het mengsel gedurende 5 minuten en laat dan staan bij circa U°C gedurende 16 uur. Men scheidt 35 de organische fase af en extraheert de waterige fase met 30 ml dichloormethaan. De verkregen emulsie scheidt zich niet en or- 800 30 03 21 ganische oplosmiddelen worden verwijderd onder verminderde druk.
Men decanteert de waterige oplossing af van de bruine olie en lost deze olie op in 20 ml dichloormethaan. Men combineert de dichloormethaanoplossingen, gedroogd boven magnesiumsulfaat en 5 verdampt onder verminderde druk tot een gom. Verwrijving van deze gom met 100 ml aceton en 100 ml isopropylether geven een vast produkt, dat men affiltreert, wast met 20 ml isopropylether en droogt bij U0°C in vacuo ter verkrijging van 5»3bg van de titelverbinding. T (DMSO-dg) 0,^8 (d, J 8Hz, NH), 10 0,60 (d, J 6Hz, pyridinium C-2 en C-6H), 1,21 (s, -NH), 1,5^ (t, J 6Hz, pyridinium C-1*H), 1,76 (d, J 6Hz, pyridinium C-3 en C-5H), 2,68 (s, fenyl H), 3,29 (s, thiazool H), U,2 - U,5 (m, C-7H), 1*,1 - 1*,8 (m, C-3 CHg), U,88 (d, J5Hz, C-éH), 6,20 (s, oxim CH3), 6,39 - 6,83 (ABq, J18Hz, C-2 CHg).
15 Voorbeeld YIII
(6R,7R) 7-ZIz) 2-(2-Aminothiazol-l*-yl) 2-methoxyimino-acetamido7 3-( 1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l*-carboxylaat, dihydrochloride, dihydraat 20 Men roert een oplossing van 10,3g (ÖR,7R) 7-Z"(Z) 2- methoxyimino 2-(2-tritylaminothiazol-l*-yl)acetamidq7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat in 30,9 ml mierezuur bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten. Men voegt 5,15 ml geconcentreerd zoutzuur toe en roert het reactiemengsel nog 25 gedurende 5 minuten. Men filtreert de trifenylearbinol af en verdampt het gecombineerde filtraat^en de wasvloeistoffen onder verminderde druk tot circa de helft van het volume en voegt 30 ml aceton toe. Men voegt de verkregen oplossing toe in de loop van 5-10 minuten aan een geroerd mengsel van 30 180 ml aceton en 210 ml isopropylether om het produkt neer te slaan. Men isoleert het produkt door filtratie, wast met 50 ml isopropylether en droogt bij 1*0°C in vacuo ter verkrijging van 6,95g van de titelverbinding. C<£ 7D-15,5° (c 1,03^, DMS0),_^_ h H2° 255 nm (e|* 330), X (D_0) 1,0U (d, J6Hz, pyridinium 35 C-2 en C-6H), 1,37 (t, JöHz, pyridinium C-UH), 1,88 (t, J6Hz, pyridinium C-3 en C-5H), 2,88 (s, thiazool H), U,13 (d, J5Hz, 80030 03 22 C-7H), U,68 (d, J5Hz, C-6H), 1+,20 en U,60 (ABq., J13Hz, C-3 CHg), 5,96 (s, oxim CH3), 6,2k en 6,65 (ABq, J18Hz, C-2 CHg).
Voorbeeld IX
(6R,7R) l-β,Ζ) 2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxjrim.no )-^ 2-(fur-2-yl)acetamidq7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l+-carboxylaat
Men voegt 2,25 ml oxalylchloride toe aan een geroerde oplossing van 7,^3g 2-(Z)-(t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) 10 2-(fur-2-yl)azijnzuur in 250 ml dichloormethaan dat 3,5 ml triethylamine en 0,5 ml Ν,Ν-dimethylformamide bevat bij 5°C.
Men roert het mengsel bij 5°C gedurende 1 uur en verdampt daarna onder verminderde druk ter verkrijging van een half vaste gom. Men suspendeert de gom in 250 ml aceton en voegt toe aan 15 een geroerde oplossing van 10g (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridinium-methyl)ceph-3-em l+-carboxylaat dihydrochloride dihydraat in 500 ml gedestilleerd water en 250 ml aceton, dat 10,Og natriumbicarbonaat bevat bij 5°C in de loop van 15 minuten. Na de toevoeging roert men de oplossing bij 5°C gedurende 1,5 uur.
20 Men dampt de oplossing dan in onder verminderde druk tot een volume van circa 200 ml en verkrijgt een suspensie van een bleekgele vaste stof. Men zuurt het mengsel dan aan van pH 8,2 tot 2,0. Men verzamelt de vaste stof door filtratie en droogt in vacuo bij 1+0°C ter verkrijging van 9»8g van de titelverbinding.
25 T(DMS0-d6) 0,1+9 (pyridyl 2-H + acetamido H, d, J8Hz), 1,39 (pyridyl 1+-H m), 1,81 (pyridyl 3-H m), 2,2 (furyl 5-H s), 3,2 - 3,k (furyl 3-H en 1+-H s), 1+,26 (C^ -H m), 1+,28 + 1+J8
(pyridyl 1+-H J 12 Hz m), 1+,85 (C(6J -H), 6,39 + 6,89 (C(2) -H
ab quartet 6,6 J = 18 Hz), 8,6 (propyl -H en t-butyl -H d).
30 Voorbeeld X
(6R,7R) 7-Z(z) 2-(2-Carboxyprop-2-oxyimino) 2-(f ur-2-yl) acetamidq7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l+-carboxylaat, hydrochloridej hydraat 35 Men lost 6,0g (6R,7R) 7-ZIz) 2-(2-t-butoxycarbonyl- prop-2-oxyimino) 2-(fur-2-yl)acetamidq7 3-(1-pyridiniummethyl) 800 30 03 -ft 9 23 ceph-3-em l+-carboxylaat op in 1+5 ml mierezuur, koelt de oplossing tot 5°C en voegt 1,1+1* ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men roert de oplossing gedurende 1,5 uur bij 5°C en dampt dan in onder verminderde druk tot een volume van 10 ml. Men voegt 50 ml 5 aceton toe aan het residu en voegt de verkregen oplossing langzaam onder roeren toe aan 250 ml isopropylether. Men verzamelt het roomkleurige neerslag door filtratie, wast met 50 ml isopropylether en droogt in vacuo bij 1*0°C ter verkrijging van 5,65g van de t it elverbinding. (c, 1,016 HgO) -2l*,5°. T (DgO) 10 1,2 (pyridyl 2-H s), 1,1*9 (pyridyl 1+-H m), 1,99 (pyridyl 3-H m), 2,1*1 (furyl 5-H s), 3,21 (furyl 3-H d), 3,1*2 (furyl 1*-H d), 1*,12 (C(7j -H d), 1*,71 (C(g) -H), 1+,28 + 1+,69 (C^ -H J * 1¾ Hz
m), 6,29 + 6,71 (c(2) “H al3 <luartet 6,5 J « 18 Hz), 8,1+2 (propyl-H). Voorbeeld XI
15 (a) (6R,7R) 7-Amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l*-carboxylaat, monoperchloraat
Men lost 8,0g cefaloridine op in 180 ml water bij 30°C en stelt de oplossing in op pH 7,0 met verdunde ammonium-hydroxy de. Men voegt voldoende geïmmobiliseerde E.coli amido-20 hydrolaseenzym toe om een afhankelijke hydrolysesnelheid te geven van 0,5 mmol. min”^ en roert de suspensie gedurende 1,5 uur, houdt op pH 7,0 door titratie met verdund ammonium-hydroxyde. Men filtreert het enzym af van het waterige reactie-mengsel en volgt de bovengenoemde werkwijze nog tweemaal met 25 vers uitgangsmateriaal (2 x 8g). Men roert de gecombineerde waterige filtraten met kool en filtreert door een bed van diatomeeënaarde. Men verdunt het geklaarde filtraat met isopropylalcohol (2,1* liter), behandelt met 6o%'s waterig perchloorzuur (3ö,5g) en koelt tot 0°C. Men filtreert de suspen-30 sie af en wast de vaste stof achtereenvolgens met 20%'s waterig isopropylalcohol, isopropylalcohol en isopropylether en droogt ter verkrijging van 20,6g van de kristallijne titelverbinding.
1,0 pH 6,0, 2M fosfaat) -5¾°. λ v (pH 6 buffer) 259 (e!* 326, £ 12,800) en Λ. . bij 261* (e * 301, 8 11,800) ïcm.g inr± icm 35 en 27l* (E,_ 196, £ 7,700, onzuiverheden door HPLC 1,6/5.
7 ca 8 00 30 03 24 (b) Men behandelt 9,2g cefaloridine hydronitraat met enzym en isoleert het produkt zoals beschreven in voorbeeld XI (a) ter verkrijging van 20,0g van de kristallijne titelverbinding.
(c, 1,0 pH 6, 0,2M fosfaat) -53°, λ v 258,5 (e!* 324, 5 a 12,700) en *inil 264 (e]^ 29Ö, £ 11,700) en 274 (ElL 19lf* € 7»6o°)· Onzuiverheden door HPLC 1,6*.
Voorbeeld XII
(a) (6r,7R) 7-Amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3~em 4-carboxylaat, dihydrochloride dihydraat 10 Men lost 20,0g van het produkt van voorbeeld XI (a) op in een mengsel van 50 ml gedestilleerd water, Amberlite LA-2 vloeibare ionuitvisselingshars en 25 ml ethylacetaat en roert de tweefase oplossing gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur. Men scheidt de onderste waterige laag af en roert met 12,5 ml 15 Amberlite LA-2 en 12,5 ml ethylacetaat gedurende 10 minuten.
Men scheidt de waterige laag af, wast met 10 ml ethylacetaat, koelt tot 5°C en behandelt met 15,0 ml geconcentreerd zoutzuur en 360 ml isopropylalcohol. Men filtreert de suspensie af en wast de vaste stof met isopropylalcohol en droogt ter verkrijging van 22 20 1Ö,7g van de kristallijne titelverbinding. £o<_7p (e, 1,0 pH 6, 0,4M fosfaat) -51°, λ___ 259 (e!* 323,6 12,900) en 1 ot max lcm 1¾ *infl, 26k (E1cm 2999 & 12*000) en 27U (Eicm 19U> € T»8oo)· Onzuiverheden door HPLC 0,7*.
(b) Men zet 19,2g van het produkt van voorbeeld XI (b) om 25 volgens de werkwijze als beschreven in voorbeeld XII(a) ter verkrijging van l8,1g van de kristallijne titelverbinding.
C<f2 (c, 1,0 pH 6, 0,4M fosfaat) -52°, λmax 259 (e]^ 322, £ 12,900) en λ 264 (e|* 299, £ 12,000) en 274 . w mix 1 cm (E, 196, 7,800).Onzuiverheden door HPLC 1,7*.
I cm 800 30 03
Claims (8)
- 2. De solvaten van de verbinding volgens conclusie 1« 5 3. (6Rs7R) 7-Amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l+-carboxylaat dihydrochloride dihydraat. 1*. (6R,7R) 7-Amino 3-( 1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l+-carboxylaat dihydrochloride dihydraat in kristallijne vorm met het volgende röntgen poederpatroon: 10. in 10"10m I II 9,07 m 2,57 m 7,1+1+ w 2,1+9 2w 6,57 w 2,1+1+ md 6.17 m 2,37 vw 15 5,50 vw 2,33 vw 5,30 w 2,28 vw 1+,9½ w 2,22 2vw 1+,76 w 2,17 vw 1+,1+1+ s 2,12 2vw 20 1+,33 s 2,08 vw 3,90 2vw 2,02 vw 3,82 ms 1,95 2vw 3.75 s 1,92 vw 3,67 ms 1,87 2vw 25 3,58 w 1,8U 2vw 3,39 s 1,81 vw 3,28 w 1,79 vw 3.18 w 1,76 2vw 3,12 vw 1 ,70 2vw 30 3,06 2vw 1,67 vw 2,93 s 1,61+ 2vw 2,89 w 1,62 2vw 2,81+ m 1,60 2vw___ 2.75 m 35 2,67 w 800 50 03 2 6 waarin d = waarden in 10”^m s = sterk; m * middelmatig; w * zwak; v = erg; 2v * w; d a diffuus.
- 5. Werkwijze ter 'bereiding van de verbinding van de conclusie 1, met het kenmerk, dat men (A) een verbinding van de formule 2, waarin R1 een acylgroep is, of een overeenkomstige verbinding met de groep -COORg op de U-plaats, waarin Rg een carboxyl beschermende groep is en een hiermee samengaand 10 anion A”, bijvoorbeeld een halogenide-ion, of een zout ervan N-deacyleert door i) de geschikte verbinding in contact te brengen met fosforpentachloride, het aldus gevormde imide-chloride om te zetten in een iminoether en deze te hydrolyseren of alcoholyseren, of ii) de geschikte verbinding te hydrolyseren 15 in een waterig medium in aanwezigheid van een enzymkatalysator en de aldus gevormde 7 β -aminoverbinding te behandelen met chloorwaterstof (waarbij men de werkwijzen Ai en Aii laat volgen, indien geschikt, door verwijdering van de carboxylbeschermings-groep Rg) of(B) (6h,7R) 3-acetoxymethyl 7-amino-ceph-3-em 20 ^-carbonzuur laat reageren met pyridine en de aldus gevormde 3-(1-pyridiniummethyl)verbinding behandelt met chloorwaterstof.
- 6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men het dihydrochloride wint als het dihydraat ervan.
- 7. Werkwijze ter bereiding van een verbinding van de 25 formule 3, waarin R^ een acylgroep is, met het kenmerk, dat men (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat dihydrochloride laat reageren met een zuur van de formule 6, waarin eventuele reactieve groepen in R^ kunnen worden beschermd, of een ermee overeenkomend acyleringsmiddel, zonodig gevolgd door 30 de verwijdering van eventuele beschermende groepen.
- 8. Werkwijze ter bereiding van een verbinding van de formule 3 als gedefinieerd in conclusie 7, waarin R^ in dit geval een acylgroep is die verschilt van de groep R^ van de formule 2 als gedefinieerd in conclusie 5, met het kenmerk, dat 35 men (6r,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em k-carboxylaat dihydrochloride vormt volgens de werkwijze Ai of Aii volgens 800 30 03 > -i= \ conclusie 5 en genoemd zuur acyleert met een zuur van de formule 6, waarin een eventuele reactieve groep in R^ beschermd kan zijn, of een ermee overeenkomend acyleringsmiddel zonodig gevólgd door verwijdering van eventuele beschermende groepen. 5 9· Werkwijze volgens conclusie 7 of 8 ter bereiding van een verbinding van de formule 3, waarin NH de formule 1 heeft, waarin Rft en R^ alkylgroepen zijn met 1 - k koolstof-atomen of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een γ cycloalkylideengroep vormen, met het kenmerk, dat men 10 (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em k oarboxylaat dihydrochloride acyleert met een zuur van de formule 4, waarin R& en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, R^ een carboxyl beschermende groep is en R,. een amino of een beschermende aminogroep of een acyleringsmiddel dat ermee overeenkomt, 15 zonodig gevolgd door de verwijdering van beschermende groepen.
- 10. Werkwijze volgens conclusie 9 ter bereiding van (6R,7R) Ί-βZ) 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(2-carboxyprop-2-oxy-imino)acetamido7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em 4-carboxylaat, met het kenmerk, dat men (6r,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl) 20 ceph-3-em 4-carboxylaat dihydrochloride acyleert met een verbinding van de formule k, zoals gedefinieerd in conclusie 9, waarin R& en R^ beide methylgroepen voorstellen, R^ de in conclusie 7 gedefinieerde betekenis heeft en R^ in dit geval een beschermde aminogroep voorstelt of een acyleringsmiddel dat ermee 25 overeenkomt, gevolgd door verwijdering van de beschermings-groepen.
- 11. N,N-dimethylformamide solvaat van (6R,7R) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxy-imino)acetamidq7 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em ^-carboxylaat, 30 12.Werkwijze volgens conclusie 9 ter bereiding van de verbinding van conclusie 10, met het kenmerk, dat men (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em Wcarboxylaat dihydrochloride acyleert met een verbinding van de formule 1» als gedefinieerd in conclusie 9, waarin R^ een tritylaminogroep is en R^ 35 een t-butylgroep, in aanwezigheid van dimethylformamide, onder weglating van de eindtrap van de verwijdering van de bescher- 800 30 03 mingsgroepen. 13. (6r,7R) 7-Amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em l+-carbonzuur monoperchloraat. 1^. Werkwijze volgens conclusie 5 ter bereiding van 5 (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em ^-carboxylaat dihydrochloride, met het kenmerk, dat men een verbinding van de formule 2 als gedefinieerd in conclusie 5 door enzymatische katalyse deacyleert,.en (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl) ceph-3-em U-carboxylaat als het monoperchloraatzout ervan 10 isoleert en omzet in genoemd dihydrochloride. 15.Het gebruik van (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl) ceph-3-em ^-carboxylaat dihydrochloride bij de bereiding van verbindingen van de formule 3 als gedefinieerd in conclusie 7·
- 16 Verbindingen van de formule 3 als gedefinieerd in 13 conclusie 7» waarbij men bij de bereiding als tussenprodukt (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em U-carboxylaat dihydrochloride heeft gebruikt. 17. (étB,7R) 7-Zjz) 2-(2-aminothiazol-l+-yl) 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido/ 3-(1-pyridiniummethyl) 20 ceph-3-em U-carboxylaat bij de bereiding waarvan men als tussenprodukt (6R,7R) 7-amino 3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em ^-carboxylaat dihydrochloride heeft gebruikt. 800 3 0 03
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7918428 | 1979-05-25 | ||
| GB7918428 | 1979-05-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8003003A true NL8003003A (nl) | 1980-11-27 |
Family
ID=10505477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8003003A NL8003003A (nl) | 1979-05-25 | 1980-05-23 | Tussenprodukten te gebruiken bij de bereiding van cefalosporine antibiotica. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4369313A (nl) |
| JP (2) | JPS5612397A (nl) |
| BE (1) | BE883453A (nl) |
| CH (1) | CH654010A5 (nl) |
| DE (1) | DE3019838A1 (nl) |
| FR (1) | FR2457295A1 (nl) |
| GB (1) | GB2052490B (nl) |
| IT (1) | IT1145686B (nl) |
| NL (1) | NL8003003A (nl) |
| ZA (1) | ZA803093B (nl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE883453A (fr) * | 1979-05-25 | 1980-11-24 | Glaxo Group Ltd | Composes intermediaires pour la preparation de cephalosporines |
| NL8005439A (nl) * | 1979-10-02 | 1981-04-06 | Glaxo Group Ltd | Verbeteringen aan of met betrekking tot een cefalosporine met antibiotische werking. |
| ZA825095B (en) * | 1981-07-17 | 1983-05-25 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compounds |
| JPS5859991A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| EP0113568B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-04-04 | Eli Lilly And Company | Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4540779A (en) * | 1983-06-20 | 1985-09-10 | Eli Lilly And Company | Crystalline 7-(R)-amino-3-(1'pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylate monohydrochloride monohydrate compound |
| DE3419014A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-(3-formamidopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat und verwendung zur synthese von ss-lactamantibiotika |
| JPS6160296A (ja) * | 1984-08-30 | 1986-03-27 | Yoshitsuka Seiki:Kk | 全自動粉末成形プレス |
| IL76367A0 (en) * | 1984-09-17 | 1986-01-31 | Lilly Co Eli | Improved process for cephalsporin intermediates |
| KR930007260B1 (ko) * | 1984-11-23 | 1993-08-04 | 바이오케미 게젤샤프트 엠. 비. 에취 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| JPH0649707B2 (ja) * | 1985-03-01 | 1994-06-29 | 第一製薬株式会社 | ３−ピリジニウムメチルセフエム誘導体 |
| US4703118A (en) * | 1985-04-08 | 1987-10-27 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| US4692518A (en) * | 1985-11-06 | 1987-09-08 | Eli Lilly And Company | Crystalline (7R)-7-amino-3-(1'-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylate monohydrate compound |
| US4665168A (en) * | 1986-04-14 | 1987-05-12 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin intermediate |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| KR100342600B1 (ko) | 2000-03-06 | 2002-07-04 | 한미정밀화학주식회사 | 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법 |
| KR100392409B1 (ko) | 2000-03-20 | 2003-07-22 | 한미정밀화학주식회사 | 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB953695A (en) * | 1959-08-04 | 1964-03-25 | Nat Res Dev | Derivatives of cephalosporin c |
| BE638034A (nl) * | 1962-10-03 | |||
| GB1028563A (en) | 1962-12-14 | 1966-05-04 | Glaxo Lab Ltd | Antibacterial derivative of 7-aminocephalosporanic acid |
| FR116F (nl) * | 1963-11-04 | |||
| US3422099A (en) * | 1966-02-18 | 1969-01-14 | Bristol Myers Co | 7-(alpha-hydroxy-(2' or 3'-thienyl)-acetamido) cephalosporanic acids and related salts and derivatives |
| GB1522140A (en) | 1974-12-20 | 1978-08-23 | Glaxo Lab Ltd | Syn-7-(2-hydroxyiminoacetamido)-3-pyridiniummethyl cephalosporins methods for their preparation and compositions containing them |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| GB2025398B (en) * | 1978-05-26 | 1982-08-11 | Glaxo Group Ltd | Gephalosporin antibiotics |
| BE883453A (fr) * | 1979-05-25 | 1980-11-24 | Glaxo Group Ltd | Composes intermediaires pour la preparation de cephalosporines |
| NL8005439A (nl) * | 1979-10-02 | 1981-04-06 | Glaxo Group Ltd | Verbeteringen aan of met betrekking tot een cefalosporine met antibiotische werking. |
-
1980
- 1980-05-23 BE BE0/200740A patent/BE883453A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 GB GB8017093A patent/GB2052490B/en not_active Expired
- 1980-05-23 CH CH4078/80A patent/CH654010A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 ZA ZA00803093A patent/ZA803093B/xx unknown
- 1980-05-23 IT IT48772/80A patent/IT1145686B/it active
- 1980-05-23 DE DE19803019838 patent/DE3019838A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-23 FR FR8011530A patent/FR2457295A1/fr active Granted
- 1980-05-23 NL NL8003003A patent/NL8003003A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-23 JP JP6797480A patent/JPS5612397A/ja active Granted
-
1981
- 1981-03-03 US US06/239,203 patent/US4369313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-03 US US06/240,104 patent/US4374983A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-09-30 US US06/429,134 patent/US4433141A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-28 JP JP1164113A patent/JPH0242085A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4374983A (en) | 1983-02-22 |
| DE3019838A1 (de) | 1980-12-04 |
| GB2052490B (en) | 1983-09-07 |
| JPH0242085A (ja) | 1990-02-13 |
| FR2457295B1 (nl) | 1983-11-10 |
| IT1145686B (it) | 1986-11-05 |
| US4369313A (en) | 1983-01-18 |
| JPH0250914B2 (nl) | 1990-11-05 |
| US4433141A (en) | 1984-02-21 |
| FR2457295A1 (fr) | 1980-12-19 |
| IT8048772A0 (it) | 1980-05-23 |
| GB2052490A (en) | 1981-01-28 |
| BE883453A (fr) | 1980-11-24 |
| ZA803093B (en) | 1981-07-29 |
| JPS5612397A (en) | 1981-02-06 |
| CH654010A5 (de) | 1986-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8003003A (nl) | Tussenprodukten te gebruiken bij de bereiding van cefalosporine antibiotica. | |
| US4396620A (en) | Cephalosporin quinolinium betaines | |
| CS247081B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US4402955A (en) | Dioximino cephalosporin antibiotics | |
| EP0002605B1 (en) | Cephalosporin compounds and formulations containing them for use in the treatment of bacterial infections and the preparation of the cephalosporin compounds | |
| US4450270A (en) | Dioximino cephalosporin antibiotics | |
| JPH0228185A (ja) | セファロスポリン化合物及びその合成中間体 | |
| US4148817A (en) | Process and intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
| US3892737A (en) | Cephalosporins | |
| JPS59130294A (ja) | セフアロスポリン誘導体類およびその製造法 | |
| US4382931A (en) | 3'-Substituted quinolinium cephalosporins | |
| EP0238061B1 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| JPH0811756B2 (ja) | 反応性有機酸誘導体からセファロスポリン化合物の製造方法 | |
| EP0266060A2 (en) | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62158290A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| JPH025758B2 (nl) | ||
| CA1174668A (en) | Bis-tetrazoylmethyl substituted cephalosporin antibiotics | |
| US4139702A (en) | Process for preparing cephalosporines | |
| JPS62103092A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| JPH09100283A (ja) | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| US4631339A (en) | 1,3,5-triazepinones | |
| NO743991L (nl) | ||
| US4223134A (en) | Process for preparing cephalosporin antibiotics | |
| US4091214A (en) | De-esterification process for cephalosporins | |
| US4514564A (en) | 7β-(2'-(1",3",5"-Triazepin-4"-one)-2'-(oxime ether)-acetamido)-3-substituted cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |