JPH0242085A - セフアロスポリン抗生物質の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンＣＡ抗生物質・を製造するた
めの価値ある中間体である新規な化合物に関する。

多数のセファロスポリン抗生物質は人類および動物にお
いて病原性細菌によシ惹起される疾患の治療に広く使用
さｎｓ　Ｒニジリン化合物のような他の抗生物質に抵抗
性である細菌により惹起さｎる疾患の治療およびはニジ
リン感受性の患者の治療に特に有用である・各セファロ
スポリン抗生物質は、例えば分子中の７β位の７シルア
ミド基および／または３位の原子もしくは基において相
異している。こｎらセファロスポリン抗生物質の中で、
３位が１−ピリジニウムメチル基によって置換さｎてい
る種々の化合物が特に良好な抗菌作用を有することが判
った。

卓越した商業上の重要性を達成しているかかる化合物の
１例は「セファロリジン」なる認可さｔた名称を有す為
抗生物質、すなわち（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−チエニ
ルアセトアミド）　−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−５−エム−４−カルボキシレートである。本発明
者等は近年特にβ−ラクタマーゼ産生性のものを含むダ
ラム陰性微生物に対して特別に良好な抗菌作用を有する
３位に１−ピリジニウムメチル基含有するその他のセフ
ァロスポリン化合物を製造した口こｎら化合物は式 （式中ＲａおよびＨｂは同一かまたは相異なっていてよ
く、おのおの０１〜ｃ４アルキル基を表わすかあるいは
Ｈ＆およびＲｂはそれらが結合している炭素原子と共同
して０５ドアシクロアルキリデン基金形成する）ヲ有す
る７β−アシルアミド側鎖を有している。この種類に該
当し且つ卓越した抗菌作用を有する二つの化合物は（６
Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプコプー２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートお
よび（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル）セフ−６−エム−４−カルポ
キシレートテるる。

相当する７β−アミン化合物を適当なアシル化剤でアシ
ル化することによる５−（１−ピリジニウムメチル）基
を有するセファロスポリン抗生物質の製法は英国特許筒
９５３，６９５号明細書に記載さｎている。しかしなが
ら、かかる方法を使用する場合は、そｎが非常に低収量
しか与えないこと、および所望の７β−アシルアミド化
合物は得られたとしても、純粋な結晶形態で得るのは非
常に困難であることの点で問題がある。

さらに、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートそれ自体は現存する方法では低品質で低収量でのみ
しか得らｎず、従って先に述べたような商業的アシル化
法に使用するに満足な出発物質ではない。

前記英国特許明細書では（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ
−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボキシレートを含む７位に遊離のアミン基含有す
るセファロスポリン化合物の製法について言及されてお
υ、かかる化合物の７位の第一アミノ基において形成さ
れる塩酸塩を包含する酸附加塩についての言及がなさｎ
ているが、かかる塩の製造を説明する実施例は何らない
。上記明細書においてはかかる化合物のジ酸附加塩の形
成について何らの記述もなく、そして本発明者等の知る
限、９においては、これまでには（６Ｒ，７Ｒ）　−７
−アミノ−６−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−
エム−４−カルボキシレートのモノ酸附加塩のみが言及
さｎているにすぎない。

今や（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピリジ
ニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
のジ（塩化水素）酸附加塩がアシル化されて５位に１−
ピリジニウムメチル基および７位に種々のアシルアミド
基含有する広範囲の種類のセファロスポリン化合物を生
じ得ることが見出さｎた。ジ（塩化水素）塩ｔ−使用す
ることは（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−５−エム−４−カルボキシレ
ートそｎ自体かあるいはその化合物のモノ（塩化水素）
塩の使用を包含する方法に比較して高品質のセファロス
ポリン化合物を驚くほど高い収量で生ずる。

さらに、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートのジ（塩化水素）酸附加塩が上記アシル化反応にお
ける出発物質として使用するのに適した実質上純粋な形
態で製造され且つ単離さｎ得ることが見出さｎた。

従って本発明の特徴によれば新規な化合物として（６Ｒ
，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートジ塩酸塩が
提供される。

さらに、新規な化合物として該ジ塩酸塩の溶媒和物、特
に水和物が提供さｎる。重要な溶媒和物は明確な、実質
上純粋な結晶形で取得さｎるが故に二水和物である・便
宜上）本明細書において「ジ塩酸塩」について述べる場
合は常に１前後の文脈が許すこｎは溶媒和物をも包含す
るとみなさｎるべきことが理解されるべきであるＯ上記
二水和物は以下のＸ線結晶学的データを特徴とする。

ｄ　　　　　　　　　　工　　　　　　　　　　　　ｄ
　　　　　　　　工９．０７　　　　　ｍ　　　　　　
３．８２　　　　ｍｍ７、４４　　　　　ｗ　　　　　
　３．７５　　　　ａ６．５７　　　　　ｗ　　　　　
　３，６７　　　　ｍｍ６．１７　　　　　ｍ　　　　
　　３．５８　　　　Ｗ５．５０　　　　　ｖｗ　　　
　　３．３９　　　　θ５．３０　　　　　ｗ　　　　
　　３．２８　　　　ｗ４．９４　　　　　ｗ　　　　
　　３．１８　　　　ｗ４．７６　　　　　ｗ　　　　
　　３．１２　　　　ｖｗ４．４４　　　　　ｓ　　　
　　　３．０６　　２ｖｗ４．３３　　　　　ｓ　　　
　　　２．９３　　　　ｓ３．９０　　　２ｖｗ　　　
　　２．８９　　　　ｗｄ　　　　　　　　　工　　　
　　　　　　　　ｄ　　　　　　　工２．８４　　　　
　　　　ｍ　　　　　　　　　　２．０２　　　　　　
　ｖｗ２．７５　　　　　　　　ｍ　　　　　　　　　
　１．９５　　　　　２ｖｗ２．６７　　　　　　　ｗ
　　　　　　　　１．９２　　　　　　ｖｗ２．５７　
　　　　　　　ｍ　　　　　　　　　　１．８７　　　
　　２ｖｖ２．４９　　　　　　２ｖｗ　　　　　　　
　　１．８４　　　　　２ｖｗ２．４４　　　　　　　
　ｍｄ　　　　　　　　　１．８１　　　　　　　ｖｗ
２．３７　　　　　　　　ｖｗ　　　　　　　　　１．
７９　　　　　　　ｖｗ２．３３　　　　　　　　ｖｗ
　　　　　　　　　１．７６　　　　　２ｖｗ２．２８
　　　　　　　ｖｗ　　　　　　　　１．７０　　　　
２ｖｗ２．２２　　　　　　２ｖｗ　　　　　　　　　
１．６７　　　　　　　ｖｗ２．１７　　　　　　　　
ｖｗ　　　　　　　　　１．６４　　　　　２ｖｗ２．
１２　　　　　　２ＶＷ　　　　　　　　　１．６２　
　　　　２ｖｗ２．０８　　　　　　　　ｖｗ　　　　
　　　　　１．６０　　　　　２ｖｗただし上記におい
てｄはオングストローム単位における仮でアリ、そして
各記号はそれぞれＳ＝強、ｍ−中程度、Ｗ−弱、■＝非
常、２ｖｘｖｖおよびｄ＝拡散である。

試料は直径０．３　ｍｍのガラス毛細管に詰め、デバイ
シェラ−法によシ直径１１４．６ｍｍのカメラでＣｏＫ
α照射に１２時間そしてＣｕＫα照射に３時間露出する
ことによシ撮影する。

ジ塩酸塩は、７位に上記式（１３？　！するアシルアミ
ド基を有する先に言及したセファロスポリン抗生物質、
特に先に具体的に名称をあげた２種のかかる化合物の製
造に特に適用し得ることが判った。

ジ塩酸塩は任意の慣用の方法によって製造されうる。

すなわち例えばジ塩酸塩は、 （ＡＪ式 （式中Ｒ１はアシル基である）を有する化合物もしくは
４位に基−ＣＯＯＲ２（ここでＲ２はカルボキシル保護
基である）および会合陰イオンＡ０例えばハライドイオ
ンを有する相当する化合物〜もしくはその塩を（１）適
当な化合物全五塩化りんと接触させ、かくして形成さｎ
るイミドクロライドをイミノエーテルに変換し、イミノ
エーテルを加水分解もしくは別アルコール分解すること
によるかあるいは（１１）酵素触媒の存在下に水性媒質
中で適当な化合物を刃口水分解し、かくして形成さｎる
７β−アミン化合物を塩化水素で処理することによυＮ
−脱アシル化する〔方法Ａ（１）および（１１）に続い
て、適当ならば、カルボキシル保護基Ｒ２の除去を行な
う〕か、あるいは （ＢＪ　　（６Ｒ，７Ｒ）　−５−アセトキシメチル−
７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸をピリジ
ンと反応させ、かくして形成さｎる６−（１−ピリジニ
ウムメチル）化合物を塩化水素で処理する、 ことからなる方法によυ製造される。

上記方法Ａ（１］による式（ＩＩＪ　’ｒ有する７−ア
シルアミノ化合物の脱アシル化のための化学的方法はな
かんずく英国特許第１，２４１，６５５号明細書に記載
さｎている。五塩化シんが微細に分割さｎた形態で使用
さｎるのが好ましい。

４−カルボキシル基全所望の際にしかも所望のようにし
て容易に分解されうる基（Ｒ２）で保護することがかか
る反応において一般に必要である。これは４−カルボキ
シル基のシリル化によシ好都合に行なわｎる。

一般に４−カルボキシル基金シラノールの誘導体例えば
相当するクロライドあるいはアミンと反応させることが
好都合である。商業的規模でエステルを製造する場合、
シリルクロライド例えばＭＩｉ１３ＳｉＯ４”ｆ例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンあるいはＮ、Ｎ−ジエチルア
ニリンのような弱塩基と組合せて使用するのが好都合で
あろう。

シリル化剤はまたシラザン例えばヘキサメチルジシラザ
ン（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨでもよい。

五塩化９んとの反応はクロル化炭化水素溶媒例えばジク
ロルメタンあるいはクロロホルムのような不活性有機溶
媒中で行なわｎる０反応は一般に塩基好ましくは有機塩
基の存在下に行なわｎる。好ましくはｐＫｂ　４〜６全
有する適指な有機塩基には例えばＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リンあるいはＮ、Ｎ−ジエチルアニリンのような第三ア
ミンが包含さｎる。先行する反応において過剰の塩基が
使用されるならばこの反応ではさらに塩基を使用する必
要は通常ないであろう。

五塩化υんはセファロスポリンの溶液中にモル過剰に添
加されてよく、１０モル濃度までの過剰が使用さｎてよ
い。大過剰を用いるのは不経済であり、そして１：２〜
１：３のモル割合でセファロスポリン化合物および五塩
化シん全円いて操作するのが好ましい。

シリルエステルのＮ−説アシルを行なう場合、反応成分
の相対的割合を適当に調整することによシ好都合な結果
が得らｎる。すなわち大過剰の塩基は不満足な収量をき
たす。１：２：４のシリルエステル／五塩化９ん／塩基
が有用であることが判った。反応成分のこの１：２：４
の比は塩基がＮ、Ｎ−ジメチルアニリンである場合に特
に効果的である。

本発明による方法においてシリルエステルを使用するこ
とから生じる利点はエステル形成性基が穏和な条件下に
除去されること、そして従って反応段階の一つの間（例
えばイミノエーテルの形成の間）に除去てｎる傾向があ
るということである。

従ってシリルエステル基は場合によっては酸あるいは塩
基、アルコール、多価アルコールおよびフェノールを添
刀口しつつ活性水素含有化合物例えば水の過剰量にその
誘導体を曝らすことにより容易に分解される〇 五塩化シんとセファロスポリンとの反応の温度は一６０
〜＋２５℃である。好ましくは一５０℃〜−１０℃の範
囲内で操作を行なう。

イミドクロライドは一価もしくは多価アルコールとの反
応によりイミノエーテルに変換すｎる。イミノエーテル
形成性化合物は低級アルコールすなわち１〜６個の炭素
原子を有するアルコール例工ばメタノール、エタノール
、ｎ−プロ／ぐノール、ｎ−ブタノール、インプロパツ
ール、あるいはインブタノール、好ｔＬｌｌタノールで
ある。

好ましくはイミノエーテル形成性化合物は弐ＨＯ−ＲＡ
−○■ （式中いは酸素原子と結合している炭素鎖中に４個まで
の炭素原子を有する二価のフルキレンあるいはシクロア
ルキレン基である）を有するジオールである。かかるジ
オールにはエチレングリコール、プロノξンー１，２−
および−１，３−ジオール、および種々のブタンジオー
ル例えばブタン−１，３−ジオールが包含さｎる◎イミ
ノエーテル形成性化合物は実質上モル過剰例えばセファ
ロスポリン化合物の７５倍モ゛ルまで使用される。これ
は塩素化炭化水素例えばジクロルメタンのような不活性
有機溶媒中の溶液中において使用される。

イミノエーテル形成性化合物は反応溶液中に添加さｎて
もよいが、イミノエーテル形成性化合物中に反応溶液を
添加するのが好ましい口何故ならこの技法か大規模での
反応系の一層良好な制御を可能にするからである◎ イミノエーテル形成性化合物との反応の温度は一４０℃
〜＋３０℃である・最適温度は１少くともある程度、使
用される反応成分の如何によるものであシ、そして一般
にこの段階ｔ−−２０℃〜＋２０℃で行なうのが好まし
い。

反応は有機塩基の存在下に行なわれ、その際必要とされ
る塩基は通常前段の反応からもちこまれる。

イミノエーテル形成性化付物および先行する反応溶液を
接触させると、７−アミノ化合物が所望のジ（塩化水素
）塩として直接形成さｎる〇二水和物は同様にして適当
な媒質から直接単離される。

例えば１〜２０個の炭素原子を有する広い種類のアシル
基が上記方法にょす７β−アシルアミドセファロスポリ
ン化合物から除去される。かかるアシル基には一般式Ｒ
Ｂｃｕ２ｃｏ−（ここでＲＢはアリール（炭素環式ある
いは複素環式）、シクロアルキル、置換アリール−置換
シクロアルキルあるいは非芳香涙複素環式基である）を
有するものが包含される。この基の例にはフェニルアセ
チル、置換フェニルアセチル、チエニル−２−および−
３−アセチルが包含さｎる。使用さｎる他のアシル基に
は５−アミノアジポイル、あるいはそのカルボキシルお
よびアミン基の一方もしくは双方が保護さｎている５−
７ミノアジボイルが包含さｎる〇 上述の式＋ＩＩ）　ｔ−Ｎする７β−アシルアミド化合
物はまた酵素的方法を°用いて脱保護（保護基除去）さ
ｎることかでき、すなわち７β−アシルアミド化合物の
酵素的加水分解例えばアミドヒドロラーゼ酵素製剤ｔ−
匣用して（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−チエニルアセト
アミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−
エム−４−カルボキシレートもしくはそのフェニルアセ
トアミド類似体の加水分解を行なう・ 酵素は触媒さｎるべき反応溶液中に直接水溶液として添
加される。こｎはまた例えば凍結乾燥によシ得らｎる固
体形態で添刀目されてもよい。

酵素は適当なマトリックス中もしくはマトリックス上に
固定した形態で使用さｎうる・こ２″Ｌは種々の形態金
とることができ、そｎには例えばマトリックス例えば繊
維形態にあるガラスもしくは人造重合体例えばセルロー
ストリアセテート中への酵素の吸蔵、ちるいは膜上での
不溶化が包含さｎる。かかる不動化形態は例えば英国特
許第１，２２４，９４７号およびベルイー特許１８２，
６４６号各明細書に記載さｎている。

上述の加水分解反応に便用するのに好ましい酵素には大
腸菌およびコマモナス（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ　）細菌か
ら導か九るアミドヒドロラーゼ製剤が適当であるとして
包含される。

不動化さｎた酵素を保護された７β−アミノ基質の溶液
中に刃口え、そして反応を望ましくは２０〜７０℃例え
ば約３７℃で一定のｐＨ例えば６．５〜ａＯ例えば約７
．０で進行させる。ｐＨは反応混合物中に塩基を自動的
に添加させることにより一定に保持する。４時間までで
１サイクル中における最適加水分解が起るのに一般に充
分であり、そして次いで反応混合物’Ｃ濾過して固定さ
ｎた酵素を除去する。ジ塩酸塩は、Ｐ液を陽イオン交換
樹脂に添加し続いて例えばピリジン／水を用いて溶離し
、次いで溶離液を濃縮しそして残留物を塩酸で処理する
ことにより単離される。

７β−アシルアミド化合物の酵素的脱アシル化によりジ
塩酸塩全製造する場合、７β−アミン化金物をそのモノ
過クロル酸塩の形態で単離しそして続いてジ塩酸塩を形
成させるのが好都合である。新規化合物である（６Ｒ，
７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル
）セフ−３−エム−４−カルボキシレートのモノ過クロ
ル酸塩は実質上純粋な結晶形態で単離さｎうる。

本発明によるジ塩酸塩はまた（６Ｒ，７Ｒ）　−３−ア
セトキシメチル−７−アミノセフ−３−エム−４−カル
ボン酸をピリジンを用いて求核置換させ、生じる３−（
１−ピリジニウムメチル）化合物全ジ塩酸塩として回収
することによっても製造さｎる。求核置換（ｎｕｃｌｅ
ｏｐｈｉｌｉｃ　ｄｉｓｐｌａｃｗｅｎｔ）反応は慣用
の方法例えば英国特許第１，０２８，５６３号明細書に
記載さｎているようにして行なわｎる。この特許明細書
に記載されているように、求核置換のための慣用の方法
は水中の６−アセトキシメチル化合物を過剰のピリジン
求核性試薬と反応させ、続いて塩酸で処理することによ
ｐ所望の化合物を回収することである〇ジ塩酸塩は好都
合には二水和物として製造さｎる。こｎは反応混合物を
水あるいは水性媒質とかあるいは必要ならば塩化水素水
溶液と接触させることによυ、あるいはジ塩酸塩をおそ
らくは半精製状態で塩酸水溶液中に溶解し、次いで適当
な試薬例えば低級アルカノールを添加することによりジ
塩酸塩二水和物をそこから沈殿させることにより行なわ
ｎる。

先に述べるように、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートジ塩酸塩は例えばこのジ塩酸塩を式 （式中、Ｒ３はその反応性基が保護さｎていてもよいア
シル基である）ヲ育する酸あるいはそｎに相当するアシ
ル化剤と反応させ、続いて必要ならば保護基全除去する
ことによシ広範囲の種類の式■ 〔式中、Ｒ３は前記式（１０の基Ｒ１とは異なるアシル
基である〕を有する７β−アシルアミドセファロスポリ
ン化合物の製造に便用され、る◎従って、本発明は前記
した方法（ｓ＋；）ｓるいは（１１）によ９式（ＩＩ）
’ｔ　Ｎする化合物を脱アシル化し、該化合物を式 （式中Ｒ３は前記したとおシである）を有する酸あるい
はそｎに相当するアシル化剤を用いてアシル化し、続い
て必要ならば保護基を除去することによシ（６Ｒ，７Ｒ
）　−７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートジ塩酸塩を形成さ
せることカラなる前記式ａＩＤｔ有する化合物の製法を
提供するものである◎ Ｒ３は１〜２０個の炭素原子ｔ−肩する多数のアシル基
のいずｎでもよい。かかる基には一般式ｕＢｃａ２ｃｏ
−（式中ＲＢは前記したとおシである）を有するもの、
特にＯ，ＮおよびＳから選択される１〜４個のへテロ原
子を有する５員あるいは６員の複素環式アリール基、例
えばチエニル、フリルおるいは２−アミノチアゾリルが
包含さｎる。

アシル基はイミノ基例えば式 （式中Ｒは例えば所望ならばカルボキシル基によって置
換さｎているｃ　１−ｃ　４アルキルｉｓるいはＣ３〜
Ｃ７シクロアルキル基である）を有するオキシイミノ基
を含Ｍしうる口 不発明によるジ塩酸塩の特に重要な用途は上記式［１３
’ｔ−’！する７β−アシルアミド側鎖を有する３−（
１−ピリジニウムメチル）セファロスポリンの製造にお
いてである。こｎら化合物は上記のジ塩酸塩上式 （式中ＲＩＬおよびＲ１は前記したとおりであシ、Ｒ４
はカルボキシル保護基例えば１〜２０個の炭素原子を有
するエステル形成性脂肪族あるいは芳香脂肪族アルコー
ルの残基でアシ、そしてＲ５はアミノあるいは保護さｆ
Ｌ７ｔアミン基である）を有する酸もしくはそれに相当
するアシル化剤と反応させ、続いて必要ならば保護基を
除去することにより！！！造さｎる。

最後に述べた方法に用いられるアシル化剤には酸ハロゲ
ン化物特に酸クロライドあるいはブロマイドが包含され
る。かかるアシル化剤は酸（ＩＶ）もしくはその塩をノ
ーロゲン化剤例えば五塩化シん、塩化チオニルあるいは
塩化オキザリルと反応させることによ）製造される。

酸ハロゲン化物を使用するアシル化は水性および非水性
反応媒質中で好都合には−５０℃〜＋５０℃好ましくは
一２０℃〜＋３０℃で所望ならば酸結合剤の存在下に行
われる。適当な反応媒質には水性アセトンのような水性
ケトン、酢酸エチルのようなエステル、ジクロルメタン
のようなハロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミドの
ようなアミド、アセトニトリルのようなニトリル、ある
いはかかる溶媒の２種もしくはそれ以上の混合物が包含
される。適当な酸結合剤には第三アミン（例えばトリエ
チルアミンあるいはジメチルアニリン）、無機塩基（例
えば炭酸カルシウムあるいは重炭酸ナトリウム）、およ
びアシル化反応中に遊離されるハロゲン化水素を結合す
る１、２−低級アルキレンオキサイド（例えばエチレン
オキサイドあるいはプロピレンオキサイド）のようなオ
キシランが包含される。

式（ＩＶ）’を有する酸はそれ自体上記アシル化反応中
においてアシル化剤として使用されうる。

酸（ＩＶ）を用いるアシル化は望ましくは縮合剤例えば
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドあるいはＮ
−エチル−Ｎ／−、−ジメチルアミノプロピルカルボジ
イミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ールのようなカルボニル化合物、６るいはＮ−エチル−
５−フェニルイソオキサゾリウムバークロレートのよう
なイソオキサゾリウム塩の存在下に行われる。

アシル化はまた例えば活性化エステル、対称無水物ある
いは混合無水物（例えばピバリン酸を用いるか、あるい
は・・口ぎ酸低級アルキルのような・・口ぎ酸エステル
を用いて形成される）のような式（ＩＶ）を有する酸の
他のアミド形成性誘導体を用いても行われる。混合無水
物はまたシん含有酸（例えばυん酸あるいは亜シん酸）
、硫酸あるいは脂肪族もしくは芳香族スルホン酸（例工
ばトルエン−ｐ−スルホン酸）を用いても形成される。

活性化されたエステルは好都合にはその場で例えば前述
の縮合剤の存在下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
を用いて形成される。あるいはまた活性化エステルは予
め形成されてよい。

遊離の酸あるいはそれらの上記アミド形成性誘導体を包
含するアシル化反応は望ましくは無水反応媒質例えばジ
クロルメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドあるいはアセトニトリル中で行われる。

所望ならば、上記のアシル化反応は４−ジメヂルアミノ
ピリジンのような触媒の存在下に行われる。

式（ＩＶ）を有する酸およびそれに相当するアシル化剤
は所望ならばその酸附加塩の形で製表され且つ使用され
る。

上記のアシル化反応の間、アミノチアゾリル部分のＮＨ
２基を例えばトリチル化、アシル化（例えばクロルアセ
チル化）、プロトン化ちるいはその他の慣用方法によシ
保護することが必要であろう。保護基は次いで所望の化
合物の破壊を生じない任意の慣用方法で除去される。例
えばトリチル基の場合、所望ならばノ・ロゲン化されて
いるカルボン酸例えば酢酸、ぎ駿、クロル酢酸あるいは
トリフルオル酢醒を用いることによシ、あるいは鉱酸例
えば塩酸あるいはかかる酸の混合物を用いて好ましくは
水のようなプロトン性溶媒の存在下に行われ、あるいは
クロルアセチル基の場合チオ尿素と処理することにより
行われる。

式（Ｉ［ｌ）’を有する化合物中に使用されるカルボキ
シル保護基は所望によシ容易に分解される基であること
が望ましい。

適当なカルボキシル保護基は当技術分野でよく知られて
お９、代表的な保護されたカルボキシル基のリストが英
国特許第１．３９９．０８６号明細書に包含されている
。好ましい保護されたカルボキシル基にはｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルおよびジフェニルメトキシカルボニルのよう
なアリール低級アルコキシカルボニル基、第三ブトキシ
カルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、およ
び２，２．２−　）ジクロルエトキシカルボニルのよう
な低級ハロアルコキシカルボニル基が包含される。カル
ボキシル保護基ハ続いて文献上記載されている任意の適
当な方法によシ除去される。従って例えば酸あるいは塩
基触媒による加水分解が酵素触媒加水分解と同様に多く
の場合に適用されうる。

上記アシル化法の特に好ましい態様には式（財）（式中
ＨａおよびＨｂはいずれもメチル基であシ、Ｒ４は例え
ば第三ブチル基であシ、そしてＲ５は保護されたアミノ
基例えばトリチルアミノ基である）を有する酸あるいは
それに相当するアシル化剤好ましくは酸クロライドの使
用が包含される。得られる生成物すなわち（６Ｒ，７Ｒ
）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−第三プトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（
１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド媒質からＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物として結晶形態で
高純度で単離される。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
媒和物は新規な化合物であシ、特開昭５４−１５４７８
６号公報に記載されているような（６Ｒ，７Ｒ）　−７
−［：（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド］セフー３−エム−４−カルボン酸の製造
の中間体として有用である。アミノおよびカルボキシル
保護基は次いで例えば塩酸とぎ酸との混合物で処理する
ことによシ除去されて相当する脱保護された化合物をそ
のジ塩酸塩の形で高収量および高純度で生ずる。

本発明がよシよ〈理解されるために以下の実施例を掲げ
る。実施例中セファロリジンは（６Ｒ，７′ＰＯ−７−
（２−：７−二二ルアセトアミド）　−３−（１＋＋　
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートで６勺、ＰＣｌ５は五塩化シんであ、９、ＨＰＬ
Ｃは高速液体クロマトグラフィーであシそしてＮＭＲは
核磁気共鳴スＲクトルである。

ここで使用されている「国際単位」なる用語は３７℃で
１分間邑シ１ミクロモルのはニシリ／ａ６加水分解する
酵素の量を示す。ゼロリット（Ｚｅｒｏ’１ｉｔ）はポ
リスチレン−ジビニルベンゼン交叉結合を有する強酸性
陽イオン交換樹脂である。

実施例　１ （ａｌ　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートジ塩酸塩 ジクロルメタン（３０ｒｎｔ）中のセファロリジン（４
，１！りの攪攪された懸濁液をＮ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン（５，０９ゴ）およびクロルトリメデルシラン（２，
５２ｍ１）で処理する。この混合物を３０〜３５℃で１
時間攪拌し、次込で一２８℃に冷却し、ｐｃｚ５　（４
，１６ｆ　）で処理し、−２５℃〜−３０℃にもう１時
間攪拌し、次いでブタン−１，３−ジオール（８，１ａ
ｔ　）およびジクロルメタン（２゜ゴ）の攪拌冷却（−
２０℃）され念溶液中に注入する。この溶液を３０分間
で０℃となし、沈殿した固体（Ａ）を濾過し、ジクロル
メタンで洗いそして真空下に乾燥する。これをメタノー
ル（１７，５ｍ）中に再溶解し、攪拌しそしてジクロル
メタン（８７，５ｍ）で希釈する。沈殿した固体を濾過
し、ジクロルメタンで洗いそして真空下に乾燥して白色
固体（５，２ｙ　）として標記化合物ｆｅ得る。

λｍａｘ　（ｐＨ６緩衝液）、２５８ｎｍ　（］！：１
％３１８）　　（ｔ。

１１．５８３）：　ｒ（Ｄ２０）　０．９５．１．３２
および１．８４　（ピリジニラムプロトン）、４．１０
〜４．４６　（ＡＢｑ　、　、Ｔ＝１６　Ｈ２、２Ｈ。

＝Ｃ’−ＣＨ２）、４．５６（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　　
ＩＨ，Ｃ７−Ｈ）、４．７０（ｄ。

：Ｉ＝５Ｈｚ、　　１Ｈ，Ｃ，５−Ｊ（）、６．１４〜
６．５０　（ＡＢｑ　、　、　Ｊ：１７Ｈ２。

２Ｈ，Ｃ２−Ｈ）。

（１））　　上記実施例１（ａ）におけるようにして製
造された固体（４）（８ｆ）を１Ｎ塩酸（２５ｍ）中に
溶解させる。イソプロパツール（９５−）を添加すると
結晶状の標記化合物が二水和物として沈殿する（４．９
５Ｐ）。

τ（Ｄ２０）　１．０２、ｔ３６および１．８７（ピリ
ジニウムプロ　ト　ン　）　、　　４．２　＋　４゜５
　５　　（ＡＢｑ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ、　　−ＣＨ２−
）、４．６２　（ｄ　、　Ｉ＝５Ｈｚ　ｐ　Ｃ７−Ｈ）
、４．７４　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　。

ｃ６−Ｈ）、６．１９　＋　６．３８　（ＡＢｑ　、　
Ｊ＝１８Ｈｚ　、　Ｃ２−Ｈ）。カールフィッシャー法
による水分含量９４％。

Ｃ１３Ｈ１５Ｎ！５Ｏ３ＳＣｔ２・２Ｈ２０として元素
分析値は次のとおりである。

０％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　６％　　Ｃｔ％計算値：
　３９．０　４．７Ｂ　１０．５　８．０１　１７．７
２実測値：　３９．３３４．７８１０．６８８．１　１
７．４（Ｃ）　　水（５０ゴ）中のセファロリジン（２
，０？、４、８１　ミＩＪモル）の溶液を不動化された
大腸菌アミドヒドロラーゼ酵素（１η当シ１．５国際車
位の活性を有する、２．５　ｙ　）で処理する。反応混
合物を３０℃で１時間攪拌し、その間１Ｍ水酸化アンモ
ニウムを滴下することによ５　ｐＨ７に保持する。次い
で反応混合物を濾過する。濾過した反応混合物をゼロリ
ツ）　２２５　Ｈ十（５ｏ−１１ＱＯ〜２００メツシユ
、８％交叉結合）のカラムに流し、そしてｐＨ６となる
まで蒸留水で溶離させる。水中の１０％ピリジンを用い
てカラムから生成物を溶離し、そして減圧下に溶離液を
濃縮する。残留物をメタノール（２０ｍｚ）中に溶解さ
せ、濃塩酸（０，９６２祠、９６２ミリモル）′ｔ−加
え、そしてこの溶液をエタノールおよびジクロルメタン
で希釈して標記化合物を２回に分けてうる（ｔｚｓｒ）
。ｒ（Ｄ２０）は実施例１（ａ）におけると同じである
。λｍａｗ　（ｐＨ６緩衝液）２５８（Ｅ：二３１５．
６１１，４８０）およびλｉ、ｎｆｔ　２７５　（Ｋ：
二１９４、ｔス０７０）、ＨＰＬＣによる不純物０．３
％。

Ｃ１３Ｈ１ｓＮ３Ｃ２２０３Ｓとして計算値：Ｃ１１９
，５％、実測値１９９％。

実施例　２ （ａ）　　　　（６王（，７Ｒ）　　−７−Ｃ（Ｚ）　
　−２−（２−）　　リ　ジ−ルアミノチアゾール−４
−イル）　−２−（２−第三ブトキシカルボニルプロツ
ー　２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート −１［７’ｃに冷却したジクロルメタン（６０ｖｔｌ）
中のＰＣ２５（１，３８？）の攪拌している溶液中に（
Ｚ）−２−（２−第三ブトキシカルボニルプロツー２−
オキシイミノ）−２−（２−トリチルアばフチアゾール
−４−イル）酢酸（３，４４２）を加える。得られる溶
液を一５℃で３０分間攪拌し、次いで一１０℃に冷却す
る。トリエチルアミン（１，３３Ｐ）を加え、続いて水
（２０７りを加える。この混合物を０℃で６分間攪拌し
、そして下相を一１０℃に冷却したトリエチルアミン（
３，ｆ］３２）含有Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（３
０ｍ）／アセトニトリル（３０ｍｊ）の混合物中（６Ｒ
，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル
）セフ−３−エム−４−カルボキシレートジ塩酸塩（２
，１９Ｆ、実施例１（ａ）によりｇ造される）の攪拌さ
れた懸濁液に１０分間で加える。この混合物を一１０℃
〜−５℃で４５分間そして続いて冷却を除いて１時間攪
拌する。メタノール（１ｒｎｔ）ｔｌ−加える。ジクロ
ルメタンを減圧下に蒸発除去する。残存溶液を攪拌下に
水（３，００ｍｊ）中に加えて標記化合物（４，８９ｔ
、約１モルのＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド含有）を沈
殿させる。

τＣｃｖｃｔ５）：２．７８（ｓ、　＝（ｃ６ａｓ）ｓ
）、３．３７（ｓ、−チアゾール）、０．３５．１．８
０．２．１２（ピリジニウム）、４．１８（ｍ、−０７
）、４．９５（−０６）、８．６６　（Ｉｉｌ、−第三
級ブチル）、８．５０　（ｓ　、　（ＣＨ３）２）。

（ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボ
キシプロシー２−オキシイミノ）−アセトアミド）−３
−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレートジ塩酸塩 実施例２（ａ）の生成物（３，３１１１）を攪拌下に９
８％ぎ酸（２０ｍｊ）中に溶解させる。濃塩酸（１，２
７りを加え、そしてこの混合物を１時間攪拌する。沈殿
した固体を真空濾過によシ除去する。

減圧下に蒸発させることによυ炉液から溶媒を除去して
油状物を得、これをアセトン（３Ｍ）と磨砕して標記化
合物（２，２Ｃ１）をうる。

ｒ　（Ｄ　２０／ＮａＨＣ○３）、３．（）８（ｓ、−
チアゾール）、１．０６．１．４４．１．９３（ピリジ
ニウム）、４．１６　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、−０７
）、４．７４　（ｄ、　ｆｆ＝５Ｈｚ、−０６）、８．
５５（ｓ、　−（ＣＨ３）２　）。ＮＭＲによるとアセ
トンは１モルである。

水分含量　５％（カールフィッシャー法）。

Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６０７Ｓ２Ｃ４２＋アセトン（１モル）
十水（５％）としての計算値Ｃｔ１０．０％、実測値１
０．１％。

実施例　３ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７＝　（（Ｚ）　−２−
、（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−第三プトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート 上記実施例１（ｂ）で得られる（ｓＲ，７Ｒ）　−７−
アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートジ埋酸塩二水和物（２，１１
）を上記実施例２（ａ）におけると同様にして反応させ
て標記化合物（４，０３ｆ）をうる。ｆ　（ＤＭＳＯ−
ｄ６　）、２．４〜３．０　（ｍ　ｓ　−（０６Ｈ５）
５　）、３．３３（’＋−デアゾール）、０．４９．１
．４Ｇ、１．８４（ピリジニウム）、４．３９（ｍ、−
０７）、４．９４　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　−０６）
、８．６５　（ａ、艷第三ブチル）、８．６２（ｓ、　
−（ＣＨ３）２）。

（１））　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル
ボキシプロプ−２−オキシイミノ）−アセトアミド）−
３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレートジ塩酸塩 実施例３（ａ）の生成物（３，８９）を実施例２（ｂ）
におけると同様にして処理して標記化合物（２，１７２
）をうる。ｒ　（Ｄ２０／ＮａＨＣＯ３）、３．０８（
ｓ、−チアゾール）、１．０６．１．４２．１．９４（
ピリジニウム）、４．１７（ａ、　Ｊ：５Ｈ２，−Ｃ７
）、４．７４（ｄ、　：ｆ＝５Ｈｚ、　−Ｃ６）、８．
５４（ｓ。

（ＣＨ３）２　）。

実施例　４ （ａｌ　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−第三ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）アセトアミド）　−３−（１−ヒ’）　’；ニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート ジクロルメタン６〇−中にＰＣｌ３　（１，３８Ｆ　）
を溶解させる。この溶液ｆｔ−１Ｇ℃に冷却し、（２）
−２−（１−第三７’）キシカルボニルシクロブト−１
−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸（ｓ、４ａｒ）を加える。この溶液
を一５℃に３０分間攪拌する。トリエチルアミン（１，
８ｍ　）を加え、続いて水（２０ｎ／）を加える。この
混合物を０℃で３分間攪拌する。−１０℃で添加された
トリエチルアミン（４，２ｍ　）　’に伴なうアセトニ
トリル（３０ｍ）およびジメチルアセトアミド（３０ｍ
１）中（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートジ塩酸塩（２，１Ｅｌ、実施例１（ａ）に記載され
ているようにして製造される）の予め冷却された混合物
に下相を加える。

反応混合物を一５℃〜−１０℃で４５分間攪拌する。次
いで冷却を除き、反応物をさらに１時間攪拌し、この間
に周囲温度に達する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を
酢酸エチルおよび水の間で分配する。有機相を食塩水で
洗い、そして合した水性抽出物を酢酸エチルで抽出す。

合した酢酸エチル抽出液を木炭の存在下に乾燥し、溶媒
を減圧下に除去する。残留物をイソプロピルエーテルと
磨砕して標記化合物をうる（３．８０２）。νｍａｘ　
（ヌジュール）１７８０ｍ−’　（β−ラクタム）、ｒ
　（ＣＤＣｌ２　）　２．７４　（ｓ、　トリチル）、
８．６６（ｓ。

第三ブチル）。

（ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（１−カルボ
キシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−
３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレートジ塩酸塩 （６Ｒ，７Ｒ）　　−７−（（Ｚ）　　−２−（２−ト
　リ　チ　ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−第三ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート［２，５７１、
実施例４（ａ）で得られる］を９８％ぎ酸（１５ｒｎｌ
Ｖ）および濃塩酸（０，９ｍ）からなる混合物中１時間
周囲源度で攪拌する。次いでこの混合物を濾過し、そし
て溶媒を減圧下に除去する。生じる残留物をアセトンと
磨砕して標記化合物（１，７９Ｆ　）を得る。

νｍａｘ　（ヌジョール）　１７８５！−１（β−ラク
タム）、ｒ（Ｄ２０＋ＮａＨＣＯ３）　１．０５．１．
４２．１．９１（ｍ、ピリジニウムプロトン）、３．０
１（ｓ、アミノチアゾールプロトン）、４．１３（ｄ、
　Ｊ＝５Ｈ２，Ｃ７プロトン）、４．６８（ａ。

Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｃ−６プロトン）、７．４〜８．４　
（広巾１ｍ、シクロブチルプロトン）、ＮＭＲによれば
ジメチルアセトアミド（１Ａモル）およびアセトン（捧
モル）。

水分含量７４％（カールフィッシャー法）。

Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６０７Ｓ２Ｃ４２＋μモルジメチルアセ
トアミド＋Ａモルアセトン＋Ｚ４％水としてＣｔの計算
値９５％、実測値９２％。

実施例　５ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートジ塩
酸塩二水和物 ジクロルメタン（３０ｍｇ）中のセファロリジン（４，
１５７）の攪拌された懸濁液をＮ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン（５，０９ｍ）およびクロルトリメチルシラン（２，
５２ｍ）で処理する。これを室温で１時間攪拌し、次い
で一３０℃に冷却し、Ｐｃｔ５（４，１６？）で処理し
、−２５℃〜−３０℃でさらに１時間攪拌し、そしてジ
クロルメタン（２Ｍ）中のブタン−１，３−ジオール（
８，１ｍｇ　）の予め冷却（−３０℃）した溶液中に注
入する。生ずる混合物の温度を一２０℃に調整し、そし
て３０分間で０℃となさしめる。得られるこの懇濁液に
水（２０ｄ）を加える。この混合物を攪拌しモして水相
を分離する。有機相をさらに水（５−）で再抽出する。

合した水性抽出液をインプロピルアルコール（１ｏ　ｏ
ｍｇ）で希釈し、結晶性の固体を濾過し、若干のイソプ
ロピルアルコールを用いて洗い、真空下に数時間乾燥さ
せ、そして次いで室温で数時間平衡化させて標記化合物
（３，１７Ｐ）ｔ−結晶性固体として得る。λｍｅＬｘ
（ｐＨ６緩衝液）　３１８ｎｍ　（ｎ１Ａ、３１８）。

Ｃｌ５Ｈ１９Ｎ２０５Ｃ２２Ｓとしての元素分析値計算
値：Ｃ１１７，７、Ｈ２Ｏ９，３、笑測値：Ｃ１１７，
４、Ｈ２Ｏ９，５（カールフィッシャー法）。

実施例　６ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（：　（Ｚ）　−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−第三ブトキシカルボニルプローｆ−２−ｙＦキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニ・ラムメ
チル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶媒和物 実施例２（ａ）の微細に粉末化された生成物（４２）を
攪拌されたＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｒｎｔ
）中に２３℃で加える。固体が溶解し次いですぐ後に結
晶化が起る。攪拌された混合物をジイソプロピルエーテ
ル（２０ｄ）ｆｔ滴下することによシ希釈する。この固
体全濾過によシ集めて標記化合物（３，０６ｆ）を無色
針状晶として得る。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドはＮ
ＭＲによると２１７２モル。ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　２
．４〜３．０（ｍ、　）リチル）、５．３２（Ｂ、アミ
ノチアゾール環プロトン）、０．４７．１．３８．１．
８２（ピリジニウムプロトン）、４．３４（ｍ、Ｃ−７
プロトン）、４．９２（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃ−６プ
ロトン）、８．６４　（ｓ、第三ブチルプロトン）、８
．６２　（ｓ、　（ＣＨ３）２−Ｃぐ）、〔ｄ）る”＝
−２７，５°　（ｃ＝１．１．メタノール）。

（ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（ｚ）　−２−（
２−７ミ／チアゾール−４−イル）−２−（カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキ
シシートシ塩酸塩 段階（ａ）の生成物（２，１ｆ　）を２２℃でき駿（１
０ｍ）中に溶解させる。濃塩酸（０，８ｍｊ）を加え、
そして７５分後に沈殿した固体を濾過する。Ｆ液を蒸発
させ且つ工業用メチルアルコール（１０ｍ１）を加える
。この溶液を再蒸発させる。残留物をメタノール中に溶
解させそしてこの溶液をジイソプロピルエーテル中に加
えると、標記化合物（１，３５ｔ　）が得られる。〔σ
〕つニー１４．７°（ｃ　＝０．９５．　ｐＨ６緩衝液
）、τ（ＤＭｓｏ−ａ６）０．２８　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈ
ｚ　、　−Ｃｏ−ＮＨ）、０．７７　（ｄ、　、Ｔ＝６
Ｈｚ）、ｔ２５（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７０（ｔ、
　Ｊ＝６Ｈｚ、ピリジニウム環プロトン）、３．０（ｓ
、アミノチアゾールプロトン）、３．９９（ｄｄ　、　
Ｉ＝９Ｈｚおよび５Ｈｚ、　７−Ｈ）、４．６７（ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ。

６−Ｈ）、８．４２ＣＢ、　−（ＣＨ３）２）。

実施例　７ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（ｚ）　−２−メトキシイミ
ノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−アセトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セ
フ−６−エム−４−カルボキシレート ジクロルメタン（３５ｍ）中のＰＣｌ５　（ｉ、８９ｔ
）の懸濁液を一５℃に冷却し、（Ｚ）　−２−メトキシ
イミノ−２−（２−）リチルアミノチアソ゛−ルー４−
イル）酢酸（４，０３Ｐ）を加える。得られる溶液を０
〜−５℃に３０分間攪拌する。トリエチルアミン（２，
４ｍｊ　）を加え、そして続いて蒸留水（１３ｒｎｔ）
を加える。生ずる二相性溶液をＦＪＯ℃で１０分間攪拌
踵次いでジクロルメタン（１８７り、ジメチルホルムア
ミド（１８１ｆｔ）オヨヒトリエチルアミン（４，４ｍ
）中！７）（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−六ルポキ
シシートジ塩酸塩二水和物（３，１５Ｐ　）の懸濁液中
ＫＯ〜５℃で下相を２分間で加える。生じる反応混合物
を約０℃で１時間半攪拌する。メタノール（１ゴ）を加
え、５分後蒸留水（６６−）を加える。この混合物を５
分間攪拌しそして約４℃で１６時間放置する。有機相を
分離しモして水相をジクロルメタン（３０ｍ）で抽出す
る。

得られる乳濁液（エマルジョン）は分離せず、そして有
機溶媒が減圧下に除去される。水溶液を褐色油状物から
傾瀉し、そしてこの油状物をジクロルメタン（２０ｍＡ
）中に溶解させる。ジクロルメタン溶液を合し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧下蒸発させてゴム状物
を得る。このゴムをアセトン（１００−）およびイソプ
ロピルエーテル（１００ｍ）と磨砕して固形生成物を得
、これ’ｋＦ取し、イソプロピルニーチル（２ｏ−）で
洗い、そして真空下に４０℃で乾燥して標記化合物（５
，３４５’）を得る。

ｒ　（ＤＭＳＯ−（１６）　０．４８　（ｄ、　、Ｔ＝
８Ｈｚ　、　ＮＨ）、０．６０　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

ピリジニウムＣ−２およびＣ−６Ｈ）、１２１　（ｓ、
　−ＮＨ）、１、５４　（ｔ、　Ｉ＝６Ｈｚ、ピリジニ
ウムＣ−４Ｈ）、１．７６（ｄ。

Ｊ＝６Ｈ２，ピリジニウムＣ−３およびＣ−５Ｈ）、２
．６８（ｓ。

フェニルＨ）、３．２９（ｓ、チアゾールＨ）　、４．
２〜４．５（ｍ、　Ｃ−７Ｈ）、４．１〜４．８　（ｍ
、　Ｃ−３ＣＨ２）、４．８８（ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃ−６Ｈ）、６．２０（ｓ、オキシムＣ
Ｈ３）、６．３９〜６．８５　（ＡＥｑ、　、Ｔ＝１８
Ｈｚ　、　Ｃ−２０Ｈ２）。

実施例　８ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ−アセト
アミド：］−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３
−エム−４−カルボキシレート、ジ塩酸塩二水和物 ぎ酸（３０，９ｍ／）中ノ（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（
Ｚ）　−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート（１０，３Ｆ）の溶液を周囲温度で１５分間攪拌
する。濃塩酸（５，１５ｍ）を加え、そして反応混合物
をさらに５分間攪拌する。トリフェニルカルビノールを
戸去し、合した炉液および洗液を減圧下に蒸発させて約
半量となしそしてアセトン（３０ｍＡ’）を加える。

得られる溶液をアセトン（１８０ｍＡ）およびイソプロ
ピルエーテル（２１０ｍ／）からなる攪拌された混合物
中［５〜１０分間で加えて生成物を沈殿させる。生成物
を濾過して単離し、イソプロピルエーテル（５０ｍ）で
洗い、そして真空下４０℃で乾燥して標記化合物（６，
９４Ｍ）を得る。

（”）Ｄ−１５，５°（ｃ　１．０３４．　ＤＭＳＩＯ
）。λｍａ：　２５５　ｎｍ（Ｅ：ｉ工３３０）。ｒ（
Ｄ２０）　１．０４　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、ピリジニウ
ムＣ−２およびＣ’−６Ｈ）、ｔ　３７　（ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ　ｔ　ピリジニウムＣ−４Ｈ）、１．８８　（”ｌ
　Ｊ＝６Ｈ２，ピリジニウムＣ−３およびＣ−５Ｈ）、
２．８８（ｓ、デアゾールＨ）、４．１３（ｄ。

Ｊ＝５Ｈ２，Ｃ−７Ｈ）、４．６８（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
、　Ｃ−６Ｈ）、４．２０および４．６０　（ＡＢｑ、
　Ｊ＝１３Ｈｚ−Ｃ−３ＣＨ２）、５．９６（ｓ、オキ
シムＣＨ３）、６．２４および６．６５　（ＡＢｑ、　
Ｊ＝１８Ｈｚ、　Ｃ−２ＣＨ２）。

実施例　９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（：（ｚ）−２−（２−第三ブト
キシ力ルポニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（フ
ルー２−イル）−アセトアミド〕−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート トリエチルアミン（３，５ｄ）およびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０，５ｄ）を含有しているジクロルメタ
ン（２５０ｄ）中の２−（ＺＪ−（第三ブトキシカルボ
ニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（フルー２−イ
ル）酢酸（７，４３１の攪拌された溶液中に５℃でオキ
ザリルクロライド（２，２５ｍ）を加える。この混合物
を５℃で１時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させて半固
体状のゴムを得る。このゴムをアセトン（２５０ｍ）中
に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（ｉｏ、ｏＩＩ）を金回
している蒸留水（５００ｍｌ）およびアセトン（２５０
ｍ）中の（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピ
’）ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート塩酸塩水和物（１０Ｉ）の攪拌された溶液中に５
℃で１５分間かかつて加える。添加した後、この溶液を
５℃で１時間半攪拌する。次いでこの溶液を減圧下に蒸
発させて容量的２００−とすると淡黄色固体の懸濁液が
生ずる。次いでこの混合物をｐＨ８，２から２．０に酸
性化する。固体を濾過によシ集め、そして真空下に４０
℃で乾燥して標記化合物９８Ｉを得る。

τ（ＤＭＳＯ−ｄ、５　）　０．４９　（ピリジル２−
Ｈ１＋アセトアミ　ドＨ、ａ、　Ｊ＝８Ｈｚ　　）、　
１．３９　　（ピリジル４−Ｈｌｍ）、１．８１（ピリ
ジル３−ＨＳｍ）、２．２（フリル５−Ｈ，ｓ）、３．
２〜３．４　（フリル３−Ｈおよび４−Ｈ，ｓ）、４．
２６　（Ｃ（７）−Ｈ，ｍ　）　、　４．２８＋４、７
８　（ピリジル４−Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、　ｍ　）、４．
８５（Ｃ（６ノーＨ）　、　　６．３９＋６．Ｂ９　　
（Ｃ（２「Ｈ，ＡＢｑ　　、　　　６．　６Ｊ＝１８Ｈ
ｚ　）、８．６（プロピル−Ｈおよび第三ブチル−Ｈ，
ｄ）。

実施例　１０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ＺＪ−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）−２−（フルー２−イル）
アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ
−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩水和物 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（２Ｊ−２−（２−第三ブト
キシ力ルポニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（フ
ルー２−イル）−アセトアミド〕−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルホキシレー）（
６，ＯＦ）をぎ酸（４５７り中に溶解しこの溶液を５℃
に冷却しそして濃塩酸（１，４４ゴ）を加える。この溶
液を５℃で１時間半攪拌し、そして次いで減圧下蒸発さ
せて容量１０−となす。残留物にアセトン（５０ゴ）を
加え、そして生じる溶液をイソプロピルエーテル（２５
０ｄ）中に攪拌下に徐々に加える。

・クリーム色の沈殿を濾過して集め、イソプロピルエー
テル（５０ｄ）で洗い、そして真空下に４０°Ｃで乾燥
して標記化合物５．６５９を得る。＠習−２４，５°（
ｃ＝１．０１６、！（２０）。ｒ（Ｄ２０）１．２（ピ
リジル２−Ｈ，ｓ）、１．４９　（ピリジル４−Ｈ，ｍ
）、１、９９　（ピリジル３−Ｈ，ｍ）、２．４１（フ
リル５−Ｈ，ｓ　）、３．２１（フリル３−Ｈ，ｄ）、
３．４２（フリル４−Ｈ，ｄ）、４．１２　（Ｃ（７，
−Ｈ，ｄ）、４、７１　（Ｃ，６）−Ｈ）、４．２８　
＋４．６９　（Ｃ（３）−Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ、ｍ）、６
．２９　＋６．７１　（Ｃ（２）　Ｈ，ＡＢｑ、　　６
．５Ｊ＝１８Ｈｚ）、８．４２（プロピル−Ｈ）。

実施例　１１ （ａＪ　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートモノ過塩素酸４ セファロリジン（８，０，９）を水（１８０ｄ）中に３
０℃で溶解させ、そしてこの溶液を希水酸化アンモニウ
ム溶液を用いてｐＨ７，０に調整する。

毎分０．５　：：　！７モルの初期加水分解速度を生ず
るに充分な不動化された大腸菌アミドヒドロラーゼ酵素
を加え、そしてこの懸濁液を希水酸化アンモニウム溶液
を滴下することによ、ｊ）ｐＨ７，０に保ちながら１時
間半攪拌する。酵素を水性反応混合物から濾過し、新た
な出発物質を用いて（２×８９）上記操作をも５２回行
なう。合した水性Ｐ液を木炭と攪拌し、そして叶いそう
土の床を通してＦ遇する。清澄化したＰ液をインプロピ
ルアルコール（２，４ｔ）で希釈し、６０％水性過塩素
酸（、ｌＳ８．５Ｆ）で処理し、そして０°ＣＶｃ冷却
する。この懸濁液を濾過し、固体を２０％水性イソプロ
ピルアルコール溶液、インプロピルアルコールおよびイ
ンプロピルエーテルで順次洗い、乾燥して結晶状の標記
化合物（２０，６，９）ｕｎ。＠’−３−５４°（ｃ＝
１．０．　ｐＨ６，００２Ｍ　ｐＡ。

酸塩）。λｗａｘ　（ｐＨ６緩衝液）２５９（Ｅ′ＩＩ
！３２６、ｇ＝１２，８００）＞Ｊ：びλ１ｎｆｌ　２
６４　（Ｃ！　３０１、ｅ　１１，８００）ｂヨヒ２７
４ＣＥ’、’４１９６、ｃ　７７００）、ＨＰＬＣによ
ると不純分１．６％。

（ｂ）　　セファロリジン硝酸基←・イドロナイトレー
ト）　（９，２Ｅ　）を酵素と処理し、そして生成物を
実施例１１（ａ７に記載されているようにして単離して
結晶性の標記化合物（２０，０，ｐ）を得る。＠２２一
５３°（ｃ＝　１．０．　ｐＨ６，０，２Ｍ　５ん酸塩
）。’ｍａｚ２５８．５（］３３１１％３２４！　　１
２，７００　）オヨヒλ０．．ｆ１゜ａ １チ ２６４（Ｅ　　２９８、ｔ　　１１，７００）おｊび２
７４（Ｅ’％１ｃｍ１α １９４．１７，６００）。ＨＰＬＣＫ　ｊ　ル不純物１
．６％。

英湾例　１２ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルポキシ
シートジ塩酸塩二水和物 実施例１１　（ａ）の生成物（２０，ｆ［）を蒸留水（
５０禮、アンバーライトＬＡ＝　２液体イオン交換樹脂
および酢酸エチル（２５ｆｆ１ｔ）からなる混合物中に
溶解し、そしてこの二相性溶液を室温で１０分間攪拌す
る。下刃の水相を分離し、そしてアンバーライトＬＡ−
２（１２，５ｍｔ　）および酢酸エチル（１２，５ｍ）
と１０分間、攪拌する。水相を分離し、酢酸エチル（１
０ｍ／）で洗い、５℃に冷却し、そして濃塩酸（１５，
０ｍ）およびインプロピルアルコール（３６０ｍ）と処
理する。この懸濁液を一過し、固体をイソプロピルアル
コールで洗いそして乾燥して結晶状の標記化合物（１８
，７ｎを得る。＠２２−５１°（ｃ＝　１．０．　ｐＨ
６，０，４ＭＪん酸塩）。　λｍａ！　２５９　（Ｅ：
、：　３２３、！　　１２，９００）１％ およびλ１ｎｆｌ　２６４（Ｅ２９９、ｅ　１２．ａ、
ａａ　）、１儒 ＞ｊび２７４（Ｅ１％１９４、Ｈ７，８００）。ＨＰＬ
ＣＪＣ，ｌ：る不純物０．７チ。

（ｂ）　　実施例１１　（ｂｌの生成物（１９，２Ｆ）
を上記実施例１２（ａ）に記載の操作にょシ変換して結
晶性の標記化合物（１８，１Ｆ）を得る。＠シー５２°
（Ｃ＝　１．０ＳｐＨ６，０，４Ｍ　＋）ん酸塩）、λ
ｍａｘ２５９　（ｇ：二３２２、ｔ　１２，９００）オ
Ｊ：ヒλ１ｎｆｌ　２６４　（Ｅ１％ト漂 ２９９、ｇ　１２，０００）オ、ｔヒ２７４（Ｅ’％１
９６、ｃｒＩＬ ε　７，８００）。ＨＰＩＣによる不純物１．７％。

特許出願人　　グラクツ・グル−プ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）実質的に純粋な形態の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
   −３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
   −カルボキシレートジ塩酸塩を式 Ｒ＾３ＯＨ （式中Ｒ＾３はアシル基であり、その任意の反応性基は
   保護されていてもよい）を有する酸あるいはそれに相当
   するアシル化剤と反応させ、そして必要ならば続いて保
   護基の除去を行なうことからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾３はアシル基である）を有する化合物の製法
   。 ２）（Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１はアシル基である）を有する化合物あるい
   は４位に基−ＣＯＯＲ＾２（式中Ｒ＾２はカルボキシル
   保護基である）および会合陰イオ ンＡ＾■（例えばハライドイオン）を有する相当する化
   合物あるいはその塩を、（ｉ）上記の適当な化合物を五
   塩化りんと接触させ、かくして形成されるイミドクロラ
   イドをイミノエーテルに変換しそしてこのイミノエーテ
   ルを加水分解あるいは加アルコール分解することによる
   か、あるいは（ｉｉ）酵素触媒の存在下に水性媒質中で
   上記の適当な化合物を加水分解しそしてかくして形成さ
   れる７β−アミノ化合物を塩化水素と処理することによ
   りＮ−脱アシル化する〔方法Ａ（ｉ）および（ｉｉ）は
   適当ならば続いてカルボキシル保護基Ｒ＾２の除去を行
   なう〕か、あるいは （Ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシ−メチル−７−
   アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸をピリジンと
   反応させそしてかくして形成される３−（１−ピリジニ
   ウムメチル）化合物を塩化水素と処理し、 得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリ
   ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
   トジ塩酸塩を式 Ｒ＾３ＯＨ （式中Ｒ＾３は前記Ｒ＾１とは異なるアシル基であり、
   その任意の反応性基は保護されていてもよい）を有する
   酸あるいはそれに相当するアシル化剤と反応させ、そし
   て必要ならば続いて保護基の除去を行なうことからなる
   、特許請求の範囲第１項記載の式（III）を有する化合
   物の製法。 ３）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニ
   ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートジ
   塩酸塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基
   であるかあるいはそれらが結合している炭素原子と共に
   Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキリデン基を形成し、Ｒ＾４
   はカルボキシル保護基でありそしてＲ＾５はアミノもし
   くは保護されたアミノである）を有する酸もしくはそれ
   に相当するアシル化剤でアシル化し、続いて必要ならば
   保護基を除去することからなる、前記式（III）〔式中
   Ｒ＾３ＮＨは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは前記したとおりである）を
   有する〕を有する化合物の前記特許請求の範囲第１項あ
   るいは第２項記載の製法。 ４）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニ
   ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートジ
   塩酸塩を前記特許請求の範囲第３項記載の式（IV）（こ
   こでＲ＾ａおよびＲ＾ｂはいずれもメチル基を表わし、
   Ｒ＾４は第１項記載のとおりであり、そしてＲ＾５はこ
   の場合保護されたアミノ基を表わす）を有する化合物あ
   るいはそれに相当するアシル化剤でアシル化し、続いて
   保護基を除去することからなる、（６Ｒ，７Ｒ）−７−
   〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセ
   トアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３
   −エム−４−カルボキシレートの前記特許請求の範囲第
   ３項記載の製法。 ５）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
   ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−第三級ブ
   トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−アセト
   アミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−
   エム−４−カルボキシレートのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
   アミド溶媒和物。 ６）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニ
   ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートジ
   塩酸塩をジメチルホルムアミドの存在下に保護基の除去
   なる最終段階を省略して前記特許請求の範囲第３項記載
   の式（IV）（式中Ｒ＾３はトリチルアミノ基でありそし
   てＲ＾４は第三ブチル基である）を有する化合物を用い
   てアシル化することからなる前記特許請求の範囲第５項
   記載の化合物の前記特許請求の範囲第３項記載の製法。 ７）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニ
   ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸モノ過塩
   素酸塩。 ８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１はアシル基である）を有する化合物あるい
   は４位に基−ＣＯＯＲ＾２（式中Ｒ＾２はカルボキシル
   保護基である）および会合陰イオンＡ＾■（例えばハラ
   イドイオン）を有する相当する化合物あるいはその塩を
   、酵素触媒脱アシル化し、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
   −３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
   −カルボキシレートをそのモノ過塩素酸塩として単離し
   、そしてそのモノ過塩素酸塩をジ塩酸塩に変換すること
   からなる、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピ
   リジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレ
   ートジ塩酸塩の製法。 ９）実質的に純粋な形態の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
   −３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
   −カルボキシレートジ塩酸塩を中間体として使用して製
   造された前記特許請求の範囲第１項記載の式（III）を
   有する化合物。 １０）中間体として（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−
   （１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
   ボキシレートジ塩酸塩を使用して製造された（６Ｒ，７
   Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
   ミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル
   ）セフ−３−エム−４−カルボキシレート。