JPS6230786A - 3−(キヌクリジニオ)メチル−3−セフエム誘導体 - Google Patents
3−(キヌクリジニオ)メチル−3−セフエム誘導体Info
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- JPS6230786A JPS6230786A JP61080073A JP8007386A JPS6230786A JP S6230786 A JPS6230786 A JP S6230786A JP 61080073 A JP61080073 A JP 61080073A JP 8007386 A JP8007386 A JP 8007386A JP S6230786 A JPS6230786 A JP S6230786A
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- cephem
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の目的〕
本発明は抗菌剤の中間体として有用な新規3−(キヌク
リジニオ)メチル−3−キフエム誘導体に関するもので
ある。
リジニオ)メチル−3−キフエム誘導体に関するもので
ある。
従来、セフェム骨格の7位に置換チアジアゾリルアセト
アミド基または置換チアゾリルアセトアミド基を有する
多くの化合物が知られている。例えば、特開昭55−1
1600号、特開昭55−105689号。
アミド基または置換チアゾリルアセトアミド基を有する
多くの化合物が知られている。例えば、特開昭55−1
1600号、特開昭55−105689号。
特開昭57−24389号、特開昭57−81493号
、特開昭58−41887号、特開昭58−59992
号、特開昭59−219292号、特開昭51−149
296号、特開昭52−102293号。
、特開昭58−41887号、特開昭58−59992
号、特開昭59−219292号、特開昭51−149
296号、特開昭52−102293号。
特開昭52−116492号、特開昭52−12519
0号、特開昭54−154786号、特開昭57−19
2394号等の公報記載の化合物があげられる。
0号、特開昭54−154786号、特開昭57−19
2394号等の公報記載の化合物があげられる。
しかし、そのセフェム骨格の3位に(4−カルバモイル
−1−キヌクリジニオ)メチル基を有する化合物は知ら
れていない。本発明者等は、3位に上記の基を有する化
合物が優れた抗菌力を有することを見い出した。本発明
化合物はその新規な合成中間体である。
−1−キヌクリジニオ)メチル基を有する化合物は知ら
れていない。本発明者等は、3位に上記の基を有する化
合物が優れた抗菌力を有することを見い出した。本発明
化合物はその新規な合成中間体である。
したがって1本発明の目的は、抗菌剤の中間体として有
用な新規化合物、その製造方法を提供することにある。
用な新規化合物、その製造方法を提供することにある。
本発明は、一般式
〔式中、nは0またはlを示し、R1および鳥が共に水
素原子、R1がアミノ基の一価の保護基で鳥が水素原子
、あるいはR1と馬で7ミノ基の二価の保護基を示し、
Xは陰イオンを示し、R8が−Coo (7)ときit
m ハ0 、 Rsが−COOR,(R,はカルボキ
シル基の保護基)のときはmは1を示す〕で表わされる
3−(キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム誘導体お
よびその塩である。
素原子、R1がアミノ基の一価の保護基で鳥が水素原子
、あるいはR1と馬で7ミノ基の二価の保護基を示し、
Xは陰イオンを示し、R8が−Coo (7)ときit
m ハ0 、 Rsが−COOR,(R,はカルボキ
シル基の保護基)のときはmは1を示す〕で表わされる
3−(キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム誘導体お
よびその塩である。
上記一般式(I)の化合物におけるR1のアミノ基の一
価の保護基としては9通常使用されるもの2例えばホル
ミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロルアセチル、
プロ、ピオニル、フェニルアセチル。
価の保護基としては9通常使用されるもの2例えばホル
ミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロルアセチル、
プロ、ピオニル、フェニルアセチル。
2−チェニルアセチル、2−7リルアセチル、フェノキ
シアセチルなどの置換基または非置換の低級アルカノイ
ル基;ベンジルオキシカルボニル。
シアセチルなどの置換基または非置換の低級アルカノイ
ル基;ベンジルオキシカルボニル。
t−ブトキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルなどの置換または非置換の低級アルコキシカル
ボニル基;トリチル、p−メトキシベンジル、ジフェニ
ルメチルなどの置換低級アルキル基;トリメチルシリル
、t−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基などが
あげられる。また、RoとR2で形成するアミノ基の二
価の保護基としては、ベンジリデン、サリチリデン、3
.5−ジ(t−ブチル)−4−ハイドロ牛ジベンジリデ
ン、3.5−ジ(t−ブチル)ベンジリデンなどの置換
または非置換のベンジリデン基等があげられる。
ルボニルなどの置換または非置換の低級アルコキシカル
ボニル基;トリチル、p−メトキシベンジル、ジフェニ
ルメチルなどの置換低級アルキル基;トリメチルシリル
、t−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基などが
あげられる。また、RoとR2で形成するアミノ基の二
価の保護基としては、ベンジリデン、サリチリデン、3
.5−ジ(t−ブチル)−4−ハイドロ牛ジベンジリデ
ン、3.5−ジ(t−ブチル)ベンジリデンなどの置換
または非置換のベンジリデン基等があげられる。
R3のカルボキシル基の保護基としては9通常使用され
るもの1例えばメチル、エチル、プロピル。
るもの1例えばメチル、エチル、プロピル。
t−7’チル、2,2.2−)リクロロエチル、バレリ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、p−二トロ
ベンジル、p−メトキシベンジル、ジフエニルメチルな
どの置換または非置換の低級アルキル基;トリメチルシ
リル、t−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基な
どがあげられる。
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、p−二トロ
ベンジル、p−メトキシベンジル、ジフエニルメチルな
どの置換または非置換の低級アルキル基;トリメチルシ
リル、t−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基な
どがあげられる。
Xの陰イオンとしては、クロルイオン、ブロムイオン、
ヨードイオンなどのハロゲンイオン;硫酸イオン、硝酸
イオンなどの無機酸イオンなどがあげられる。
ヨードイオンなどのハロゲンイオン;硫酸イオン、硝酸
イオンなどの無機酸イオンなどがあげられる。
一般式(I)の化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩2重炭酸塩などの
無機酸塩;酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸塩;メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩などの有機スルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩などのアミノ酸塩等があげられる。
酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩2重炭酸塩などの
無機酸塩;酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸塩;メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩などの有機スルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩などのアミノ酸塩等があげられる。
本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。
る。
一般式
〔式中、 n、 R,、R,は前記の定義に同じ、現
は水素原子またはカルボキシル基の保護基、Yは)10
ゲン原子または低級アルカノイルオキシ基を示す〕で表
わされる化合物またはその塩に式 で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必要によ
り保護基を脱離およびまたはスルホキシドを還元して前
記一般式(Ilの化合物またはその塩を得る。
は水素原子またはカルボキシル基の保護基、Yは)10
ゲン原子または低級アルカノイルオキシ基を示す〕で表
わされる化合物またはその塩に式 で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必要によ
り保護基を脱離およびまたはスルホキシドを還元して前
記一般式(Ilの化合物またはその塩を得る。
一般式lにおけるYがハロゲン原子の場合の上記反応は
9例えばアセトン、テトラヒドロフラン。
9例えばアセトン、テトラヒドロフラン。
N、N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロ
ホルム、アセトニ) IIルなどの不活性溶媒中。
ホルム、アセトニ) IIルなどの不活性溶媒中。
反応温度−10℃〜50℃で行なうことができる。
また、一般式([1)におけるYが低級アルカノイルオ
キシ基の場合の上記反応は2例えばクロロホルム、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、アセトンなどの不活性溶媒中、
ヨードトリメチルシランの存在下2反応温度−20℃〜
60℃で行なうことができる。
キシ基の場合の上記反応は2例えばクロロホルム、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、アセトンなどの不活性溶媒中、
ヨードトリメチルシランの存在下2反応温度−20℃〜
60℃で行なうことができる。
保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ。
加水分解、還元あるいは酵素による加水分解など常法に
より行なうことができる。また、スルホキシドの還元も
、三塩化リンを反応させる等、常法により行なうことが
できる。
より行なうことができる。また、スルホキシドの還元も
、三塩化リンを反応させる等、常法により行なうことが
できる。
一般式QI)の化合物のYのハロゲン原子としては。
塩素原子、臭素原子および沃素原子があげられる。
また、Yの低級アルカノイルオキシ基としてはアセチル
オキシ、プロピオニルオキシなどがあげられる。
オキシ、プロピオニルオキシなどがあげられる。
R6のカルボキシル基の保護基としては前記のR4の説
明でのべた基があげられる。また、一般式(II)およ
び一般式(III)の化合物の塩としては、上記反応を
妨げないものであれば使用することができる。例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ア
ンモニウム塩;塩酸塩。
明でのべた基があげられる。また、一般式(II)およ
び一般式(III)の化合物の塩としては、上記反応を
妨げないものであれば使用することができる。例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ア
ンモニウム塩;塩酸塩。
硫酸塩、炭酸塩9重炭酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩などの無機酸塩;酢酸塩、マレイン酸塩。
塩などの無機酸塩;酢酸塩、マレイン酸塩。
乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カル
ボン酸塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩などの有aスルホン酸塩;トリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プ
ロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N、N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、N−メチ
ルグルカミン塩。
ボン酸塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩などの有aスルホン酸塩;トリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プ
ロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N、N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、N−メチ
ルグルカミン塩。
ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩。
トリス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン塩などのアミ
ン塩;アルギニン塩、アスパラギン酸塩。
ン塩;アルギニン塩、アスパラギン酸塩。
リジン塩、グルタミン酸塩、セリン塩などのアミノ酸塩
等の塩の中より適宜選択することができる。
等の塩の中より適宜選択することができる。
本発明化合物を合成中間体として用い、その7位のアミ
ノ基へ公知方法で種々の基2例えば2−(5−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール)−(Z)−2−メトキシ
イミノアセチル基等を導入することにより優れた抗菌活
性を有する化合物を得ることができる。
ノ基へ公知方法で種々の基2例えば2−(5−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール)−(Z)−2−メトキシ
イミノアセチル基等を導入することにより優れた抗菌活
性を有する化合物を得ることができる。
次に実施例を示し1本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1
7β−ホルムアミド−3−(4−カルバモイル−1−キ
ヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レイト 7β−ホルムアミド−3−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸1.2Iを塩化メチレン12rn
lに懸濁し、N−メチル−N−(トリメチルシリル)ト
リフルオロアセトアミド815μlを加えて30分間撹
拌した。水冷後、ヨード) IJメチルシラン1.25
mlを加え、5分間撹拌後、室温にもどし、さらに1
5分間撹拌した。溶媒を減圧留去し。
ヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レイト 7β−ホルムアミド−3−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸1.2Iを塩化メチレン12rn
lに懸濁し、N−メチル−N−(トリメチルシリル)ト
リフルオロアセトアミド815μlを加えて30分間撹
拌した。水冷後、ヨード) IJメチルシラン1.25
mlを加え、5分間撹拌後、室温にもどし、さらに1
5分間撹拌した。溶媒を減圧留去し。
残渣をアセトニトリル12rnlに溶解し、水冷下、4
−カルバモイルキヌクリジン616 mgを加え1時間
撹拌した。反応液にメタノール3mlさらにジエチルエ
ーテル300 mg加え生じた沈殿をP取した。
−カルバモイルキヌクリジン616 mgを加え1時間
撹拌した。反応液にメタノール3mlさらにジエチルエ
ーテル300 mg加え生じた沈殿をP取した。
この沈殿をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒:アセトン−水(7:1)および(5:1))で
精製し、目的物140 mgを得た。
開溶媒:アセトン−水(7:1)および(5:1))で
精製し、目的物140 mgを得た。
実施例2
7β−トリチルアミノ−3−(4−カルバモイル−1−
キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレイト しU(J 7β−トリチルアミノ−3−アセトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸2.4.9 ヲ塩化メチレン2
4−に溶解し、N−メチル−N−()リメチルシリル)
トリフルオロアセトアミド960μlを加えて30分間
撹拌した。水冷後、ヨードトリメチルシラン720μl
を加え、5分間撹拌後、室温にもどし、さらに15分間
撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル
24コに溶解し、水冷下、4−カルバモイルキヌクリジ
ン756諺gを加えて1時間撹拌した。反応液にメタノ
ール3.2ml。
キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレイト しU(J 7β−トリチルアミノ−3−アセトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸2.4.9 ヲ塩化メチレン2
4−に溶解し、N−メチル−N−()リメチルシリル)
トリフルオロアセトアミド960μlを加えて30分間
撹拌した。水冷後、ヨードトリメチルシラン720μl
を加え、5分間撹拌後、室温にもどし、さらに15分間
撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル
24コに溶解し、水冷下、4−カルバモイルキヌクリジ
ン756諺gを加えて1時間撹拌した。反応液にメタノ
ール3.2ml。
ついでジエチルエーテル240 mlを加え、生じた沈
殿をP取した。この沈殿をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー〔展開溶媒:アセトン−水(7:1)、(5
:1)および(3:1))で精製して目的物207萬g
を得た。
殿をP取した。この沈殿をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー〔展開溶媒:アセトン−水(7:1)、(5
:1)および(3:1))で精製して目的物207萬g
を得た。
実施例3
7β−(2−チェニルアセトアミド’)−3−(4−カ
ルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェ
ム−4−カルボキシレイト 7β−(2−チェニルアセトアミド)−3−アセトキシ
メチルー3−セフェム−4−カルボン酸6.0gを塩化
メチレン5Q mlに懸濁し、N−メチル−N−()リ
メチルシリル)トリフルオロアセトアミド3.08+a
4!を加え、30分間撹拌した。水冷後。
ルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェ
ム−4−カルボキシレイト 7β−(2−チェニルアセトアミド)−3−アセトキシ
メチルー3−セフェム−4−カルボン酸6.0gを塩化
メチレン5Q mlに懸濁し、N−メチル−N−()リ
メチルシリル)トリフルオロアセトアミド3.08+a
4!を加え、30分間撹拌した。水冷後。
ヨードトリメチルシラン4.73 mlを加えて5分間
撹拌後、さらに室温で15分間撹拌した。溶液を減圧濃
縮し、残渣をアセトニトリル5QmJに溶解した。
撹拌後、さらに室温で15分間撹拌した。溶液を減圧濃
縮し、残渣をアセトニトリル5QmJに溶解した。
水冷後、4−カルバモイルキヌクリジン2.3.9を加
え1時間撹拌した。反応液にメタノール6耐を加え9次
いでジエチルエーテル600 mlを滴下した。
え1時間撹拌した。反応液にメタノール6耐を加え9次
いでジエチルエーテル600 mlを滴下した。
1時間撹拌した後、生じた沈殿をP取しシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー〔展開溶媒:アセトン−水(7
:1)および(5:1)〕で精製して目的物700 Q
を得た。
ラムクロマトグラフィー〔展開溶媒:アセトン−水(7
:1)および(5:1)〕で精製して目的物700 Q
を得た。
実施例4
7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−1〜キヌクリ
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト
塩酸塩 実施例1で得られた化合物130myをメタノール5r
nlに懸濁し、室温で濃塩酸0.52 rnl加え、4
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル
−メタノールで結晶化し、目的物115譜を得た。
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト
塩酸塩 実施例1で得られた化合物130myをメタノール5r
nlに懸濁し、室温で濃塩酸0.52 rnl加え、4
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル
−メタノールで結晶化し、目的物115譜を得た。
実施例5
7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリ
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト
塩酸塩 実施例2で得られた化合物10011gを5096ギ酸
5mlに懸濁し、室温で3時間30分撹拌した。これに
水20rnlを加えて不溶物をP去し、P液を減圧濃縮
した。残渣をIN塩酸1 mlに溶解し、これにインプ
ロパツール5i/およびジエチルエーテル10罰を加え
た。析出した結晶をP取し、n−へキサンで洗浄後乾燥
して目的物4511gを得た。
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト
塩酸塩 実施例2で得られた化合物10011gを5096ギ酸
5mlに懸濁し、室温で3時間30分撹拌した。これに
水20rnlを加えて不溶物をP去し、P液を減圧濃縮
した。残渣をIN塩酸1 mlに溶解し、これにインプ
ロパツール5i/およびジエチルエーテル10罰を加え
た。析出した結晶をP取し、n−へキサンで洗浄後乾燥
して目的物4511gを得た。
実施例6
7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリ
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト
塩酸塩 UU 実施例3で得られた化合物600 mgを塩化メチレン
3Q mlに懸濁し、N、N−ジメチルアニリン1.2
4 mおよびクロロトリメチルシラン465μlを加え
、30′Cで3時間撹拌した。次いで反応液を一25℃
に冷却後、五塩化リン1.27 fIを加え1時間撹拌
した。
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト
塩酸塩 UU 実施例3で得られた化合物600 mgを塩化メチレン
3Q mlに懸濁し、N、N−ジメチルアニリン1.2
4 mおよびクロロトリメチルシラン465μlを加え
、30′Cで3時間撹拌した。次いで反応液を一25℃
に冷却後、五塩化リン1.27 fIを加え1時間撹拌
した。
これに1.3−ブタンジオール1.3−の塩化メチレン
25aj冷溶液を加え、同温度で10分間撹拌した。
25aj冷溶液を加え、同温度で10分間撹拌した。
反応液を0℃に加温してさらに40分間撹拌後、生じた
沈殿をP取した。これをメタノール7mlに溶解し、不
溶物をr去後、P液に塩化メチレン20rrLlおよび
ジエチルエーテル20 mlを加えて析出する結晶をP
取し、目的物30舅9を得た。
沈殿をP取した。これをメタノール7mlに溶解し、不
溶物をr去後、P液に塩化メチレン20rrLlおよび
ジエチルエーテル20 mlを加えて析出する結晶をP
取し、目的物30舅9を得た。
実施例7
t−ブチル 7β−アミノ−3−(4−カルノくモイル
−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレイト 1−オキシド ブロマイド t−ブチル 7β−アミノ−3−ブロムメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレイト 1−オキシド 臭化水
素酸塩600119をN、N−ジメチルホルムアミド6
ml!に溶解し、4−カルバモイルキヌクリジン456
叩を加え、アルゴンガス気流中、室温で14時間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテル120rrLlを加え、
生じた沈殿をP取し、これをn−へキサンで洗浄して、
目的物580 翼9を得た。
−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレイト 1−オキシド ブロマイド t−ブチル 7β−アミノ−3−ブロムメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレイト 1−オキシド 臭化水
素酸塩600119をN、N−ジメチルホルムアミド6
ml!に溶解し、4−カルバモイルキヌクリジン456
叩を加え、アルゴンガス気流中、室温で14時間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテル120rrLlを加え、
生じた沈殿をP取し、これをn−へキサンで洗浄して、
目的物580 翼9を得た。
実施例8
t−ブチル 7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−
1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレイト ブロマイド 塩酸塩実施例7で得られた
化合物570 m9をN、N−ジメチルホルムアミド1
0m1に溶解し、−25℃で三塩化リン500μlを加
え、30分間撹拌した。反応液にジエチルエーテル5Q
m/を加え、遊離した油を分取し、ジエチルエーテル1
0/ILlで洗浄した後、減圧上乾燥して目的物164
11gを得た。
1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレイト ブロマイド 塩酸塩実施例7で得られた
化合物570 m9をN、N−ジメチルホルムアミド1
0m1に溶解し、−25℃で三塩化リン500μlを加
え、30分間撹拌した。反応液にジエチルエーテル5Q
m/を加え、遊離した油を分取し、ジエチルエーテル1
0/ILlで洗浄した後、減圧上乾燥して目的物164
11gを得た。
実施例9
7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリ
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 実施例8で得られた化合物150ηに水冷下、ギ酸1.
5ntlおよび濃塩酸0.15mgを加え、4時間撹拌
した後、減圧下に濃縮した。残渣を氷水5mlに溶解し
9重炭酸ナトリウムで中和した。これを逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で精製して
目的物60 mgを得た。
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 実施例8で得られた化合物150ηに水冷下、ギ酸1.
5ntlおよび濃塩酸0.15mgを加え、4時間撹拌
した後、減圧下に濃縮した。残渣を氷水5mlに溶解し
9重炭酸ナトリウムで中和した。これを逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で精製して
目的物60 mgを得た。
実施例10
p−メトキシベンジル 7β−フェニルアセトアミド−
3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル
−3−セフェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト p−メトキシベンジル 7β−フェニルアセトアミド−
3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレイ
ト980 myをアセトン20m1に懸濁し。
3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル
−3−セフェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト p−メトキシベンジル 7β−フェニルアセトアミド−
3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレイ
ト980 myをアセトン20m1に懸濁し。
ヨウ化す)IJウム362 myを加えて室温で1時間
撹拌した。これに、水冷下、4−カルバモイルキヌクリ
ジン313119を加え、2時間撹拌した。反応液を濾
過し、F液にジエチルエーテル79m1を加えた。
撹拌した。これに、水冷下、4−カルバモイルキヌクリ
ジン313119を加え、2時間撹拌した。反応液を濾
過し、F液にジエチルエーテル79m1を加えた。
析出した結晶をP取して目的物500報を得た。
実施例11
p−メトキシベンジル 7β−ホルムアミド−3−(4
−カルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト p−メトキシベンジル 7β−ホルムアミド−3−ヨー
ドメチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト9.3
1の酢酸エチル溶液465コに、水冷撹拌下、4−カル
バモイルキヌクリジン2.949のメタノール−酢酸エ
チk (1: 4 V/V) 1’16m1溶液を1時
間かけて滴下した。30分間撹拌後、生じた沈殿を1取
し、酢酸エチルついでジイソプロピルエーテルで洗浄し
、目的物12.0 gを得た。
−カルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト p−メトキシベンジル 7β−ホルムアミド−3−ヨー
ドメチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト9.3
1の酢酸エチル溶液465コに、水冷撹拌下、4−カル
バモイルキヌクリジン2.949のメタノール−酢酸エ
チk (1: 4 V/V) 1’16m1溶液を1時
間かけて滴下した。30分間撹拌後、生じた沈殿を1取
し、酢酸エチルついでジイソプロピルエーテルで洗浄し
、目的物12.0 gを得た。
実施例12
7β−ホルムアミド−3−(4−カルバモイル−1−キ
ヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レイト 実施例11で得られた化合物11.8.9を氷冷した蟻
酸50雇2に溶解した後、室温で10時間撹拌した。反
応液を濾過し、F液をアセトン100m1中に滴下した
。
ヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レイト 実施例11で得られた化合物11.8.9を氷冷した蟻
酸50雇2に溶解した後、室温で10時間撹拌した。反
応液を濾過し、F液をアセトン100m1中に滴下した
。
さらにジイソプロピルエーテル200m7を同溶液に滴
下し、生じた沈殿を1取し、アセトンで洗浄した。沈殿
をジメチルホルムアミド3Q+n/に溶解し。
下し、生じた沈殿を1取し、アセトンで洗浄した。沈殿
をジメチルホルムアミド3Q+n/に溶解し。
溶液をアセトン150コ中に滴下した。生じた沈殿を1
取し、アセトンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄後
、減圧乾燥して目的物6.669を得た。
取し、アセトンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄後
、減圧乾燥して目的物6.669を得た。
実施例13
p−メトキシベンジル 7β−ベンジリデンアミノ−3
−(4−力ルバモイル−1−キヌクリジンオ)メチル−
3−セフェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト p−メトキシベンジル 7β−ベンジリデンアミノ−3
−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキシレイl
−5,5Nを酢酸エチル330 rntに溶解した。こ
の溶液に4−カルバモイルキヌクリジン1.39.9の
メタノール−酢酸エチ/’ (17m1.68mA )
溶液を、水冷下35分間かけて滴下した。10分間撹拌
後、生じた結晶をP取し、酢酸エチルで洗浄。
−(4−力ルバモイル−1−キヌクリジンオ)メチル−
3−セフェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト p−メトキシベンジル 7β−ベンジリデンアミノ−3
−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキシレイl
−5,5Nを酢酸エチル330 rntに溶解した。こ
の溶液に4−カルバモイルキヌクリジン1.39.9の
メタノール−酢酸エチ/’ (17m1.68mA )
溶液を、水冷下35分間かけて滴下した。10分間撹拌
後、生じた結晶をP取し、酢酸エチルで洗浄。
乾燥して目的物5.679を得た。
実施例14
7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリ
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト
塩酸塩 p−メトキシベンジル 7β−ベンジリデンアミノ−3
−(4−カルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル−
3−セフェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト50
0 yayを蟻酸1rnlに溶解後、濃塩酸Q、2rn
lを加え、室温で16時間撹拌した。反応液にアセトン
20m1を加え、析出した結晶を2取した。これをアセ
トンで洗浄後、乾燥して目的物330m9を得た。
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト
塩酸塩 p−メトキシベンジル 7β−ベンジリデンアミノ−3
−(4−カルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル−
3−セフェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト50
0 yayを蟻酸1rnlに溶解後、濃塩酸Q、2rn
lを加え、室温で16時間撹拌した。反応液にアセトン
20m1を加え、析出した結晶を2取した。これをアセ
トンで洗浄後、乾燥して目的物330m9を得た。
実施例15
7β−フェニルアセトアミド−3−(4−カルバモイル
−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレイト p−メトキシベンジル 7β−フェニルアセトアミド−
3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル
−3−セフェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト1
3.46.9を氷冷した蟻酸57 mlに溶解した後、
室温で23時間、続いて30℃で1時間撹拌した。反応
液をアセトン2.51中に滴下した。これにジエチルエ
ーテル500 rnlを滴下し、生じた沈殿をP取した
。これをアセトン、ジエチルエーテルで洗浄後、風乾し
て目的物6.099を得た。
−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレイト p−メトキシベンジル 7β−フェニルアセトアミド−
3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジニオ)メチル
−3−セフェム−4−カルボキシレイト ヨーダイト1
3.46.9を氷冷した蟻酸57 mlに溶解した後、
室温で23時間、続いて30℃で1時間撹拌した。反応
液をアセトン2.51中に滴下した。これにジエチルエ
ーテル500 rnlを滴下し、生じた沈殿をP取した
。これをアセトン、ジエチルエーテルで洗浄後、風乾し
て目的物6.099を得た。
実施例16
7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリ
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カル7β−フェニ
ルアセトアミド−3−(4−カルバモイル−1−キヌク
リジニオ)−3−セフェム−4−カルボキシレイト1g
を水19m1に懸濁し。
ジニオ)メチル−3−セフェム−4−カル7β−フェニ
ルアセトアミド−3−(4−カルバモイル−1−キヌク
リジニオ)−3−セフェム−4−カルボキシレイト1g
を水19m1に懸濁し。
リン酸二カリウム水溶液で液のpHを8.0に調整して
基質液とした。キャリアーフィクスドペニシリンGアミ
ダーゼ〔商品名、大腸菌由来のペニシリンGアミダーゼ
(キャリア:ポリアクリルアミド)ベーリンガーマンハ
イム山之内株式会社製、11.9に水を加えて膨潤させ
た後、前記基質液を加えた。
基質液とした。キャリアーフィクスドペニシリンGアミ
ダーゼ〔商品名、大腸菌由来のペニシリンGアミダーゼ
(キャリア:ポリアクリルアミド)ベーリンガーマンハ
イム山之内株式会社製、11.9に水を加えて膨潤させ
た後、前記基質液を加えた。
反応温度を28℃、溶液のpHを8.0(!Jン酸二カ
リウム水溶液で調整)に保ちながら1時間撹拌し丸これ
をf過し、P液をIN塩酸で酸性にした後。
リウム水溶液で調整)に保ちながら1時間撹拌し丸これ
をf過し、P液をIN塩酸で酸性にした後。
減圧濃縮した。残渣をセパビーズSP 207 (商品
名。
名。
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体系吸着剤。
三菱化成株式会社製)のカラムクロマトグラフィ−(展
開溶媒:水、 309V)メタノール)にて精製して目
的物405119を得た。
開溶媒:水、 309V)メタノール)にて精製して目
的物405119を得た。
次に本発明化合物を中間体として用いた。抗菌剤の製造
にかかわる実験例およびその抗菌力を示す。
にかかわる実験例およびその抗菌力を示す。
実験例1
7β−C(Z)−2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド)−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジニオ
)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール)−(
Z)−2−メトキシイミノ酢酸461g、 1ニヒド
ロキシ−IH−ベンゾトリアゾール水和物35m1fi
l、 N。
ジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド)−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジニオ
)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール)−(
Z)−2−メトキシイミノ酢酸461g、 1ニヒド
ロキシ−IH−ベンゾトリアゾール水和物35m1fi
l、 N。
N−ジシクロへキシルカルボジイミド52■およびN、
N−ジメチルホルムアミド1mlよりなる混合物を室温
で3時間撹拌した後、濾過し、P液をO′Cに冷却した
。この溶液を、7β−アミノ−3−(4−カルバモイル
−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸塩酸塩100119、N、N−ジメチルホルム
アミド2mlおよびN。
N−ジメチルホルムアミド1mlよりなる混合物を室温
で3時間撹拌した後、濾過し、P液をO′Cに冷却した
。この溶液を、7β−アミノ−3−(4−カルバモイル
−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸塩酸塩100119、N、N−ジメチルホルム
アミド2mlおよびN。
N−ジメチルアニリン72μjの水冷溶液に添加した。
室温で14時間撹拌後1反応液をf過し、P液をエチル
エーテル100 rnl中に撹拌しながら滴下した。析
出した沈殿をP取し、エチルエーテルで洗浄した。これ
に水IQm/!を加えて不溶物をr去し。
エーテル100 rnl中に撹拌しながら滴下した。析
出した沈殿をP取し、エチルエーテルで洗浄した。これ
に水IQm/!を加えて不溶物をr去し。
P液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して目的物3 Qを得た。
して目的物3 Qを得た。
赤外線吸収スペクトル(cIn−1,ヌジョール)ニア
75 NMRスペクトル(δ、 D20) :2.30(6H
,m)、 3.1〜4.0 (m)、 4.16 (3
H,s)。
75 NMRスペクトル(δ、 D20) :2.30(6H
,m)、 3.1〜4.0 (m)、 4.16 (3
H,s)。
5.43 (LH,d、 J=6Hz)、 5.97
(IH,d、 J=6Hz)抗菌力〔M I C(μy
/・11と)〕:スタフィロコッカス・アウレウス
209−P 3.13に スタフィロコッカス・アウレウス E31106
25エシェリヒア・コリ NI
HJ O,1シユードモナス・アエJレ
ギンーザ EP−010,4セラチア・マルセツセン
ス ES−750,2シユードモナス・マルト
フィリア EO40043,13簀 シトロバクタ−・フロインディ EC−340,1
肴 β−ラクタマーゼ産生菌
(IH,d、 J=6Hz)抗菌力〔M I C(μy
/・11と)〕:スタフィロコッカス・アウレウス
209−P 3.13に スタフィロコッカス・アウレウス E31106
25エシェリヒア・コリ NI
HJ O,1シユードモナス・アエJレ
ギンーザ EP−010,4セラチア・マルセツセン
ス ES−750,2シユードモナス・マルト
フィリア EO40043,13簀 シトロバクタ−・フロインディ EC−340,1
肴 β−ラクタマーゼ産生菌
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、nは0または1を示し、R_1およびR_2が
共に水素原子、R_1がアミノ基の一価の保護基でR_
2が水素原子、あるいはR_1とR_2でアミノ基の二
価の保護基を示し、Xは陰イオンを示し、R_3が−C
OO^−のときはmは0、R_3が−COOR_4(R
_4はカルボキシル基の保護基)のときはmは1を示す
〕で表わされる3−(キヌクリジニオ)メチル−3−セ
フェム誘導体およびその塩。 2)7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−1−キヌ
クリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
イト塩酸塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3)7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−1−キヌ
クリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
イトである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、nは0または1を示し、R_1およびR_2が
共に水素原子、R_、がアミノ基の一価の保護基でR_
2が水素原子、あるいはR_1とR_2でアミノ基の二
価の保護基を示し、R_5は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を示し、Yはハロゲン原子または低級アル
カノイルオキシ基を示す〕で表わされる化合物またはそ
の塩に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必要によ
り保護基を脱離およびまたはスルホキシドを還元するこ
とを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1、R_2およびnは前記の定義に同じ、
Xは陰イオンを示し、R_3が−COO^−のときはm
は0、R_3が−COOR_4(R_4はカルボキシル
基の保護基)のときはmは1を示す〕で表わされる化合
物またはその塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60-75333 | 1985-04-11 | ||
JP7533385 | 1985-04-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6230786A true JPS6230786A (ja) | 1987-02-09 |
JPH0560838B2 JPH0560838B2 (ja) | 1993-09-03 |
Family
ID=13573222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61080073A Granted JPS6230786A (ja) | 1985-04-11 | 1986-04-09 | 3−(キヌクリジニオ)メチル−3−セフエム誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6230786A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
-
1986
- 1986-04-09 JP JP61080073A patent/JPS6230786A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
US5143910A (en) * | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0560838B2 (ja) | 1993-09-03 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |