JPS63146821A

JPS63146821A - 抗菌剤

Info

Publication number: JPS63146821A
Application number: JP62167867A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Yamauchi; 博山内; Kyosuke Kito; 恭輔紀藤; Yasuo Ishibashi; 石橋　泰雄; Isao Sugiyama; 功杉山; Kamamasa Katsu; 勝　鎌政; Kazuhide Ashizawa; 一英芦澤; Seiichiro Nomoto; 野本　誠一郎; Masaru Sato; 勝佐藤
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1986-07-08
Filing date: 1987-07-07
Publication date: 1988-06-18
Anticipated expiration: 2009-04-06
Also published as: KR880001678A; JPH0625063B2; KR950005303B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は新規なセフェム誘導体からなる抗菌剤に関する
ものである。

従来、セフェム骨格の７位に置換チアジアゾリルアセト
アミド基または置換チアゾリルアセトアミド基を有する
化合物としては多くの化合物が知られている。例えば、
特開昭５５−１１６００号、特開昭５５−１０５６８９
号、特開昭５７−２４３８９号、特開昭５７−８１４９
３号、特開昭５８−４７８９号、特開昭５８−４１８８
７号、特開昭５８−５９９９２号、特開昭５１−１４９
２９６号、特開昭５２−１０２２９３号、特開昭５２−
１１６４９２号。

特開昭５２−１２５１９０号、特開昭５４−１５４７８
６号、特開昭５７−１９２３９４号、特開昭５９−２１
９２９２号、特開昭６０−９７９８２号、特開昭６０−
１９７６９３号、特開昭６０−２３１６８３号等の公報
記載の化合物があげられる。特に、特開昭５９−２１９
２９２号、特開昭６０−１９７６９３号。

特開昭６０−２３１６８３号公報には、７β−（（Ｚ）
　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド）−３’−（１−キヌクリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートが
記載されているが、この化合物は急性毒性値ＣＬＤｓｏ
　（？ウス、静注）〕が１００　ｍｇ／ｋｇ以下と極め
て毒性が高く、臨床的には実質的に使用できない化合物
である。

本発明者等は、７β−（（Ｚ）　−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２＝メトキ
シイミノアセトアミド）−３−（４−カルバモイル−１
−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレイトおよびその非毒性塩が高い安全性と優れた抗
菌力を有することを見い出し９本発明を完成したもので
ある。

したがって本発明の目的は新規な抗菌剤を提供すること
にある。

〔発明の構成〕

本発明は、７β−［：（Ｚ）　−２−（５−アミノ−１
゜２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド）−３−（４−カルバ七イルー１−
キヌクＩＪ　シニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレイト（Ｉ）またはその非毒性塩からなる抗菌剤である。

上記の非毒性塩としては、医薬上許容される塩類１例え
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩
；塩酸塩、臭化水素酸塩。

沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩１重炭酸塩などの無機酸
塩；マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボ
ン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
　　トルエンスルホン酸塩ナトの有機スルホン酸塩；ア
ルギニン塩、リジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、
ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリ
ス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩。

フェネチルベンジルアミン塩などのアミン塩などがあげ
られる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

製造方法Ｉ一般式：〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
、そのアミノ基およびまたはカルボキシル基が保護基で
保護された化合物、またはその塩に式：で表わされる化
合物またはその塩を反応させ、必要により保護基を脱離
して前記式（Ｉ）の化合物およびその非毒性塩を得るこ
とができる。

上記一般式（ｎ）のＸのハロゲン原子としては。

沃素原子、臭素原子、塩素原子があげられるが。

特に沃素原子、臭素原子が望ましい。

上記反応は反応温度−１０℃〜６０°Ｃ１好ましくは０
°Ｃ〜４０℃で行うことができる。また１反応溶媒とし
では、無水の有機溶媒が望ましい。この使用することが
できる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニ
トリル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン、塩化
メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル
；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エチル等
のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等の炭化
水素あるいはこれらの混合溶媒があげられる。

一般式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物の塩、一般
式（ＩＩ）の化合物のアミノ基およびカルボキシル基に
おける保護基としては、上記反応を妨げないものであれ
ば９通常用いられているものを使用することができる。

例えば、アミノ基の保護基としてはホルミル基。

アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基など；カルボキシル基の保護基としては、ｐ−
メトキシベンジル基。

ｐ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチル基、　メチル基。

２．２．２−トリクロロエチル基、ジフェニルメチル基
、ピパロイルオキシメチル基などがあげられる。

また、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−メ
チル−Ｎ−（トリエチルアミン）アセトアミド。

Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセ
トアミドなどのシリル化剤を使用すれば。

アミノ基およびカルボキシ基を同時に保護できるので便
利である。

一般式（ｎ）および式（Ｉ［Ｉ）の化合物の塩としては
１例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩；アンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
炭酸塩、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩
、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機カルボン酸
塩；′メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、フロカイ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミンＩ　Ｎ、Ｎ
’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェ
ネチルベンジルアミン塩等のアミン塩；アルギニン塩、
アスパラギン酸塩、リジン塩、グルタミン酸塩、セリン
塩等のアミノ酸塩などの塩の中゛より適宜選択すること
ができる。

保護基の脱離は使用した保護基の種類に応じて。

加水分解、還元など通常の方法により行うことができる
。

製造方法■ 式：で表わされる化合物、その−０００−が保護基で保護さ
れた化合物、またはその塩に式：で表わされる化合物、そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物、そのカルボキシル基における反応性誘導体ま
たはそれらの化合物の塩を反応させ。

必要により保護基を脱離して前記式（Ｉ）の化合物およ
びその非毒性塩を得ることができる。

本方法は、通常のＮ−アシル化反応条件に従って行うこ
とができる。例えば不活性溶媒中、塩基の存在下または
非存在下に一５０℃〜５０℃、好ましくは一２０℃〜３
０℃で反応を行うことができる。不活性溶媒としては、
アセトン、テトラヒドロフラン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジオキサン、ジクロルメタン、クロロホルム
、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル。

あるいはこれらの混合溶媒があげられる。塩基としては
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリンなどがあげられる。

本発明方法において式（Ｖ）で表わされるカルボン酸（
−ＣＯＯＨ）を用いる場合には１例えば、　Ｎ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−モルホリノ
エチルカルポジ、イミド、亜リン酸トリアルキルエステ
ル、ホリリン酸エチルエステル。

ｐ−トルエンスルホン酸クロライドなどの縮合剤の存在
下に反応を行うのが好ましい。また式（Ｖ）のカルボキ
シル基における反応性誘導体を用いる場合には９反応性
誘導体としては酸塩化物、酸臭化物などの酸ハロゲン化
物；対称酸無水物；クロル炭酸エチル、トリメチル酢酸
、チオ酢酸、ジフェニル酢酸などのカルボン酸との混合
酸無水物；２−メルカプトピリジン、シアノメタノール
、ｐ−二トロフェノール、　　２．４−’）ニトロフェ
ノール。

ペンタクロロフェノ−ルナトドの活性エステル；サッカ
リンなどとの活性酸アミドなどが用いられる。

式（ＶＩ）の化合物の−Ｃｏｏ−の保護基としては前記
一般式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル基の保護基とし
てあげた基を使用することができる。また式（Ｖ）の化
合物のアミノ基の保護基としては前記一般式（ｎ）の化
合物のアミノ基の保護基としてあげた基を使用すること
ができる。これらの保護基は用いた保護基の種類に応じ
、加水分解、還元など常法により脱離することができる
。

式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の塩としては１例えば
前記の一般式（ＩＩ）および式（Ｉ）の塩としてあげた
ものの中より適宜選択して使用することができる。

本発明化合物は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対
し９強い抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。

本発明化合物を注射剤として使用する際には。

通常１日１００ｍｇ〜１０ｊを１〜４回にわけて静脈内
または筋肉内に投与するこ、とができる。なお、その投
与量は年齢、症状により増減される。

注射剤は常法により製造することができる。例えば１本
発明化合物を、必要により等張化剤、溶解補助剤等の存
在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。ま
た、粉末状態でバイアル等に充填し、用時溶解型の注射
剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用蒸
留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液、アミノ酸輸液等に
溶解して用いられる。

次に本発明化合物である７β−〔（Ｚ）　−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド）−３−（４−カルバモ
イル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレイトの安全性および薬理効果のデータを
示す。

（１）マウス急性毒性ＩＣＲ系雄性、６週齢マウス５匹に本化合物を生理食塩
水に溶解して静脈内投与した。その結果、１０ｇ／ｋｇ
の投与量においても、死亡例は認められなかった。

（２）抗菌力（ＭＩＣ（μｇ／扉Ｌ））スタフィロコッ
カス・アウレウス　２０９−Ｐ　　　　　３．１３スタ
フイロコツカス・アウレウス　Ｅ３１１０６　”　　　
２５エシエリヒア・コリ　　　　　　　ＮＩＨＪ　　　
　　Ｏ，１シトロバクタ−・７０インデイ　　ＥＣ−３
４＊　　０．１セラチア・マルセッセンス　　　　ＥＳ
−７５０，２シユードモナス・アエルギノーザ　ＥＰ−
０１０，４シユードモナス・マルトフィリア　　ＥＯ４
００４３，１３＊β−ラクタマーゼ産生菌（３）腹腔内感染マウスに対する治療効果ＩＣＲ系、雄
性、４週齢マウス（体重１８〜２４ｇ）を１群１０匹と
して使用した。シュードモナス・アエルギノーザＥＯ３
２３５，シュードモナスφアエルギノーザＥＯ３２８４
およびアシネトバクタ−・カルファセティカスＥ１３０
２４を、０．４９６硝酸カリウムを添加したトリブチカ
ーゼソイブロスに３７℃で２０時間培養した。滅菌した
生理食塩水に希釈したのち１０％ガストリックムチンと
等量混合し。

その０．５　ｍｌをマウスの腹腔内へ接種した。接種１
時間後に各薬剤溶液０．２　ｚＬをマウス腹部皮下へ１
回投与した。ＥＤｓｏ　（ｍｙ　／　ｋｙ　）は感染７
日後の生残マウス数よりリッチフィールドーウィルコキ
ソン法により求めた。

対照薬としてＣＡＺ　（セフタジジム）、　ＣＦＳ（セ
フスロジン）、ＣＭＸ（セフメツキシム）、　ｃ’ｒｘ
　（七フォタキシム）を用いた。

本発明薬剤は、他剤に比べて、ブドウ糖非醗酵菌である
シュードモナス・アエルギノーザおよびアシネトバクタ
−〇カルファセティカスに対して優れた治療効果を示し
た。

次に実施例および実験例を示し９本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１（原料化合物の製造）７β−ホルムアミド−ａ−（４−６ルバモイルー１−キ
ヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト７β−ホルムアミド−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１．２ｇを塩化メチレン１２ｍＬ
に懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリ
フルオロアセトアミド８１５μＬを加えて３０分間撹拌
した。水冷後、ヨートドリッチルシラン１．２５　ｍｌ
を加え、５分間撹拌後、室温にもどし、さらに１５分間
撹拌した。溶媒を減圧留去し。

残渣をアセトニトリル１２ｍＬに溶解し、水冷下、４−
カルバモイルキヌクリジン６１６　ｍｇを加え１時間撹
拌した。反応液にメタノール３ｍｌさらにエチルエーテ
ル３００　ｍｌ加え生じた沈澱を戸数した。

この沈澱をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒：アセトン−水（７：　１）および（５：１）〕
で精製し、目的物１４０ｍｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（α−］、ヌジョール）ニア７ＯＮＭＲスペクトル（δ、　Ｄ２０）　：２．３０　（６
Ｈ，ｍ）、　　３．２−５．０　（ｍ）、　　５．３９
（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）。

８．３５　（ＩＨ，Ｓ）実験例２（原料化合物の製造）７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
　塩酸塩実験例１で得られた化合物１３０　ｍｇをメタノール５
１ｒＬＬに懸濁し、室温で濃塩酸０．５２　ｍｌ加え、
４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテ
ル−メタノールで結晶化し、目的物１１５ｍｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩＯ−’、　ヌジョール）ニ
ア８ＯＮＭＲスペクトル（δ、　Ｄ２０）　：２．３０　（６
Ｈ，ｍ）、　　３．３−４．９　（ｍ）。

５．３１　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−６Ｈｚ）。

５．５３　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、　　Ｊ　−６Ｈｚ）実施例
１（目的化合物の製造）７β−（（Ｚ）　−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸４６ｍｇ、　　１−ヒド
ロキン−ＩＨ−ベンゾ）　ＩＪアゾール水和物３５　ｍ
ｇ　。

Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド５２ｍｇお
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌよりなる混合
物を室温で３時間撹拌した後、濾過し、ろ液を０℃に冷
却した。この溶液を、７β−アミノ−３−（４−カルバ
モイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸　塩酸塩１００ｍｇ。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌおよびＮ、Ｎ−ジ
メチルアニリン７２μｔの氷冷溶液に添加した。室温で
１４時間撹拌後１反応液を濾過し、Ｐ液をエチルエーテ
ル１００ｍＬ中に撹拌しながら滴下した。析出した沈澱
を戸数し、エチルエーテルで洗浄した。

これに水１０　ｔｎｌを加えて不溶物を炉去し、Ｐ液を
逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目
的物３ｍｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（（ｍ−’、ヌジョール）ニア７
５ＮＭＲスヘクトル（δ、Ｄ２ｏ）：２．３０　（６Ｈ，ｍ）、　　３．１〜４．０　（ｍ）
。

４．１６　（３Ｈ，Ｓ）、　　５．４３　（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ＝６Ｈｚ）。

５．９７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝６Ｈｚ）実施例２
（目的化合物の製造）７β−（（Ｚ）　　２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト７β−〔（Ｚ）　−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸７９０　ｍｇを塩化メチレン１０　ｍｌに懸
濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフル
オロアセトアミド２．１　ｍＬを加えて室温で１時間撹
拌した。水冷後、ヨードトリメチルシラン６６０μｔを
加えて１５分間撹拌後１反応液を減圧濃縮し、７β−〔
（Ｚ）　−２−（５−アミノ−１’、　２．４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸のシリル化体ヲ得た。

これをアセトニトリル９ｍｌに溶解し、４−カルバモイ
ルキヌクリジン２４０　ｍｇを加え、水冷下、１時間撹
拌した。反応液にメタノール０．６　ｒｎＬを加え。

１５分間撹拌した。生じた沈澱を戸数し、アセトニトリ
ルで洗浄した。これを３０％エタノールに溶解し、減圧
濃縮した後、残渣をアセトン−水（７：１）に溶解した
。この溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：アセトン−水７：１および５：１）により精製
し、目的物３２６　ｍｇを得た。この化合物の水に対す
る溶解度は３０９６以上であった。その他の物性値は実
施例１のそれと一致した。

実施例３（注射剤の製造）７β−〔（Ｚ）　−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイ）　１
００　ｇ）を蒸留水５００　ｍｌに溶解し、その　　・
溶液を１バイプルに５１ｎＬ注入した。これを凍結乾燥
して注射剤とした。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）７β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
またはその非毒性塩からなる抗菌剤。