JP2975949B2 - 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なセファロスポリン誘導体およびその
塩、さらに詳しくは、一般式 「式中、R¹は、（２−チエニル）アセチル基、α−（４
−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサ
ミド）−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセチル基ま
たは式 （式中、R⁷は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲンで
置換された低級アルキル基、ハロゲンで置換された低級
アルケニル基またはトリフェニルメチル基を;Dは、CHま
たは窒素原子を；〜は、シンもしくはアンチ異性体また
はそれらの混合物を示す。）を;R²は、保護されていて
もよいカルボキシル基またはカルボキシラト基を;R
³は、水素原子を;Aは、アミノ基、カルボキシル基、ア
ルアルキルオキシカルボニル基もしくは低級アルキル基
で置換されていてもよいＣ_１〜６炭化水素基は結合手
を;Bは、アミノ基、低級アルキル基、N,N−ジ低級アル
キルアミノ基、イミノ基、低級アルキルイミノ基、アミ
ノ低級アルキルイミノ基、ハロゲノ低級アルキルイミノ
基、低級アルコキシカルボニル基もしくはN,N−ジ低級
アルキルカルバモイル基で置換されていてもよい含窒素
複素環式基、式 （式中、R⁴およびR⁵は、同一または異なって、水素原子
またはオキソ基、アミノ基、イミノ基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基もしくはアルアルキル
オキシカルボニル基から選ばれる１つ以上の基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を示す。（ただし、R⁴も
しくはR⁵が、アミジノ基である場合を除く。）；また、
R⁴およびR⁵が一緒になって、N,N−ジ低級アルキルアミ
ノ基で置換された低級アルキリデンもしくは複素環式二
価基を形成してもよい。）で表わされる基、または式＝
Ｎ−R⁶（式中、R⁶は、ヒドロキシル基を示す。）で表わ
される基を;nは、０または１をそれぞれ示す。」 で表わされるセファロスポリン誘導体およびその塩に関
する。

本発明の目的は、広範囲は抗菌スペクトルを有し、特
にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含めたグラム陽性菌
に対して強い抗菌活性を発揮するとともに、低毒性で人
および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提供
することにある。さらに、本発明の他の目的は、他のセ
ルァロスポリン誘導体の中間体として有用な化合物を提
供することにある。

［従来の技術］ 従来、セフェム環の３位に種々の基を導入することに
よって、強い抗菌活性を発揮し、広範囲な抗菌スペクト
ルを有する化合物を開発すべく研究が行われている。

しかし、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含めたグラ
ム陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮する化合物は知ら
れていない。

［発明が解決しようとする課題］ このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトル
を有し、かつメシチリン耐性黄色ブドウ球菌を含めたグ
ラム陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮するセファロス
ポリン誘導体の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決するためセファロスポ
リン誘導体について鋭意研究した結果、セフェム環の３
位に次式、 「式中、ＡおよびＢは、それぞれ、前記したと同様の意
味を有する。」 で表わされる基を有する一般式［Ｉ］で表わされる新規
なセファロスポリン誘導体およびその塩を見出し、本発
明を完成するに至った。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書において、特に、ことわらない限り、低級ア
ルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチルまたはペンチルなどのＣ_１〜５アルキ
ル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレン
またはエチリデンなどのＣ_１〜５アルキリデン基を；低
級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロ
ペニルまたはブテニルなどのＣ_２〜５アルケニル基を；
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を；低級アルコキシ基とは、低級アルキ
ル−Ｏ−（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有
する。）で表わされる基を；アシル基とは、たとえば、
ホルミル基、アセチルもしくはプロピオニルなどのＣ
_２〜５アルカノイル基、ベンゾイルもしくはナフトイル
などのアロイル基、ニコチノイル、テノイルもしくはフ
ロイル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；
アシルオキシ基とは、アシル−Ｏ−（アシルは、上基し
たと同様の意味を有する。）で表わされる基を；アリー
ル基とは、フェニルまたはナフチル基を；アリールオキ
シ基とは、アリール−Ｏ−（アリールは、上記したと同
様の意味を有する。）で表わされる基を；ヒドロキシ低
級アルキル基とは、HO−低級アルキル（低級アルキル
は、上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基
を；アルアルキル基とは、ベンジルまたはフェネチル基
を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、アルアルキ
ル−Ｏ−CO−（アルアルキル基は、上記したと同様の意
味を有する。）で表わされる基を；低級アルキルアミノ
基とは、低級アルキル−NH−（低級アルキルは、上記し
たと同様の意味を有する）で表わされる基を;N,N−ジ低
級アルキルアミノ基とは、（低級アルキル）₂N−（低級
アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）で表わ
される基を；低級アルキルイミノ基とは、低級アルル−
Ｎ＝（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有す
る。）で表わされる基を；アシルアミノ基とは、アシル
−NN−（アシルは、上基したと同様を意味を有する。）
で表わされる基を；低級アルコキシカルボニル基とは、
低級アルキル−Ｏ−CO−（低級アルキルは、上記したと
同様の意味を有する。）で表わされる基を；イミノ低級
アルキル基とは、HN＝低級アルキル−（低級アルキル
は、上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基
を；ハロゲノ低級アルキルイミノ基とは、ハロゲン原子
−低級アルキル−Ｎ＝（ハロゲン原子および低級アルキ
ルは、それぞれ、上記したと同様の意味を有する。）で
表わされる基を；アミノ低級アルキルイミノ基とは、H₂
H−低級アルキル−Ｎ＝（低級アルキルは、上記したと
同様の意味を有する。）で表わされる基を;N,N−ジ低級
アルキルカルバモイル基とは、（低級アルキル）₂NCO−
（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；低級アルキルスルホニルオキシ基と
は、低級アルキル−SO₃−（低級アルキルは、上記した
と同様の意味を有する。）で表される基を；アリールス
ルホニルオキシ基とは、アリール−SO₃−（アリール
は、上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基
を；低級アルキルチオ基とは、低級アルキル−Ｓ−（低
級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）で表
わされる基を；複素環式基とは、たとえば、チエニル、
フリル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チオゾリル、イソチアゾリル、イミタゾリ
ル、イミダゾニリル、ピラゾリル、ピロゾリジニル、1,
2,3−チオジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4
−チアジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−
オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリル、イソキ
ノリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピ
リダジニル、1,2,4−トリアジニル、ピロリジニル、モ
ルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、キヌク
リジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルもし
くはイミダゾ［1,2−ｂ］［1,2,4］トリアジニルなどの
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１つ以
上の異項原子を含有する４〜７員複素環式基、または縮
合複素環式基もしくは架橋複素環式基を；複素環チオ基
とは、複素環−Ｓ−（複素環は、上記したと同様の意味
を有する。）で表わされる基を；複素環チオ低級アルキ
ル基とは、複素環−Ｓ−低級アルキル−（複素環および
低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）で
表わされる基を；含窒素複素環式基とは、上記した複素
環式基のうち、窒素原子を含有する複素環式基を；およ
び複素環式２価基とは、上基した複素環式基のうち遊離
原子価の出ている炭素原子に結合している水素原子を１
個除いた基をそれぞれ示す。

なお、窒素原子を含有する複素環式基、複素環チオ
基、複素環チオ低級アルキル基および含窒素複素環式環
は四級化されていてもよい。

アミノ保護基としては、当該分野で知られている保護
基が挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス［Protective Gro
ups in Organic Synthesis［セオドラ・ダブリュー・グ
リーン］（Theodora.W.Green）著、（1981年）ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley ＆ Sons,In
c.）］および特公昭60−52755号などに記載されている
各保護基が挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては、従来、セフェム系
化合物の分野で通常知られているカルボキシル保護基が
挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups
in Organic Synthesis［セオドラ・ダブリュー・グリー
ン（Theodora.W.Green）著、（1981年）ジョン・ウィリ
ー・アンド・サンズ社（John Wiley ＆ Sons,Inc.）］
および特公昭60−52755号などに記載されている各保護
基が挙げられる。

以下、一般式［Ｉ］の化合物を詳細に説明する。

ＡにおけるＣ_１〜６炭化水素基としては、たとえば、
メチレン、エチレンもしくはトリメチレンなどのＣ
_１〜６アルキレン基：シクロプロピレン、シクロブチレ
ン、シクロペンチレンもしくはシクロヘキシレンなどの
Ｃ_３〜６シクロアルキレン基；フェニレンなどのアリレ
ン基；またはビニレンもしくはプロピニレンなどのＣ
_２〜６アルケニレン基などが挙げられる。

これらＡ、ＢおよびR⁴〜R⁶の各基に、アミノ基、ヒド
ロキシル基またはカルボキシル基が結合している場合、
これらの基は、通常知られている保護基で保護されてい
てもよい。

アミノ基の保護基としては、たとえば、上記で説明し
たのと同様のアミノ保護基が挙げられ、ヒドロキシル基
の保護基としては、たとえば、ホルミル、アセチル、ベ
ンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリメチルシリル
などが挙げられる。また、カルボキシル保護基として
は、たとえば、上記で説明したのと同様のカルボキシル
保護基が挙げられる。

一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル、スルホ
もしくはヒドロキシル基などの酸性基における塩または
分子内塩が挙げられる。

塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロ
ロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸
との塩；またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、
ナフタレン−２−スルホンもしくはナフタレン−1,5−
ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩などが、また、
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムもし
くはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムも
しくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；ア
ンモニウム塩；またはトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはＮ−メチルモル
ホリンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
さらに、一般式［Ｉ］の化合物が分子内にピリジニオ基
などのオニウム基を有する場合、該オニウム基は、通
常、R²おけるカルボキシラト基と分子内塩を形成してい
てもよく、ハロゲンアニンオンまたは低級アルキルスル
ホニルオキシアニオンまたは低級アルキル基もしくはハ
ロゲン原子などで置換されていてもよいアリールスルホ
ニルオキシアニオンなどと塩を形成していてもよい。

また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物および
種々の結晶形をも包含するものである。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、公知方法を組み合わせることによっ
て得ることができるが、たとえば、つぎに示す製造ルー
トにしたがって合成することができる。

「式中、R¹、R²、R³、Ａ、Ｂおよびｎは、それぞれ、前
記したと同様の意味を;R^1aは、R¹と同様のアシル基;R^2a
は、R²と同様の保護されていてもよいカルボキシル基
を;XおよびＹは、それぞれ、脱離基を示す。」 一般式［I a］、［I b］、［I c］、［I d］、［I
I］、［III］、［IV］、［Ｖ］、［VI］、［VII］、［V
III］および［IX］の化合物の塩としては、一般式
［Ｉ］の化合物の塩として説明したのと同様の塩が挙げ
られる。

ＸおよびＹの脱離基としては、アシルオキシ基、カル
バモイルオキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基などが
挙げられる。

また、一般式［II］の化合物の反応性誘導体として
は、たとえば、特開昭59−93085号などに記載の酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活
性エステル、活性チオエステルもしくは酸アジドまたは
一般式［II］の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性
誘導体などが挙げられる。

また、一般式［I a］の化合物またはその塩の反応性
誘導体としては、たとえば、トリメチルシラニル、ジメ
チルシランジイル、イソプロピルジメチルシラニル、ト
リメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニル、ジメ
チルメトキシシラニルもしくはジメトキシシランジイル
などの有機シリル基またはジメトキシホスフィニル、1,
3,2−ジオキソホスホラン−２−イル、４−メチル−1,
3,2−ジオキソホスホラン−２−イルもしくは1,3,2−ジ
オキソホスホリラン−２−イルなどの有機リン基が反応
部位であるアミノ基に結合した化合物などが挙げられ
る。

つぎに、一般式［Ｉ］の化合物の製造法を、前述の製
造ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。

製造法１ 一般式［I a］の化合物もしくはその塩またはそれら
の反応性誘導体に、塩基の存在下または不存在下、一般
式［II］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性
誘導体を反応させることにより、一般式［I b］の化合
物またはその塩を得ることができる。

この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび
ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよ
びエタノールなどのアルコール類;N,N−ジメチルホルム
アミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；
酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセト
ンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；ギ酸およ
び酢酸などの有機カルボン酸類；ジメチルスルホキシ
ド;1,3−ジメチルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン
酸トリアミド；ピリジン；並びにアセトニトリルおよび
プロピオニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、こ
れらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。

この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリ
ン、N,N−ジエチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ［5,
4,0］−７−ウンデセンもしくは酢酸ナトリウムなどの
有機塩基；または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムもしくは炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げら
れる。

一般式［II］の化合物を遊離酸またはその塩の状態で
使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。このような縮
合剤としては、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなN,N′−ジ置換カルボジイミドが
挙げられる。

一般式［II］の化合物もしくはその塩またはそれらの
反応性誘導体の使用量は、一般式［I a］の化合物もし
くはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、0.9
倍モル以上、好ましくは、0.9〜1.5倍モルである。

また、反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、通常、−50〜80℃で、５分〜30時間実施すればよ
い。

製法法２ 一般式［III］の化合物またはその塩に一般式［IV］
の化合物またはその塩を反応させることにより、一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩を得ることができる。具体
的には、脱離基Ｘが、アシルオキシ基またはカルバモイ
ルオキシ基の場合は、特公昭39−17936号、同46−13023
号、同49−45880号、特開昭48−10077号、同48−68593
号、同49−295号、同49−5987号、同49−24992号、同51
−95088号、同55−9048号もしくは同56−92290号などの
文献記載の方法またはそれに準じた方法で実施すること
ができる。

また、脱離基Ｘが、ハロゲン原子、低級アルキルスル
ホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基の場
合は、塩基もしくは脱酸剤の存在下または不存在下に実
施することができる。

この反応に用いられる溶媒としては、製造法１で説明
したのと同様の溶媒が挙げられる。

この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、ナトリウ
ムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミノ
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルア
ミン、2,6−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシ
リルアミド、リチウムヘキサメチルジシリルアシド、水
素化ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−
ウンデセン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］−５−ノネ
ンまたはメチルマグネシウムブロミドなどが挙げられ、
また脱酸剤としては、たとえば、モレキュラーシーブス
およびプロピレンオキシドなどが挙げられる。

一般式［IV］の化合物またはその塩の使用量は、一般
式［III］の化合物またはその塩に対して、0.8倍モル以
上であり、好ましくは１〜1.5倍モルである。

また、必要に応じて用いられる塩基または脱酸剤の使
用量は、一般式［III］の化合物またはその塩に対し
て、それぞれ、0.5〜２倍モルまたは１倍モル以上であ
る。

また、反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、通常、−20℃〜100℃で、５分〜10時間実施すれば
よい。

製造法３ （１）異性化 一般式［Ｖ］の化合物またはその塩に、塩基を作用さ
せることにより、一般式［I d］の化合物またはその塩
を得ることができる。この反応は、たとえば、ザ・ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
［J.Amer.Chem.Soc.］、第88巻、第852〜853頁（1966
年）などに記載の方法またはそれに準じた方法によって
行うことができる。

（２）酸化・還元 また、一般式［I d］の化合物またはその塩を得るた
めの別法として、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を
従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている酸化
反応を行うことによって、一般式［I c］の化合物また
はその塩に誘導し、ついで従来セフェム系化合物の分野
で通常用いられている還元反応を行うことにより、一般
式［I d］の化合物またはその塩を得ることもできる。
これらの酸化・還元反応は、ジャーナル・オブ・ジ・オ
ーガニック・ケミストリー［J.Org.Chem.］、第35巻、
第2430〜2433頁（1970年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサエティ［J.Chem.Soc.］、第1142〜1151頁
（1966年）および特開昭52−48683号などの記載の方法
またはそれに準じた方法によって行うことができる。

製造法４ 一般式［VI］の化合物またはその塩に、一般式［VI
I］の化合物またはその塩を反応させることにより、一
般式［Ｉ］の化合物またはその塩を得ることができる。

この反応に用いられる溶媒としては、製造法１で説明
したのと同様の溶媒が挙げられる。

また、この反応は触媒の存在下に行うことができ、使
用される触媒としては、たとえば、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウムまたはクラウンエーテルなどが挙げられ
る。

一般式［VII］の化合物またはその塩の使用量は、一
般式［VI］の化合物またはその塩に対して、0.9倍モル
以上、好ましくは、１〜２倍モルである。

また、この反応で必要に応じて用いられる触媒の量
は、一般式［VI］の化合物またはその塩に対して、0.01
〜２倍モルである。

また、反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、通常、０〜100℃で、５分〜50時間実施すればよ
い。

製造法５ 一般式［VIII］の化合物またはその塩に、塩基の存在
下または不存在下、一般式［IX］の求核試剤またはその
塩を反応させることにより、一般式［Ｉ］の化合物また
はその塩を得ることができる。

この反応に用いられる溶媒としては、製造法１で説明
したのと同様の溶媒が挙げられる。

この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、製
造法２で説明したのと同様の塩基が挙げられる。

一般式［IX］の化合物またはその塩および必要に応じ
て用いられる塩基の使用量は、それぞれ、一般式［VII
I］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であ
る。

また、反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、通常、−20〜100℃で、５分〜100時間実施すればよ
い。

このようにして得られた一般式［Ｖ］の化合物または
その塩を、たとえば、エステル化、加水分解、付加、脱
離、アシル化、酸化、還元、ハロゲン化、アルキル化、
アミノ化、四級化、スルホニル化もしくは置換などの有
機合成化学上、通常知られた方法に付すことによって、
またはこれらの方法を適宜組み合わせることによって、
他の−Ａ−Ｂ基を有する一般式［Ｉ］の化合物の誘導す
ることもできる。

上で述べた製造法における一般式［I a］もしくは［I
I］の化合物またはそれらの塩あるいはそれらの反応性
誘導体；および一般式［I c］、［III］、［IV］、
［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VIII］または［IX］の化
合物もしくはそれらの塩において、異性体（たとえば、
光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する
場合、これらすべての異性体を使用することができ、ま
た、すべての結晶形、水和物および溶媒和物を使用する
ことができる。

このようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグ
ラフィーなどの常法にしたがって単離精製することがで
きる。

ついで、本発明の化合物を製造するための原料である
一般式［IV］の化合物またはその塩；一般式［Ｖ］の化
合物またはその塩；および一般式［VI］の化合物または
その塩の製造法について説明する。

（イ）一般式［VI］の化合物またはその塩は、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー［J.Org.Che
m.］、第38巻、第465〜471頁（1973年）記載の方法に準
じて得ることができる。

（ロ）また、製造法２における新規な原料化合物である
一般式［IV］の化合物またはその塩は、公知方法にした
がって得ることができるが、たとえば、つぎに示す製造
ルートにしたがって合成することができる。

「式中、ＡおよびＢは、それぞれ、前記したと同様の意
味を;X¹は、塩素原子または臭素原子を;Zは、Ｘおよび
Ｙで説明したと同様の脱離基をそれぞれ示す。」 一般式［Ｘ］、［XII］、［XIII］および［XVII］の
化合物の基としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩として
説明したと同様の塩が挙げられる。

つぎに、一般式［IV］の化合物またはその塩の製造法
を前述の製造ルートにしたがって、さらに詳細に説明す
る。

方法１ 一般式［Ｘ］の化合物またはその塩を、たとえば、ケ
ミシェ・ベリヒテ［Chem.Ber.］、第90巻、第182〜187
頁（1957年）もしくはケミシェ・ベリヒテ［Chem.Be
r.］、第90巻、第892〜901頁（1957年）記載の方法また
はそれに準じた方法に付すことによって、一般式［XI］
の化合物を得ることができる。

一般式［Ｘ］の化合物またはその塩を、たとえば、ケ
ミシェ・ベリヒテ［Chem.Ber.］、第89巻、第2742頁（1
956年）記載の方法またはそれに準じた方法に付すこと
によって、一般式［XIII］の化合物またはその塩を得る
ことができる。

一般式［XIII］の化合物またはその塩を、たとえば、
ケミシェ・ベリヒテ［Chem.Ber.］、第89巻、第1534〜1
543頁（1956年）、ケミシェ・ベリヒテ［Chme.Ber.］、
第94巻、第2043〜2060頁（1961年）および特開昭62−21
2380号などに記載の方法またはそれに準じた方法に付す
ことによって、一般式［XI］の化合物を得ることができ
る。

さらに、一般式［XI］の化合物から一般式［XII］の
化合物またはその塩に誘導した後、一般式［IV］の化合
物またはその塩を得るには、カナディアン・ジャーナル
・オブ・ケミストリー［Can.J.Chem.］、第51巻、第235
3〜2356頁（1973年）および特開昭63−22094号などに記
載の方法またはそれに準じた方法により実施すればよ
い。

方法２ 一般式［XIV］の化合物またはその塩から一般式［X
V］または［XVI］の化合物に誘導した後、一般式［IV］
の化合物またはその塩の得るには、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー［J.Org.Chem.］、第34
巻、第2562〜2564頁（1969年）に記載の方法またはそれ
に準じた方法により実施することができる。

方法２の原料である一般式［XVII］の化合物またはそ
の塩は、自体公知の方法で製造できるが、たとえは、ザ
・ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J.Anti
biotics）XL巻、第1292頁（1987年）；特開昭60−17888
号などに記載の方法またはそれらに準じた方法で得るこ
とができる。

（ハ）一般式［Ｖ］の化合物またはその塩は、公知方法
にしたがって得ることができるが、たとえば、つぎに示
す製造ルートにしたがって合成することができる。

「式中、R¹、R^2a、R³、Ａ、ＢおよびＸは、それぞれ、
前記したと同様の意味を有する。」 一般式［XVIII」の化合物の塩としては、一般式
［Ｉ］の化合物の塩として説明したのと同様の塩が挙げ
られる。

この反応は、前記の製造法２で説明したのと同様に実
施すればよい。

上記した各方法で得られた一般式［IV］または［Ｖ］
の化合物もしくはそれらの塩を、たとえば、エステル
化、加水分解、付加、脱離、アシル化、酸化、還元、ハ
ロゲン化、アルキル化、アミノ化、四級化、スルホニル
化もしくは置換などの有機合成化学上、通常知られた方
法に付すことによって、またはこれらの方法を適宜組み
合わせることによって、他の−Ａ−Ｂ基を有する一般式
［IV］または［Ｖ］の化合物もしくはそれらの塩に誘導
することもできる。

以上、説明した本発明化合物の製造法および原料化合
物の製造法において、反応部位以外に活性基を有する場
合、予めこれらの基を保護しておき、反応後に脱離して
もよい。また、反応終了後、反応目的物は単離すること
なく、つぎの反応に用いることもでき、また、再結晶、
カラム分離など通常の方法によって単離精製してもよ
い。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される賦形剤、通常の医薬担体および希釈剤などの
製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは、常法にし
たがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル剤、散剤、シロ
ップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製
剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈内もしくは点
滴注射剤などの形態で経口または非経口的に投与するこ
とができる。また、投与方法、投与量および投与回数
は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択する
ことができ、通常成人に対しては、経口または非経口
（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与など）
的投与により、１日当り0.1〜100mg/kgを１回から数回
に分割して投与すればよい。

つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用について説
明する。

1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERA
PY）、第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にした
がい、ハート・インフュージョン・ブロス（Heart Infu
sion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し、
菌量を10⁶個/mlに調製した菌液の１白金耳を、薬剤を含
むハート・インフュージョン・アガー（Heart infusion
ager）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間
培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止
された最小濃度をもってMIC（μg/ml）とした。

その結果を表−１に示す。

なお、表−１中の記号はつぎの意味を示す。

＊：β−ラクタマーゼ産生菌 ＊＊：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 被検化合物 1.3−［３−（２−アミノエチル）チオ−1,2,4−チアジ
アゾール−５−イル］チオメチル−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸の
分子内塩 2.7−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−｛３−
［２−（イミノメチルアミノ）エチルチオ］−1,2,4−
チアジアゾール−５−イル｝チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸の分子内塩 3.3−［３−（２−アミノエチル）チオ−1,2,4−チオジ
アゾール−５−イル］チオメチル−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
の分子内塩 4.7−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
（２−メチルイミノピロリジン−３−イル）チオ−1,2,
4−チアジアゾール−５−イル］チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の分子内塩 5.7−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［３
−（２−イミノピロリジン−３−イル）チオ−1,2,4−
チアジアゾール−５−イル］チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸の分子内塩 対照化合物 ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［（1,2,
3−チアジアゾール５−イル）チオメチル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸のナトリウム塩（セフゾナム） ［発明の効果］ 上記の結果から明かなように、本発明化合物は、優れ
た抗菌作用を発揮し、抗菌剤として利用できる。

［実施例］ つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参考例およ
び実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
キーゼルゲル60、アート.7734（Kieselgel 60、Art.773
4）（メルク社製）を用い、逆相カラムクロマトグラフ
ィーにおける担体は、LC−SORB SP−Ｂ−ODS 100G（ケ
ムコ社製）を用いた。

また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有す
る。

Me;メチル基 Et;エチル基 Pr;n−プロピル基 Z;ベンジルオキシカルボニル基 Boc;tert−ブトキシカルボニル基 PMB;p−メトキシベンジル基 DPM;ジフェニルメチル基 Tr;トリフェニルメチル基 また、表中のIRの波数は、カルボニルの吸収を示す。

参考例−１ （１）Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）イソチオウレア塩酸塩8.3gを塩化メチレン150mlに
懸濁させる。この懸濁液に氷冷下、トリクロロメタンス
ルホニルクロリド2.74mlを加え、ついで、−10℃で水酸
化ナトリウム4.0gを水10mlに溶解させた溶液を約30分間
を要して滴下し、同温度で１時間撹拌した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1〕で
精製すれば、融点71〜72℃を示す３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル）チオ−５−クロロ−1,2,
4−チアジアゾール4.0g（収率50.7％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1680 NMR（CDCl₃）δ値;3.38（4H,m）,5.06（3H,m）,7.27
（5H,s） UV（λmax,EtOH）nm;275 （２）３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）チオ−５−クロロ−1,2,4−チオジアゾール2.0gを
N,N−ジメチルホルムアミド8mlに溶解させる。この溶液
に氷冷下、水硫化ナトリウム（純度70％）1.0gを加え、
同温度で１時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテ
ル20mlおよび水40mlの混合溶媒に投入し、水層を分取す
る。分取した水層に酢酸エチル40mlを加え、2N塩酸でpH
2.5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物にジイソプロピルエーテル20mlを加え、析出晶
を濾取すれば、融点113〜114℃を示す３−（２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチル）チオ−５−メルカプ
ト−1,2,4−チアジアゾール1.2g（収率60.6％）を得
る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1685 NMR（CDCl₆）δ値;3.33（4H,m）,5.04（2H,s）,7.33
（6H,m） UV（λmax,EtOH）nm;240,310 参考例−２ （１）1N水酸化ナトリウム水溶液440mlに氷冷下、塩素
の四塩化炭素溶液（1.1mmol/ml）200mlを加える。これ
に、−３℃で1Nアンモニア水溶液220mlを加え、つい
で、Ｓ−メチル−Ｎ−シアノジチオイミドカルボネート
のカリウム塩19.00gを加え、同温度で30分間撹拌する。
析出晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、３−アミノ
−５−メチルチオ−1,2,4−チアジアゾール12.55g（収
率73％）を得る。

UV（λmax,EtOH）nm;206,239,285 （２）３−アミノ−５−メチルチオ−1,2,4−チアジア
ゾール12.60gを無水酢酸80mlに溶解させ、80℃で１時間
撹拌する。反応終了後、反応混合物に氷冷下、トルエン
80mlを加えた後、析出晶を濾取し、トルエン10mlで洗浄
した後、乾燥すれば、３−アセチルアミノ−５−メチル
チオ−1,2,4−チアジアゾール12.45g（収率77％）を得
る。さらに、先に得られた濾液から減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジイソプロピルエーテル10mlを加
え、析出晶を濾取し、乾燥すれば、２番晶2.32g（収率1
4％）を得る。

UV（λmax,EtOH）nm;204,230,270 （３）３−アセチルアミノ−５−メチルチオ−1,2,4−
チアジアゾール14.7gを塩化メチレン150mlに懸濁させ
る。この懸濁液に氷冷下、塩素の四塩化炭素溶液（1mmo
l/ml）240mlを滴下し、室温で30分間撹拌する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:2）で精製
すれば、３−アセチルアミノ−５−クロロ−1,2,4−チ
アジアゾール8.26g（収率60％）を得る。

UV（λmax,EtOH）nm;210,259 （４）３−アセチルアミノ−５−クロロ−1,2,4−チア
ジアゾール8.26gを6N塩酸70mlに溶解させ、室温で３時
間撹拌する。反応終了後、酢酸エチル80mlおよび炭酸水
素ナトリウム35gを順次加えて不溶物を濾去した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水洗し、ついで、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ−ヘ
キサン10mlを加え、析出晶を濾取すれば、３−アミン−
５−クロロ−1,2,4−チアジアゾール5.26g（収率83％）
を得る。

UV（λmax,EtOH）nm;206,283 参考例−３ 3,5−ジメルカプト−1,2,4−チアジアゾールのジナト
リウム塩1.00gをエタノール4mlおよび水0.8mlの混合溶
媒に溶解させる。この溶液に水酸化ナトリウム0.17gを
加え、ついで、氷冷下、クロロアセトアミジンの塩酸塩
0.5gを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー
［溶離液;10％アセトニトリル水溶液］で精製すれば、
融点200℃以上を示す３−（アミジノメチルチオ）−５
−メプカプト−1,2,4−チアジアゾール0.48g（収率53.0
％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1670 同様にして、表−２に示す化合物を得る。

なお、表−２における−Ａ−Ｂは、つぎの式で表わさ
れる化合物の置換基を示す。

参考例−４ （１）3,5−ジメルカプト−1,2,4−チアジアゾールのジ
ナトリウム塩10.0gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに
溶解させる。この溶液に氷冷下、ブロモアセトアルデヒ
ドジメチルアセタール4.77mlを加え、室温で一夜撹拌す
る。ついで、ｐ−メトキシベンジルクロリド6.5mlを滴
下し、30分間撹拌する。反応混合物を水300mlおよび酢
酸エチル200mlの混合溶媒に投入し、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物にイソプロピルエーテル10
0mlを加え、析出晶を濾取すれば、融点60〜64℃を示す
３−（2,2−ジメトキシエチル）チオ−５−（ｐ−メト
キシベンジル）チオ−1,2,4−チアジアゾール10.2g（収
率70％）を得る。

（２）３−（2,2−ジメトキシエチル）チオ−５−（ｐ
−メトキシベンジル）チオ−1,2,4−チアジアゾール10.
0gをベンゼン100mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド20
0mlの混合溶媒に溶解させる。この溶液にアセトアミド
1.98gおよびｐ−トルエンスルホン酸1.59gを順次加え、
80℃で20時間撹拌する。反応混合物を水500mlおよび酢
酸エチル200mlの混合溶媒に投入し、炭酸水素ナトリウ
ムでpH7.0に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた留去物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、融点65〜6
8℃を示す３−［２−（Ｚ）−アセチルアミノエテニ
ル］チオ−５−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−1,2,4
−チアジアゾール0.65g（収率6.6）［化合物１］および
３−［２−（Ｅ）−アセチルアミノエテニル］チオ−５
−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−1,2,4−チアジアゾ
ール1.0g（収率10.0％）［化合物２］を得る。［化合物
１］の物性値を以下に示す。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1680 また、［化合物２］の物性値を以下に示す。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1670 （３）３−［２−（Ｅ）−アセチルアミノエテニル］チ
オ−５−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−1,2,4−チア
ジアゾール0.18gを塩化メチレン8mlに溶解させる。この
溶液にN,N−ジメチルアニリン0.96mlを加え、ついで、
−30℃で五塩化リン0.69gを加え、−20℃で30分間撹拌
する。反応混合物を冷アンモニア水15mlに投入し、氷冷
下、30分間撹拌した後、塩化メチレン50mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水20mlおよび飽和食塩
水20mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノ
ール＝10:1］で精製すれば、融点125〜128℃を示す３−
［２−（Ｅ）−（１−イミノエチルアミノ）エテニル］
チオ−５−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−1,2,4−チ
アジアゾール0.48g（収率59.2％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1655 UV（λmax,MeOH）nm;228,272 （４）３−［２−（Ｅ）−（１−イミノエチルアミノ）
エテニル］チオ−５−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−
1,2,4−チアジアゾール0.46gをアニソール4mlおよび塩
化メチレン4mlの混合溶媒に溶解させる。この溶液に氷
冷下、無水塩化アルミニウム0.58のアニソール2ml溶液
を滴下し、室温で４時間撹拌する。反応混合物を水20ml
および酢酸エチル20mlの混合溶媒に1N水酸化ナトリウム
水溶液でpH8.0に調整しながら投入し、不溶物を濾去し
た後、水層を分取する。分取した水層を逆相カラムクロ
マトグラフィー［溶離液;10％アセトニトリル水溶液］
で精製すれば、融点190℃（分解）を示す３−［２−
（Ｅ）−（１−イミノエチルアミノ）エテニル］チオ−
５−メルカプト−1,2,4−チアジアゾール80mg（収率27.
5％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1645 UV（λmax,MeOH）nm;203,252,286 参考例−５ （１）３−クロロシクロブタンカルボン酸9.9を塩化メ
チレン100mlに溶解させる。この溶液にN,N−ジメチルホ
ルムアミド0.1mlおよび塩化チオニル21mlを順次加え、
室温で２時間撹拌する。反応終了後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物を塩化メチレン100mlに溶解させ
る。この溶液に氷冷下、トリメチルシリルアジド10.7ml
を加え、室温で８時間撹拌する。反応混合物を水30mlに
投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水30mlおよ
び飽和食塩水30mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をトルエン100mlに溶解させ、60℃で２時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に6N塩酸10
0mlを加え、90℃で1.5時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、ジエチルエーテル50mlを加え、析出晶を濾取すれ
ば、融点197〜200℃（分解）を示す３−クロロシクロブ
チルアミン塩酸塩8.2g（収率78％）を得る。

（２）３−クロロシクロブチルアミン塩酸塩1.0gを1,4
−ジオキサン5mlおよび水5mlの混合溶媒に溶解させる。
この溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.98mlおよびジte
rt−ブチルジカルボナート1.99gを順次加え、室温で６
時間撹拌する。反応混合物にジエチルエーテル20mlを加
え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ−
ヘキサン10mlを加え、析出晶を濾取すれば、３−クロロ
−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロブタン1.1g
（収率76％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1675 参考例−６ 後記する実施例−１と同様にして、表−３に示す化合
物を得る。

なお、表−３におけるR^1aおよび−Ａ−Ｂは、それぞ
れ、つぎの式で表わされる化合物の置換基を示す。

参考例−７ ｐ−メトキシベンジル＝３−［３−（２−メトキシエ
チル）チオ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオ
メチル−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート1.
47gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解させる。こ
の溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン0.81gおよび
四臭化炭素1.03gを順次加え、室温で２時間撹拌する。
反応混合物を酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合溶媒
に投入し、炭酸水素ナトリウムでpH6.0に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー［溶離液；トルエン；酢酸エチル＝2
0:1］で精製すれば、ｐ−メロキシベンジル＝３−［３
−（２−ブロモエチル）チオ−1,2,4−チアジアゾール
−５−イル］チオメチル−７−（２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート0.90g（収率56％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1780,1720,1670 NMR（CDCl₃）δ値;3.61（6H,m）,3.78（3H,s）,4,06
（3H,s）,4.18（1H,d,J＝13Hz）,4.58（1H,d,J＝13H
z）,4.99（1H,d,J＝5Hz）,5.22（2H,s）,5.87（1H,dd,J
＝5Hz,J＝9Hz）,6.69（1H,s）,6.78〜7.38（21H,m） 参考例−８ ｐ−メトキシベンジル＝３−［３−（２−ブロモエチ
ル）チオ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チアメ
チル−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート320m
gを塩化メチレン5mlに溶解させる。この溶液に氷冷下、
ｍ−クロロ過安息香酸（純度80％）70mgを加え、同温度
で30分撹拌する。反応混合物を水10mlに投入し、炭酸水
素ナトリウムでpH7.0に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝3:1］で精製すれ
ば、ｐ−メトキシベンジル＝３−［３−（２−ブロモエ
チル）チオ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオ
メチル−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート−
１−オキシド300mg（収率92％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1795,1720,1680 参考例−９ シアノジチオイミドカルボネートのジカリウム塩0.57
gをアセトン30mlおよび水20mlの混合溶媒に溶解させ
る。この溶液に氷冷下、ｐ−メトキシベンジル＝３−ク
ロロメチル−７−（２−チエニル）アセチアミド−３−
セフェム−４−カルボキシレート−１−オキシド1.5gを
加え、同温度で３時間、さらに室温で一夜撹拌する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテ
ル30mlを加え、析出晶を濾取し、減圧下に乾燥させる。
この析出物をクロロホルム30mlに溶解懸濁させ、氷冷
下、スルフリルクロリド0.27mlを加えた後、室温で１時
間、さらに還流下１時間反応させる。不溶物を濾去した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝
50:1］で精製すれば、ｐ−メトキシベンジル＝３−（３
−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−７−（２−チエニル）アセトアミド−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート−１−オキシド0.92g（収率5
0％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1770,1720,1655 NMR（d₆−DMSO）δ値;3.75〜3.90（7H,4m）,4.25（1
H,d,J＝14Hz）,4.72（1H,d,J＝14Hz）,4.91（1H,d,J＝5
Hz）,5.30（2H,s）,5.85（1H,dd,J＝5Hz,J＝9Hz）,6.83
〜7.00（4H,m）,7.30〜7.47（3H,m）,8.25（1H,d,J＝9H
z） 参考例−10 ｐ−メトキシベンジル＝３−（３−アミジノメチルチ
オ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフ
ェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート220mgをア
ニソール3mlに溶解させる。この溶液に氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸3mlを加え、同温度で１時間撹拌する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をテトラヒドロフラ
ン3mlに溶解させ、この溶液に50％ギ酸3m1を加え、50℃
で１時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に酢酸エチル3mlおよび水10mlを順次加え、炭酸水
素ナトリウムでpH7.0に調整した後、水層を分取する。
分取した水層を減圧下に2mlまで濃縮し、逆相カラムク
ロマトグラフィー［溶離液;20％アセトニトリル水溶
液］で精製すれば、３−（３−アミジノメチルチオ−1,
2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボン酸の分子内塩60mg（収率43％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1760,1600,1600 NMR（d₆−DMSO）δ値;3.27（1H,J＝13Hz）,3.45（1H,
d,J＝13Hz）,3.82（3H,s）,4.00〜4.62（4H.m）,4.98
（1H,d,J＝5Hz）,5.55（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）,6.68
（1H,s）,7.05（2H,s）,9.20〜9.80（4H,m） 実施例−１ ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）
チオ−５−メルカプト−1,2,4−チアジアゾール0.65gを
無水テトラヒドロフラン5mlに溶解させる。この溶液に
氷冷下、水素化ナトリウム（純度50％）80mgを加え、15
分間撹拌する。反応混合物にｐ−メトキシベンジル＝３
−クロロメチル−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−
２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート1.5gを加え、同温度で１時間撹拌する。ついで、
反応混合物を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合溶媒に
投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝10:1）で精製すれば、ｐ−メトキシベンジル＝３
−［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）チオ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオメ
チル−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸1.6g（収率
80％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1780,1720,1680 同様にして、表−４に示す化合物を得る。

なお、表−４におけるR^1aおよび−Ａ−Ｂは、それぞ
れ、つぎの式で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例−２ ｐ−メトキシベンジル＝３−［３−（２−ブロモエチ
ル）チオ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオメ
チル−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１
−オキシド290mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶
解させる。この溶液にヨウ化ナトリウム40mgおよびピリ
ジン0.11mlを順次加え、50℃で24時間撹拌する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル5mlを加
え、析出物を濾取すれば、ｐ−メトキシベンジル＝７−
［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３｛３−［２−（１−ピリジニオ）エチル］チオ−1,
2,4−チアジアゾール−５−イル｝チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート−１−オキシド−イオダ
イド240mg（収率74％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1785,1720,1660 実施例−３ ｐ−メトキシベンジル＝３−（３−クロロ−1,2,4−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７−（２−チ
エニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシ
レート−１−オキシド1.0g、４−メルカプトピリジンの
ナトリウム塩0.25g、ヨウ化ナトリウム0.1gおよびN,N−
ジメチルホルムアミド5mlの混合物を室温で30時間撹拌
する。ついで、反応混合物を酢酸エチル30mlおよび氷水
20mlの混合溶媒に投入し、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；
クロロホルム：アセトン＝3:1］で、精製すれば、ｐ−
メトキシベンジル＝３−［３−（ピリジン−４−イル）
チオ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオメチル
−７−（２−チエニル）アセトアミド−３−セフェム−
４−カルボキシレート−１−オキシド0.2g（収率18％）
を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1780,1715,1650 NMR（CDCl₃）δ値;3.50〜3.73（7H,m）,4.48（1H,d,J
＝12Hz）,4.65（1H,d,J＝12Hz）,4.98（1H,d,J＝5Hz）,
5.28（2H,s）,6.15（1H,dd,J＝5Hz,J＝9Hz）,6.82〜7.5
2（10H,m）,8.61（2H,m） 実施例−４ ｐ−メトキシベンジル＝７−［２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−｛３−［２−（１
−ピリジニオ）エチル］チオ−1,2,4−チアジアゾール
−５−イル｝チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート−１−オキシド−イオダイド230mgを塩化メチ
レン2mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合溶
媒に溶解させ、−30℃に冷却する。この溶液に三塩化リ
ン0.087mlおよび塩化メチレン1mlの混合溶媒を１分間を
要して滴下し、−30℃で５分間撹拌する。反応混合物を
クロロホルム5mlおよび水5mlの混合溶媒に炭酸水素ナト
リウムでpH7.0に調整しながら投入した後、有機層を分
取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に少量の酢酸エチルを
加えた後、濾取すれば、ｐ−メトキシベンジル＝７−
［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−｛３−［２−（１−ピリジニオエチル）チオ］−
1,2,4−チアジアゾール−５−イル｝チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート−イオダイド90mg（収
率40％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1775,1720,1665 同様にして、つぎの化合物を得る。

・ｐ−メトキシベンジル＝３−［３−（ピリジン−４−
イル）チオ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオ
メチル−７−（２−チエニル）アセドアミド−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1780,1715,1655 実施例−５ （１）参考例−６で得られたｐ−メトキシベンジル＝３
−［３−（１−カルボキシシクロプロピル）チオ−1,2,
4−チアジアゾール−５−イル］チオメチル−７−［２
−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−セフェム−４−カルボキシレート600mgを、アセト5ml
およびテトラヒドロフラン1mlの混合溶媒に溶解させ
る。この溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.084mlを加
え、15分間撹拌した後、−20℃でクロロ炭酸エチル0.06
3mlを加え、15分間撹拌する。ついで、同温度でアジ化
ナトリウム（純度97％）45mgを水0.6mlに溶解させた溶
液を滴下し、1.5時間撹拌する。つぎに、反応混合物を
トルエン5mlおよび水5mlの混合溶媒に投入し、2N塩酸で
pH3.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に約10mlまで濃縮すれ
ば、ｐ−メトキシベンジル＝３−［３−（１−アジドカ
ルボニルシクロプロピル）チオ−1,2,4−チアジアゾー
ル−５−イル］チオメチル−７−［２−（Ｚ）−メトキ
シイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレートのトルエン溶液を得る。

IR（トルエン）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1775,1710,1680;ν_N321
20 （２）ｐ−メトキシベンジル＝３−［３−（１−アジド
カルボニルシクロプロピル）チオ−1,2,4−チアジアゾ
ール−５−イル］チオメチル−７−［２−（Ｚ）−メト
キシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレートのトルエン溶液10mlを110℃で1.5時
間加熱した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にテトラヒドロフラン5ml、1N塩酸1.21mlおよび70％ギ
酸5mlを順次加え、室温で３時間撹拌する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル5mlおよび水5
mlを順次加え、炭酸水素ナトリウムでpH7.0に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム；アセト
ン＝1:1］で精製すれば、ｐ−メトキシベンジル＝３−
［３−（１−アミノシクロプロピル）チオ−1,2,4−チ
アジアゾール−５−イル］チオメチル−７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート200mg（収率34％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1780,1720,1680 実施例−６ ｐ−メトキシベンジル＝３−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル）チオ−1,2,4−チアジア
ゾール−５−イル］チオメチル−７−［２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボキシレート1.6gを塩化メチレン20mlおよびア
ニソール10mlの混合溶媒に溶解させる。この溶液に−20
℃で無水塩化アルミニウム1.2gを含むアニソール10ml溶
液を10分間を要して滴下し、徐々に昇温した後、室温で
一夜撹拌する。反応混合物を水30mlおよび酢酸エチル30
mlの混合溶媒に投入し、炭酸水素ナトリウムでpH7.0に
調整した後、不溶物を濾去し、濾液より水層を分取す
る。分取した水層を減圧下に約10mlまで濃縮した後、逆
相カラムクロマトグラフィー［溶離液;10％アセトニト
リル水溶液］で精製すれば、３−［３−（２−アミノエ
チル）チオ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオ
メチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３
−セフェム−４−カルボン酸の分子内塩0.38g（収率41.
7％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1760,1660,1600 NMR（d₆−DMSO）δ値;3.25〜4.22（9H,m）,5.08（1H,
d,J＝5Hz）,5.52〜5.87（2H,m）,6.80（1H,s）,7.20（2
H,bs）,9.58（1H,d,J＝9Hz） 同様にして、表−５に示す化合物を得る。

なお、表−５におけるR^1aおよび−Ａ−Ｂは、それぞ
れ、つぎの式で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例−７ 参考例10と同様にして表−６に示す化合物を得る。

なお、表−６におけるR^1a、R^2bおよび−Ａ−Ｂは、そ
れぞれ、つぎの式で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例−８ ３−［３−（２−アミノエチル）チオ−1,2,4−チア
ジアゾール−５−イル］チオメチル−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
の分子内塩100mgを水1mlおよびアセトニトリル2mlの混
合溶媒に溶解させる。この溶液にエチルアセトイミデー
ト塩酸塩50mgおよび炭酸水素ナトリウム45mgを順次加
え、室温で２時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー［溶離
液;30％アセトニトリル水溶液］で精製すれば、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−｛３−
［２−（１−イミノエチル）アミノエチル］チオ−1,2,
4−チアジアゾール−５−イル｝チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の分子内塩50mg（収率45.5％）を
得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1760,1660,1590 NMR（d₆−DMSO）δ値;2.15（3H,s）,3.30〜3.65（8H,
m）,3.85（3H,s）,4.05（1H,d,J＝12Hz）,4.35（1H,d,J
＝12Hz）,5.00（1H,d,J＝5Hz）,5.60（1H,dd,J＝5Hz,J
＝8Hz）,6.71（1H,s）,7.10（2H,s）,9.40（1H,d,J＝8H
z） 同様にして、表−７に示す化合物を得る。

なお、表−７におけるR^1aおよび−Ａ−Ｂは、それぞ
れ、つぎの式で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例−９ ３−［３−（２−アミノエチル）チオ−1,2,4−チア
ジアゾール−５−イル］チオメチル−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
の分子内塩10mgを水0.5mlおよびアセトニトリル0.2mlの
混合溶媒に溶解させる。この溶液にイソシアン酸ナトリ
ウム2.1mgおよび1N塩酸0.03mlを順次加え、室温で２時
間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
逆相カラムクロマトグラフィー［溶離液;20％アセトリ
トリル水溶液］で精製すれば、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［３−（２−ウレイドエチル）チ
オ−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩5mg（収
率49.0％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1760,1650,1590 実施例−10 ７−（２−チエニル）アセトアミド−３−［３−（ピ
リジン−４−イル）チオ−1,2,4−チアジアゾール−５
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
トリフルオロ酢酸塩140mgをN,N−ジメチルホルムアミド
1mlに溶解させる。この溶液にヨウ化チル0.1mlを加え、
室温で一夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に水2mlを加え、炭酸水素ナトリウムでpH7.0に調
整した後、逆相カラムクロマトグラフィー［溶離液;20
％アセトニトリル水溶液］で精製すれば、７−（２−チ
エニル）アセトアミド−３−［３−（１−メチル−４−
ピリジニオ）チオ−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の分子
内塩60mg（収率50％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1760,1660,1625,1590 実施例−11 実施例−１および参考例−10と同様にして７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−｛３−［２−（２
−ピロリジニリデンアミノ）エチル］チオ−1,2,4−チ
アジアゾール−５−イル｝チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の分子内塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1760,1670,1600 NMR（d₆−DMSO）δ値;1.90〜2.30（2H,m）,2.80（2H,
t,J＝7Hz）,3.00〜3.70（8H,m）,3.96（1H,d,J＝13H
z）,4.40（1H,d,J＝13Hz）,4.98（1H,d,J＝5Hz）,5.59
（1H,dd,J＝5Hz,J＝9Hz）,6.60（1H,s）,6.97（2H,s）,
9.20（1H,d,J＝8Hz）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−223586（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−11490（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−42894（ＪＰ，Ａ) 米国特許3968226（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、R¹は、（２−チエニル）アセチル基、α−（４
   −エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサ
   ミド）−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセチル基ま
   たは式 （式中、R⁷は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲンで
   置換された低級アルキル基、ハロゲンで置換された低級
   アルケニル基またはトリフェニルメチル基を;Dは、CHま
   たは窒素原子を；〜は、シンもしくはアンチ異性体また
   はそれらの混合物を示す。）を;R²は、保護されていて
   もよいカルボキシル基またはカルボキシラト基を;R
   ³は、水素原子を;Aは、アミノ基、カルボキシル基、ア
   ルアルキルオキシカルボニル基もしくは低級アルキル基
   で置換されていてもよいＣ_１〜６炭化水素基または結合
   手を;Bは、アミノ基、低級アルキル基、N,N−ジ低級ア
   ルキルアミノ基、イミノ基、低級アルキルイミノ基、ア
   ミノ低級アルキルイミノ基、ハロゲノ低級アルキルイミ
   ノ基、低級アルコキシカルボニル基もしくはN,N−ジ低
   級アルキルカルバモイル基で置換されていてもよい含窒
   素複素環式基、式 （式中、R⁴およびR⁵は、同一または異なって、水素原子
   またはオキソ基、アミノ基、イミノ基、カルボキシル
   基、低級アルコキシカルボニル基もしくはアルアルキル
   オキシカルボニル基から選ばれる１つ以上の基で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基を示す。（ただし、R⁴も
   しくはR⁵が、アミジノ基である場合を除く。）；また、
   R⁴およびR⁵が一緒になって、N,N−ジ低級アルキルアミ
   ノ基で置換された低級アルキリデン基もしくは複素環式
   二価基を形成してもよい。）で表わされる基、または式
   ＝Ｎ−R⁶（式中、R⁶は、ヒドロキシル基を示す。）で表
   わされる基を;nは、０または１をそれぞれ示す。」 で表わされるセファロスポリン誘導体およびその塩。