FI85858B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska 3-kondenserade imidazoliumcefemfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska 3-kondenserade imidazoliumcefemfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI85858B
FI85858B FI860870A FI860870A FI85858B FI 85858 B FI85858 B FI 85858B FI 860870 A FI860870 A FI 860870A FI 860870 A FI860870 A FI 860870A FI 85858 B FI85858 B FI 85858B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
amino
ester
formula
Prior art date
Application number
FI860870A
Other languages
English (en)
Other versions
FI860870A (fi
FI85858C (fi
FI860870A0 (fi
Inventor
Akio Miyake
Masahiro Kondo
Masahiko Fujino
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1985/000102 external-priority patent/WO1986005184A1/ja
Priority claimed from NO851538A external-priority patent/NO165842C/no
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI860870A0 publication Critical patent/FI860870A0/fi
Publication of FI860870A publication Critical patent/FI860870A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85858B publication Critical patent/FI85858B/fi
Publication of FI85858C publication Critical patent/FI85858C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

85858
Menetelmä farmaseuttisten 3-kondensoitujen imidatsoliumkefeemiyhdisteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmaceutiska 3-kondenserade imidazoliumcefemföreningar
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 3-kondensoitujen imidatsoliumkefeemiyhdisteiden valmistamiseksi. Uusilla yhdisteillä on erinomainen antibakteerinen vaikutus ja niidä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin seoksiin.
Tähän mennessä on syntetisoitu useita erilaisia kefeemiyhdis-teitä, joilla on kvaternäärinen ammoniummetyyliryhmä 3-asemas-sa ja 2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-hydroksi (tai substituoitu hydroksi)iminoasetamido-ryhmä 7-asemassa samanaikaisesti ja näille on haettu patenttia ja patenttijulkaisut (esim. JP tutkimaton hakemus (Kokai) Sho-53-34795, Sho-54-9296, Sho-54-135792, Sho-54-154786, Sho-55-149289, Sho-57-56485, Sho-57-192394, Sho-58-159498, jne. ) on julkaistu. Kuitenkin useimmat niistä yhdisteistä, joiden kvaternäärinen ammoniummetyyliryhmä 3-asemassa sisältää typpipitoisen aromaattisen heterosyklisen renkaan, ovat ne joissa on monosyklinen pyridiniumryhmä, jossa mahdollisesti on substituentti tai substituentteja renkaassa, ja tämän keksinnön kohteena olevia yhdisteitä, joilla on imidatsolium-l-yyli-ryhmä, joka muodostaa kondensoituneen renkaan 2,3-asemassa tai 3,4-asemassa ei ole koskaan esitetty näiden patenttihakemusten selityksissä puhumattakaan siitä, että olisi raportoitu niiden synteesiä.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä läheisiä yhdisteitä on esitetty myös patenttijulkaisuissa EP 62 321 ja EP 165 113 sekä FI 70715. Lisäksi tunnetaan kaupallisesti käytetty kefeemiyhdiste "Cephtazidime". Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on kuitenkin näihin aikaisemmin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna parempi antibakteerinen vaikutus kliinisesti tärkeisiin mikro-organismeihin.
2 85858
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kuten edellä mainittujen EP julkaisujen mukaisilla yhdisteillä tiadiatsolyyliryhmä 7-asyyliryhmässä ja 3-asemassa kondensoitunut heterosyklinen rengas, jossa on 5 rengasatomia; FI patenttijulkaisun mukaisilla yhdisteillä sen sijaan on mainituissa kohdissa tiatso-lyyliryhmä ja vastaavasti kondensoitunut heterosyklinen rengas, jossa on 6 rengasatomia. Kaupallisesti tunnetulla yhdisteellä "Cephtazidime" on pyridiniummetyyli 3-asemassa samalla tavalla kuin FI patenttijulkaisussa esitetyillä yhdisteillä.
Kefeemi-tyyppisiä antibiootteja on laajalti käytetty ihmisten ja eläinten patogeenisten bakteerien aiheuttamien sairauksien terapiassa. Nämä yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia terapiassa sellaisia sairauksia vastaan, joita ovat aiheuttaneet penisilliini-tyyppisiä antibiootteja vastaan resistentit bakteerit sekä sellaisten potilaiden terapiassa, jotka ovat yliherkkiä penisilliinille. Tällaisissa tapauksissa on toivottavaa käyttää kefeemi-tyyppistä antibioottia, jolla on aktiviteettia sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereja vastaan. Tämän takia on suoritettu laajoja tutkimuksia sellaisista kefeemi-tyyppisistä antibiooteista, joilla on laaja antibakteerinen spektri. Tämän tutkimustyön tuloksena, jota on suoritettu pitkän ajanjakson aikana, on todettu, että sisällyttämällä 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi (tai substituoitu-hydroksi)iminoasetamido-ryhmä tai typpipitoinen heterosykli-amino-ryhmä 7-asemaan kefeemirenkaaseen tekee kefeemiyhdisteen aktiiviseksi sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereja vastaan, mikä on johtanut niin kutsuttujen "kolmannen sukupolven kefaiosporiiniyhdisteiden" hyväksikäyttöön ja kehittämiseen. Tällä hetkellä markkinoilla on jo usean tyyppisiä kolmannen sukupolven kefaiosporiiniyhdisteitä. Näiden kolmannen sukupolven kefalosporiiniantibioot-tien eräs toinen tunnusomainen piirre sijaitsee siinä, että — nämä yhdisteet ovat aktiivisia, niin kutsuttuja kefalosporii- neille resistenttejä bakteereja vastaan, joita penisilliineille on myös todettu. Tarkemmin sanottuna kolmannen sukupolven il 3 85858 kefeemiyhdisteet osoittivat antibakteerista vaikutusta sellaisessa määrässä, että niitä voidaan käyttää kliinisesti eräitä Escherichia coli-sukuun kuuluvia bakteereja vastaan, eräitä bakteereja vastaan, jotka kuuluvat kantaan Citrobacter ja useimpia bakteereja vastaan, jotka kuuluvat kantaan Proteus, jotka ovat positiivisia indoli reaktioin e, sekä useimpia patogeenisiä bakteereja vastaan, jotka on luokiteltu kantaan Enterobacter, Serratia tai Pseudomonas.
Kolmannen sukupolven kefalosporiiniyhdisteet eivät kuitenkaan aina ole tyydyttäviä. Niiden antibakteeriset vaikutukset esimerkiksi Pseudomonas-bakteerei a vastaan ei ole tyydyttävän voimakas.
Tarkemmin sanottuna keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen farmaseuttisesti vaikuttavan yhdisteen, Β'Λ *· iH-^CONH-j-(I) J <f Nns^!N:h*A® \r3 C00^ jossa kaavassa R1 on aminoryhmä, joka voi olla suojattu, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu kar-boksyyliryhmällä tai syanoryhmällä; Z on S, R* on vetyatomi, R13 on vetyatomi ja A* on valinnaisesti substituoitu imidatso-pyridinium- tai imidatsopyridatsiniumryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi.
Yhdisteestä (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ja estereistä käytetään seuraavassa lyhennettä yhdiste (I) tai antibakteerinen yhdiste (I). Tarkemmin sanottuna tämän keksinnön mukaiset antibakteeriset yhdisteet ovat kefeemi-“*· yhdisteitä, joita edustaa kaava (I).
Esillä olevan selityksen mukaiset kefeemiyhdisteet ovat ryhmä yhdisteitä, jotka on nimitetty julkaisussa "The Journal of the 4 85858
American Chemical Society" Vol. 8£, s. 3400 (1962), esitettyjen " kefaarni" yhdisteiden perusteella, ja tarkoittavat kefaami-yhdisteiden seassa niitä yhdisteitä, joilla on kaksoissidos 3, 4-asemassa.
Kuten yllä mainittiin on vähitellen tullut selväksi, että niillä kefeemiyhdisteillä, joilla on kvaternäärinen ammonium-metyyliryhmä 3-asemassa ja samanaikaisesti aminotiatsolyyli-oksi-iminoasetamidoryhmä tai typpipitoinen heterosykli-arnino-ryhmä 7-asemassa sekä niiden oksa- tai karbajohdannaisilla on erityisen erinomainen antibakteerinen vaikutus ja spesifinen antibakteerinen spektri. Joitakin yhdisteitä, joilla on typpipitoinen aromaattinen heterosykliryhmä kvaternäärisenä ammo-niummetyyliryhmänä 3-asemassa on jo syntetisoitu ja vastaavia patenttihakemuksia on jätetty ja julkaistu. Useimmat näistä heterosyklisistä renkaista ovat monosyklisiä pyridiniumryhmiä tai sellaisia joilla on tämän renkaassa substituentti, ja keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa on imidatsolium-l-yyli-ryhmä, joka muodostaa kondensoituneen renkaan 2, 3-asemassa tai 3, 4-asemassa ei ole laisinkaan syntetisoitu. Keksijät ovat nyt onnistuneet syntetisoimaan kaavan (I) edustamia yhdisteitä, joilla on sellaiset rakenteelliset yksityiskohdat, ja ovat tutkineet niiden antibakteerista aktiviteettia ja antibaktee-rista spektriä, jolloin on todettu, että yhdisteillä (I) tai ...: niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla tai este reillä on voimakas antibakteerinen vaikutus erilaisia bakteereja vastaan, erityisesti kefalosporiiniresistenttejä bakteereja vastaan kuten yllä esitettiin, ja että niillä on spesifinen antibakteerinen vaikutus sellaisia bakteereja vastaan, jotka kuuluvat kantaan Pseudomonas, ja keksijät ovat näin päätyneet tähän keksintöön.
Keksinnön mukaan uusia antibakteerisesti vaikuttavia konden-soituja imidatsoliumkefeemiyhdisteitä voidaan valmistaa mene-*:*: telmällä, joka käsittää 5 85 8 58 (a) kaavan (II) mukaisen yhdisteen «H·-—di) 0-^~Kf^ca.A ® coo® missä symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolan tai esterin saattamisen reagoimaan kaavan ys H—ii
^C-COOH
II
N"08* mukaisen karboksyylihapon tai sen suolan tai reaktiivisen johdannaisen kanssa; tai (b) kaavan (X) mukaisen yhdisteen »rS r (x, O "'oB* ^ missä Rs on hydroksyyliryhmä, asyylioksiryhmä, karbamoyyli-oksiryhmä, substituoitu karbamoyylioksiryhmä tai halogeeni -atomi ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, tai sen suolan tai esterin saattamisen reagoimaan kaavan A' mukaisen imidatsoliyhdisteen [A' tarkoittaa valinnaisesti substituoitua imidatsopyridiiniä tai imidatsopyridatsii-nia] tai sen suolan kanssa, tai 6 85858 (c) kaavan (V) mukaisen yhdisteen 01 Ύ n ** .Z.R'3 h—O^^coiin-j-γ· γ (v)
Il .i—Hv^scHiS ® N 0 1 Θ 'o. co° missä symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, tai sen suolan tai esterin saattamisen reagoimaan kaavan R3"0H, mukaisen yhdisteen, missä R3" on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu karboksyyli- tai syanoryhmällä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa.
Seuraavassa esitetään tässä selityksessä käytettyjen ryhmä-nimien ja symbolien merkitystä. Ellei muuten erityisesti määritellä, nämä ryhmät ja symbolit tarkoittavat kuten seuraavassa esitetään.
"AIkyyliryhmä" on edullisesti suoraketjuinen tai haaroittunut 1. . . 6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä (josta seuraavassa joskus käytetään lyhennystä "Ci-«-alkyyliryhmä" ), josta esimerkkeinä mainittakoon metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli tai n-heksyyli.
" Alkenyyliryhmä" on edullisesti suoraketjuinen tai haaroittunut 2. . . 6 hiiliatomia sisältävä alempi alkenyyliryhmä (josta seuraavassa joskus käytetään lyhennystä "Ca-«-alkenyyliryh-mä"), josta esimerkkeinä mainittakoon vinyyli, allyyli, 1-pro-penyyli, isopropenyyli, 1-butenyyli, 2-butenyyli, 3-butenyyli, metallyyli tai 1,1-dimetyyliallyyli.
"AIkinyyliryhmä" on edullisesti suoraketjuinen tai haaroittunut 2. . . 6 hiiliatomia sisältävä alempi aikinyyliryhmä (josta — seuraavassa joskus käytetään lyhennystä "Ca-e-alkinyyliryh- mä"), josta esimerkkeinä mainittakoon etinyyli, 1-propinyyli tai propargyyli.
7 85858 "Syk]oalkyyliryhmä” on edullisesti 3...7-jäseninen 3...10 hiiliatomia sisältävä alisyklinen hiilivetyryhmä (josta seu-raavassa joskus käytetään lyhennystä "C3_io~sykloalkyyliryh-mä”), josta esimerkkeinä mainittakoon syk]opropyyli, syklobu-tyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyl , norbornyy-li tai adamantyyli.
"Sykloalkenyyliryhmä" on edullisesti 5...6-jäseninen, yksi tai kaksi kaksoissidosta sisältävä alisyklinen hiilivetyryhmä (josta seuraavassa joskus käytetään lyhennystä "C5_g-syklo-alkenyyliryhmä”), josta esimerkkeinä mainittakoon syklopente-nyyli, syklopentadienyyli, sykloheksenyyli tai sykloheksadi-enyyli.
"Aryyliryhmä" on edullisesti 6...10 hiiliatomia sisältävä aromaattinen hiilivetyryhmä (josta seuraavassa joskus käytetään lyhennystä "Cg_iQ-aryyliryhmä”), josta esimerkkeinä mainittakoon fenyyli, CX-naftyyli, β-naftyyJi tai bifenylyyli.
"Aralkyyliryhmä" on edullisesti 7...12 hiiliatomia sisältävä aromaattisesta substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 7...12 ·...' hiiliatomia (josta seuraavassa joskus käytetään lyhennystä '· Mc7-12-aralkyyliryhmä") , josta esimerkkeinä mainittakoon bent- : : : syylä, 1-fenyylietyyli, 2-fenyylietyyli, fenyylipropyyli tai : naftyylimetyyli. Huomautettakoon, että C7-i2-araikyyliryhmäs- ; tä, yhdessä di-Cg_ io~aryyl imetyyl iryhmän ja tri-Cg_i p-aryyl i“ metyyliryhmän kanssa, käytetään joskus nimitystä "Cy-ig-aral-kyyli ryhmä".
"Diaryylimetyyliryhmä" tarkoittaa kahdella yllä mainitulla Cg-io-aryyliryhmällä substituoitua metyyliryhmää (josta seu--:· raavassa käytetään joskus lyhennystä "di—Cg_^Q-aryylimetyyli— ·.·.· ryhmä"), josta esimerkkinä mainittakoon bentshydryyli.
... : "Triaryylimetyy] iryhmä" tarkoittaa kolmella yllä mainitulla C6_10-aryyliryhmällä substituoitua metyyliryhmää (josta seu- 85858 raavassa joskus käytetään lyhennystä "tri-Cg-iQ-aryylimetyyli-ryhmä"), josta esimerkkinä mainittakoon trityyli.
"Aryylimetyleeniryhmän" aryyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cg_2o~aryyliryhmä, mistä johtuen "aryylimetyleeniryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "Cg_io-aryylimetyleeniryhmäksi", josta esimerkkinä mainittakoon bentsylideeni (CgHgCHs).
"Alkoksiryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Ci_g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "alkoksiryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C^-g-alkoksiryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-bu-toksi, tert-butoksi, amyylioksi tai heksyylioksi.
"Sykioalkyy]ioksiryhmän" sykloa]kyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C3-lo-sykloalkyyliryhmä, mistä johtuen "sykloalkyyli-oksiryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C3_io~sykloalkyyli-oksiryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon sykiopropyyli-oksi, syklopentyylioksi, sykloheksyylioksi tai norbornyyli-oksi.
"Aryylioksiryhmän" aryyliryhmä on edullisesti yllä mainittu c6-10"aryyliryhmä, mistä johtuen "aryylioksiryhmää” kutsutaan • seuraavassa joskus "Cg_2o~3ryylioksiryhmäksi", josta esimerk keinä mainittakoon fenoksi tai naftyylioksi.
. "Aralkyylioksiryhmän" aralkyyliryhmä on edullisesti yllä mai nittu C7_29~aralkyyliryhmä, mistä johtuen "aralkyylioksiryh-mää" kutsutaan seuraavassa joskus "Cy-^g-aralkyylioksiryhmäk-si", josta esimerkkeinä mainittakoon bentsyylioksi, 1-fenyyli-etyylioksi, 2-fenyylie tyviioksi, naftyylimetyylioksi, bents-hydryylioksi tai trityylioksi.
"Alkyylitioryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj_g-a]kyyl’, mistä johtuen "alkyylitioryhmää" kutsutaan seu-. : raavassa joskus "Ci_g-alkyylitioryhmäksi”, josta esimerkkeinä ii 9 85858 mainittakoon metyylitio, etyylitio, n-propyylitio tai n-butyy- litio.
"Aminoalkyylitioryhmän" alkyylitioryhmä on edullisesti yllä mainittu Ci_g-alkyylitioryhmä, mistä johtuen "aminoalkyylitio-ryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "amino-Ci_g-alkyylitio-ryhmäksi, josta esimerkkeinä mainittakoon aminometyylitio, 2-aminoetyylitio tai 3-aminopropyylitio.
"Alkenyylitioryhmän" alkenyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C2-g-alkenyyliryhmä, mistä johtuen "alkenyylitioryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C2-6-alkenyylitioryhmäksi"# josta esimerkkeinä mainittakoon vinyylitio, allyylitio, 1-pro-penyylitio tai isopropenyylitio.
"Syk]oa1kyylitioryhmän" sykloalkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C3_iQ-sykloalkyyliryhmä, mistä johtuen "sykloalkyyli-tioryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C3_io-sykloalkyyli-tioryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon syklopropyylitio tai sykloheksyylitio.
"Aryylitioryhmän" aryyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cg-iQ-aryyliryhmä, mistä johtuen "aryylitioryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "Cg-iQ-aryylitioryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon fenyylitio tai naftyylitio.
"Aralkyylitioryhmän" aralkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C7_i9-aralkyyliryhmä, mistä johtuen "aralkyylitioryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus^y-ig-aralkyylitioryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon bentsyylitio, fenyylietyyli-tio, bentshydryylitio tai trityylitio.
- · "Monoalkyyliaminoryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj-g-alkyyl’ryhmä, mistä johtuen "monoalkyyliamino-ryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "mono-Ci_g-alkyyliamino-: ryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon metyyliamino, etyy- liamino, n-propyy]jamino, n-butyyliamino, tert-butyyliamino, 10 85858 n-pentyyliamino tai n-heksyyliamino.
"Dialkyyliaminoryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C^_g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "dialkyyliaminoryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "di-Ci-g-alkyyliaminoryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon dimetyyliamino, dietyyliamino, metyylietyyliamino, di-(n-propyyli)amino tai di-(n-butyyli)-amino.
"Trialkyyliammoniumryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Ci_g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "trialkyyliammonium-ryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "tri-Ci_g-alkyyliammoni-umryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon trimetyyliammo-nium ((CH3)tN+- ) tai trietyyliammonium. Trialkyyliammoniumryhmän mukana seuraa tavallisesti vastaava anioni, josta esimerkkeinä mainittakoon halogenidi-ioni, (kloridi-ioni, bro-midi-ioni, jodidi-ioni, jne.), sulfaatti-ioni, nitraatti-ioni, karbonaatti-ioni, orgaaninen karboksylaatti-ioni (esim. oksa-laatti-ioni tai trifluoriasetaatti-ioni), orgaaninen sulfo-naatti-ioni (esim. metaanisulfonaatti-ioni tai p-tolueenisul-fonaatti-ioni). Orgaaninen karboksylaatti-ioni ja orgaaninen sulfonaatti-ioni voivat joskus olla intramolekyylisiä ioneja.
"Sykioalkyyliaminoryhmän" sykloalkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj^Q-sykloalkyyliryhmä , mistä johtuen "syklo-alkyyliaminoryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C3_i0-syklo-.· alkyyliaminoryhmäksi”, josta esimerkkeinä mainittakoon syklo-propyyliamino, syklopentyyliamino tai sykloheksyyliamino.
"Aryyliaminoryhman" aryyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Ce-io-aryyliryhmä, mistä johtuen "aryyliaminoryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C6_io-aryyliaminoryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon aniliino tai N-metyylianiliino.
"Aralkyyliaminoryhmän” aralkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cy.ig-aralkyyliryhmä, mistä johtuen "aralkyyliamino-: ryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C7_i9-aralkyyliaminoryh- maksi", josta esimerkkeinä mainittakoon bentsyyliamino, 1-fe- nyylietyyliamino, 2-fenyylietyyliamino, bentshydryyliamino tai trityyl?amino.
11 85858 "Syklinen aminoryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on muodostettu poistamalla toinen vetyatomeista, jotka ovat liittyneet ren-kaanmuodostavaan typpiatomiin tällaisessa typpipitoisessa heterosyklisessä renkaassa, kuten seuraavassa selitetään, josta esimerkkeinä mainittakoon lH-tetratsol-l-yyli, lH-pyr-rol-l-yyli, pyrroliino, pyrrolidiino, lH-imidatsol-l-yyli, imidatsoliino, imidatsolidiino, lH-pyratsol-l-yyli, pyratso-liino, pyratsolidiino, piperidiino, piperatsiino tai morfolii-no.
"Hydroksialkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C]_g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "hydroksialkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "hydroksi-Ci_g-alkyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon hydroksimetyyli, 1-hydroksi— etyyli, 2-hydroksietyyli tai 3-hydroksipropyyli.
"Merkaptoalkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj-g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "merkaptoalkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus"merkapto-C1_6-alkyyl iryhmäksi" , josta esimerkkeinä mainittakoon merkaptometyyli, 1-merkapto-etyyli tai 2-merkaptoetyyli.
"Aikoksia 1 kyy1iryhmän" alkoksiryhmä on edullisesti yllä mai-nittu Ci_g-alkoksiryhmä ja "alkoksialkyyliryhmän" alkyyliryhmä ·.·.· on edullisesti yllä mainittu C^_g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "alkoksialkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "Cj-g-alkoksi-Ci_g-alkyyliryhmäksi, josta esimerkkeinä mainittakoon metoksimetyyli, etoksimetyyJi tai 2-metoksietyyli.
"Alkyylitioalkyyliryhmän" alkyylitioryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj-g-alkyylitioryhmä ja "alkyylitioalkyyliryhmän" *: alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C^-g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "alkyylitioalkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa 12 85858 joskus"Ci_g-alkyylitio-Ci_g-alkyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon metyylitiometyyli tai 2-metyylitioetyyli.
"Aminoalkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cl-g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "aminoalkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "amino-C^_g-alkyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon aminometyyli, 2-aminoetyyli tai 3-aminopropyyli.
"Monoalkyyliaminoalkyyliryhmä" on edullisesti "mono-C^_g-alkyyliamino-Cj_g-alkyyliryhmä, josta esimerkkeinä mainittakoon metyyliaminometyyli, etyyliaminometyyli, 2-(N-metyyli-amino)etyyli tai 3- (N-metyyliamino)propyyli.
Dia lkyyl iaminoalkyyl iryhmä on edullisesti "di-Ci_g-alkyyliami-no~Ci_g-alkyyliryhmä, josta esimerkkeinä mainittakoon N,N-di-metyyliaminometyyli, N,Ν-dietyyliaminometyyli, 2-(N,N-dimetyy-liamino)etyyli, 2-(N,N-dietyyliamino)etyyli tai 3-(N,N-dietyy-liamino)propyyli.
"Syklisen aminoalkyyliryhmän" syklinen aminoryhmä on edullisesti toinen yllä mainituista ja "syklisen aminoalkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C^-g-aminoryhmä, mistä johtuen "syklistä aminoalkyyliryhmää" kutsutaan seuraa-vassa joskus "sykliseksi amino-Cj-g-alkyyl ryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon pyrrolidiinometyyli, piperidiino-metyyli, piperatsiinometyyli, morfoliinometyyli tai 2-(morfo-liino)etyyli.
"Syklisen aminoalkyyliaminoryhmän" syklinen aminoalkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu syklinen amino-Ci_g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "syklistä aminoalkyyliaminoryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "sykliseksi amino-C^_g-alkyyliaminoryhmäk-si", josta esimerkkeinä mainittakoon pyrrolidiinometyyliamino, piperitsiinometyyliamino, piperatsiinometyyliamino tai morfoliinome tyyliamino.
il 13 85858 "Halogeenialkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj_g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "halogeenialkyyli-ryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "halogeeni-Ci_g-alkyyli-ryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon fluorimetyyli, difluorimetyyli, tri fluorimetyyli, kloorimetyyli, dikloori-metyyli, trikloorimetyyli, 2-fluorietyyli, 2,2-difluorietyyli, 2»2,2-trifluorietyyli, 2-kloorietyyli, 2,2-dikloorietyyli, 2»2,2-trikloorietyyli, 2-bromietyyli tai 2-jodietyyli.
"Syanoalkyyliryhmän" alkyyliryhmän on edullisesti yllä mainittu Ci_g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "syanoalkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "syano-Cj-g-alkyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon syanometyyli tai 2-syanoetyyli.
"Karboksialkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj_g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "karboksialkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "karboksi-Ci.g-alkyyliryhmäksi, josta esimerkkeinä mainittakoon karboksimetyyli, 1-karboksi-etyyli tai 2-karboksietyyli.
"Sulfoalkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Ci_6-aikyy1iryhmä, mistä johtuen "sulfoalkyyl ryhmää" kutsu-.···. taan seuraavassa joskus "sulfo-Ci_g-alkyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon sulfometyyli tai 2-sulf oetyyli.
"Alkanoyylialkyyliryhmän" alkanoyyliryhmä on edullisesti alla ··’ mainittu C2-6-alkanoyyliryhmä ja "alkanoyylialkyyliryhmän" ‘! alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Ci_g-alkyyl iryhmä , ·.·.· mistä johtuen "alkanoyylialkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C2_g-alkanoyyli-Ci_g-alkyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon asetyylimetyyli, 1-asetyylietyyli tai 2-asetyylietyyli.
"Alkanoyylioksialkyyliryhmän" alkanoyylioksiryhmä on edulli-V sesti jälkeenpäin kuvattava C2_6-alkanoyylioksiryhmä ja "alkava noyylioksialkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä : mainittu Cj_g-alkyyl iryhmä , mistä johtuen "alkanoyylioksial- • * 14 85858 kyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C2_g-alkanoyyli-oksi-Ci_g-alkyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon asetoksimetyyli, 1-asetoksietyy]i tai 2-asetoksietyyli.
"Alkoksikarbonyylialkyyliryhmän" alkoksikarbonyyliryhmä on edullisesti jälkeenpäin kuvattava Ci-iQ-alkoksi-karbonyyli-ryhmä ja "alkoksikarbonyylialkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu G^_g-alkyyl ryhmä, mistä johtuen "alkoksikarbonyylialkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "cl-10-alkoksi-karbonyyli-Ci_g-alkyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbo-nyylimetyyli tai tert-butoksikarbonyylimetyyli.
"Karbamoyylialkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti C^.g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "karbamoyylialkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "karbamoyyli-Ci_g—alkyyliryhmäksi", josta esimerkkinä mainittakoon karbamoyylime tyy.l i.
"Karbamoyylioksialkyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti C^-g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "karbamoyylioksialkyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "karbamoyylioksi-Ci_g-alkyy-1iryhmäksi", josta esimerkkinä mainittakoon karbamoyylioksi-metyyli.
"Halogeeniatomista" mainittakoon esimerkkeinä fluori, kloori, bromi tai jodi.
"Aikanoyyliryhmä" on edullisesti 1...6 hiiliatomia sisältävä alifaattinen asyyliryhmä, jota seuraavassa joskus yksinkertaisesti kutsutaan "Ci_g-alkanoyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, iso-butyryyli, valeryyli, isovaleryyli tai pivaloyyli. Näitä alka-noyy]iryhmiä, lukuunottamatta formyyliä, kutsutaan joskus \ "C2-6-alkanoyyliryhmiksi".
• "Alkenoyyl iryhmä" on sellainen, jossa on edullisesti 3...5 hiiliatomia (jota seuraavassa yksinkertaisesti kutsutaan ii
......" I
is 85858 "C3_5-alkenoyyliryhmäksi"), josta esimerkkeinä mainittakoon akryioyyli, krotonoyyli tai maleoyyli.
"Sykloalkyylikarbonyyliryhmän" sykloalkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C3_ig-sykloalkyyliryhmä, mistä johtuen "sykloalkyylikarbonyy]iryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus ”c3-10“sykloalkyyli-karbonyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon sykiopropyylikarbonyyli, syklobutyylikarbonyyli, sykiopentyylikarbonyyli, sykloheksyylikarbonyyli, sykloheptyy-likarbonyyli tai adamantyylikarbonyyli.
"Sykloalkenyylikarbonyyliryhmän" sykloalkenyyliryhmä on edullisesti C5_g-sykloalkenyyliryhmä, mistä johtuen "sykloalkenyylikarbonyyl iryhmää” kutsutaan seuraavassa joskus "Cs-g-syklo-alkenyyli-karbonyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon syklopentenyyl ikarbonyyli, syklopentadienyyl ikarbonyyl 1', syk-loheksenyylikarbonyyli tai sykioheksadienyylikarbonyyli.
"Aryylikarbonyyliryhmän" aryyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cg_io-aryyl.iryhmä, mistä johtuen "aryylikarbonyyliryh-mää" kutsutaan seuraavassa joskus "Cg—jg—aryylikarbonyyliryh— mäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon bentsoyyli tai nafto- yyij.
\ . "Aralkyylikarbonyyliryhmän" aralkyyliryhmä on edullisesti c7_x9-aralkyyliryhmä, mistä johtuen "aralkyylikarbonyyliryh-roää" kutsutaan seuraavassa joskus "Cy—jg—aralkyylikarbonyyli— ryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon fenyyliasetyyli, fenyyl ipropionyyl i, , -difenyyl iasetyyl i tai , , -trifenyy- liasetyyli.
"Alkoksikarbonyyliryhmän" alkyyliryhmä käsittää tässä määri-• telmässä yllä mainitun C3_iQ-sykloalkyyliryhmän ja lisäksi 1...8 hiilietomia sisältävät alemmat a 1 kyyliryhmät, mistä johtuen "alkoksikarbonyyliryhmää" kutsutaan joskus "Cj-iq-alkoksi-karbonyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon - : metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, n-propoksikarbonyyli, 85858 isopropoksikarbonyyli, n-butoksikarbonyyli, isobutoksikarbo-nyyli, tert-butoksikarbonyyli , syk]opentyylioksikarbonyyli, sykioheksyylioksikarbonyyli tai norbornyylioksikarbonyyli.
"Aryylioksikarbonyyliryhmän" aryylioksiryhmä on edullisesti yllä mainittu Cg-iQ-aryylioksiryhmä, mistä johtuen "aryyli-oksikarbonyyliryhmää" kutsutaan joskus "Cg-iQ-aryylioksi-kar-bonyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon fenoksikar-bonyyli tai naftyylioksikarbonyyli.
"Substituoitu oksikarbonyyliryhmä" tarkoittaa yllä mainittua Ci-io-alkoksi-karboryyliryhmää, Cg_io_aryylioksikarbonyyli-ryhmää tai C7_i9~aralkyylioksi-karbonyyliryhmää.
"Alkyylitiokarbonyyliryhmän” alkyylitioryhmä on edullisesti yllä mainittu Ci_g-alkyyl5tioryhmä, mistä johtuen "alkyylitio-karbonyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C]_g-alkyyli-tio-karbonyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon me-tyylitiokarbonyyli, etyylitiokarbonyyli, n-propyylitiokarbo-nyyli tai n-butyy]itiokarbonyyli.
"Alkanoyylioksiryhmän" alkanoyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C^_g-alkanoyyliryhmä, mistä johtuen "alkanoyylioksi-ryhmää" kutsutaan seuraavassa "C;j_g-alkanoyylioksiryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon formyylioksi, asetoksi, pro-pionyylioksi, butyryylioksi, valeryylioksi tai pivaloyylioksi. Näitä alkanoyylioksiryhmiä, lukuunottamatta formyylioksia, kutsutaan joskus "C2-g-alkanoyylioksiryhmiksi".
"Alkenoyylioksiryhmän" alkenoyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C3_5~alkenoyyliryhmä, mistä johtuen "alkenoyylioksi-ryhmää” kutsutaan seuraavassa joskus "C3_5alkenoyylioksiryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon akryyloyylioksi tai crotonoyyiioksi.
"Monoa]kyylikarbamoyy]iryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj-g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "monoalkyyli- 17 85858 karbamoyyliryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "mono-Ci_g-alkyylikarbamoyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon N-metyylikarbamoyyli tai N-etyylikarbamoyyli.
"Dialkyylikarbamoyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj-g-alkyyliryhmä, mistä johtuen "dialkyylikarbamoyy-liryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "di-C^-g-alkyylikarba-moyyJiryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon N,N-dimetyy-likarbamoyyli tai N,N-dietyylikarbamoyyli.
"Monoalkyylikarbamoyylioksiryhmän" monoalkyylikarbamoyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu mono-Ci_g-alkyyl’karbamoyyliryhmä, mistä johtuen "monoalkyylikarbamoyylioksiryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "mono-Ci_g-alkyyli-karbamoyylioksiryhmäk-si" , josta esimerkkeinä mainittakoon N-metyylikarbamoyylioksi tai N-etyylikarbamoyylioksi.
"Dialkyylikarbamoyylioksiryhmän" dialkyylikarbamoyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu di-Ci_g-alkyylikarbamoyyliryhmä, mistä johtuen "dialkyylikarbamoyylioksiryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "di-C^_g-alkyylikarbamoyylioksiryhmäksi”, josta esimerkkeinä mainittakoon N,N-dimetyylikarbamoyylioksi tai N ,N-dietyyl ikarbamoyyl ioksi .
,· "Alkyylisulfonyyliryhmän" alkyyliryhmä on edullisesti yllä I..* mainittu Ci_g-alkyyliryhmä , mistä johtuen "alkyylisulfonyyli- ··· ryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "Ci_g-alkyylisulfonyyli- ryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon metaanisulfonyyli tai etaanisulfonyyli.
"Aryylisu1 fonyyliryhmän" aryyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cg_10-aryyliryhmä, nrstä johtuen "aryylisulfonyyliryh-: ·*: mää" kutsutaan seuraavassa joskus "Cg_iQ-aryylisulfonyyliryh- mäksi", josta esimerkkinä mainittakoon, muun muassa, bentsee-nisulfonyyli.
"Aralkyylisulfonyyliryhmän" aralkyyliryhmä on edullisesti yllä 18 85858 mainittu C7_^g-aralkyyliryhmä, mistä johtuen "aralkyylisulfo-nyyliryhmää” kutsutaan seuraavassa joskus "C7_i9-aralkyylisul-fonyyliryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon fenyylime-taanisulfonyyli tai di fenyylimetaanisulfonyyli.
"Alkyylisulfonyy]ioksiryhmän" alkyylisulfonyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu Cj_g-alkyylisulfonyylioksiryhmä, mistä johtuen "alkyylisulfonyylioksiryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "Ci_g-alkyylisulfonyyliryhmäksi”, josta esimerkkeinä mainittakoon metaanisulfonyylioksi tai etaanisulfonyylioksi.
"Aryylisulfonyylioksiryhmän" aryylisulfonyyli on edullisesti C6-io~aryylisulfonyyliryhmä, mistä johtuen "aryylisulfonyyli-ryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "Cg_io-aryylisulfonyyli-oksiryhmäksi", josta esimerkkinä mainittakoon, muiden muassa, bentseenisu1fonyylioksi.
"Aralkyylisulfonyylioksiryhmän” aralkyylisulfonyyliryhmä on edullisesti yllä mainittu C7_i9-aralkyylisulfonyyliryhmä, mistä johtuen "aralkyylisulfonyylioksiryhmää" kutsutaan seuraavassa joskus "C7_i9-aryylisulfonyylioksiryhmäksi", josta esimerkkeinä mainittakoon fenyylimetaanisulfonyyli tai dife-nyylimetaanisulfonyylioksi.
"Aminohappojäännös" tarkoittaa asyyliryhmiä, jotka on muodostettu poistamalla tavallisten aminohappojen karboksyyliryhmän hydroksyyliryhmä, josta esimerkkeinä mainittakoon glysyyli, alanyyli, valyyli, leusyyli, isoleusyyli, seryyli, treonyyli, kysteinyyli, kystinyyli, metionyyli, aspartyyli, glutamyyli, lysyyli, arginyyli, fenyyliglysyyli, fenyylialanyyli, tyrosyy-li, histidyyli, triptofanyyli tai prolyyli.
"Typpipitoinen heterosyklinen rengas" tarko$ttaa 5...8-jäse-nistä rengasta, joka sisältää yhdestä useampaan, edullisesti 1...4 typpiatomia (valinnaisesti hapetettu) tai sen kondensoitua rengasta, joka voi sisältää typpiatomien lisäksi yhdestä 85858 useampaan, edullisesti 1...2, heteroa tornia kutpn happi- tai rikkiatomeja.
"Typpipitoinen heterosyklinen ryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on muodostettu poistamalla yksi vetyatomi, joka on sitoutunut yllämainitun typpipitoisen heterosyklisen renkaan renkaanmuo-dostavaan hiiliatomiin.
"Heterosyklinen ryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on muodostettu poistamalla yksi vetyatomi, joka on sitoutunut heterosyklisen renkaan hiiliatomiin, mikä tarkoittaa 5... 8-jäsenistä rengasta, joka sisältää yhdestä useampaan, edullisesti 1...4, hete-roatomia kuten typpiatomi (valinnaisesti hapetettu), happiatomi tai rikkiatomi, tai sen kondensoitunutta rengasta, josta esimerkkeinä mainittakoon 2- tai 3-pyrrolyyli, 3-, 4- tai 5-pyratsolyyli, 2-, 4- tai 5-imidatsolyyli, 1,2,3- tai 1,2,4-triatsolyyli, 1H- tai 2H-tetratsolyyli, 2- tai 3-furyyli, 2-tai 3-tienyyli, 2-, 4- tai 5-oksatsolyyli, 3-, 4- tai 5-isoksatsolyyli, 1,2,3-oksadiatsol-4- tai 5-yyli, 1,2,4-oksadi-atsol-3- tai 5-yyli, 1,2,5- tai 1,3,4-oksadiatsolyyli, 2-, 4-tai 5-tiatsolyyli, 3-, 4- tai 5-isotiatso)yyli, 1,2,3-tia-diatsol-4- tai 5-yyli, l,2,4-tiadiatsol-3- tai 5-yyli, 1,2,5-.··. tai l»3,4-tiadiatso]yyli, 2- tai 3-pyrrolidinyyli, 2-, 3- tai 4-pyridyy]i, 2-, 3- tai 4-pyridyyli-N-oksidi, 3- tai 4-pyri-\ . datsinyyli, 3- tai 4-pyridatsinyyli-N-oks.idi, 2-, 4- tai 5- pyrimidinyy]i, 2-, 4- tai 5-pyrimidinyy]i-N-oksidi, pyratsi-nyyli, 2-, 3- tai 4-piperidyyli, piperatsinyyli, 3H-indol-2-tai 3-yy)i, 2-, 3- tai 4-pyranyy]i, 2-, 3- tai 4-tiopyranyyli, bentsopyranyyli, kinolyyli, pyrido(2,3-d)pyrimidyyli, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- tai 2,7-naftyyJidyyli, tieno(2,3-d)-pyridyyli, pyrimidopyrimidyyli, pyratsinokinolyyli, tai bent-sopyranyy)i.
"Heterosykli-oksiryhmän" , "heterosykli-tioryhmän" , "hetero-sykli-aminoryhmän", "heterosykli-karbonyy]iryhmän", "hetero-sykli-asetyyliryhmän" ja "heterosykli-karboksamidoryhmän" *·* : heterosykl iset ryhmät ovat kaikki edullisesti yllämainittuja 85858 20 "he^erosyklisiä ryhmiä".
"Kvaternaärinen ammoniumryhmä" merkitsee ryhmää, jossa sitovana osana on pariton elektroni, joka sijaitsee yllämainitun typpipitoisen heterosyklisen renkaan toisella tertiäärisellä typpiatomilla ja on sellaisenaan kvaternärisoitu, jolloin sitä välttämättömästi seuraa vastaava anioni. Kvaternäärisestä ammoniumryhmästä mainittakoon esimerkkeinä oksatsolium, tiat-solium, isoksatsolium, isotiatsolium, pyridinium tai kinoli-nium. Anionista mainittakoon esimerkkeinä hydroksidi-ioni, halogenidi-ioni (esim. kloridi-ioni, bromidi-ioni tai jodidi-ioni), sulfaatti-ioni, nitraatti-ioni, karbonaatti-ioni, orgaaninen karboksylaatti-ioni (esim. oksalaatti-ioni tai tri-fluoriasetaatti-ioni) tai orgaaninen sulfonaatti-ioni (esim p-tolueenisulfonaatti-ioni), kahden jälkimmäisen ollessa joskus intramolekyylisiä ioneja.
Oikeassa yläkulmassa tähden * sisältävät ryhmät ovat "valinnaisesti substituoituja ryhmiä". Esimerkiksi, alkyyli*ryhmä tarkoittaa "valinnaisesti substituoitua alkyyliryhmää". Subs-tituenttien lukumäärä ei aina ole rajoitettu yhteen, vaan niitä voi olla 2...4, edullisesti 2...3, ja nämä substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia.
"C6_10-aryyli*ryhmä", "C7_i2-aralkyyli*ryhmä", "Cg_io~aryyli*-oksiryhmä" ja "C7_i9~aralkyyli*oksiryhmä" ovat edullisesti ·" vastaavasti "fenyyli*ryhmä", "bentsyyli*ryhmä", "fenoksi*ryh- mä" ja ”bentsyyli*oksiryhmä".
"Valinnaisesti substituoidun Cj^g-alkanoyyliryhmän" substitu-enteista, joita Ci_g-alkanoyyli*ryhmä esittää, ovat esimerkkejä (1) heterosykli*karbonyyliryhmä C^-alkanoyylin (se on for-myyli) tapauksessa ja (2) alla kuvattu "substituentti s^" C2-6~alkanoyy3iryhmän (se on asetyyli, propionyyli, brtyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli, jne.) tapauksessa. Esimerkkejä "substituentista S*" ovat C3_iQ-syklo-alkyyli*ryhmä, C5_g-sykloalkenyyli*ryhmä, Cg_io~aryyli*ryhmä, / 21 85858 hydroksyyliryhmä, Cj-g-alkoksiryhmä, C3_io-sykloalkyylioksi-ryhmä, Cg_^o~aryyli*oksiryhmä, C7_29-aralkyyli*oksiryhmä, merkaptoryhmä, Ci_g-alkyyli*tioryhmä, amino-Ci_g-alkyylitio-ryhmä , C2-galkenyyli tioryhmä, C3_2Q-sykloalkyyl itioryhmä , c6-10-aryyli tioryhmä, C7_29-aralkyyli*tioryhmä, aminoryhmä, mono-C^-g-alkyyliaminoryhmä, di-Cj.g-alkyyliaminoryhmä, C3_iq-sykloalkyyliaminoryhmä, Cg_2Q-aryyli*aminoryhmä, C7_29~aral-kyyli aminoryhmä, syklinen amino*ryhmä, halogeeniatomi, nitro-ryhmä, atsidoryhmä, syanoryhmä, karboksyyliryhmä, asyyli+ryh-mä, substituoitu oksikarbonyyliryhmä, C^-g-alkyylitio-karbo-nyyliryhmä, asyyli+oksiryhmä, asyyli+aminoryhmä, asyyli+amino-alkyylitioryhmä, karbamoyyliryhmä, mono-Ci_g-alkyylikarbamo-yyliryhmä, di-Cj.g-alkyyli-karbamoyyliryhmä, karbamoyylioksi-ryhmä, mono-Ci_g-alkyylikarbamoyylioksiryhmä, di-Ci_g-alkyyli-karbamoyylioksiryhmä, sulforyhmä, hydroksisulfonyylioksiryhmä, Ci-6-alkyylisulfonyyliryhmä, Cg_2Q-aryyli*sulfonyyliryhmä, c7_19-aralkyyli*sulfonyyliryhmä, Ci_g-alkyylisulfonyylioksi-ryhmä, Cg_2Q-aryyli*sulfonyylioksiryhmä, C7_2g-aralkyyli*sul-fonyylioksiryhmä, ureido*ryhmä, sulfamoyyli*ryhmä, heterosyk-linen ryhmä, heterosykli*oksiryhmä, heterosykli*tioryhmä, heterosykli aminoryhmä, heterosykli*karbonyyliryhmä, hetero-sykli karboksamido ryhmä tai kvaternäärinen ammonium*ryhmä.
Φ 1 :·. Näiden substituenttien lukumäärä ei ole rajoitettu yhteen. Se on edullisesti 1...4. Mikäli niitä on kaksi tai useampia, nämä substituentit voivat olla samoja tai erilaisia. Mitä lisäksi tulee substituentteihin, kaksi näistä substituenteista voivat olla yhdistyneet alla kuvatun OC-kaksoissidoksen tai C=N-kak-soissidoksen muodostamiseksi.
"Valinnaisesti substituoidun C3_5-alkenoyyliryhmän" substituenteista (alempana viitattu "substituenttina S2") esimerkkejä : ovat C3_10-sykloalkyyliryhmä , Cg_10aryyli*ryhmä, C^g-alkoksi- ryhmä, Cg_10-aryyli*oksiryhmä, C7_i9-aralkyyli*oksiryhmä, . halogeeniatomi, syanoryhmä, karboksyyliryhmä, asyyli+ryhmä, '· substituoitu oksikarbonyyliryhmä, asyyli+oksiryhmä, heterosyk- linen* ryhmä tai kvaternäärinen ammonium*ryhmä.
·»·· 22 85858 "Valinnaisesti substituoidun Cg_2o_atyylikarbonyyliryhmän", jota esittää Cg_iQ-aryyli*karbonyyliryhmä, sekä "valinnaisesti substituoidun heterosyklisen ryhmän", jota esittää heterosyk-li*karbonyyliryhmä, substituenteista (alempana yhteisesti viitattu "substituenttina S3"), esimerkkejä Cj-g-alkyyliryhmä, C2_g-alkenyyliryhmä, Cg_io_aryyliryhmä, C7_i2-aralkyyliryhmä, <3i~Cg_io-aryyli-metyyliryhmä , tri-Cg_ioaryyli~metyyliryhmä , hydroksyyl iryhmä, C^-g-alkoksiryhmä , Cg-iQ-aryylioksiryhmä # C7-19-aralkyylioksiryhmä, merkaptoryhmä, Ci_g-alkyylitioryhmä, Cg_10-aryylitioryhmä, C7_i9~aralkyylitioryhmä , aminoryhmä, mono-C^_g-alkyyliaminoryhmä, di-Ci_g-alkyyliaminoryhmä, hyd-roks’-Cj-g-alkyyliryhmä, merkapto-C^-g-alkyyliryhmä, halogee-ni-Ci_g-alkyyliryhmä , karboksi-Ci_g-alkyyliryhmä, halogeeni-atomi, nitroryhmä, atsidoryhmä, syanoryhmä, karboksyyliryhmä, substituoitu oksikarbonyyliryhmä, asyyli+ryhmä, asyyli+oksi-ryhmä, asyyli+aminoryhmä, karbamoyyliryhmä, tiokarbamoyyl’ryhmä, Cj.g-alkyylisulfonyyliryhmä, Cg_io-aryylisulfonyyliryhmä tai C7_i9-aralkyylisulfonyyliryhmä .
Ci-g~alkanoyyliryhmän, C3_5-alkenoyyliryhmän, Cg-^Q-aryylikar-bonyyliryhmän ja heterosykli*karbonyvliryhmän edellä mainittujen substituenttien (S1, S2 ja S3) joukossa niillä, joita ei kuvata alla, on sama merkitys kuin ennen mainittu.
<36-10_aryyli*ryhmän, fenyyli*ryhmän, Cg_io-aryyli*oksiryhmän, • fenoksi*ryhmän, Cg_ig-aryyli*tioryhmän, Cg_iQ-aryy].i*ciminoryh- män, Cg_io-aryyli*sulfonyyliryhmän ja Cg_i0-aryyli*sulfonyyli-oksiryhmän Cg_io-aryyliryhmän substituentit esitetään myös tässä kuten edellä mainitut substituentit S3.
C7-12~aralkyyli*ryhmän, bentsyyli*ryhmän, C7_i9~aralkyyli*-oksiryhmän, bentsyyli*oksiryhmän, C7_i9-aralkyyli*tioryhmän, c7-19~ara3kyyli*aminoryhmän, C7_i9-aralkyyli*sulfonyyliryhmän ja C7_i9~aralkyylisulfonyylioksiryhmän C712- tai C7_i9~aral-kyyliryhmien aromaattisen renkaan substituentit esitetään myös tässä kuten edellä mainitut substituentit S3.
23 85858
Heterosyklisen* ryhmän, heterosykli*oksiryhmän, heterosykli*-tioryhmän, heterosykli*aminoryhmän, heterosykli*asetyyliryhmän ja heterosykli*karboksamidoryhmän heterosyklisen renkaan subs-tituentit esitetään myös tässä kuten edellä mainitut substi-tuentit S^.
Kvaternäärisen ammonium*ryhmän typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan substituentit esitetään myös tässä kuten edellä mainitut substituentit S^.
"Valinnaisesti substituoidun Ci_g-alkyyliryhmän", joka on esitettävissä C1_6-alkyyli*ryhmänä, Ci_g-alkyyliryhmän substituentit esitetään myös tässä kuten edellä mainitut substituentit S1.
"Valinnaisesti substituoidun C3_io~sykloalkyy1iryhmän" ja "valinnaisesti substituoidun C5_g-sykloalkenyyliryhmän", joita esittää C3_2o-sykloalkyyli ryhmä ja C5_g-sykloalkenyyli*ryhmä, substituentit esitetään myös tässä edellä mainittujen substi-tuenttien muodossa.
"Valinnaisesti substituoidun Ci-g-alkyylitioryhmän", joka on esitettävissä C^-g-alkyyli tioryhmänä, Cj-g-alkyylitioryhmien substituenteista (näihin substituentteihin viitataan alempana .··. "substituentteina S4") esimerkkejä ovat hydroksyyl iryhmä , '· Ci-g-alkoksiryhmä, C3_2o-sykloalkyylioksiryhmä, Cg_io-aryyli*- oksiryhmä, C7_i9-aralkyyli*oksiryhmä, merkaptoryhmä, Ci_g-al-kyylitioryhmä, C3_i0-sykloalkyylitioryhmä, Cg_2Q-aryyli*tio-ryhmä, C7_i9-aralkyyli*tioryhmä, aminoryhmä, mono-Ci_g-alkyy-liaminoryhmä, di-Cj-g-alkyyliaminoryhmä, syklinen amino*ryhmä, halogeeniatomi, syanoryhmä, karboksyyliryhmä, karbamoyyliryh-mä, asyyli+oksiryhmä, sulforyhmä tai kvaternäärinen ammonium*-:: ryhmä.
. "Valinnaisesti substituoidun C2-6~alkenyylitioryhmän", joka on esitettävissä C2-6~alkenyyli*tioryhmänä, C2_g-alkenyylitioryh- 24 85858 män substituenteista (näihin substituentteihin viitataan alempana "substituentteina S^") esimerkkejä ovat halogeeniatomi, syanoryhmä, karboksyyliryhmä, karbamoyyliryhmä, mono-Ci_g-alkyylikarbamoyyliryhmä, di-Ci_g-alkyylikarbamoyyliryhmä tai tiokarbamoyyl iryhmä.
"Asyyli+ryhmä tarkoittaa edellä mainittua Ci-g-alkanoyyliryh-mää, Cg_i0-aryyli*karbonyyl iryhmää , C7_i9~aralkyyli*karbonyy-liryhmää, heterosykli*karbonyyliryhmää tai heterosykli*asetyy-liryhmää. Edustavista asyyli+ryhmistä esimerkkejä ovat formyy-li, asetyyli, propionyyli, n-butyryyli, isobutyryyli, valeryy-li, pivaloyyli, n-heksanoyyli, klooriasetyyli, diklooriase-tyyli, triklooriasetyyli, 3-oksobutyryyli, 4-kloori-3-oksobu~ tyryyli, 3-karboksipropionyyli, 4-karboksibutyryyli, 3-etoksi-karbamoyylipropionyyli, bentsoyyli, naftoyyli, p-metyylibent-soyyli, p-hydroksibentsoyyli, p-metoksibentsoyyli, p-kloori-bentsoyyli, p-nitrobentsoyyli, o-karboksibentsoyyli, o-(etok-sikarbonyylikarbamoyyli)bentsoyyli, o-(etoksikarbonyylisulfa-moyyli)bentsoyy]i, fenyyliasetyyli, p-metyylifenyyliasetyyli, p-hydroksifenyyliasetyyli, p-metoksifenyyliasetyyli, 2,2-dife-nyyliasetyyli, 2-tienyylikarbonyyli, 2-furyylikarbonyyli, 2-, 4- tai 5-tiatsolyyliasetyyli, 2- tai 3-tienyyliasetyyli, 2-tai 3-furyyliasetyyli, 2-amino-4- tai 5-tiatsolyyliasetyyli tai 5- amino-3-tiadiatsolyyliasetyyli.
"Asyyli+oksiryhmän" ja "asyyli+aminoryhmän" asyyli+ryhmä tarkoittaa edellä mainittua asyyli+ryhmää. Sen vuoksi, ”asyyli+-oksiryhmän" esimerkkejä ovat formyylioksi, asetoksi, propio-nyvlioksi, butyryylioksi, valeryylioksi, pivaloyylioksi, kloo-riasetoksi, diklooriasetoksi, triklooriasetoksi, 3-oksobuty-ryylioksi, 4-kloori-3-oksobutyryylioksi, 3-karboksipropionyy-lioksi, 4-karboksibutyryylioksi, 3-etoksikarbamoyylipropionyy-lioksi, bentsoyylioksi, naftoyylioksi, p-metyylibentsoyylioksi , p-metoksibentsoyylioksi, p-klooribentsoyylioksi, o-karbok-sibentsoyy1ioksi, o-(etoksikarbonyylikarbamoyyli)bentsoyylioksi, o-(etoksikarbonyylisulfamoyyli)bentsoyylioksi, fenyyliase-tyylioksi, p-metyylifenyyliasetyylioksi, p-metoksifenyyliase- ............ '' 1 25 85858 tyylioksi, p-kloorifenyyliasetyylioksi, 2,2-difenyyliasetyyli-oksi, tienyylikarbonyylioksi, furyylikarbonyylioksi, tiatso-lyyliasetyylioksi, tienyyliasetyylioksi tai furyyliasetyyliok-si ja "asyyli+aminoryhmän esimerkkejä ovat asetamido (CH3CONH-), bentsamido (CgHgCONH-), fenvvliasetamido (CgH5CH2CONH-) tai 2-tienyyliasetamido fi 'λ "Asyyli+aminoalkyylitioryhmän'' asyyli+aminoryhmä ja alkyyli-tioryhmä tarkoittavat vastaavasti edellä mainittua asyyli+ami-noryhmää ja C^-g-alkyylitioryhmää, näin ollen tällaisen "asyy-li+amino-Ci_g-alkyyl'tioryhmän" esimerkkejä ovat asetamidome-tyylitio tai 2-asetamidoetyylitiö.
"Aryyliasyyli+ryhmä" on edullisesti "Cg_io“aryyliasyyli+ryh-mä", josta esimerkkejä ovat bentsoyyli, ftaloyyli, naftoyyli tai fenyyliasetyyli.
"Aryyliasyyli+oksiryhmä" on edullisesti ”Cg_io-aryyliasyyli+-oksiryhmä", josta esimerkkejä ovat bentsoyylioksi, naftoyyli-oksi tai fenyyliasetyylioksi.
"Valinnaisesti substituoidun ureidoryhmän" jota esittää "urei-do*ryhmä", ureidoryhmän substituenteista esimerkkejä ovat cl-6-al*yyliryhmär Cg_K)-aryyli*ryhmä, C7_i9-aralkyyli*ryhmä, asyyli+ryhmä, karbamoyyliryhmä, sulforyhmä (joka voi muodostaa suolan esim. natriumin tai kaliumin kanssa) , sulfamoyyliryhmä tai amidinoryhmä.
"Valinnaisesti substituoidun sulfamoyyl iryhmä n", jota esittää "sulfamoyyli*ryhmä", sulfamoyyliryhmän substituenteista esimerkkejä ovat Ci-g-alkyyliryhmä tai amidinoryhmä.
"Valinnaisesti substituoidun karbamoyyliryhmän" joka on esi-tettävissä "karbamoyyli*ryhmällä" ja "karbamoyyli*oksiryhmä 1-lä", esimerkkejä ovat Cj-g-alkyyliryhmä, Cg_jo~atyyli*ryhmä, • i C7_i2-araikyyli*ryhmä tai asyyli+ryhmä, mukaan lukien tapaus, ·“ ·' jossa karbamoyyiiryhmän typpiatomi on typpeä sisältävän hete- 26 85858 rosyklisen renkaan renkaanmuodostava typpiatomi.
"Valinnaisesti substituoidun tiokarbamoyyJiryhmän", jota esittää "tiokarbamoyyli*ryhmä", substituenteista esimerkkejä ovat Cl-e-alkyynryhmä, C6_i0-aryyli*ryhmä, C7_12-aralkyyli*ryhmä tai asyyli+ryhmä, mukaan lukien tapaus, jossa tiokarbamoyyli-ryhmän typpiatomi on typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan renkaanmuodostava typpiatomi.
"Valinnaisesti substituoidun syklisen aminoryhmän", jota esittää "syklinen amino*ryhmä", syklisen aminoryhmän substituenteista (näihin substituentteihin viitataan alempana "substi-tuentteina S6”) esimerkkejä ovat Cj.g-alkyyliryhmä, C2_g-alke-nyyliryhmä, C3_2o-sykloalkyyliryhmä, C6_i0aryyli*ryhmä, C7_i2-aralkyyli*ryhmä, di-Cg_io“aryyli-metyyliryhmä, tri-Cg-iQ-aryy- li-metyyliryhmä, hydroksyyliryhmä, C^.g-alkoksiryhmä, Cg_iQ“ aryyli oksiryhmä, C7_i9-aralkyyli*oksiryhmä, merkaptoryhmä, Ci-6~alkyylitioryhmä, Cg_10-aryyli*tioryhmä, C7_19-aralkyyli*-tioryhmä, aminoryhmä, mono-C^-g-alkyyliaminoryhmä, di-Ci_g-alkyyliaminoryhmä, Cg_2o~aryyli*aminoryhmä, C7_i9-aralkyyli*-aminoryhmä, halogeeniatomi, nitroryhmä, atsidoryhmä, oksoryh-mä, tioksoryhmä, syanoryhmä, karboksyyliryhmä, asyyli+ryhmä, substituoitu oksikarbonyyliryhmä, asyyli+oksiryhmä, asyyli+-aminoryhmä, karbamoyyliryhmä, karbamoyylioksiryhmä, tiokarba-moyyliryhmä tai sulforyhmä .
Yhtenä Ci_g-alkanoyyli*ryhmistä, joka mainittiin edellä hete-rosykli karbonyyliryhmällä substituoituna formyyliryhmänä, on • asyyliryhmä, jonka kaava on heterosykli*-CO-CO-, ja heterosyk-lisenä ryhmänä mainitaan tässä myös yhtenä ryhmänä, joista esimerkkejä on aikaisemmin, mutta on edullisesti esimerkiksi valinnaisesti substituoitu oksatsolyyliryhmä, tiatsolyyliryhmä , oksadiatsolyy]iryhmä tai tiadiatsolyy]iryhmä. Näistä hete-rosykli -CO-CO- -ryhmistä esimerkkejä ovat 2-(2-, 4- tai 5-oksatsolyyli)-2-oksoasetyyli, 2-(2-, 4- tai 5-tiatsolyy i)-2-oksoasetyyli, 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-oksoasetyyli, 2-(1t2,4-oksadiatsol-3- tai 5-yyli)-2-oksoasetyyli, 2-(1,2,4- 27 85858 tiadiatso1^- tai 5-yyli)-2-oksoasetyyl i tai 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-oksoase tyyli.
C2-6~alkanoyyli*ryhmä on edullisimmin substituoitu asetyyli-ryhmä. Substituoidun asetyyliryhmän substituenttien lukumäärä on 1...3, ja, näinä substituentteina, Ci_g-alkanoyyliryhmien substituentteina edellä mainittu "substituentti S1" mainitaan myös tässä. Kun substituenttien lukumäärä en 2...3, nämä subs-tituentit voivat olla samoja tai erilaisia, ja kaksi niistä voivat olla yhdistyneet muodostaakseen kaksoissidoksen.
Yksityiskohtainen kuvaus substituenteista R1 ja R3 on seuraa-va.
R1 on valinnaisesti suojattu aminoryhmä. /i-laktaamin ja peptidin synteesin piirissä on aminoryhmän suojaryhmiä tutkittu riittävästi, ja on jo luotu suojaamismenetelmät ja suojaryhmän poistamismenetelmät. Myöskin tässä keksinnössä voidaan niistä sopivasti käyttää mitä tahansa tunnettuja aminoa suojaavia ryhmiä. Tällaisina aminoa suojaavina ryhminä voidaan mainita esimerkiksi C^_g-alkanoyyli*ryhmä, C3_5-alkenoyyli*ryhmä, c6-10_aryy1i*karbonyyliryhmä, ftaloyyliryhmä, heterosykli*kar-bonyyliryhmä , Ci_g-alkyyli*sulfonyyliryhmä , kamf orisulfonyyli-;·. ryhmä, Cg_iQ-aryyli*sulfonyyliryhmä , substituoitu oksikarbo- nyyliryhmä, karbamoyyli ryhmä, karbamoyyl ioksi*ryhmä, tiokar-bamoyyli*ryhmä, Cg_io-aryyli*metyyliryhmä, di-Cg_io~aryyli*-metyyliryhmä, tri-Cg_ig-aryyli*metyyliryhmä, Cg_jQ-aryyli*-metyleeniryhmä, Cg_iQ-aryyli*tioryhmä, substituoitu silyyli-• ryhmä tai 2-Ci_io-alkoksi-karbonyyli-l-metyyli-l-etenyyliryh- mä .
"Ci_6-alkanoyyli ryhmänä" voidaan tässä konkreettisesti maini-: ta formyyli, asetyyli, propionyyii, butyryyli, valeryyli, :V: pivaloyyli, sukkinyyli, glutaryyli, monoklooriasetyyli, di- . klooriasetyyli, triklooriasetyyli, monobromiasetyyli, mono- ‘ ’ fluoriasetyyli, difluoriasetyyli, trifluoriasetyyli, monojodi- asetyyli, 3-oksobutyryyli, 4-kloori-3-oksobutyryyli, fenyyli- • ··· 28 85858 asetyyli, p-kloorifenyyliasetyyli, fenoksiasetyyli tai p-kloo-rifenoksiasetyyii.
"C3_5-alkenoyyli*ryhmänä" voidaan tässä konkreettisesti mainita akryloyyli, krotonoyyli, maleoyyli, kinnamoyyli, p-kloori-kinnamoyyli tai /0-fenyylikinnamoyyli.
"C6-10“aryyli*karbonyyliryhmänä" voidaan mainita esimerkiksi bentsoyyli, naftoyyli, p-toluoyyli, p-tert-butyylibentsoyyli, p-hydroksibentsoyyli, p-metoksibentsoyyli, p-tert-butoksibent-soyyli, p-klooribentsoyyli tai p-nitrobentsoyyli.
Heterosykli*karbonyyliryhmänä voidaan mainita ne, jotka kuvataan alempana.
"Ci_g-alkyyli*sulfonyyliryhmänä" voidaan mainita esimerkiksi metaanisulfonyy]i tai etaanisulfonyyli.
"C6_10-aryyli*sulfonyyliryhmänä” voidaan tässä mainita esimerkiksi bentseenisulfonyyli, naftaleenisulfonyyli, p-tolueeni-sulfonyyli, p-tert-butyylibentseenisulfonyyl , p-metoksi-bent-seenisulfonyyli, p-klooribertseenisulfonyyli tai p-nitro-bent-seenisulfonyyli.
"Substituoitu oksikarbonyyliryhmä" tarkoittaa ei ainoastaan edellä mainittua, se on Ci_K)-alkoksikarbonyyliryhmää, Cg-10” aryylioksikarbonyyliryhmää tai C7_i9-aralkyylioksikarbonyyli-ryhmää, vaan käsittää tässä sellaisen, jolla on substituentti, ja sen vuoksi voidaan tässä mainita esimerkiksi metoksikarbo-nyyli, etoksikarbonyyli, n-propoksikarbonyyli, isopropoksikar-bonyyli, n-butoksikarbonyyli , tf=rt-butoksikarbonyyl i, syklo-heksyylioksikarbonyyli, norbornyylioksikarbonyyli, fenoksikar-bonyyli, naftyylioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, metoksimetyylioksikarbonyyli, asetyylimetyylioksikarbonyyli, 2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli, 2-metaanisulfonyylietok-sikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyy]i, 2-syanoetoksi-karbonyyli, p-metyylifenoksikarbonyyli, p-metoksifenoksikarbo- 29 85858 nyyli, p-kloorifenoksikarbonyyli, p-metyylibentsyylioksikarbo-nyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, p-klooribentsyyliok-sikarboryyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, bentshydryyliok-sikarbonyyli, sykiopropyylioksikarbcnyyli, syklopentyylioksi-karbonyyli tai sykloheksyylioksikarbonyyli.
Esimerkkejä Mkarbamoyyli*ryhmästä” tässä ovat karbamoyyli, N-metyylikarbamoyyli, N-etyylikarbamoyyli, Ν,Ν-dimetyylikarba-moyyli, Ν,Ν-dietyylikarbamoyyli, N-fenyylikarbamoyyli, N-ase-tyylikarbamoyyli, N-bentsoyylikarbamoyyli tai N-(p-metoksi-fenyyli)karbamoyyli.
Esimerkkejä karbamoyyli*oksiryhmästä tässä ovat karbamoyyliok-si, N-metyylikarbamoyylioksi, Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylioksi, N-etyylikarbamoyylioksi tai N-fenyylikarbamoyylioksi.
Esimerkkejä "tiokarbamoyyli*ryhmästä" tässä ovat esimerkiksi tiokarbamoyyli, N-metyylitiokarbamoyyli tai N-fenyylitiokarba-moyyli.
Esimerkkejä "Cg_^o~aryyli*metyyliryhmästä" ovat bentsyyli, naftyylimetyyli, p-metyylibentsyy li, p-metoksibentsyyli, p-.···. klooribentsyyli tai p-nitrobentsyyli.
_· . Esimerkkejä "di-Cg-iQ-aryyl^metyyliryhmästä” ovat bentshyd- I..' ryy]i tai di-(p-tolyyli)metyyli.
Esimerkkejä "tri-C6_iQ-aryyli*metyyliryhmästä" ovat trityyli tai tri-(p-tolyyli)metyyli.
Esimerkkejä "Cg-iQ-aryyl^metyleeniryhmästä" ovat bentsylidee-nif p-metyylibentsylideeni tai p-klooribentsylideeni.
Esimerkki "Cg_^0-aryyli*tioryhmästä" on o-nitrofenyylitio.
• "Substituoitu silyyliryhmä" tarkoittaa silyyliryhmää, yhdessä suojattavan aminoryhmän kanssa, joka on esitettävissä yleis- 30 85858 -· ,-9-10% ^ kaavalla; R*R7ReSiNH, (R*R7ReSi) aN tai Z'^sl
Sx(R3 Ri0 ) (jossa R6, R7, Ra, R®, R1Q, R®' ja Rl°' ovat samoja tai erilaisia ja ovat Ci-e-alkyyliryhmä tai Ce-io-aryyliryhmä, ja Z' on Ci-3-alkyleeniryhmä esim. metyleeni, etyleeni tai propylee-ni), josta esimerkkejä ovat trimetyylisilyyli, tert-butyyli-dimetyylisilyyli tai -Si(CH3)aCHaCHaSi(CHa)a-.
"2-Ci-io-alkoksikarbonyyli-1-metyyli-1-etenyyliryhmän" Ci-io-alkoksikarbonyyliryhmä on edullisesti yksi niistä, jotka on mainittu edellä. Näin ollen, esimerkkejä 2-Ci-io-alkoksikarbo-nyyli-l-metyyli-l-etenyyliryhmästä ovat 2-metoksikarbonyyli-l-metyyli-1-etenyyli, 2-etoksikarbonyyli-1-metyyli-1-etenyyli, 2-tert-butoksikarbonyyli-1-metyyli -1-etenyyli, 2-sykloheksyy-lioksikarbonyyli-1-metyyli-1-etenyyli tai 2-norbornyylioksi-karbonyyli-1-metyyli -1-etenyyli.
Symboli R3 on vetyatomi tai mahdollisesti substituoitu Ci-e-alkyyliryhmä, erikoisen edullisesti Ci-3-alkyyliryhmä tai substituoitu Ci-a-alkyyliryhmä. Ci-e-alkyyliryhmä on, myös tässä, edullisesti yksi niistä, jotka on kuvattu edellä ja esimerkkejä voivat olla metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli tai n-heksyyli, erikoisen edullisesti metyyli, etyyli ja ... n-propyyli. Näiden aikyyliryhmien substituentteina voivat olla 1. . 3 seuraavista ryhmistä: syanoryhmä, karboksyyliryhmä. Edul-: * : lisiä substituoituja alkyyliryhmiä ovat Ci-3-alkyyliryhmät (Ci-s-alkyyliryhmä tarkoittaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, jne. ), jotka on substituoitu esim. 1. . . 3:11a karboksyyliryhmällä ja/tai syanoryhmällä. Edullisimpia edellä olevien esimerkkien joukossa ovat suoraketjuiset Ci-s-alkyyli-ryhmät, esim. metyyli, etyyli ja n-propyyli; suoraketjuiset tai haaroittuneet Ci-3-alkyyliryhmät, jotka on substituoitu 1. · · 3: 11a karboksyyli ryhmällä tai syanoryhmällä, esim. syano-metyyli, karboksimetyyli, 1-karboksi-l-metyylietyyli. Jos symboli R3' esittää edellä olevan esimerkin edullisinta hiili-vetytähdettä tai vetyatomia, tämän keksinnön mukaiset yhdis-;;; teet (I) esitetään seuraavalla rakennekaavalla: li 3 1 85858
A
νΊ\ N s '1 II ^CONE—-/N r „ N-M ^ Cvzrc"1 n o ητ ςΗ:λ '^CR3' COG® (jossa symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty). Edullisia esimerkkejä kaavan R1
IJ N
N-C0-
II
N
''OR3 esittämistä asyyliryhmistä ovat 2-( 5-amino-l, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-(hydroksi-imino)asetyyli, 2-(5-amino-l, 2, 4-tiadiat-soi-3-yyli)-2(Z)-(metoksi-imino)asetyyli, 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-(etoksi-imino)asetyyli, 2-(5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-(karboksimetyyli-oksi-imino)-asetyyli, 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-(1-karbok-s i-1-metyyli etyyli)oks i-i minoas etyyli.
Substituentti R* tämän keksinnön mukaisessa yhdisteessä (I) on vetyatomi, substituentti R13 tämän keksinnön mukaisessa yhdisteessä (I) on myös vetyatomi.
Tämän keksinnön mukaisessa yhdisteessä (I) substituentti A0 on imidatsolium-l-yyliryhmä, joka muodostaa kondensoituneen renkaan 2,3- tai 3, 4-asemään. Kondensoitunut rengas tarkoittaa i mi dats oli rengas ta, jossa on 5. . . 6-jäseninen aromaattinen heterosyklinen rengas kondensoituneena sen kanssa, ja se voi olla edelleen kondensoitunut toisen aromaattisen renkaan tai aromaattisen heterosyklisen renkaan kanssa. Substituentin A oi-keaan yläkulmaan liitetty © -merkki tarkoittaa, että A: 11a on ·:*·* yksiarvoinen positiivinen sähköinen varaus. Kondensoituneen renkaan 2,3- tai 3, 4-asemaan muodostava valinnaisesti substi- 32 85858 tuoitu imidatsopyridinium- tai -pyri dats ini uniryhmä (A-) esitetään yleiskaavalla (A1) tai (A2); ^ gu ‘"et;1 - r;Ä:' -- jossa B on pyridinium- tai pyridatsiniumryhmä, R11 on vety-atomi tai substituentti (tai substituentteja) imidatsoliren-kaassa ja Ria on vetyatomi tai substituentti (tai substituenttej a) renkaassa, joka on kondensoitunut imidatsolirenkaan kanssa. Al-ryhmä voidaan ilmaista esimerkiksi seuraavasti; I; « 1 » · • t· 33 85858 '<-fs —O -3—KJ -i— r^f^N ,ΗΡν Γ^Γ^Ϊ -Ϊ—-s—-« rf> -» ^ voidaan ilmaista esimerkiksi seuraavasti: rQ r? -H-ϋ -S-ϋ I ^ X) X3 ·:> -ί—I® _£_J® _i_J® 34 85858 Näiden ryhmien joukossa erityisen edullisia ovat imidatso(l,2-a)pyridinium-l-yyli { Π> imidatso(1,2-b)pyridatsinium-l-yyli ( < j ja imidatso(l,5-a)pyridinium-2-yyli( Ä- -N—J®
Ylläesitetyissä kaavoissa (A1) ja (A2) sekä ryhmissä A1 ja A2, kuten yllä on esitetty käytetään positiivista sähköistä varausta A© mukavuussyistä imidatsolin 3-asemassa olevaan typpi-atomiin, mutta voi esiintyä tapaus, jossa mainittu kvaternää-rinen typpi on 1-asemassa oleva typpiatomi. Voi edelleen olla tapauksia, joissa monovalenttinen positiivinen sähkövaraus on delokalisoitunut imidatsolirenkaaseen, tai jopa delokalisoi-tunut koko kondensoituneeseen renkaaseen. Siksi ylläesitetty —N voi sisältää -N tai i · ·... ...
-N—· Taman positiivisen sahkovarauksen asema vaih-telee mm. yhdisteen (I) tilasta (kiinteä tai liuoksessa), liuotintyypistä, pH:sta, lämpötilasta tai substituentin tyy-peistä riippuen.
Tämän mukaisesti keksintö käsittää kaikki tapaukset, joissa "··; positiivinen sähköinen varaus lokalisoituu typpiatomiin tai : * : delokalisoituu koko kondensoituneeseen renkaaseen. ja R^·2 substituenttien lukumäärä on edullisesti 1...2. Esimerkkejä . substituenteista rH ja R^2 kondensoituneessa renkaassa A voivat olla hydroksyyliryhmä, hydroksi-Ci-g-alkyyliryhmä, • » « 85858
Cl-6~alkyyliryhmä, C2-g-alkenyyliryhmä, C2-g-alkynyyliryhmä, c4-6-alkadienyyliryhmä» C3_xo~sykloalkyyliryhmä, C5_g-syklo-alkenyyliryhmä, C3_10-sykloalkyyli-Ci_g-alkyyliryhmä, Cg_xo~ aryyliryhmä, C7_x2-aralkyyliryhmä, di-Cg-xQ-aryylimetyyliryh-mä, tri-Cg_xQ-aryylimetyyliryhmä, heterosyklinen ryhmä, Ci_g-alkoksiryhmä, Cx_g-alkoksi-Cx_g-alkyyliryhmä, C3_xo-sykloal-kyylioksiryhmä, Cg_10-aryylioksiryhmä, C7_i9-aralkyylioksi-ryhmä, merkaptoryhmä, merkapto-Cx_g-alkyyliryhmä, sulforyhmä, sulfo-Ci_g-alkyyliryhmä, Ci_g-alkyylitioryhmä, C]_g-alkyyli-tio-Ci_g-alkyyliryhmä, C3_jQ-sykloalkyylitioryhmä, Cg_xo-aryy-litioryhmä, C7_x9-aralkyylitioryhmä, aminoryhmä, amino-Cx_g-alkyyliryhmä, mono-Cx_g-alkyyliaminoryhmä, di-Cx_g-alkyyli-aminoryhmä, mono-Cx_g-alkyyliamino-Cx_g-alkyyliryhmä, di-Ci_g-alkyyliamino-Cx_g-alkyyliryhmä, C3_iQ-sykloalkyyliaminoryhmä, c6-10"aryyliaminoryhmä, C7_xg-aralkyyliaminoryhmä, syklinen aminoryhmä, syklinen amino-Cx_g-alkyyliryhmä, syklinen amino-Ci-6-alkyyliaminoryhmä, atsidoryhmä, nitroryhmä, halogeeni-atomi, halogeeni-Cx_g-alkyyliryhmä, syanoryhmä, syano-Cx_g-alkyyliryhmä, karboksyyliryhmä, karboksi-Cx_g-alkyyliryhmä, c1-10-a1koksi-karbonyyliryhmä, Ci-ig-alkoksi-karbonyyli-Cx_g-alkyyliryhmä, Cg_xQ-aryylioksi-karbonyyliryhmä, C7_x9~aralkyy-lioksi-karbonyyliryhmä, Cg_iQ-aryyli-asyyli+ryhmä, Cx_g-alka-noyyliryhmä, C2_g-alkanoyyli-Cx_g-alkyyliryhmä, C3_5~alkeno-yyliryhmä, Cg_xQ-aryyli-asyyli+oksiryhmä, C2-g-alkanoyyl ioksi- * ·.. ryhmä, C2-g-alkanoyyl ioksi-Cx_g-alkyyliryhmä , C3_5~alkenoyyl i- oksiryhmä, karbamoyyli-Cx_g-alkyyliryhmä, karbamoyyli*ryhmä, tiokarbamoyyli ryhmä, karbamoyyli*oksiryhmä, karbamoyylioksi- . Cx_g-alkyyliryhmä, Ci_g-alkanoyyliaminoryhmä, Cg_xo-aryyli- asyyli+aminoryhmä, sulfonamidoryhmä, karboksiaminoryhmä, cl-10-alkoksi-karboksamidoryhmä, Cg_xo~aryylioksi-karboksami-doryhmä tai C7_i9-aralkyylioksi-karboksamidoryhmä. Edellä mainittujen substituenttien joukossa esimerkki "C4_g-alkadi-enyyliryhmästä" on 1,3-butadienyyli, esimerkkejä "C3_io-syklo-alkyyli-Cx_g-alkyyliryhmästä" ovat sy.klopentyylimetyyl i tai sykloheksyylimetyyli, ja halogeeniatomi tarkoittaa tässä fluo- • · ria, klooria tai bromia. Kaikkia muita kuin edellä mainittuja ; ryhmiä voidaan valaista esimerkeillä kuten edellä.
85858 36 Nämä substituentit voivat esiintyä yksinään tai samanaikaisesti toisten samanlaisten tai erilaisten kanssa. Ja A^issä imi-datsolirenkaan 5,6-asema voi olla kondensoitunut alisyklisen renkaan, aromaattisen renkaan tai heterosyklisen renkaan kanssa. Esimerkkeinä voidaan pitää seuraavia: Τ-ΚΊ Τ-Λ.\? CU_ CU,
Ylst U.V» s 1“ ’ / " B‘s
Edellä, B:llä ja R^2;na on saina merkitys kuin ennen mainittu. Edellä mainitut ja R^-2 voivat olla edelleen substituoitu- ja.
Edellä olevassa yhdisteessä (I) karboksyylisubstituentin (-COO) oikeaan yläkulmaan liitetty G -merkki tarkoittaa, että mainittu karboksyyl1 ryhmä on karboksylaattianioni ja muodostaa sisäisen suolan muodostamalla parin substituentin A positiivisen sähköisen varauksen kanssa. Toisaalta, yhdiste (I) voi olla sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina voidaan mainita, muiden muassa, epäorgaaniset emässuolat, ammonium-suola, orgaaniset emässuolat, epäorgaaniset happoadditiosuo-lat, orgaaniset happoadditiosuolat ja emäksiset aminohappo-suolat. Esimerkkejä voivat olla alkalimetalli (esim. natrium, kalium, jne.) tai maa-alkalimetal li (.esim. kalsium) epäorgaanisena emäksenä, joka kykenee aikaansaamaan epäorgaanisia · emässuoloja; prokaiini, 2-fenyylietyylibentsyyliamiini, di- . bentsyylietyleenidiamiini, etanoliamiini, dietanoliamiini, 85858 tris-hydroksimetyyliarninometaani, po]y-hydroksialkyyliamiini tai N-metyyliglukoosiamiini orgaanisena emäksenä, joka kykenee aikaansaamaan orgaanisia emässuoloja; suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, typpihappo tai fosforihappo epäorgaanisena happona, joka kykenee aikaansaamaan epäo-gaanisia happoaddi-tiosuoloja; p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, muurahaishappo, trifluorietikkahappo tai maleiinihappo orgaanisena happona, joka kykenee aikaansaamaan orgaanisia happoaddi-tiosuoloja; ja lysiini, arginiini, ornitiini tai histidiini emäksisenä aminohappona, joka kykenee aikaansaamaan emäksisiä aminohapposuoloja.
Näiden suolojen joukossa emäksiset suolat (esim. epäorgaaniset emässuolat, ammoniumsuola, orgaaniset emässuolat ja emäksiset aminohapposuolat) tarkoittavat johdettavissa olevia suoloja siinä tapauksessa, että yhdisteen (I) substituentissa R1, R3 tai A on hapan (-ppamia) ryhmä (-miä) esim. karboksyyliryhmä, sulforyhmä, jne., ja happoadditiosuolat (se on epäorgaaniset happoadditiosuolat ja orgaaniset happoadditiosuolat) tarkoittavat johdettavissa olevia suoloja siinä tapauksessa, että yhdisteen (I) substituentissa R1, R3 tai A on emäksinen (-siä) ryhmä (-miä) esim. aminoryhmä, monoalkyyliaminoryhmä, dial-kyyliaminoryhmä, sykloalkyyliaminoryhmä, aryyliaminoryhmä, aralkyyliaminoryhmä, syklinen aminoryhmä, typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä, jne. Lisäksi happoadditiosuola käsittää ‘ · myös yhdisteen (I) molekyylinsisäisen suolan, se on suolan, jossa on karboksyyli (COOH)-ryhmä 4-asemassa ja CH2A©.M®-ryhmä (jossa ilmaisee anionia, joka muodostuu poistamalla protoni (H®) epäorgaanisesta haposta tai orgaanisesta haposta: esimerkkejä tällaisesta anionista ovat kloridi-ioni, bromidi-ioni, sulfaatti-ioni, p-tolueenisulfonaatti-ioni, metaanisul-fonaatti-ioni, trifluoriasetaatti-ioni) 3-asemassa, joka on muodostunut yhden happomoolin addition kautta yhdisteen (I) 4-aseman karboksylaatti (COC^)-ryhmään ja 3-aseman CH2A©-ryh-* ' mään.
' . Yhdisteen (I) esterijohdannaiset tarkoittavat estereitä, jotka 38 85858 ovat johdettavissa esteröimällä molekyyliin sisältyvä karbok-syyliryhmä, joka käsittää synteettisinä välituotteina käyttökelpoiset esterit ja annostuksen jälkeen biologisesti epästabiilit myrkyttömät esterit. Esimerkkejä synteettisinä välituotteina käyttökelpoisista estereistä ovat Ci_g-alkyyli*es-teri, C2-g-alkenyyliesteri, C3_io~sykl°alkyyliesteri, C3_iq~ sykloalkyyli-Ci_g-alkyyliesteri, Cg_io~aryyli*esteri, 07.^2-aralkyyli*esteri, di-Cg_io-aryylimetyyliesteri, tri-Cg_10-aryylimetyyliesteri tai substituoitu silyyliesteri. "Ci_g-al-kyyli*ryhmänä", joka kykenee aikaansaamaan C^_g-alkyyli*este-rin, voidaan mainita metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli, bentsyylioksimetyyli, 2-metyylisulfonyylietyyli, 2-trimetyylisilyylietyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, 2-jodietyy-li, asetyylimetyyli, p-nitrobentsoyylimetyyli, p-mesyylibent~ soyylimetyyli, ftalimidometyyli, sukkinimidometyyli, bentsee-nisulfonyylimetyyli, fenyy]itiometyyli, dimetyy]iaminoetyyli, pyridiini-l-oksido-2-metyyli, metyylisulfinyylimetyyli, tai 2-syano-l ,1-dimetyylietyyli; C2-6-alk<?nyyl i ryhmänä, joka on kykenevä antamaan C2-6-alkpnyyliesterin, ennen mainitut, se on vinyyli, allyyli, 1-propenyyli, isopropenyyli, 1-butenyyli, 2- butenyyli, 3-butenyyli, metallyyli, 1,1-dimetyyliallyyli tai 3- metyyli-3-butenyyli; C3_iQ-sykloalkyyliryhmänä, joka on kykenevä antamaan C3_ig-sykloalkyyl esterin, ennen mainitut, se on syklopropyyli, sykiobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyy-li» sykloheptyyli, norbornyyli tai adamantyyli; C3_iQ-sykloal-kyyli-Ci_g-alkyyliryhmänä, joka on kykenevä antamaan C3_1o~ sykloalkyyli-Cj-g-alkyyliesterin, ennen mainitut, se on syklo-propyylimetyyli, sykiopentyylimetyyli tai sykloheksyylimetyy-li; ,,Cg_i0“aryyli*ryhmana"» j°ka on kykenevä antamaan Cg_io~ a ry yli* es terin, fenyyli, «X-naftyyli, /3-naftyyli, bifenylyy-li, p-nitrofenyyli tai p-kloorifenyyli; "C7_12-aralkyyli*ryh-mänä", joka on kykenevä antamaan C7_i2~aralkyyli*esterin, bentsyyli, 1-fenyylietyyli, 2-fenyylietyyli, fenyylipropyyli, naftyylimetyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, 1-inda-: nyyli, fenasyyli tai 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsyyli; di-C6-io_aryylimetyyliryhmaaa» joka kykenee aikaansaamaan 39 85858 di-Cg-io-aryylimetyyliesterin, ennen mainitut, se on bents-hydryyli tai bis(p-metoksifenyyli)metyyli; tri-Cg_iQ-aryyli-metyyliryhmänä, joka kykenee aikaansaamaan tri-Cg_io“aryyli” metyyliesterin, ennen mainitut, se on trityyli; ja substituoi-tuna silyyliryhmänä, joka kykenee aikaansaamaan substituoidun silyyliesterin, ennen mainitut, se on trimetyylisilyyli, tert-butyylidimetyylisilyyli tai -Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2“. Edellä mainitut esterit käsittävät esterit 4-asemassa. Tällainen yhdiste, jolla on edellä mainittu esteriryhmä 4-asemassa muodostaa molekyylinsi säisen suolan CH2A©.M© (jossa M©: 11a on sama merkitys kuin edellä on määritelty) 3-asemassa.
Hyötyosuudeltaan epästabiileina ja myrkyttöminä estereinä niitä, jotka on todettu käyttökelpoisiksi penisilliini- ja kefalosporiinialuei11a, voidaan haitatta käyttää myös tässä keksinnössä, joista esimerkkejä voivat olla C2-g-alkanoyyli-oksi-Cj.g-alkyyliesteri, 1-(Ci_g-alkoksi)Cj-g-alkyyliesteri, (Ci_g-alkyylitio)Cx_g-alkyyliesteri, tai 1-(Ci_g-alkoksi-karbonyylioksi)Ci_g-alkyyl^esteri. Esimerkkejä C2-g-alkanoyy-lioksi-Ci_g-alkyyliestereistä ovat asetoksimetyyliesteri, 1-asetoksietyyliesteri, 1-asetoksibutyyliesteri, 2-asetoksi-etyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksi-metyyliesteri. Esimerkkejä 1-(Ci_g-alkoksi)Ci_g-alkyylieste-ristä ovat metoksimetyyliesteri, etoksimetyyliesteri, isopro-poksimetyyliesteri, 1-metoksietyyliesteri tai 1-etoksietyy-: liesteri. Esimerkkejä 1- (Ci_g-alkyylitiö)Ci_g-alkyyliesteristä ovat metyylitiometyyliesteri tai etyylitiometyyliesteri. Esi-- merkkejä 1-(Ci_g-alkoksikarbonyylioksi)Ci_g-alkyyliesteristä ovat 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyliesteri tai 1-(tert-butoksi-karbonyylioksi)etyyliesteri. Keksintö käsittää edellä mainittujen esteri johdannaisten lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttäviä yhdisteitä, jotka ovat muunnettavissa in vivo yhdisteeksi (I). Edellä mainitut synteettisinä välituotteina käyttökelpoiset esterit ja annostuksen jälkeen biologisesti epästabiilit myrkyttömät esterit käsittävät esterit 4-asemassa. Tällaiset .·. : 4-asemassa olevat esterit muodostavat tavallisesti molekyylin- sisäisen suolan CH2Ä©.M® (jossa M©: 11a on sama merkitys kuin 85858 40 edellä on määritelty) 3-asemassa.
Kun yhdisteessä (I) on hydroksyy]iryhmä, hydroksyy]iryhmä voi olla suojattu. Ryhmät, jotka ovat käyttökelpoisia hydroksyyli— ryhmän suojaamiseksi käsittävät ne, joita tavallisesti käytetään suojaamaan hydroksyyliryhmää yö—laktaamin ja orgaanisen kemian piirissä, joista esimerkkejä voivat olla ennen mainittujen C2-6~alkanoyyliryhmien lisäksi substituoitu oksikarbo-nyyliryhmä, tert-butyyliryhmä, C7_12-aralkyyli*ryhmä, di-c6-l0-aryy!i-metyyliryhmä, tri-Cg_iQ-aryyli-metyyliryhmä, l-(Ci-g-alkoksi)C^-g-alkyyliryhmä, 1-(C^g-alkyylitioJCi-g-alkyyliryhmä ja substituoitu silyy]iryhmä, asetaalitähteet esim. 2-tetrahydropyranyyli tai 4-metoksi — 4 — tetrahyd 'Opyranyy— li.
Kun yhdisteessä (I) on lisäksi muu kuin edellä mainittu amino-ryhmä, aminoryhmä voi olla myös suojattu. Ryhmistä, jotka ovat käyttökelpoisia noiden aminoryhmien suojaamiseksi, esimerkkejä ovat myös tässä ne, joihin on viitattu ennen mainittujen aminoryhmien suojaamisessa.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) on leveä antibak-teerinen spektri ja sitä voidaan käyttää patogeenisten baktee-reiden aiheuttamien, ihmisten ja eläinten erilaisten tautien ennalta ehkäisyssä ja hoidossa, esimerkiksi, hengitysteiden tai virtsateiden infektiossa. Antibakteerisen yhdisteen (I) antibakteerisen spektrin tunnusomaiset piirteet mainitaan seuraavassa: (1) huomattavan voimakas vaikutus suurta määrää gram-negatii-visia bakteereja vastaan; (2) voimakas vaikutus gram-positiivisia bakteereja (esim. Staphylococcus aureus tai Corynebactexium diphtheriae) vastaan; (3) huomattavan tehokas Pseudomonas aeruginosa:a vastaan, 85858 joka ei ole herkkä hoidolle tavanomaisilla kefalosporiini-tyyppisillä antibiooteilla; ja (4) voimakas vaikutus suurta määrää 0-laktamaasia tuottavia gram-negatiivisia bakteereja (esim. sukuja Escherichia, Enterobacter, Serratia tai Proteus) vastaan.
Erikoisesti Pseudomonas-sukuun kuuluvia bakteereja vastaan, joihin on käytetty aminoglykosidiantibiootteja kuten Amikacin tai Gentamicin, antibakteerinen yhdiste (I) osoittaa antibak-teerista vaikutusta verrattuna näihin aminoglykosideihin huomattavasti alhaisemmalla myrkyllisyydellä ihmisille ja eläimille, mikä lasketaan yhdeksi suurista eduista.
Lisäksi tämän keksinnön antibakteerisella yhdisteellä (I) on seuraavat tunnusomaiset piirteet, se on erinomainen stabiilisuus, korkea konsentraatio veressä, pitkä vaikutuksen kesto ja huomattavan korkea konsentraatio kudoksessa.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä (I) edullinen yhdiste on se, jolla on seuraava rakenne ··, (1) A© on substituoimaton imidatso(1, 2-b]pyridatsinium-l-yyli- ryhmä; (2) A© on imidatso[1,5-a]pyridinium-2-yyliryhmä, joka on subs-tituoitu Ci-e-alkyyliryhmällä, halogeeniatomilla tai syano-ryhmällä; tai 42 85858
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden antibakteerisen vaikutuksen toteamiseksi sekä niiden vertaamiseksi patenttijulkaisuissa EP 62 321 ja EP 165 113 sekä FI 70715 esitettyihin kemiallisesti läheisiin yhdisteisiin sekä kaupallisesti käytettyyn kefeemiyhdisteeseen "Cephtazidime", suoritettiin antibakteerinen vertailukoe.
1. Koemikro-organismit S. a. : Staphylococcus aureus 308A-1 E. c. : Escherichia coli NIHj JC-2 E. cl: Enterobacter cloacae IFO 12937 S. m. : Serratia marcescens IFO 12648 2. Koemenetelmä
Minimaalinen inhibitiokonsentraatio (MIC) määritettiin koe-yhdisteille käyttäen agarlaimennusmenetelmää. Tässä menetelmässä 1, 0 ml:sta koeyhdisteen vesiliuosta tehtiin laimennos-sarja, jotka kaadettiin petrimaljoihin koetta varten. Tämän jälkeen maljoihin kaadettiin 9,0 ml Trypticase soija-agaria ja sekoitettiin. Sekoitetuille agarlevyille siirrostettiin silmu-kallinen koemikro-organismin bakteerisuspensiota (noin 10® CFU/ml).
Maljoja inkuboitiin 37*C:ssa 18 tuntia, minkä jälkeen määritettiin alin koeyhdisteen konsentraatio väliaineessa, joka konsentraatio ilmeisesti esti mikro-organismin kasvun täydellisesti. Tätä konsentraatiota pidettiin minimaalisena inhi-bitiokonsentraationa (MIC).
3. Koetulokset . Koetulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa, joista ilmenee, että keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on aikaisemmin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna parempi antibak-teerinen vaikutus kliinisesti tärkeisiin mikro-organismeihin.
43 85858
Koeyhdisteet •«»-fN .
l-Ac/^-r^] A* N COO"
OR
Keksinnön mukaiset yhdisteet (jug/ml)
Esim· R A S.a. B.C. E.c 1. Sjn.
No .
2 CH3 —0.2 <0.1 0.78 0.39 (a) · 3 C2H5 0.39 <0.1 0.78 0.2 13 CH3 9 0.78 <0.1 0.39 0.2 0») — N^N -<, 14 C2H5 1.56 <0.1 0.78 0.39 sca3 (c) 19 CH3 _II 0.78 <0.1 0.2 0.2 CH3 85858 44
Kemiallisesti läheiset vgrtailuvhdisteet
Esim- no· R A S.a. E.c. B.cl. S.m.
EP 62321 Analogxnen esimerkille ^ 1.56 0.39 -6.25 0.39 (R=C2H5) CH3 —N 3.13 0.39 3.13 0.78 CH3 EP 164113 11 C2H5 -i—L56 °·* 1M °·2 © 12 ce3 033 1.56 0.2 0.78 0.39 . - * HH2v/S >
Markkinoiti X || ®/f\ dim·**1' * γ"°°ΝΗ "\_/ 6,25 °·39 25 0.39 N)-|-
COONS
Se kuinka tämän keksinnön mukainen yhdiste (I), sen suolat tai esterit valmistetaan, kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavas-sa. Seuraavassa selitetyt menetelmät ovat kaikki reaktioina 85858 sinänsä tavanomaisia, ja niiden kanssa analogisia menetelmiä voidaan myös käyttää.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, jotka on mainittu alla.
Valmistusmenetelmä (1)
Yhdiste (I) voidaan syntetisoida saattamalla kaavan (^v^kCHsA ® coo® [II] mukainen 7-aminoyhdiste, jossa symbolit Z, r4, r13 ja A+ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai sen suola tai esteri reagoimaan kaavan (tähän yhdis- l| teeseen viita-
N-L
—^C-COOH taan seuraavas- H sa nimellä ·; .* N~QB3 "Rb0H") mukaisen karboksyylihapon kanssa, jossa symbolit Rl ja R3 'tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolan tai reaktiivi-sen johdannaisen kanssa.
Tämä on menetelmä 7-aminoyhdisteen (II) tai sen suolan tai esterin (7-aminoyhdisteestä (II) ja sen suolasta ja esteristä käytetään seureavassa usein yksinkertaistettua lyhennettä 7-aminoyhdiste (II)) saattamisesta asylointiin karboksyylihapon RboH tai sen suolan tai reaktiivisen johdannaisen kanssa. Tässä menetelmässä karboksyylihappoa Rb()H käytetään vapaassa muodossa, sen suolana tai reaktiivisena johdannaisena 7-amino-:*· · yhdisteen (II) 7-aminoryhmän asyloivana aineena. Konkreetti- ... : semmin, vapaata happoa R^OM tai vapaan hapon R^oh reaktiivista 46 85858 johdannaista, joista mainittakoon epäorgaanisen emäksen suola, orgaanisen emäksen suola, happohalidi, happoatsidi, happoan-hydridi, sekahappoanhydridi, aktiivinen amidi, aktiivinen esteri tai aktiivinen tioesteri, käytetään asyJointiin. Voidaan mainita, muiden muassa, epäorgaanisten emästen suoloina alkalimetallisuolat (esim. natriumsuola, kaliumsuola, jne.) tai ma^-alkalimetallisuolat (esim. kalsiumsuola, jne.); orgaanisten emästen suoloina trimetyyliamiinisuola, trietyyliamii-nisuola, tert-butyylidimetyyliamiinisuola, dibentsyylimetyyli-amiinisuola, bentsyylidimetyyliamiinisuola, N,N-dimetyyliani-liinisuola, pyridiinisuola tai kinoliinisuola; happohelidina happokloridi tai happobromidi; sekahappoanhydridinä mono-C^-g-alkyylikarbonihapposeka-anhydridi (esim. vapaan hapon RbOH sekahappoanhydridi, esimerkiksi monometyylikarbonihapon, mono-etyylikarbonihapon, monoisrpropyylikarbonihapon, monoisobutyy-likarbonihapon, mono-tert-butyylikarbonihaprn, monobentsyyli-karbonihapon, mono(p-nitrobentsyyli)karbonihapon tai monoal-lyylikarbonihapon kanssa), Cj_g alifaattinen karbonihapposeka-anhydridi (esim. vapaan hapon RbOH sekahappoanhydridi esime -kiksi etikkahapon, trikloorietikkahapon, syaanirtikkahapon, propionihppon, voihapon, isovoihapon, valeriaanahapon, isova-leriaanahapon, pivaloyylihapon, trifluorietikkahapon, trikloo-rietikkahapon tai asetoetikkahapon kanssa), 07.^2 aromaattinen karboksyylihapposeka-anhydridi (esim. vapaan hapon RbOH sekahappoanhydridi esimerkiksi bentsoehapon, p-toluhapon tai p-klooribentsoehapon kanssa), orgaaninen sulfonihapposeka-anhyd-ridi (esim. vapaan hapon RbOH sekah ppoanhydridi esimerkiksi metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihppon kanssa); aktiivisena amidina, amidi typpeä sisältävän heterosyklisen yhdisteen kanssa (esim. vapaan hapon RbOH happoamidi esimerkiksi pyratsolin, imidatsolin tai bentsotriatsolin kanssa, näiden typpeä sisältävien hetero-syklisten yhdisteiden ollessa valinnaisesti substituoitu ennen mainitulla Cj_g-alkyyliryhmällä, Ci-g-alkoksiryhmällä, halo-geeniatomilla, oksoryhmällä, tioksoryhmällä tai C^_g-alkyyli-• tieryhmällä). Aktiivisena esterinä voidaan käyttää kaikkia : niitä, joita käytetään samaan tarkoitukseen ^Q-laktaamin ja 47 85858 peptidisynteesin piirissä, joista esimerkkejä ovat, - orgaanisen fosforihappoesterin (esim. dietoksifosforihappoesterin tai difenoksifosforihapon) lisäksi -, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, syanometyyliesteri, pentakloorife-nyyllesteri, N-hydroksisukkinimidiesteri, N-hydroksiftalimidi-esteri, 1-hydroksibentsotriatsoliesteri, 6-kloori-l-hydroksi-bentsotriatsoliesteri, l-hydroksi-lH-2-pyridoniesteri. Esimerkkejä aktiivisesta tioesteristä voivat olla esterit aromaattisten heterosyklisten tioliyhdisteiden (esim. 2-pyridyy-litioliesteri, 2-bentsotiatsolyylitioliesteri, näiden heterosyklisten renkaiden ollessa substituoitu ennen mainitulla Ci-g-alkyyliryhmällä, Ci_g-alkoksiryhmällä halogeeniatomilla tai Cj-g-alkyylitioryhmällä) kanssa. Toisaalta, 7-aminoyhdis-tettä (II) voidaan käyttää vapaana emäksenä, sen suolana tai esterinä. Esimerkkejä 7-aminoyhdisteen (II) suoloista ovat epäorgaaniset emässuolat, ammoniumsuola, orgaaniset emässuo-lat, epäorgaaniset happoadditiosuolat tai orgaaniset happo-additiosuolat. Epäorgaanisina emässuoloina voidaan mainita alkalimetallisuolat (esim. natriumsuolat tai kaliumsuolat) ja maa-alkalimetaalisuolat (esim. kalsiumsuolat); orgaanisina emässuoloina esimerkiksi trimetyyliamiinisuolat, trietyyli-amiinisuolat, tert-butyylidimetyyliamiinisuolat, dibentsyyli-... metyyliamiinisuolat, bentsyylidimetyyliamiinisuolat, N,N-di- metyylianiliinisuolat, pyridiinisuolat tai kinoliinisuolat; epäorgaanisina happamina additiosuoloina esimerkiksi hydro-kloridit, sulfaatit, nitraatit tai fosfaatit; ja orgaanisina '··' happamina additiosuoloina formaatit, asetaatit, trifluoriase- taatit, metaanisulfonaatit tai p-tolueenisulfonaatit. 7-amino-yhdisteen (II) estereinä voidaan myös laskea esterit, joihin on jo viitattu yhdisteen (I) esterijohdannaisina, konkreettisemmin Ci_g-alkyyli*esteri, C2-6~alkenyyliesteri, C3_iQ-syk-loalkyyliesteri, C3_g-sykloalkyyli-Cj-g-alkyyliesteri, Cg_io~ . .·. aryyli*esteri , C7_i2~aralkyyli*esteri, di-Cg_io-aryyli-metyy- .·]·, liesteri, tri-Cg_3Q-aryyli-metyyliestrri tai C2-6-alkanoyyli- oksi-Ci_g-alkyyl^esteri. Lähtöaine R^OH sekä sen suolat ja reaktiiviset johdannaiset voidaan helposti valmistaa tunne-'·' tuilla tai niiden lisäksi analogisilla menetelmillä. Reaktio- 48 85858 seoksesta eristämisen jälkeen yhdisteen RbOH reaktiivisen johdannaisen voidaan antaa reagoida 7-aminoyhdisteen (II) kanssa, tai ennen eristystä sen voidaan antaa reagoida reak-tioseoksena, joka käsittää yhdisteen RbOH reaktiivisen johdannaisen, 7-aminoyhdisteen (TI) kanssa. Silloin, kun karbok-syylihappoa RbOH käytetään vapaan hapon tai suolan tilassaan, käytetään sopivaa fuusioivaa ainetta. Fuusioivina aineina voidaan laskea N,N'-di-substituoidut karbodi-imidit esim.
N,N'-di-sykloheksyy]ikarbodi-imidi; atsoiidit esim. N,N'-kar-bonyylidi-imidatsoli tai Ν,Ν'-tiokarbonyylidi-imidatsoli; vedenpoistoaineet esim. N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihyd-rokinoliini, fosforioksikloridi tai alkoksiasetyleeni; 2-halo-geenipyridiniumsuolat esim. 2-kloori-pyridiniummetyylijodidi tai 2-fluoripyridiniummetyylijodidi. Reaktioiden, joissa näitä fuusioivia aineita käytetään, katsotaan etenevän karboksyyli-hapon RbOH reaktiivisten johdannaisten kautta. Nämä reaktiot suoritetaan yleensä liuottimessa, joka ei vaikeuta reaktiota.
Näistä liuottimista esimerkkejä voivat olla eetterit, joista mainittakoon dioksaani, tetrrhydrofuraani, dietyylieetteri, tert-butyylimetyylieetteri, di-isopropyylieetteri tai etylee-niglykolidimetyylieetteri; esterit kuten etyyliformaatti, etyyliasetaatti tai n-butyyliasetaatti; halogenoidut hii1!-vedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, trikleeni tai 1,2-dikloorietaani; hiilivedyt kuten n-heksaani, bentseeni tai tolueeni; amidit kuten formamidi, N,N-dimetyyli-formamidi tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidi; ketonit kuten asetoni, metyylietyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni; tai nitrii-lit kuten asetonitriili tai propionitriili, ja lisäksi, dime-tyylisulfoksidi, sulfolaani, heksametyylifosforamidi tai vesi, yksinään tai yhdessä. Asyloivan aineen (RbOH) tai sen suolan tai reaktiivisen johdannaisen määrä on tavallisesti 1...5 mol, edullisesti 1...2 mol, suhteessa 1 mooliin 7-aminoyhdistettä (II). Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä -80...80 °C, edullisesti -40...50 °C, edullisimmin -30.. 30 °C. Reaktioaika vaihtelee 7-aminoyhdisteen (II) ja karboksyylihepon RbOH tai sen suolan tai reaktiivisen johdannaisen lajeista, liuottimen I
lajeista (lisäksi seossuhteesta silloin, kun käytetään seos-
P
49 8 5 8 5 8 liuottimia) ja reaktiolämpötiloista riippuen, mutta se on tavallisesti välillä yhdestä minuutista 72 tuntiin, edullisesti 15 minuutista kolmeen tuntiin. Silloin, kun käytetään hap-pohalidia asyloivana aineena, reaktio voidaan suorittaa happamuutta alentavan aineen läsnäollessa vapautuvan vetyhaloge-nidin reaktiosysteemistä poistamistarkoitusta varten. Happamuutta alentavista aineista esimerkkejä voivat olla epäorgaaniset emäkset, joista mainittakoon natriumkarbonaatti, kalium-karbonaatti, ka 1 siumkarbonaatti tai nr’triumvetykarbonaatti ; tertiääriset amiinit, joista mainittakoon trietyyliamiini, tri(n-propyyli)amiini, tri(n-butyyl?)amiini, di-isopropyyli-etyyliamiini, sykloheksyylidimetyyliamiini, pyridiini, luti-diini, γ-kollidiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, N-metyylipiperi-diini, N-metyylipyrrolidiini tai N-metyylimorfoliini tai alky-leenioksidit, joista mainittakoon propyleenioksidi tai epi-kloorihydriini.
7-aminoyhdiste (II) voidaan syntetisoida saattamalla yhdiste, jonka kaava on KH.JT Λ. R13
Ni—p (ix)
COOH
(jossa symboli R5 tarkoittaa hydroksyyliryhmää, asyylioksi-ryhmää, karbamoyylioksiryhmää, substituoitua karbamoyylioksia tai halogeeniatomia, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty) tai sen suola tai esteri, reagoimaan imidatsoliyhdisteen kanssa, jonka kaava on A' (A' tarkoittaa valinnaisesti substituoitua imidatsolia, joka muodostaa kon-dersoidun renkaan 2,3- tai 3,4-asemassa) tai sen suolan kanssa.
Lähtöaineena toimiva yhdiste (IX) tai. sen suola tai esteri on yhdiste, joka voidaan helposti valmistaa tavanomaisilla mene-’ telmillä tai niiden kanssa analogisilla menetelmillä, yhdis- : teen (IX) suoloina ja estereinä voidaan mainita samat kuin ne, ! 50 85858 jotka mainittiin yhdisteelle (II).
Symbolin r5 edustamana asyylioksiryhmänä voidaan myös tässä käyttää yllämainittua asyyli+oksiryhmää, jolloin er ityisen edullisia ovat asetoksi, klooriasetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi, pivaloyylioksi, 3-oksobutyryylioksi, 4-kloori- 3-oksobutyryylioksi, 3-karboksipropionyylioksi, 4-karboksi-butyryylioksi, 3-etoksikarbamoyylipropionyylioksi, bentsoyyli-oksi, o-karboksibentsoyylioksi, o-(etoksikarbonyylikarbamoyy-li)bentsoyylioksi ja o-(etoksikarbonyylisulfamoyyli)bentsoyy-lioksi. Symbolin R^ edustamana substituoi tuna karbamoyyl ioksiryhmänä voidaan myös tässä käyttää yllämainittuja yhdisteitä, jolloin erityisen edullisia ovat metyylikarbamoyylioksi ja Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylioksi. Symbolin R5 tarkoittamia halo-geeniatomeja ovat edullisesti kloori, bromi ja jodi. Imidat-soliyhdisteen a' ja sen suolojen suhteen tullaan seuraavassa antamaan yksityiskohtainen selitys.
ylläesitetty reaktio käy yhtälailla myöskin siinä tapauksessa, että 7-asemassa oleva aminoryhmä on suojattu. Haluttaessa suojaryhmä voidaan poistaa reaktion jälkeen 7-aminoyhdisteen (II) saamiseksi.
Karboksyylihappo (RbOH) tai sen suola tai reaktiivinen johdannainen voidaan helposti valmistaa tunnetulla menetelmällä ; tai sellaisen kanssa analogisella menetelmällä.
Valmistusmenetelmä 2
Yhdiste (I) voidaan myös syntetisoida saattamalla yhdiste, jonka kaava on «vN r S II cojH-f—f -v. / Il 1 ä
" COOH
ov [X] 51 85858 jossa r5 on hydroksyyliryhmä, asyylioksiryhmä, karbamoyylioksiryhmä, substituoitu karbamoyylioksiryhmä tai halogeeniatomi, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai sen suola tai esteri reagoimaan kaavan a' mukaisen imidat-soliyhdisteen kanssa (A* tarkoittaa valinnaisesti substituoi-tua imidatsolia, joka muodostaa kondensoituneen renkaan 2,3-tai 3,4-asemassa) tai sen suolan kanssa.
Tässä reaktiossa imidatsoliyhdiste A^ tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen (X) tai sen suolan tai esterin kanssa (yhdisteeseen (X) ja sen suolaan ja esteriin viitataan seu-raavassa usein yksinkertaisesti nimellä yhdiste (X)) nukleo-fiilisen substituution aiheuttamiseksi siten, että saadaan yhdistettä (I) .
Yhdisteessä (X), on, myös tässä, hydroksyyliryhmä, asyyli-oksiryhmä, karbamoyylioksiryhmä, substituoitu karbamoyylioksiryhmä tai halogeeniatomi Yhdistettä (X) voidaan käyttää vapaassa tilassa, sen suoloina tai estereinä. Yhdisteen (X) suolat ja esterit ovat niitä, jotka on mainittu 7-aminoyhdis-teen (II) suoloina ja estereinä edellä olevassa valmistusmenetelmässä (1). Yhdiste (X), sen suola ja esteri voidaan hel-··. posti valmistaa tunnetuilla menetelmillä tai niiden kanssa analogisilla menetelmillä. Toisaalta, imidatsoliyhdiste A' on valinnaisesti substituoitu kondensoituneen renkaan 2,3- tai 3,4-asemaan muodostava imidetsoli. Tällainen kondensoitunut rengas tarkoittaa yhdistymisen muotoa imidatsolirenkaan ja 5...6-jäsenisen aromaattisen heterosyklisen renkaan välillä. Näin kondensoitunut rengas voi olla edelleen kondensoitunut toisen aromaattisen renkaan tai aromaattisen heterosyklisen renkaan kanssa. Kondensoituneen renkaan 2,3- tai 3,4-asemaan muodostava valinnaisesti substituoitu imidatsoli (A') voidaan esittää yleiskaavalla (A^ ) tai (A2 ): T Β··'Γ-Β s,:- rV [*!'3 K-ί V 8=1 X-Ngi!' 5 2 Λ _ . I__ 85 858 ja ryhmä A+ yhdisteessä (I), joka on tarkoitus syntetisoida saattamalla yhdiste (X) reagoimaan yhdisteen (A^ ) tai sen suolan kanssa, tarkoittaa yllämainittua ryhmää A^, ja A+-ryhmä yhdisteessä (I), joka on tarkoitus syntetisoida saattamalla yhdiste (X) reagoimaan yhdisteen (A2 ) tai sen suolan kanssa, tarkoittaa yllämainittua ryhmää A2. Symboli B kondensoidun imidatsolin (A^ ) ja (A2 ) kaavassa tarkoittaa samaa kuin symboli B ylläesitetyissä ryhmissä (A^) ja (A2). Näin ollen yhdistettä (A* ) esittää esimerkiksi
I_! [_! I
N-- !i==vN^i ‘ ’ H-=\P · ja yhdiste CA2P voidaan ilmaista seuraavasti: p fi o ;v. py rx !f=i · &=! Λ on S=J !fc=i . H=1
? X? X
-V Lj · »=! 53 85858
Substituentit R11' ja Ria' imidatsoliyhdisteessä A' ovat niitä/ jotka on mainittu ryhmän A substituentteina R11 ja Ria. Ja yhdisteessä (A1' ) imidatsolirenkaan 5,6-asema voi olla kondensoitunut alisyklisen renkaan, aromaattisen renkaan tai heterosyklisen renkaan kanssa, joista esimerkkejä voivat olla <fr> 9ν··>
Hli' , ^ >8‘ z' ( x><8lir i_I B 'li N=J\ V n=L \ *
Edellä B: llä ja R12' :11a on sama merkitys kuin edellä on määritelty. Edellä mainitut substituentit R11' ja Ria' voivat olla edelleen substituoituja. Imidatsoliyhdistettä A' voidaan käyttää sen suoloina, joista esimerkkejä voivat olla epäorgaaniset happoadditiosuolat esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti tai fosfaatti, tai orgaaniset happoadditiosuolat esim. formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, metaanisulfonaatti tai p-tolueenisulfonaatti. Imidatsoliyhdiste A' ja sen suola voidaan syntetisoida, yleensä, tunnetuilla kirjallisuusviitteissä kuvatuilla menetelmillä tai niiden kanssa analogisilla menetelmillä.
:'v; Nukleofiilinen substituutio yhdisteeseen (X) imidatsoliyhdisteellä A' tai sen suolalla on sinänsä tunnettu reaktio, joka tavallisesti suoritetaan liuottimessa, esimerkiksi eettereissä, estereissä, halogenoiduissa hiilivedyissä, hiilivedyissä, 54 85858 amideissa, ketoneissa, nitriileissä tai vedessä, joita käytetään valmistusmenetelmässä (1). Lisäksi alkoholeja, joista mainittakoon metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, etyleeniglykoli tai 2-metoksietanoli, voidaan käyttää yhtä hyvin. Kun imidatsoliyhdiste A' tai sen suola on nestemäisessä tilassa, sitä voidaan joskus käyttää suurena ylimääränä (esim.
10. . . 200 mol) suhteessa yhdisteeseen (X) sen antamiseksi toimia myös kuten liuotin. Tässä tapauksessa edellä mainittujen liuottimien käyttö on tarpeetonta, tai imidatsolia A' tai sen suolaa voidaan käyttää seosliuottimena minkä tahansa edellä mainituista liuottimista kanssa.
Tapaus, jossa R9 on asyylioksiryhmä, karbamoyylioksiryhmä tai s ubs ti tuoi tu karbamoyy1i oks i ryhmä
Edullisia liuottimia ovat vesi ja veteen sekoittuvien orgaanisten liuottimien ja veden seosliuottimet. Veteen sekoittuvien orgaanisten liuottimien joukossa esimerkkejä edullisista ovat asetoni, metyylietyyliketoni ja asetonitriili. Nukleofii-lisen reagenssin A' tai sen suolan määrä on tavallisesti noin 1. . . 5 moolia, edullisesti noin 1. . . 3 moolia, suhteessa 1 mooliin yhdistettä (X). Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka vaihtelee noin 10. . . 100 * C, edullisesti noin 30...80 ' C. Reaktioaika riippuu yhdisteen (X) ja yhdisteen A' tai sen suolan lajeista, liuottimien lajeista (seostussuhteista silloin, kun käytetään seosliuottimia), tai reaktiolämpötilasta, ja vaihtelee tavallisesti 30 minuutista viiteen vuorokauteen, edullisesti yhdestä tunnista viiteen tuntiin. Reaktio suoritetaan edullisesti pH:ssa 2...8, edullisesti lähellä neutraalia 55 85858 pH:ta, se on, pHrssa 5...8. Reaktio edistyy haitatta tavallisesti 2...30 jodidi- tai tiosyanaattiekvivalentin läsnäollessa. Näistä suoloista esimerkkejä ovat natriumjodidi, kalium-jodidi, natriumtiosyanaatti ja kaliumtiosyanaatti. Edellä mainittujen esimerkein valaistujen suolojen lisäksi voidaan joskus käyttää pinta-aktiivista kvaternääristä ammoniumsuolaa, joista mainittakoon trimetyylibentsyyliammoniumbromidi, tri-etyylibentsyyliammoniumbromidi tai trietyylibentsyyliammonium-hydroksidi reaktion antamiseksi edistyä tasaisesti (engl. smoothly).
»
Tapaus, jossa R5 on hydroksyyliryhmä
Reaktio voidaan suorittaa orgaanisen fosforiyhdisteen läsnäollessa tavalla, joka kuvataan Japanissa hakemusjulkaisussa f^okai), nro Sho 58-43979. Esimerkkejä orgaanisesta fosfori-yhdisteestä ovat o-fenyleenifosforikloridaatti, o-fenyleeni-fosforifluoridaatti, metyyli-o-fenyleenifosfaatti, etyyli-o-fenyleenifosfaatti, propyyli-o-fenyleenifosfaatti, isopropyy- li-o-fenyleenifosfaatti, butyyli-o-fenyleenifosfaatti, isobu-tyyli-o-fenyleeni fosfaatti, sek-butyyli-o-fenyleeni fosfaatti, sykloheksyyli-o-fenyleenifosfaatti, fenyyli-o-fenyleenifos-faatti, p-kloorifenyyli-o-fenyleenifosfaatti, p-asetyylifenyy-1i-o-fenyleenifosfaatti, 2-kloorietyyli-o-fenyleenifosfaatti, 2.2.2- trikloorietyyli-o-fenyleenifosfaatti, etoksikarbonyyli-metyyli-o-fenyleenifosfaatti, karbamoyylimetyyli-o-fenyleeni-fosfaatti, 2-syanoetyyli-o-fenyleenifosfaatti, 2-metyylisul-fonyylietyyli-o-fenyleenifosfaatti, bentsyyli-o-fenyleenifos-faatti, 1,l-dimetyyli-2-propenyyli-o-fenyleenifosfaatti, 2-propenyyli-o-fenyleenifosfaatti, 3-metyyli-2-butenyyli-o-fe-nyleenifosfaatti, 2-tienyylimetyyli-o-fenyleenifosfaatti, 2-furfuryylimetyyli-o-fenyleeni fosfaatti, bis-o-fenyleenipyro-fosfaatti, 2-fenyyli-1,3,2-bentsodioksafosfoli-2-oksidi, 2-(p-kloori fenyyli)-1,3,2-bentsodioksafosfoli-2-oksidi, 2-butyyli- 1.3.2- bentsodioksafosfoli-2-oksidi, 2-ani1iino-1,3,2-bentso- • dioksafosfoli-2-oksidi, 2-fenyylitio-l,3,2-bentsodioksafos- 56 85858 foli-2-oksidi, ?-metoksi-5-metyyli-l,3,2-bentsodioksafosfoli-2-oksidi, 2-kloori-5-etoksikarbonyyli-l,3,2-bentsodioksafos-foli-2-oksidi, 2-metoksi-5-etoksikarbonyyli-l,3,2-bentsodiok-safosfoli-2-oksidi, 5-etoksikarbonyyli-2-fenyyli-l,3,2-bentso-dioksafosfoli-2-oksidi, 2,5-dikloori-l,3,2-bentsodioksafosfΟΙ i-2-ok s id i , 4-kloori-2-metoksi-l,3,2-bentsodioksafosfoli-2-oksidi , 2-metoksi-4-metyyli-l,3,2-bentsodioksafosfoli-2-oksi-di, 2,3-naftaleenimetyylifosfaatti, 5,6-dimetyyli-2-metyyli-oksi-1,3,2-bentsodioksafosfoii-2-oksidi, 2,2-dihydro-4,5,6,7-tetrakloori-2,2,2-trimetoksi-l,3,2-bentsodioksafosfoli, 2,2-dihydro-4,5,6,7-tetrakloori-2,2,2-trifenoksi-1,3,2-bentsodi-oksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2-etyleenidioksi-2-metoksi-l,3,2-bentsodioksafosfoli, 2,2-dihydro-bentsyyli-2,2-dimetoksi- 1.3.2- bentsodioksafosfoli, 2,2-dihydro-4,5-bentso-2,2,2-trimetoksi-l ,3,2-bentsodioksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2,2-trifenok-si-1,3,2-bentsodioksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2-(o-fenyleenidi-oksi)-2-fenoksi-1,3,2-bentsodioksafosfoli, 2-kloori-2,2-di-hydro-2,2-(o-fenyleenidioksi)-1,3,2-bentsodioksafosfoli, 2,2-dihydro-2-metoksi-2,2-(o-fenyleenidioksi)-1,3,2-bentsodioksafosfoli , 2,2-dihydro-2,2,2-dihydro-2,2,2-trikloori-l,3,2-bent-sodioksafosfoii, 9,10-fenantreenidioksitrimetoksi-fosfori, o-fenyleenifosforikloridiitti , o-fenyleenifosforibromidiitti, o-fenyleeni fosfori fluoridiitti, metyyli-o-fenyleeni fosfiitti , butyyli-o-fenyleenifosf iitti, metoksikarbonyylimetyyli-o-fenyleenifosf iitti , fenyyli-o-fenyleenifosfiitti, p-kloori (tai p-nitro)fenyyli-o-fenyleenifosfiitti, 2-fenyyli-l,3,2-bentsodioksafosfoli , bis-o-fenyleenipyrofosfiitti, 2-metoksi-5-me-tyyli-1,3,2-bentsodioksafosfoli, 5-asetyyli-2-fenoksi-1,3,2-bentsodioksafosfoli, 9,10-fenantreenifosforikloridiitti, 2-kloori-4-metyyli-l,3,2-bentsodioksafosfoli, 5-etoksikarbonyy-li-2-fenyyli-l,3,2-bentsodioksafosfoli, 2-kloori-2-tiokso- 1.3.2- bentsodioksafosfoli, 2-fenoksi-2-okso-l,3,2-bentsodiat-safosfoli, 2-fenoksi-l,3,2-bentsodioksa-atsafosfoli, 2,2-di-hydro-2-okso-2-metoksi-4,5-dimetyyli-l,3,2-dioksafosfoli, 2.2- dihydro-2-okso-2-kloori-4,5-dimetyyli-l,3,2-dioksafosfoli, 2.2- dihydro-2-okso-2-(1-imidatsolyyli)-4,5-dimetyyli-l,3,2- tl 57 85858 dioksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2-etyleeni-dioksi-2-metoksi-4,5-dimetyyli-1,3,2-dioksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2-dimetoksi-2-fenoksi-4,5-dimetyyli-l,3, 2-dioksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksi-4,5-dimetyyli-l,3,2-dioksafosfoli, 2,2-dihydro- 2.2.2- trifenoksi-4,5-dimetyyli-l,3,2-dioksafosfoli, 2,2-di-bydro-2,2,2-trietoksi-4,5-di fenyyli-1,3,2-dioksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksi-4,5-di fenyyli-1,3,2-dioksafosfoli, 2.2- dihydro-2-okso-2-metoksi-4,5-difenyyli-1,3,2-dioksafos-foli, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksi-l,3,2-dioksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksi-4-fenyyli-1,3,2-dioksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksi-4-metyyli-l,3,2-dioksafosfoli, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksi-4-metyyli-5-fenyylikarbamoyyli-l,3,2-dioksafosfoli , 2,2,4,5,6,7-heksahydrQ-2,2,2-trimetoksi-l,3,2-bentsodioksafosfoli, 2,2'-oksibis(4,5-dimetyyli-2,2-dihydro- 1.3.2- dioksafosfoli) ja 2,2'-oksibis(4,5-dimetyyli-2,2-dihyd-ro-1,3,2-dioksafosfoli-2-oksidi).
Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, kunhan se ei vain vaikeuta reaktiota, ja, edullisesti, ennen mainittuja eettereitä, estereitä, halogenoituja hiilivetyjä, hiilivetyjä, amideja, ketoneja ja nitriilejä voidaan käyttää yksinään tai niiden seoksena. Erikoisesti dikloorimetaanin, asetonitriilin, .·*. formamidin, formamidin ja asetonitriiIin seoksen tai dikloori-:·. metaanin ja asetonitriilin käyttö saa aikaan suunnilleen edul lisen tuloksen. Nukleofiilisen reagenssin A' tai sen suolan ja orgaanisen fosforiyhdisteen määrät ovat vastaavasti, suhteessa 1 mooliin yhdistettä (X), noin 1...5 moolia ja noin 1...10 moolia, edullisemmin noin 1...3 moolia ja noin 1...6 moolia. Reaktio suoritetaan lampötilavälillä noin -80...50 °C, edullisesti noin -40...40 °C. Reaktioaika on tavallisesti välillä yhdestä minuutista 15 tuntiin, edullisesti viidestä minuutista kahteen tuntiin. Reaktiosysteemiin voidaan lisätä orgaanista ; emästä. Orgaanisena emäksenä esimerkkejä voivat olla amiinit, . joista mainittakoon trietyyliamiini , tri-(n-butyyli) amiini , di-(n-butyyli)amiini, di-isobutyyliamiini, disykloheksyyli-amiini tai 2,6-lutidiini. Lisättävän emäksen määrä on edullisesti noin 1...5 moolia suhteessa 1 mooliin yhdistettä (X).
V
58 85858
Tapaus, jossa R$ on halogeeniatomi
Edullisia liuottimia ovat ennen mainitut eetterit, esterit, halogenoidut hiilivedyt, hiilivedyt, amidit, ketonit, nitrii-lit, alkoholit ja vesi. Käytettävän nukleofiilisen reagenssin A' tai sen suolan määrä on tavallisesti, suhteessa yhteen mooliin yhdistettä (X), noin 1...5 moolia, edullisesti noin 1...3 moolia. Reaktio suorite aan lämpötilavälillä noin 0...80 °C, edullisesti noin 20...60 °C. Reaktioaika on tavallisesti 30 minuutista 15 tuntiin, edullisesti 1...5 tuntia.
Reaktion kiihdyttämiseksi reaktio voidaan suorittaa dehalo-genoivan aineen läsnäollessa. Tällaisina dehalogenoivina aineina voidaan laskea valmistusmenetelmässä (1) mainitut happamuutta alentavat aineet, joista mainittakoon epäogaaniset emäkset, tertiääriset amiinit ja alkyleenioksidit, vaikka myös nukleofiilisen reagenssin A' tai sen suolan itsensä voidaan antaa toimia dehalogenoivana aineena. Tässä tapauksessa, yhdistettä A tai sen suolaa käytetään määränä kaksi moolia tai enemmän suhteessa yhteen mooliin yhdistettä (X). Halogeeni-atomista, jota esittää r5, esimerkkejä ovat kloori, bromi ja jodi, ja edullisesti jodi. Yhdiste (X), jossa R5 on jodi, voidaan valmistaa helposti menetelmän mukaan, joka kuvataan, esimerkiksi Japanissa hakemusjulkaisussa (Kokai), nro Sho 58-57390, tai sen kanssa analogisella menetelmällä.
Yhdiste (X) voidaan helposti valmistaa tunnetulla menetelmällä tai sen kanssa analogisella menetelmällä.
Valmistusmenetelmä (3)
Paitsi edellä esitetyillä valmistusmenetelmillä (1) ja (2) ·. yhdiste (I) (jossa R3 tarkoittaa valinnaisesti substituoitua hiilivetytähdettä) (tähän yhdisteeseen viitataan nimellä yhdiste (I ) tai sen suola tai esteri) voidaan myös valmistaa seuraavassa esitettävällä valmistusmenetelmällä (3).
85858
Reaktiokaavio on seuraavanlainen: 8 Λ? *—
I 0^-»\-Λα',Α®+Η 0H
[v; \i co° _> S-l^/CONH ——[^ZvV^ \)R>* 000 [11 ] jossa symboli tarkoittaa valinnaisesti substituoitua hiilivetytähdettä ja symbolit Z, r1, r4, r13 ja a tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.
Tämä on menetelmä yhdisteen (i') tai sen suolan tai esterin (yhdisteestä (X') ja sen suolasta ja esteristä voidaan seu-raavassa käyttää pelkkää lyhennettä yhdiste (i')) valmistamiseksi saattamalla kaavan r3 oh tai sen reaktiivinen johdannainen reagoimaan hydroksi-iminoyhdisteen (V) tai sen suolan tai esterin kanssa (yhdisteestä (V) ja sen suolasta ja este-ristä voidaan seuraavassa käyttää pelkkää lyhennettä hydroksi-iminoyhdiste (V)), mikä on sinänsä tunnettu eetteröintireak-tio.
tarkoittaa valinnaisesti substituoitua hiilivetytähdettä, joka on sama kuin se, johon viitataan R^jna. r3 OH:ta voidaan käyttää sellaisena kuin se on tai sen reaktiivisena johdan- • -i' ' naisena. RJ OH:n reaktiiviset johdannaiset ovat esitettävissä o * * kaavalle RJ y, jossa on yhdessä hydroksi-iminoyhdisteen (V) vetyatomin kanssa vapautuva ryhmä. Esimerkkejä yhdessä vety-atomin kanssa vapautuvasta ryhmästä Y.voivat olla halogeeni-atomi, sulforyhmä tai monosubstituoitu sulfonyylioksiryhmä.
' Esimerkkejä halogeeniatornista voivat olla kloori, bromi tai ' J- 60 85858 jodi. Esimerkkejä monosubstituoidusta sulfonyylioksiryhmästä voivat olla Cj^g-alkyylisulfonyylioksi-ja Cg-iQ-aryylisulfo-nyylioksiryhmät esim. metaanisulfonyylioksi, etaanisulfonyyli-oksi, bentseenisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi.
Silloin, kun käytetään yhdisteen (V) Ci_4~alkyylieetterijohdannaista, voidaan käyttää edellä mainittujen reaktiojohdannaisten lisäksi Ci_4-diatsoalkaania, joista mainittakoon diat-sometaani tai diatsoetaani, ja di-Ci_4-alkyylisulfaattia, joista mainittakoon dimetyylisulfaatti tai dietyylisulfaatti.
Yhdiste (V) voidaan valmistaa asyloimalla kuten mainittu edellä valmistusmenetelmässä (1) tai nukleofiilisellä substituutiolla, kuten mainittu edellä valmistusmenetelmässä (2). Reak-tiokaaviot ovat vastaavasti seuraavat:
*—4 /COQH +K8t-{—-j^Zvr"R
S 0J-^vAcb.a® ^Cfi C00e cm [XI] (tai sen suola tai reaktiivinen johdannainen) R4 ,, | +A'
^0B C00H
[X'3 (tai sen suola tai esteri) Lähtöaineet (XII) ja (x') voidaan helposti valmistaa tunnetulla menetelmällä tai sen kanssa analogisella menetelmällä.
Yhdiste RJ OH ja sen reaktiivinen johdannainen voidaan myös helposti valmistaa tunnetulla menetelmällä tai sen kanssa analogisella menetelmällä.
Menetelmän (3) yksityiskohtaiset reaktio-olosuhteet on esitetty seuraavassa: 85858 61 (3-1): Tapaus, jossa käytetään R3~OH:ta Käyttämällä sopivaa vedenpoistoainetta saatetaan hydroksi-lmmoyhdiste (V) reagoimaan yhdisteen R3 OH kanssa yhdisteen (i'’) syntetisoimiseksi. Esimerkkejä vedenpoistoaineesta voivat olla fosforioksikloridi, tionyylikloridi, dialkyyliatsodikar-boksylaatti (tavallisesti käytetty fosfiinin läsnäollessa) tai Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidi, ja edullisesti dietyyliatso-dikarboksylaatti trifenyylifosfiinin läsnäollessa. Reaktio, jossa käytetään dietyyliatsodikarboksylaattia trifenyylifosfiinin läsnäollessa, suoritetaan tavallisesti vedettömässä liuottimessa, kuten edellä mainituissa eettereissä tai hiilivedyissä. Suhteessa 1 mooliin yhdistettä (V), käytetään noin 1.. .1.5 moolia kutakin yhdisteistä R3 OH, etyyliatsodikarbok-sylaatti ja trifenyylifosfiini. Reaktio vaatii 1...4 vuorokautta lämpötilavälillä noin 0...50 °C.
(3-2): Tapaus, jossa käytetään R3**Y:tä
Reaktio yhdisteen R3 Y ja hydroksi-iminoyhdisteen (V) välillä on tavanomainen eetteröintireaktio, joka suoritetaan liuotti-messa. Esimerkkejä liuottimesta ovat myös tässä ne, jotka on mainittu edellä valmistusmenetelmässä (1), se on eetterit, esterit, hydratut hiilivedyt, hiilivedyt, amidit, ketonit, nitriilit, alkoholit, vesi tai minkä tahansa niiden seokset, edullisesti veteen sekoittuvan liuottimen ja veden seosliuotin '1 (esim. metanolin vesiliuos, etanolin vesiliuos, asetonin vesi- ; liuos ja dimetyylisulfoksidin vesiliuos). Reaktion voidaan myös antaa edistyä tasaisesti sopivan emäksen läsnäollessa.
Esimerkkejä emäksestä voivat olla epäorgaaniset emäkset, joista mainittakoon alkalimetallisuolat esim. natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, tai alkalimetal-• lihydroksidit esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi.
;Y: Tämä reaktio voidaan suorittaa puskuriliuoksessa, jonka pH on 7.5.. .8.5. Reagenssin R3 Y ja emäksen moolimäärät suhteessa 1 - ] mooliin lähtöyhdistettä (V) ovat vastaavasti noin 1...5 ja noin 1...10, edullisesti vastaavasti noin 1...3 ja noin 1...5.
85858
Reaktiolämpötila on välillä noin -30...100 °C, edullisesti noin 0...80 °C. Reaktioaika vaihtelee 10 minuutista 15 tuntiin, edullisesti 30 minuutista 5 tuntiin.
(3-3): Tapaus, jossa käytetään Ci_4-diatsoalkaania
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Liuottimena käytetään esimerkiksi ennen mainittuja eettereitä ja hiilivetyjä. Hydroksi-iminoyhdiste (V) liuotetaan liuottimeen, johon lisätään sitten diatsoalkaaniyhdisteen liuos, josta reaktio edistyy. Reagenssia käytetään, suhteessa 1 mooliin yhdistettä (V), määränä noin 1...10 moolia, edullisesti noin 1...5 moolia. Reaktio suoritetaan suhteellisen alhaisessa lämpötilassa välillä noin -50...20 °C, edullisesti noin -30...0 °C. Reaktioaika vaihtelee 1 minuutista 5 tuntiin, edullisesti 10 minuutista yhteen tuntiin.
(3-4): Tapaus, jossa käytetään di-Ci_4-alkyylisulfaattia
Reaktio suoritetaan tavallisesti vedessä tai veteen sekoittuvan liuottimen ja veden seosliuottimessa. Seosliuottimena mainitaan ne, jotka on mainittu valmistusmenetelmässä (3-2).
: Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi alkalimetallihydroksidin, joista mainittakoon natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi, läsnäollessa. Reagens-. käytetään määränä noin 0,5...10 moolia, edullisesti noin 1...2 moolia, suhteessa 1 mooliin yhdistettä (V). Reaktiolämpötila vaihtelee noin 20...100 °C, edullisesti noin 50...
100 °C. Reaktioaika vaihtelee 10 minuutista 5 tuntiin, edullisesti 30 minuutista 3 tuntiin.
Edellä mainitun valmistusmenetelmän (1)...(3) jälkeen suoritetaan tarvittaessa suojaryhmien poisto ja puhdistus tämän keksinnön mukaisen yhdisteen (I) saamiseksi. Menetelmät suo-: jaryhmien poistamiseksi ja puhdistamiseksi kuvataan seuraa- vassa: 63 85858
Menetelmä suojaryhmän poistamiseksi: Kuten ennen mainittu, ^-laktaamin ja peptidisynteesin piirissä aminoa suojaavia ryhmiä on tutkittu tarpeeksi, ja on luotu menetelmä aminoryh-*,. mien suojaamiseksi ja sen suojaryhmän poistamiseksi. On luotu myös menetelmä aminoa suojaavan ryhmän poistamiseksi, ja myöskin tässä keksinnössä suojaryhmien poistamiseksi voidaan käyttää tavanomaista tekniikkaa sellaisenaan. Esimerkiksi mono-ha]ogeeniasetyyliryhmä (klooriasetyyli, bromiasetyyli, jne.) voidaan poistaa käyttämällä tioureaa; alkoksikarbonyyliryhmä (metoksikarbonyy]i, etoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, jne.) voidaan poistaa käyttämällä happoa (esim. suolahappoa); aralkyylioksikarbonyyliryhmä (esim. bentsyylioksikarbonyyli, p-metyylibentsyylioksikarbonyyli tai p-nitrobentsyylioksikar-bonyyli) voidaan poistaa katalyyttisen pelkistyksen keinoilla; ja 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli voidaan poistaa käyttämällä sinkkiä ja happoa (esim. etikkahappoa). Toisaalta tapauksessa, jolloin yhdiste (I) välituotteena on esteröity, esteritähde voidaan poistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä tai sen kanssa analogisella menetelmällä. Esimerkiksi 2-metyylisulfonyyli— etyyliesteri voidaan poistaa käyttämällä alkalia; aralkyyli-esteri (bentsyyllesteri, p-metyoksibentsyyliesteri, p-nitro-bentsyyliesteri, jne.) voidaan poistaa käyttämällä happoa (esim. trifluorietikkahappoa) tai katalyyttisen pelkistyksen keinoin; 2,2,2-trikloorietyyliesteri voidaan poistaa käyttä-• mällä sinkkiä ja happoa (esim. etikkahappoa); ja silyyliesteri '·;- (esim. trimetyylisilyyliesteri tai tert-butyylidimetyylisilyy- ·... liesteri) voidaan poistaa käyttämällä ainoastaan vettä.
Menetelmä yhdisteen (I) puhdistamiseksi: Millä tahansa edellä mainituista yksityiskohtaisesti kuvatuista valmistusmenetelmistä (1)...(3) reaktioseoksessa valmistettu yhdiste (I), jolle tarpeellisuudesta riippuen on suoritettu suojaryhmien poisto suorittamalla edellä mainittu menetelmä, voidaan eristää ja puhdistaa tunnetulla menetelmällä, joista mainittakoon uutto, py]väskromatografia, saostus ja uudelleenkiteytys.
Toisaalta, täten eristetty yhdiste (I) voidaan muuntaa sitten 64 85858 halutuiksi fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tai hyöty-osuudeltaan epästabiileiksi myrkyttömiksi estereiksi.
Kefeemiyhdisteen ((I), Z=S) sulfoksidi ((I), Z = S->0) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste ((I), Z=S) tavanomaiseen hapetukseen. Kefeemirenkaan rikkiatomin hapetukseen sopivista hapettavista aineista esimerkkejä ovat happi, perhappo, hydro-peroksidi tai vetyperoksidi, ja perhappo voidaan aikaansaada sekoittamalla happoa peroksidin kanssa hapetuksen reaktiosys-teemissä. Tällaisina perhappoina käytetään usein peretikkahap-poa, perbentsoehappoa tai p-klooriperbentsoehappoa. Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, josta esimerkkejä ovat eetterit, joista mainittakoon dioksaani tai tetrahydrofuraani; halogenoidut hiilivedyt, joista mainittakoon dikloorimetaani, kloroformi tai klooribentseeni; orgaaniset hapot, joista mainittakoon muurahaishappo, etikkahappo, trifluorietikkahappo; tai amidit, joista mainittakoon dimetyyliformamidi tai dime-tyyliasetamidi. Reaktiolämpötila vaihtelee noin -20...80 °C, ja edullisesti lämpötila on niin alhainen kuin mahdollista, se vaihtelee noin -20...20 °C. On yleisesti tunnettua, että kun kefeemiyhdiste ((I), Z=S) saatetaan hapetukseen, muodostuu sulfoksidi, jolla on S-konfiguraatio. R- ja S-sulfoksidi voidaan erottaa käyttämällä hyväksi eroa liukoisuudessa niiden välillä tai eroa kuljetusnopeudessa kromatografiässä. Edellä mainittu t-apetus, joka saa aikaan sulfoksidin, voidaan suorittaa ennen tai jälkeen ennen mainittuja valmistusmenetelmiä (1)...(3).
Tämän keksinnön mukaista yhdistettä (I) voidaan annostella suun kautta tai muuta kautta ruiskeina, kapseleina, tabletteina tai rakeina, kuten tunnettuja penisilliini- ja kefalospo-riinivalmisteita. Annostus on 0,5...80 mg/päivä, edullisesti 1...20 mg/päivä 3...4 annoksena suhteessa yhteen kilogrammaan patogeenisten bakteereiden tartuttamien ihmisten tai eläinten ruumiinpainoon, kuten edellä esitetty. Injektoitavissa olevien valmisteiden kantoaineista esimerkkejä ovat tislattu vesi tai fysiologinen suolaliuos. Käytettäessä kapselina, jauheena, ii 65 85858 rakeena tai tablettina, yhdiste (I) sekoitetaan tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden (esim. tärkkelys, maltoosi, sakkaroosi, kalsiumkarbonaatti tai kalsiumfos-faatti), sideaineiden (esim. tärkkelys, arabikumi, karboksi-metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa tai kiteinen selluloosa), voiteluaineiden (esim. magnesiumstearaatti tai talkki) ja desintegraattoreiden (esim. karboksimetyylikalsium tai talkki) kanssa.
Keksintöä selitetään lisää seuraavilla viite-esimerkeillä ja esimerkeillä, mutta nämä esimerkit ovat pelkästään havainnollistavia eivätkä rajoita keksintöä millään tavalla.
Eluutio pylväskromatografiässä viite-esimerkeissä ja esimerkeissä suoritettiin tarkkailun alaisena TLC:n (ohutkerroskro-matografiän) keinoin, jossa käytettiin 60F254:ää (valmistaja E. Merck, Länsisaksa) TLC-levynä, liuotinta eluutiota varten pylväskromatografiässä kehitysliuottimena, ja UV-detektoria ilmaisinvälineenä. Piihappogeelinä kolonnissa käytettiin Kieselgel 60^70... 230 mesh), valmistaja E. Merck. Sephadex® on Pharmacia Fine Chemicalsin (Ruotsi) tuote. XAD- 2®-h artsi on Rohm & Haas Co.:n (USA) tuote. NMR-spektri määritettiin XL-100A (100 MHz)-, EM390 (90 MHz)-, EM360 (60 MHz)- tai ^60(60 MHz)-tyyppisellä spektrometrillä käyttäen tetrametyyli-silaania sisäisenä tai ulkoisena standardina, ja kaikki -arvot esitettiin ppmrnä. Suluissa olevat numeroarvot seosliuot-timille tarkoittavat kunkin sekoitetun liuottimen tilavuus-suhteita. "%" liuottimille tarkoittaa grammamäärää 100 ml:ssa kutakin liuosta. Symboleilla viite-esimerkeissä ja esimerkeissä on vastaavasti seuraavat merkitykset: s : singletti d : dupletti : t : tripletti q : kvartetti
Abq : AB-tyyppinen kvartetti '· d. d : kaksoisdupletti m : multipletti 66 85858 br. : leveä J : kytkentävakio
Hz : hertsi mg : milligramma g : gramma ml : millilitra 1 : litra % : prosentti DMSO : dimetyylisulfoksidi D2O : deuteriumoksidi CDCI3: deuterokloroformi
Viite-esimerkki 1 7/3 -(2-(5-tert-butoksikarbonyyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-iminoasetamido)-3-(3-oksobutyryylioksi-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 4 mlraan dikloorimetaania lisätään 302 mg 2-(5-tert-butoksi-karbonyy1iamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-etikkahappoa, jonka jälkeen lisätään 208 mg fosforipentaklo-ridia. Seosta sekoitetaan jäillä jäähdyttäen 15 minuutin ajan. Sitten liuotin poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään heksaania. Seos haihdutetaan kuivuuteen alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dikloorime-taaniin. Tuloksena saatu liuos lisätään liuokseen, jossa on 300 mg 7β -amino-3-(3-oksobutyylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyyli happoa ja 0,6 ml trietyyliamiinia 5 ml:ssa dime-tyyliasetamidia, ja seosta sekoitetaan jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään liuosta, jossa on 1 g fosforihappoa 10 ml:ssa vettä ja tuloksena saatu seos uutetaan metyylietyyliketonilla (10 ml). Uutos pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Etyyliasetaattia lisätään jäännökseen ja liuotin haihdutetaan uudelleen, jolloin saadaan 390 mg ylläesitettyä yhdistettä.
67 85858 JR-spektri v*®* cm'1: 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370,
ffl σ X
1245, 1150, 1040, 855.
NMR-spektri (d6-DMSO) : 1,56(9H, s), 2,20(3H, s), 3,43 ja 3,70 (2H, ABq, J=18Hz) , 3,65(2H, s) , 4,00(3H, s) , 4,80 ja 5,12(2H, ABq, J=12Hz), 5,18(1H, d, J=4,5Hz), 5,88(1H, d, d, J=9Hz ja 4,5 Hz) 9,63(1H, d, J=9Hz).
Viite-esimerkki 2 7/3-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo 200 ml:aan dikloorimetaania suspendoidaan 11 g 7/3-amino-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Suspensioon lisätään 14 g bistrimetyylisilyyliasetamidia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kunnes aine on täydellisesti liuennut ja seosta jäähdytetään jäähauteessa. Tähän liuokseen lisätään 14 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-iminoasetyylikloridia ja seosta sekoitetaan vähän aikaa lisäten siihen 6 g dimetyyliasetamidia. Koko seosta sekoitetaan jäillä jäähdyttäen 60 minuuttia. Dikloorimetaani '···* haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan metyylietyyliketoniin.
: *·· Liuos pestään vedellä ja kuivataan. Tämän jälkeen liuotin : : ' poistetaan haihduttamalla ja jäännökseen lisätään dietyyli- : eetteriä, jolloin saadaan hienojakoista saostumaa, joka kerä tään suodattamalla ja saadaan 12,5 g ylläesitettyä yhdistettä.
IR-spektri \>KBr cnT*: 3300, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, r max ' 1410, 1260, 1150, 1040.
NMR-spektri (d6-DMSO) $ : 1,25(3H, t, J=7Hz), 2,18(3H,s), 3,41 ja 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 3,62(2H, s), 4,18(2H, q, 7Hz), 4,76 ja 5,06(2H, ABq, J=13Hz), 5,14(1H, d, J = 4,8Hz), 5,82(lH, d, d, J = 8Hz ja 4,8Hz), 8,00(2H, br.) , 9,48(1H, d, J = 8Hz) .
Viite-esimerkki 3 68 85858 1/3-(2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2 (Z) - (syanometoksi-imino)asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo
Seosta, jossa on 13 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)etik-kahappoa, 10,7 g seleeniumoksidia ja 200 ml dioksaania kuumennetaan öljyhauteessa, jonka lämpötila pidetään 90 °C:ssa, 40 minuutin ajan sekoittaen. Seos jäähdytetään ja dioksaani poistetaan haihduttamalla. Jäännökseen lisätään 150 ml etyyliasetaattia ja suodattamisen jälkeen etyyliasetaatti haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 100 ml etanolia sekä tämän jälkeen sekoittaen 3,6 g O-syanometyylihyd-roksyyliamiinia. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 40 minuuttia ja etanoli haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos pestään kerran vedellä ja ravistetaan sitten natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella (100 ml). Vesifaasi erotetaan, peitetään 150 mlrlla etyyliasetaattia ja tehdään happamaksi fosforihapolla voimakkaasti sekoittaen. Etyyliasetaattikerros erotetaan ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Etyyliasetaatti haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan dikloorimetaania. Näin saatuun liuokseen lisätään 2,2 g fosforipentakloridia jäillä jäähdyttäen. Kun seosta on sekoitettu 20 minuuttia samassa lämpötilassa dikloorimetaani haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan uudelleen 5 mlraan dikloorimetaania ja liuos lisätään kerrallaan liuosseokseen, jossa on 3,1 g 7^d -amino-3-(3-oksobutyryylioksometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, 6 ml bistrimetyylisilyyliasetami-dia ja 60 ml dikloorimetaania ja seosta sekoitetaan jäillä . jäähdyttäen 30 minuuttia. Tämän jälkeen dikloorimetaani haih dutetaan pois ja jäännös liuotetaan uudelleen 100 ml:aan etyyliasetaattia. Näin saatu liuos pestään vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen etyyliasetaatti haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen 69 85858 lisätään 10 ml jääkylmää tri fluorietikkahappoa ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan etyyliasetaatilla ja liukenematon aines kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 2 g raakaa ylläesitettyä yhdistettä. Suo-date konsentroidaan, jäännös käsitellään öietyylieetterillä ja liukenematon aines kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 1,4 g ylläesitettyä yhdistettä.
KBr i IR-spektri V max cm"1: 1780, 1700, 1620, 1520, 1400, 1360, 1310, 1140, 1040.
NMR-spektri (d6-DMSO) £: 2,21(3H, s), 3,44 ja 3,68(2H, ABq, J=18Hz), 3,65 (2H, s), 4,79 ja 5,10(2H, ABq, J=14Hz) , 5,11(2H, s), 5,17(1H, d, J=4,8Hz), 5,85(1H, d, d, J = 4,8 ja 8Hz) , 8,16(2H, br.), 9,74(1H, d, J=8Hz).
Viite-esimerkki 4
Imidatso{1,2-a)pyridi inijohdannaiset, imid?tso(l,5-a)pyridi i-nijohdannaiset ja imidatso(1,2—b)pyridatsiinijohdannaiset valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, jotka on selitetty esimerkiksi julkaisuissa j. Org. Chem. 30, 4081 (1965), --· J. Org. Chem., 30, 4085 (1965), J. Heterocyclic Chem., 2, 53 (1965), Tetrahedron, 23, 387 (1967), Tetrahedron, 2_4, 239 (1968) , J. Org. Chem., 30, 2403 (1965), J. Med. Chem., 12, 122 (1969) ja vastaavanlaisilla menetelmillä.
Uusien imidatso(1,2-a)pyridiinijohdannaisten synteesi selitetään alla.
4-1) 6-syanoimidatso(1,2-a)pyridiini
Seos, jossa on 2,6 g 6-karbamoyyli-imidatso (1,2-a) pyridiiniä • ja 30 ml fosforioksikloridia kuumennetaan palautusjäähdyttäen : ·.: 36 tuntia. Ylimääräinen fosforioksikloridi poistetaan alenne- ·:· ' tussa paineessa ja jäännös kaadetaan jäihin. Seos neutraloi- 70 85858 daan natriumkarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2,0 g ylläesitettyä yhdistettä värittöminä kiteinä.
S.p.: 166...167 °C Alkuaineanalyysi CgHs^rlle Laskettu (%): C, 67,13; H, 3,52; N, 29,35 Havaittu (%): C, 67,37; H, 3,62; N, 28,99 4-2) 8-hydroksi-imid? tso(1,2-a)pyridiinihydrokloridi 80 mitään konsentroitua suolahappoa liuote'aan 5 g 8-bentsyy-lioksi-imidatso(1,2-a)pyridiiniä, ja liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan ja sitten konsentroidaan. 1-butanolin lisäyksen jälkeen vesi poistetaan atseotrooppises-ti tislaamalla ja jäännös kiteytetään dietyylieetteristä, jolloin saadaan 3,8 g ylläesitettyä yhdistettä.
S.p.: 153...156 °C
IR spektri νϊΒΓ cm-!: 1670, 1580, 1520, 1410, 1320, 1300.
ΙΤιθΧ NMR-spektri (d6-DMSO) £ : 7,2...7,4 (2H, m), 8,25 (1H, d), 8,3...8,5 (2H, m).
Uudet imidatso(1,2-b)pyridatsiinijohdannaiset valmistetaan seuraavasti.
4-3) 6-etoksi-imidetso(1,2-b)pyridatsiini
Natriummetal1 ia (0,55 g) liuotetaan 30 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 3 g 6-kloori-imidatso(1,2-b)pyridatsiinia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan veteen ja seos uutetaan metyleenikloridi1-la. Uutteet yhdistetään, pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan MgSC>4:n avulla. Tämän jälkeen I: 71 85858 liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan 3,3 g otsi-konmukaista yhdistettä värittöminä kiteinä.
S.p.: 102. . . 103 °C
NMR-spektri (CDC13) $1 1,45 (3H, t, J=7Hz), 4,53 (2H, g, J=7Hz), 6,63 (1H, d, J=10Hz) , 7,56 (IH, br.s), 7,68 (1H, br.s), 7,74 (1H, d, J=10Hz) .
4-4) 6-metyylitio-imidatso(1,2-b)pyridatsiini
Liuokseen, jossa on 3,1 g 6-kloori-imidatso(1,2-b)pyridatsii-nia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 13 ml natriummetyy-limerkaptidin 15-prosenttista vesiliuosta ja seosta kuumennetaan 3 tunnin ajan sekoittaen 100...105 °C:ssa. jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Uute pestään vedellä, natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja kuivataan MgSO^n avulla. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2,81 g otsikon-mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä.
S.p.: 66. ..68 °C
NMR-spektri (CDC^)^: 2,59 (3H, s), 6,83 {1H, d, j=10Hz), 7,63 (1H, s), 7,70 (1H, df J=10Hz), 7,85 (1H, br.s).
: 4-5) 6-dimetyyliamino(l,2-b)pyridatsiini 6-kloori-imidatso (1,2-b)pyridatsiinia (2,8 g) ja 50 ml dime-... tyyliamiiniliuosta asetetaan suljettuun putkeen ja kuumenne- taan 5 tuntia 180 °C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen liuotin haih-: dutetaan pois ja jäännös liuotetaan veteen. Seos tehdään al- kaliseksi natriumhydroksidin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan MgSO^n avulla. Liuottimen haihduttaminen tuottaa '; 2,61 g otsikonmukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
:V: S.p.: 83 . ..85 °C
/ . NMR-spektri (CDC^)^: 3,10 (6H, s), 6,72 (1H, d, J=10Hz), " 7,53 (1H, br. s), 7,68 (1H, br. s), 7,69 (1H, d, J=10Hz).
72 85858 4-6) 6- (2-dimetyyliaminoetoksi)imidatso(l,2-b) pyr idatsi ini
Natriummetallia (0,25 g) ja 6-kloori-imidatso(1,2-b)pyridat-siinia lisätään 25 ml:aan 2-dimetyyliaminoetanolia, ja seosta sekoitetaan kuumentaen 130 °C:ssa suljetussa putkessa 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös käsitellään vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään nrtriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan MgSO^n avulla. Liuottimen haihduttaminen tuotta otsikonmukaista yhdistettä viskoosisena öljynä, joka muuttuu kiinteäksi seistessä. Tuotos on 2,5 g. NMR-spektri (CDCI3) : 2,37 (6H, s), 2,78 (2H, t, J=6Hz), 4,43 (2H, t, J=6Hz), 6,75 (1H, d, J=10Hz), 7,60 (1H, d, J=2Hz), 7,75 (1H, d, J=2Hz), 7,80 (1H, d, J=10Hz).
4-7) 6-(2-dimetyyliaminoetyylitio)imidatso(l,2-b)pyridatsiini 20 ml:aan metanolia liuotetaan 2,8 g 2-dimetyyliaminoetaani-tiolia. Seokseen lisätään perättäisestä 20 ml natriummetoksi-din 2M liuosta metanolissa sekä 3 g 6-kloori-imidatso(1,2-b)-pyridatsiinia ja seosta kuumennetaan suljetussa putkessa 4 tuntia 150 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös käsitellään vedellä. Tämän jälkeen seos uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan MgS04:n avulla. Liuottimen haihduttaminen tuottaa 2,5 g otsi-kcnmukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
; S.p.: 52. ..54 °C
NMR-spektri (CDCI3) § : 2,34 (6H, s), 2,70 (2H, t, J=7Hz), 3,37 (2H, t, J=7Hz) , 6,83 (1H, d, J=10Hz) , 7,68 (1H, br. s), 7,74 (1H, d, J = 10Hz) , 7,81 (1H, br. s).
4-8) 6-Fluori-imida tso(l,2-b)pyridatsiini (1) Seosta, jossa on 3,6-dif1uoripyridatsiinia (7,8 g) ja 25 ml konsentroitua ammoniumhydroksidiliuosta, kuumennetaan suljetussa putkessa 2 tuntia 70 °C:ssa. jäähdyttämisen jälkeen 1: 73 85858 erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan 4 g 3-amino-6-fluoripyridatsiinia.
NMR-spektri (d6-DMSO) : 6,23 (2H, br.s), 7...7,2 (2H, m).
(2) Seosta, jossa on 16,6 g bromiasetaldehydidietyyliasetalia, 7 ml konsentroitua HBr-liuosta ja 7 ml vettä, kuumennetaan tunnin ajan 100 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennetaan 100 ml:lla etanolia ja neutraloidaan NaHCC^rlla. Liukenematon aines poistetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 5 g 3-amino-6-fluoripyridatsiinia ja seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja liuotetaan veteen. Liuos tehdään alkalisek-si lisäämällä natriumkarbonaattia ja uutetaan metyleeniklori-dilla. Orgaaninen kerros pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan MgSO^n avulla. Liuottimen haihduttaminen tuottaa 1,7 g otsikonmukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
NMR-spektri (CDC33)^: 6,90 (1H, d, J = 10Hz) , 7,83 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=10Hz).
Viite-esimerkki 5 7/3-(t-butoksikarbonyyliamino)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo
Seokseen, jossa on 200 g 7/3 -amino-3-(3-oksobutyryylioksime-. tyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa 500 ml:ssa dimetyylisul- foksidia, lisätään 129 g trietyyliamiinia sekoittaen, jota seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa 20 minuutin ajan. Sitten seokseen lisätään 200 g di-t-butyylidikarbonaattia huoneenlämpötilassa, jota seuraa sekoittaminen huoneenlämpö-tilassa 16 tunnin ajan.
Seokseen lisätään 200 g jäitä, 2 1 vettä ja 1 1 etyyliasetaat-... tia, ja vesikerros erotetaan. Vesiliuokseen lisätään 1 1 etyy- liasetaattia ja 129 g fosforihappoa.
74 85858
Voimakkaan sekoittamisen jälkeen etyyliasetaattikerros erotetaan ja vesikerros uutetaan 1 1:11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistetään, pestään 2 1:11a jäävettä (kahdesti) ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla.
Etyyliasetaatti liuos konsentroidaan alennetussa paineessa, jonka jälkeen liuokseen lisätään 100 ml metyleenikloridia (tämä menettely toistetaan kolme kertaa).
Näin saatu jäännös kuivataan fosforipentoksidin avulla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 194 g otsikkona esitettyä yhdistettä.
Saanto 74 I
Alkuaineanalyysi Ci7H22N208s*°*5H20:He Laskettu (%): C, 48,22; H, 5,47; N, 6,62 Havaittu (%): C, 48,16; H, 5,30; N, 6,32 TR-spektri Y J- cm"!; 1780 , 1720, 1520, 1370 , 1320 md x NMR-spektri (DMS0-d6)£: 1,42 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,41 & 3,62 (2H, ABq, J=18Hz), 3,62 (2H, s), 4,78 S. 5,06 (2H, ABq, J=14Hz) , 5,03 (1H, d, J = 5Hz), 5,45 (1H, dd, J=5 S. 8Hz) , 7,83 (1H, d, J=8Hz).
Viite-esimerkki 6 7/3-amino-3-((imidatso(1,2-b)pyridatsinium-l-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi (1) 7 fi-(D-5-karboksi-5-fenoksikarbonyyliaminovaleramido)-3-hydroksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-di-(tri-butyyli-amiini)suolaa (25,9 g) ja imidatso(1,2-b)pyridatsiinia (7,15 g) liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään -50 °C:een ja siihen lisätään 30 ml etyyli-O-fenyleenifosfaa-tin 2M liuosta metyleenikloridissa. Seosta pidetään -50...-40 °C:ssa kahden minuutin ajan ja lämmitetään sitten vähitellen 5 °C:een kahden tunnin aikana. Saotuma erottuu. Reaktioseokseen l< 75 85858 lisätään etyyliasetaattia (450 m]), jonka jälkeen suodatetaan ja pestään kahdesti kulloinkin 100 ml:lla metyleenikloridia ja sitten kolme kertaa etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 17,8 g 7/3 -(D-5-karboksi-5-fenoksikarbonyyliaminovaleramido)-3-((imi- datso(1,2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karbok-sylaattia.
Saanto: 100 % TLC (Silikageeli, Merck, Art δ'Ίδ; Liuotin; asetonitriili:vesi=4:1): Rf=0, 19.
KBr IR-spektri Vmax cm”l: 1780, 1720, 1625, 1520, 1485, 1380, 1200 (2) Ylläsaatu yhdiste (5,95 g) hienonnetaan ja lisätään 150 ml:aan metyleenikloridia. Liuokseen lisätään jäillä jäähdyttäen 5,94 ml tributyyliamiinia ja 12,7 ml dimetyylianiliinia.
Näin saatu liuos jäähdytetään -30 °C:een ja siihen lisätään 8,7 ml propionyylikloridia. Kun seosta on sekoifettu 15 min -20...-10 °C:ssa, se jäähdytetään -60 °C:een. Seokseen lisätään 7,29 g fosforipentakloridia kerrallaan ja seosta sekoitetaan 50 minuuttia -55...-50 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseok-seen, jonka sisäinen lämpötila pidetään -55...-45 °C:ssa, lisätään 30 ml isobutanolia. Kun lisäys on suoritettu loppuun, reaktioseos lämmitetään -50 °C:sta +20 °C:een noin tunnin aikana, jonka jälkeen sitä sekoitetaan puoli tuntia 20 °C:ssa ... ja tunnin ajan 0 °C:ssa. Saostuma erotetaan suodattamalla ja pestään kolme kertaa kulloinkin 10 ml:lla metyleenikloridia, " ja kuivataan, jolloin saadaan 2,87 g otsikonmukaista yhdistet-tä.
Saanto: 81 % : : : TLC (Silikageeli, Merck, Art 5715; Liuotin: asetonitriili: vesi = 4:l) : Rf=0,14.
IR-spektri V KBr cm"!; 1780, 1720, 1625, 1485, 1380, 1200. m 3 x
Viite-esimerkki 7 7/3-amino-3-((imidatso(l,2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi 76 85858 7/3 -(D-5-karboksi-5-fenoksikarbonyy1iaminovaleramido)-3-hyd-roksimetyy]i-3-kefeemi-4-karboksyyliheppo—di-(tributyyliami i— ni) suola (51,8 g) ja imidatso(1,2-b)pyridatsiini (14,3 g) liuotetaan 300 mitään metyleenikloridia ja näin saatu liuos jäähdytetään -50 °C:een. Seokseen lisätään 24,0 g etyyli-0-fenyleenifosfaattia ja seosta sekoitetaan kaksi minuuttia -50...-40 °C:ssa. Sitten seos lämmitetään -40 °C:sta 10 °C:een kahden tunnin aikana. Saostuma erottuu. Reaktioseokseen lisätään 600 ml metyleenikloridia ja 28,6 ml tributyyliamiinia 0 °C:ssa saostuman uudelleen liuottamiseksi, jonka jälkeen siihen lisätään 76 ml dimetyylianiliinia ja seos jäähdytetään -30 °C:een. Seokseen lisätään 52,1 ml propionyylikloridia ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia -20...-10 °C:ssa, jonka jälkeen se jäähdytetään -55 °C:een. Tähän lisätään 43,7 g fosforipenta-kloridia kerrallaan ja seosta sekoitetaan 50 minuuttia -55...-50 °C:ssa. Tämän jälkeen seokseen lisätään 180 ml iso-butanolia pitäen sisäinen lämpötila -55...-45 °C:ssa. Kun lisäys on suoritettu täydellisesti, seos lämmitetään -50 °C:-sta 20 °C:een tunnin aikana, jonka jälkeen sitä sekoitetaan 30 minuuttia 20 °C:ssa ja tunnin ajan 0 °C:ssa. Erottunut saostuma kerätään suodattamalla ja pestään kolme kertaa kulloinkin 50 ml :11a metyleenikloridia ja kuivataan, jolloin saadaan 20,0 g otsikonmukaista yhdistettä.
Saanto: 94,2 %.
TLC (Silikageeli, Merck, Art 5715; Liuotin: asetonitriili:vesi =4:1): Rf=0,14.
Viite-esimerkki 8 7 β -(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo 240 mitään dikloorimetaania suspendoidaan 9,06 g 7/ö-amino-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Suspensioon lisätään 28,9 bistrimetyylisilyyliasetamidia ja 77 85858 seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kunnes aineet ovat täydellisesti liuenneet jäähdyttäen jäähauteessa. Tähän liuokseen lisätään 2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metok-si-iminoasetyylikloridin hydrokloria, joka on valmistettu 5,83 g: sta 2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli )-2 (Z) -metoksi-imino-etikkahappoa ja 6,02 g: sta fosforipentakloridia 90 ml: ssa dikloorimetaania, ja seosta sekoitetaan hetken aikaa. Koko seosta sekoitetaan jäillä jäähdyttäen 60 minuutin ajan. Di-kloorimetaani haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan metyyli-etyyliketoniin. Sitten liuotin pestään ja kuivataan. Sitten liuotin poistetaan haihduttamalla ja jäännökseen lisätään dietyylieetteriä, jolloin saadaan hieno saostuma, joka kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 11,8 g (82% saanto) otsikkona esitettyä yhdistettä.
IR-spektri vΚΒΓ cm: 3300, 3000, 1770, 1710, 1620, 1520, v Y max liitti 1400, 1260, 1150, 1040.
NMR-spektri (de-DMS0) δ: 2, 19(3H, s), 3,40 ja 3,65 ( 2H, ABq, J= 18 Hz ), 3,63(2H,s), 3,95(3H,s), 4, 78 ja 5, 09 (2H, ABq, J=14Hz ), 5, 14 (1H, d, J»4, 8Hz), 5, 84 (1H, d, d, J=8Hz j a 4, 8Hz ), 8, 11 (2H, br. ), 9, 59 (1H, d, J = 8Hz ).
Viite-esimerkki 9 ' *.. 100 ml: aan di kloori metaani a lisättiin 1,08 g 2-(5-amino-l, 2, 4- tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-etoksi-iminoetikkahappoa, 1,03 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0, 765 g l-hydroksibentso-triatsolimonohydraattia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa kaksi tuntia, jonka ajan lopussa muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Toisaalta, 1,26 g natrium-70-amino-3-hydroksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia suspen-doitiin 25 ml: aan N, N-dimetyyliasetamidia, ja mainittujen kiteiden koko tuotto lisättiin suspensioon ja seosta sekoitet-*··· tiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia ja sitten 5 *C:ssa 14 ....: tuntia. Reaktioseosta ravistettiin 30 ml veden ja 100 ml etyy- 78 85858 liasetaatin kanssa ja vesikerros erotettiin. Tämä kerros konsentroitiin alennetussa paineessa noin 10 ml:aan ja konsen-traatti saatettiin silikageeli (170 g) pylväskromatografiaan. Kun pylväs oli pesty asetonitriilillä, eluutio suoritettiin asetonitriili-vedellä (4:1) ja eluaatti konsentroitiin alennetussa paineessa 20 ml: aan. Sitten tämä konsentraatti saatettiin XAD-II (200 ml) pylväskromatografiaan. Kun pylväs oli huuhdeltu vedellä, eluutio suoritettiin 10 % (v/v) etanolilla. Eluaatti konsentroitiin alennetussa paineessa ja lyofilisoi-tiin. Mainittu menetelmä tuotti 1,29 g väritöntä jauhetta natrium-70-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-etoksi-iminoasetamido)-3-hydroksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia.
IR(KBr) cm: 3300, 1760, 1670, 1610 NMR(de-DMSO) 6: 1,26 (3H, t, J=7Hz), 3,96 (2H, ABq, J=12Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (1H, d, J=5Hz), 5,60 (1H, dd, J*5, 8Hz )
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CiaHisNeNaOeSa- 2HaO:
Laskettu (%): C, 34,57; H, 3,94; N, 17,28
Havaittu (%): C, 34, 76; H, 3,84; N, 17,18 ... Samalla tavalla kuin edellä on esitetty saatiin seuraava .!*' yhdiste:
Natrium-70-(2-(5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-hydroksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti IR(KBr) cm: 1760, 1665, 1600 NMR(DaO) δ : 4,18 (3H, s), 4,37 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, d)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CisHuNeNaOeSa- 2HaO:
Laskettu (%): C, 33,05; H, 3,63; N, 17,79
Havaittu (%): C, 33, 09; H, 3,55; N, 17,61 1: 79 85858
Viite-esimerkki 10 30Ö ml:n ruostumatonta terästä oleva reaktiokolonni täytettiin 9,21 g: 11a 6-kloori-imidatso( 1, 2-b)pyridatsiinia ja 150 ml: 11a konsentroitua ammoniakin vesiliuosta ja reaktorin sulkemisen jälkeen reaktio suoritettiin 180 *C:ssa kahdeksan tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin jäävedellä ja tuloksena olevat kiteet otettiin talteen suodattamalla, huuhdeltiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,88 g raakakiteitä. Näiden kiteiden koko tuotto uudelleenkiteytettiin 40 ml:sta etanolia. Menetelmä tuotti 3,25 g vaalean kellanruskeita kiteitä 6-amino-imidatso( 1, 2-b)pyridatsiinia, joka suli 198,5...201, 5 ’C:ssa.
NMR(de-DMSO) δ : 6,27 (2H, br. s), 6,64 (1H, d, J=10Hz), 7,41 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 10Hz), 7,74 (1H, s)
Esimerkki 1 70-(2-(5-amino-l, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-otoksi-imino-asetamido)-3-((6-syanoimidatso(1, 2-a)pyridinium-1-yyli)metyyli )-3-kefeemi-4-karboksylaatti \ coo© 0C:Bs 30 ml: aan asetonitriilin ja veden 1: 1-seokseen liuotetaan 2, 3 g 70-(2-(5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2 (Z)-etoksi-iminoasetamido) -3- (3-oksobutyryylioksimetyyli) -3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, 1,79 g 6-syanoimidatso( 1, 2-a)pyridiiniä ja 2, 2 g kaliumjodidia, ja seosta sekoitetaan 60...70 *C:ssa 1,5 tuntia. Sitten liuotin poistetaan haihduttamalla alennetussa . 1·. paineessa ja jäännös saatetaan kiinteäksi lisäämällä 100 ml asetonitriiliä. Näin saatu jauhe kerätään suodattamalla ja so 85858 suoritetaan piihappogeeli pyiväskromatografointi. Asetonitrii-livesi (7:3) eluoitu fraktio konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös lyofilisoidaan. Näin saatu kiinteä aines liuotetaan 5 ml: aan vettä ja kromatografoidaan MCI GEL CHP20F®-pylväässä (150-300 mesh; Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. , Japan) vesi-etanolilla.
Vesi-etanoli (85:15)-eluoitu fraktio konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,27 g ylläesitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi CaaHioNeOsSa- 4 HaO: lie Laskettu (%): C, 42, 24; H, 4,35; N, 20,15
Havaittu (%): C, 42,12; H, 3,90; N, 19,97 IR-spektri v KBr cm: 2250, 1760, 1620, 1525 max NMR-spektri (de-DMSO)S: 1, 19 ( 3H, t, J=7Hz ), 2,98 ja 3, 44 ( 2H, ABq, J = 18Hz ), 4, 12 ( 2H, q, J = 7Hz), 5, 00 (1H, d, J = 5Hz ), 5, 1. . . 5, 6(2H, m), 5, 66 (1 H, d, d, J = 5Hz & 8Hz), 8, 10 ( 2H, br, s ), 8, 2. . . 9, 0(4H, m), 9, 42 (1H, d, J = 8Hz ), 9, 76 (1H, br. s ).
Esimerkki 2 70-(2-(5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((imidatso(1,2-a)pyridinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti BH.Y'Sr « I f-* \ υ C00® oca, r- i) 3 g 70-(2-(5-tert-butok8ikarbonyyliamio-l, 2, 4-tiadiatsol-....: 3-yyli ) -2 (2) -metoksi-iminoasetamido) -3- (3-oksobutyryylioksi- metyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, 3 g kaliumjodidia ja 3 g imidatso(1,2-a)pyridiiniä saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 1.
85858
Sitten reaktioseos pestään etyyliasetaatilla ja vesikerros erotetaan ja saatetaan XAD-2® pylväskromatografointiin käyttäen vettä eluenttina. Eluoitu reaktiotuote saatetaan piihappogeeli-pylväskromatografointiin Isilikageeli: 40 g; eluentti: asetoni: vesi (6:4)], jolloin saadaan 290 mg ylläesitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi CaoHieNeOsSa· 4HaO: lie Laskettu (%): C, 40, 95; H, 4,47; N, 19,10
Havaittu (%): C, 41,15; H, 4,23; N, 18,54 iCBr1 IR-spektri \> cm: 1770, 1620, 1530, 1390, 1045, 770.
NMR-spektri (d6-DMS0)6: 2, 96&3, 42 (2H, ABq, J=18Hz), 3, 86(3H, s), 4,98 (1H, d, J = 4, 8Hz), 5, 26&5, 48 (2H, ABq, J=14Hz), 5,62 (1H, d, d, J = 8Hz&4, 8Hz), 7, 40...7, 60 (lH,t), 7, 86...8, 20 (3H,m), 8,34...8,76 ( 3H, m), 8, 86...9, 00 (lH,d), 9,43 (1H, d, J=8Hz ).
Lisäksi toinen reaktiotuote, joka on eluoitu XAD-2® pylväs-kromatografista, käyttäen 50-prosenttista etanolia eluenttina, saatetaan uudelleen piihappogeelipylväskromatografointiin (silikageeli: 40 g; eluentti: asetoni: vesi (6:4)), jolloin saadaan 240 mg 70-(2-(5-tert-butoksikarbonyyliamino-l, 2, 4-tiadiat-sol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-iminoasetamido)-3-((imidatso(1,2-a) -pyridinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti.
IT’D y- IR-spektri » cm: 1775, 1620, 1530, 1380, 1160, 1045,
. .. ITI cl X
770.
NMR-spektri (DaO)6: 1,50 (9H, s), 3, 15&3, 55 ( 2H, ABq, J= 18Hz ), 4,08 ( 3H, s ), 5,23 (1H, d, J=4, 8 Hz ), 5,32 (2H,s), 5,86 (1H, d, J=4, 8Hz ), 7, 09...8, 20 (7H,m), 8,66 (1H, d, J*8Hz).
ii) 70-(2-(5-tert-butoksikarbonyyliamino-1, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-iminoasetamido)-3-((imidatso(1, 2-a)pyridi-nium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia (240 mg), joka saatiin edellä esitetyllä menettelyllä i), käsitellään 2 ml: 11a : : : trifluorietikkahappoa jäillä jäähdyttäen. Sitten jäähaude pois- tetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 40 mi- 82 8 5 8 5 8 nuutin ajan, jota seuraa etyyliasetaatin lisäys. Seos haihdutetaan kuivuuteen alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan veteen ja'liuos neutraloidaan natriumvetykarbonaatilla jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen se saatetaan XAD-2 pylväskromatografointiin käyttäen 20-prosenttista CaHsOH eluenttina. Eluoitu fraktio saatetaan edelleen piihappogeelipylväskromatografointiin (Sili-kageeli: 40 g; eluentti: asetoni-vesi (6:4)). Halutun tuotteen sisältävät fraktiot konsentroidaan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 310 mg ylläesitettyä yhdistettä.
Esimerkki 3 70-(2-(5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-imino-asetamido)-3-((imidatso(1,2-a)pyridinium-1-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
v U I
l coo- och,cb3 70-(2-(5-amino-l, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo ja imidatso(1,2-a)pyridiini saatetaan reagoimaan samalla tavalla kuten esimerkissä 1, jolloin saadaan ylläesitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi CaiHaoNeOsSa· 4HaO: lie Laskettu (%): C, 42, 00; H, 4,70; N, 18,66 Havaittu (%): C, 42, 25; H, 4,25; N, 18,44.
IR-spektri ^ KBr cm: 1770, 1610, 1530, 1390, 1360, 1040, max 765 li 83 85858 NMR-spektri (de-DMSO)ö: 1,20 (3H, t, J=7Hz ), 3,02 ja 3,44 (2H, ABq, J= 18Hz ), 4,12 (2H, q, J=7Hz ), 5, 01 (1H, d, J=4, 8Hz), 5,42 (2H, br, s), 5,66 (1H, d, dJ=8Hz&4, 8Hz ), 7, 50 (t, J=7Hz ), 8, 00 (t, J=7Hz), 8, 40...7, 00 (m), ja 8,98 (d, J=7Hz) (kokonais 6H), 9,42 ( 1H, d, J = 8Hz), 8,16 (2H,s).
Esimerkki 4 70-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-imino-asetamido)-3-((6-kloori-imidatso(1, 2-a)pyridinium-l-yyli)metyy-li)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
A
V
||_II^cone-—j^j * coo® 0C,Es 70-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo ja 6-kloori-imidatso(1, 2-a)pyridiini saatetaan reagoimaan samalla tavalla kuten esimerkissä 1, jolloin saadaan ylläesitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi CaiHieClNeOsSa* 3HaO: lie Laskettu (%): C, 40, 88; H, 4,08; N, 18,16
Havaittu (%): C, 40,85; H, 3,97; N, 18,01 I R-spektri V * cm: 3300, 3150, 1780, 1680, 1620, 1520, max 1390, 1040 NMR-spektri (de-DMSO)6: 1,11 (3H, t, J=7Hz ), 2,99 ja 3,44 ( 2H, Abq, J= 18Hz ), 4,13 (2H, q, J=7Hz ), 5,00 (1H, d, J=4, 8Hz ), 5, 27&5, 49 (2H, ABq, J= 14Hz ), 5,66 (1H, d, d, J=8Hz&4, 8Hz ), 8, 00...8, 86 (m) ja 9,30 (s) (kokonais 5H), 9,42 (1H, d, J=8Hz).
84 85858
Esimerkki 5 7/3-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-(etoksi-imino)-asetamido)-3-(3-(dimetyyliaminometyyli)imidatso(1,2-a)pyridi-nium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti SE CH:N( CH:):
-Lcora-r-f^S
C li J,.. ' Il J
1 CCO© ocHrCa, 1 β - {2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-(etoksi-imino)-asetamido)-3-(3-(oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-kar-boksyylihappo ja 3-(dimetyyliaminometyyli)-imidatso(1,2-a)-pyridiini saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 1 Alkuaineanalyysi C24H27N9O5S2 1 3H20:lie Laskettu (%) : C, 45,06; H, 5,20; N, 19,71 Havaittu (%): C, 45,18; H, 4,68; N, 19,57 IR-spektri V J®1 cirri: 1770, 1660 , 1615 , 1530 ιΠαΧ NMR-spektri (d6-DMSO) ξ: 1,26 (3H,t,J = 7Hz) , 2,90 (3H,s), 2,98 (3H,s), 4,17 (2H,q,J=7Hz), 5,06(2H,br,s), 5,19(1H,d,J=4,5Hz), 5,68 (lH,d,d , J = 4,5Hz&8Hz), 6,96...7,56 (2H,m), 7,54...7,76 (lH,m), 7,84...8,00 (lH,m), 8,10 (2H,br,s), 8,76...9,00 (lH,m), 9,48 (lH,d,J = 8Hz) .
Esimerkki 6 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((imidatso(1,2-b)pyridätsinium-l-yyli)metyyli)- 3-kefeemi-4-karboksylaatti hydrokloridi
Liuokseen, jossa on Ίβ-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-iminoasetamido)-3-((imidatso(1,2-b)pyridätsinium-1-yyli)metyy]i)-3-kefeemi-4-karboksylaattia (130 mg) 0,4 ; mltssa vettä, lisätään 200 ful IN suolahappoa. Tähän lisätään .
· · 85 85858 20 ml asetonia ja seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan. Erottunut saostuma kerätään suodattamalla, pestään pienellä määrällä asetonia ja kuivataan, jolloin saadaan otsikonmukaista yhdistettä .
KBr λ IR-spektri \> max cm"1 : 1780, 1675, 1620, 1520, 1450, 1380, 1220
Esimerkki 7 7/3 - (2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-syanometyyli-oksi-iminoasetamido)-3-({imidatso(1,2-a)pyridinium-l-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti M-il /CaNSp]·'1 2 3 4'.
Il -2s — N\ ccc Θ cc-:2cn g 7^-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-2-yyli)-2(Z)-syanomrtok-si-iminoasetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, jota saatiin viite-esimerkissä 3, 2 g imi-datso(l,2-a)pyridiiniä ja 2 g natriumjodidia sekoitetaan seokseen, jossa on asetonitriiliä ja vettä kumpaakin 20 ml, ja '·· ' seosta kuumennetaan öljyhauteessa, jonka lämpötila pidetään 75 : °C:ssa 60 minuuttia sekoittaen, jonka jälkeen annetaan jääh- 2 tyä. Reaktioseokseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia, ja : ravistamisen jälkeen vesikerros erotetaan ja konsentroidaan.
: : : Jäännös asetetaan sitten XAD-2 pylvääseen ja eluoidaan ensin 3 . vedellä ja sitten 20-prosenttia etanolia sisältävällä vedellä.
4
Halutun tuotteen sisältävät fraktiot konsentroidaan ja suodatetaan liukenemattoman aineksen poistamiseksi. Suodate lyofi-lisoidaan ja näin saatu tuote liuotetaan pieneen määrään vettä ja saatetaan piihappogeelipylväskromatografointiin. Pylväs pestään asetonilla, jonka jälkeen haluttu tuote eluoidaan asetoni-vedellä (7:3). Halutun tuotteen sisältävät fraktiot 86 85858 konsentroidaan ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan ylläesitettyä yhdistettä.
Vpr - IR-spektri N r cm"1 : 2100 , 1760, 1605, 1520, 1380, 1040 ,
ΙΠ 9 X
1010, 760.
NMR-spektri (dg-D20) J : 3,16 ja 3,53(2H, ABq, J = 18Hz) , 5,15(1H, d, J = 4,8Hz), 5,31(2H, br.s), 5,82(1H, d, J = 4,8Hz), 7.40.. . 7,80, 7,90... 8,30 ja 8,60. .. 8,80(6H, m).
Esimerkki 8 7/3-(2-(5-amino-lr2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-imino-asetamido)-3-((3-syanoimidatso(1,2-a)pyridinium-l-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
NK2VSU CN
N —\ /CONK-T— N\ CQC&' oc2h5 7^3 - (2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo ja 3-syanoimidatso(1,2-a)pyridiini saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 1, jolloin saadaan ylläesitettyä .· yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C22H19N9O5S2*3H20:1 le Laskettu (%): C, 43,49; H, 4,15; N, 20,45 Havaittu (%): C, 43,58; H, 3,59; N, 20,38 IR-spektri ^ KBr cm-*: 2245, 1770, 1680, 1640, 1610, 1510.
^ max ' NMR-spektri (d6-DMSO) £: 1,20(3H, t, J=7Hz), 3,01(1H, ABq x 1/2, J=18Hz) , 4,12(2H, d, J = 7Hz) , 4,98(1H, d, J=4,5Hz), 5,33 ja 5,58 (2H, ABq, J=14Hz), 5,65(1H, d.d, J=4,5Hz ja 8Hz), 7,64. . .7,88(1H, m), 8,04(2H, br.s), 8,00...8,48 (1H, m), 8.92.. .9.12(2H, m), 9,42(lH,d, J = 8Hz), 9,47(lH,s).
li 87 85858
Esimerkki 9 7^6 -(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-syanometoksi-iminoasetamido)-3-((6-syanoimidatso(1,2-a)pyridinium-l-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti c φ
T )j CCNK-i-CN
N 1_m li A
F C- T CH,K —
Il c | 2 \ COO©
OCH^CN
Viite-esimerkissä 3 saatu yhdiste ja 6-syanoimidetso(1,2-a)-pyridiini saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisella tavalla, jolloin saadaan ylläesitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C23H17N9O5S2·4,5H2O:1le Laskettu (%): C, 42,85; H, 4,07; N, 19,56 Havaittu {%): C, 42,68; H, 4,01; N, 19,51 IR-spektri *Br cm-1: 3400, 2250, 1760, 1670, 1650, Ιδ'Ο, 1530.
In 3 X
NMR-spektri (d6-DMSO) £: 2,96 ja 3,46(2H, ABq, J=16Hz), 5,01(1H, d, J = 5Hz), 5,02 (2H, s), 5,27 ja 5,53(2H, ABq, J = 15Hz) , 5,6 4(1H, d.d, J = 5Hz ja 8Hz), 8,2...9,0(4H, m), 8,2 2(2H, br.s), 9,66 (1H,d,J=8Hz), 9,77(1H, br.s).
Esimerkki 10 7/6-(2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2 (Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((6-syanoimidatso(1,2-a)pyridinium-l-yyli)metyy-; li)-3-kefeemi-4-karboksylaatti !"-V‘ ^ /COiIH_rfSvl V “°e 88 85858
Viite-esimerkissä 1 saatu yhdiste ja 6-syanoimidatso(1,2-a)-pyridiini saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 2, jolloin saadaan ylläesitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C21H17N9O5S2 *3H20:1 le Laskettu (%): C, 42,49; H, 3,92; N, 21,24 Havaittu (I): C, 42,56; H, 3,67; N, 22,01 IR-spektri V*®* cm“l: 3450, 2250, 1760, 1600, 1520.
NMR-spektri (dg-DMSO) <$ : 2,98 ja 3,46(2H, ABq, J=16Hz), 3,86(3H, s), 5,00 (1H, d, J=5Hz), 5,28 ja 5,54(2H, ABq, J=15Hz), 5,64(1H, d.d, J=5Hz ja 8Hz), 8,11(2H, br.s), 8,2...9,0(5H, m), 9,44(1H, d, J=8Hz), 9,78(lH, br.s).
Esimerkki 11 7/3 “(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(2)-karboksimetoksi-iminoasetamido)-3-((6-syanoimidatso(1,2-a) pyridinium-l-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti mononatrium suola ΝΠ 2^.,^ S ^ y.
tl—l - c;; c CZ& OCHjCGCSa 1 g 7/^-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-karboksi-metoksi-iminoasetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, jota saadaan kuten esimerkin 12 kohdassa iii), 1 g 6-syanoimidatso(1,2-a)-pyridiiniä ja 1 g natriumjodidia lisätään seokseen, jossa on 15 ml asetonitrii-ja 15 ml vettä ja seosta kuumennetaan öljyhauteessa lämpötilan pysyessä 70...75 °C:ssa 1,5 tuntia sekoittaen. Reak-tioseosta ravistellaan etyy]iasetaatin kanssa ja vesikerros erotetaan, konsentroidaan alennetussa paineessa ja kromato-grafoidaan piihappogee]ipylväässä asetonilla ja sitten asetoni :vedel lä=7 : 3 . Ne fraktiot, jotka sisältävät haluttua yhdistettä konsentroidaan ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan ylläesitettyä yhdistettä.
89 85858
Alkuaineanalyysi C22Hi6N9C>7S2Na · SIMOille Laskettu (%): C, 37,99; H, 3,77; N, 18,12 Havaittu (%): C, 38,18; H, 3,33; N, 17,15 IR-spektri V cm-1; 2240, 1760, 1600, 1520, 1400, 1360, 1045.
NMR-spektri (D20) <§ : 3,16 ja 3,59(2H, ABq, J=18Hz), 5,24(1H, <3, J = 4,8Hz) , 5,38 (2H , br.s), 5,86(1H, d, J=4,8Hz), 8,2...9,0(4H, m), 9,8(1H, br.s).
Esimerkki 12 7/5-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-karboksimetoksi-iminoasetamido)-((3-imidatso(1,2-a)pyridinium-l-yyli)metyyli)- 3-kefeemi-4-karboksylaatti i<r*2^S"K c © ä l| CONE- K —v / il|
J—N C'-'-N [I A
Il C I ,c'·" ^ N COC^
CCH-CCCH
i) Liuokseen, jossa on 2-(5-tert-butoksikarbonyyliamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-oksoetikkahappoa etanolissa (100 ml), valmistettu 13 g:sta 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) etik-kahappoa ja 10,7 g:sta seleeniumdioksidia kuten viite-esimer-I;·*’ kissa 3, lisätään jäillä jäähdyttäen 6,2 g O-tert-butoksi- ; " karbonyylimetyylihydroksyyliamiinia (valmistettu 14 g:sta N-tert-butoksikarbonyylimetoksiftalimidia ja 2,3 g:sta metyy-lihydratsinia) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 4 · tunnin ajan. Sitten etanoli haihdutetaan ja jäännöstä raviste taan etyyliasetaatin ja veden kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vesiuute tehdään happamaksi IN suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla.
Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan, suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen, 11 g 2-(5-tert-butoksikarbonyyliamino-1,2,4-tiadiat- 90 85858 sol-3-yyli)-2(Z) - (tert-butoksikarbonyylimetoks'-imino)etikka-happoa .
Sp. 128 °C (hajoaa) NMR-spektri (CDC^)^: 1,43(9H, s) , 1,55(9H, s) , 4,73(2H, s) .
ii) Liuokseen, jossa on 13 g 2-(tert-butoksikarbonyyliamino- l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)etikkahappoa 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 7 g fosforipentakloridia ja seosta sekoitetaan 20 minuutin ajan jäillä jäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan kuivuuteen ja jäännökseen lisätään heksaania ja liuotin haihdutetaan uudelleen pois. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan dikloorimetaania ja liuos lisätään jäillä jäähdyttäen liuokseen, joka on valmistettu antamalla 10 g:n 7/3-amino-3-(3-oksobutyryylioksimetyy-li)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon ja 16 g:n N-O-bistrimetyyli-silyyliasetamidin reagoida 200 ml:ssa dikloorimetaania huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan ja liuotin haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia ja 1iuos pestään vedellä ja sitten kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin haihdutetaan pois ja jäännös frituroidaan heksaanilla. Liukenematon aines kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 23 g 7/3 - (2-(5-tert-butok-sikarbonyy]iamino-1,2,4-tiediatsol-3-yy3i)-2(Z) - (tert-butoksikarbonyyl imetoksi-imino)asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksime-tyyli)-3-kefeemi-4-karboksyyJ ihappoa.
IR-spektri cm“l; 3250, 2960, 1780, 1715, 1540, 1370, ΓΠ3Χ 1205, 1150, 1060.
NMR-spektri (d6-DMSO)$ : 1,43(9H, s), l,50(9H,s), 2,18 (3H, s), 3,41 ja 3,65(2H, ABq, J=18Hz), 3,62(2H, s), 4,66(2H, s), 4,78 ja 5,06(2H, ABq, J=12Hz), 5,15(1H, d, J=4,8Hz), 5,86(lH, d.d, J=4,8Hz ja 8Hz), 9,56(1H, d, J=8Hz).
iii) Koko määrä kohdassa ii) saatua yhdistettä lisätään 50 ml:aan trifluorietikkahappoa jäillä jäähdyttäen. Tämän jälkeen 91 85858 jäähdytyshaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Sitten reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja haihdutetaan kuivuuteen ja jäännös tri-turoidaan etyyliasetaatilla. Liukenematon jäännös kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 12 g 7/^3-(2-(5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli)-2(Z)-karboksimetoksi-iminoasetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Suo-date haihdutetaan kuivuuteen, siihen lisätään dietyylieetteriä ja liukenematon aines suodatetaan, jolloin saadaan edelleen 5 g samaa haluttua tuotetta.
IR-spektri \>max cm“l; 1760, 1720, 1630, 1520, 1*00, 1310, 1180, 1145.
NMR-spektri (d6-DMSO)£: 2,20(3H, s), 3,41 ja 3,65(2H, ABq, J=18Hz), 3,63(2H, s), 4,65(2H, s), 4,78 ja 5,07(2H, ABq, J=12Hz) , 5,15(1H, d, J= 4,8Hz), 5,85(1H, d.d, J=4,8Hz ja 8Hz), 8,10(2H, br.), 9,4 8 (1H, d, J=8Hz).
iv) 1 g 7/3-(2-( 5-amino-l, 2,4-tiadia tsol-3-yyl i) - 2 (Z) -karbok-simetoksi-iminoaset amido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, 1 g imidatso(1,2-a)pyridiiniä ja 1 g natriumjodidia lisätään 10 ml:n asetonitriiIin ja 10 ml:n veden muodostamaan seokseen ja kuumennetaan öljyheuteessa lämpötilan pysyessä 70...75 °C:ssa 1,5 tunnin ajan. Reaktio-.]' seosta käsitellään kuten esimerkissä 1, jolloin saadaan yllä- ; esitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C21H] 7N807S2Nla · 5H20:1 le Laskettu (%): C, 42,79; H, 3,08; N, 19,01 Havaittu (%): C, 42,88; H, 3,64; N, 17,55 \\: IR-spektri \> cm~l: 1760, 1600, 1520, 1400, 1305, 1050.
NMR-spektri (d6-DMSO) $ i 3,16 ja 3,53(2H, ABq, J=18Hz), 5,22(1H, d, J*4,8Hz), 5,32(2H, br.s), 5,86(1H, d, J=4,8Hz), 7,40...8,80(6H, m).
Esimerkki 13 92 85858 7/3-(2-( 5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-{ (imidatso (1 r2-b) pyridatsinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti N C00© \ OCH, 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappoa (1,1 g), imidatso(1,2-b)pyridatsiini (1,0 g) ja kaliumjodidia (1,1 g) liuotetaan 30 ml:aan asetonitriiIin 50-prosenttista vesiliuosta ja seosta kuumennetaan kahden tunnin ajan 60...70 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttäen asetonia ja sitten vesipitoista asetonia perättäisesti. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Tämän jälkeen jäännös kromatografoidaan MCI geeli CHP20P®-hartsia (Mitsubishi Kasei, Japani) olevassa pylväässä - vedellä ja sitten alkoho1 i-vesi-1 iuoksella. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan ja jäännös lyofi1isoidaan, jolloin saadaan otsikonmukaista yhdistettä. Alkuaineanalyysi C19H17N9O5S2·3H2O:lie Laskettu (%): C, 40,07; H, 4,07; N, 22,13 Havaittu (%): C, 39,75; H, 3,51; N, 21,86 K O γ - IR-spektri V cm-1: 1765, 1660, 1610, 1520
ludX
NMR-spektri (d6-DMSO) <$: 3,03&3,44 (2H, ABq, J=18Hz), 3,86(3H, s), 4,99(1H, d, J = 4,5Hz), 5,27&5,51(2H, ABq, J=14Hz), 5,63(1H, d.d, J = 4,5Hz&8Hz) , 7,8...8,32(1H, m), 8,12(2H, br.s), ^ 8,76 (2H, s), 9,04 (1H, d, J = 4Hz), 9,31(1H, d, J = 9Hz) , 9,44(lH, d, J=8Hz) .
Esimerkki 14 93 85858 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-imino-asetamido) -3- ((imidatso (1,2-b) pyridatsinium-l-yyli)metyyli)- 3-kefeemi-4-karboksylaatti !J_il CöNH-j
V
N ° X,© \ CC ; H 5 7β - (2- (5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyl i ) - 2 (Z) -etoksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksime tyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo saatetaan reagoimaan imidatso(1,2-b)pyridatsiinin kanssa esimerkin 1 mukaisella menettelyllä, jolloin saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C20H19N9O5S2·4H20:1 le Laskettu (%): C, 39,93; H, 4,52; N, 20,95 Havaittu (%): C, 40,35; H, 4,68, N, 20,68.
IR-spektri VKBr cm-lj 1770, 1670, 1610, 1520 max NMR-spektri (d6-DMSO) & ; 1,20(3H, t, J=7Hz), 3,03&3,44(2H, ABg, J = 18Hz), 4,13 (2H, g, J=7Hz) , 4,99(1H, d, J = 4,5Hz), : 5,28&5,52(2H, ABg, J=14Hz), 5,65(1H, d.d, J=4,5Hz&8Hz), t:.: 7,8 .. .8,2 (1H, m), 8,75(2H, s), 9,0 5 (1H ,d , J= 4Hz) , 9,28(lH,s), 9,43 (1H, d, J=8Hz) .
: Esimerkki 15 7 j*>-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino- asetamido)-3-((8-metyyli-imidatso(1,2-b)pyridatsinium-l-yyli)- metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 94 85858 il COXH-f'S ''"f·'''5*' « o I n 1' X COO^ CH 3 \ OCH 3 1 β- (2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yy3 i) - 2 (Z) -me toksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syy1ihappo saatetaan reagoimaan 8-mrtyy]i-imidatso(1,2-b)pyri-datsiinin kanssa esimerkin 1 mukaisella menettelyllä, jolloin saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C2()Hi9N905S2,4H20:lle Laskettu (%): C, 39,34; H, 4,62; N, 20,64 Havaittu (%): C, 39,48; H, 4,92; N, 20,74 IR-spektri \> *Br cm"!: 1765, 1670, 1610, 1520.
HI? X
NMR-spektri (d6-DMSO) S' 2,17(3H, s), 3,90(3H, s), 3,06&3,39 (2H, ABq, J=18Hz), 5,09(1H, d, J = 4,5Hz), 5,50(2H, br.s) , 5,70(1H, d.d, J=4,5Hz&8Hz) , 7,68(1H, d, J = 5Hz) , 7,97(2H, br.s), 8,32 ...8,52 (1H, m), 8,56 ...8,66 (1H, m), 8,84(1H, d, J=5Hz) , 9,47(1H, d, J=8Hz).
Esimerkki 16 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-etoksi-imino-asetamido)-3-((5-metyyli-imidatso(l,5-a)pyridinium-2-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Ϊ-Α . |X'JL
V C00'5 0C,S5 7/0-(2- (5-amiro-l ,2,4-tiadiatsol-3-yy) i) -2 (Z) -e toksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syy)ihappo saatetaan reagoimaan 5-metyy]i-imidatso(1,5-a)pyri-diinin kanssa esimerkin 1 mukaisella menettelyllä, jolloin saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä.
95 858 58
Alkuaineanalyysi C22H22N8°5S2* 2H2°:1le Laskettu (%): C, 45,67; H, 4,53; N, 19,37 Havaittu (%): C, 45,31; H, 5,00; N, 19,21
Rttr* IR-spektri v> cm-1; 1760, 1660, 1610, 1510, 1390, 13c0.
Πια X
NMR-spektri (dg-DMSO) 1,20(3H, t, J=7Hz) , 2,66(3H, s), 3,17(2Hxl/2, ABq, J=18Hz), 4,12(2H, q, J=17Hz), 5,03(1H, d, J = 5Hz) , 5,06& 5,54(2H, ABq, J=14Hz9, 5,67(1H, d.d, J=5Hz&8Hz), 6,9...7,4 (2H, m), 7,79(1H, d, J=8Hz), 8,09(1H, br.s), 8,63(1H, s), 9,39 (1H, d, J = 8Hz) , 9,93(1H, s).
Esimerkki 17 7/6“ (2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2 (Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((6-metyyli-imidatso(1,2-b)pyridätsinium-l-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti Ν'Η?γ^Ν i1_[1 coKH-j— X CGOÖ 0CH3 1β -(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-... asetamido) -3 - (3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok- syy] ihappo saatetaan reagoimaan 6-metyyli-imidatso(1,2-b)pyri-• datsiinin kanssa esimerkin 1 mukaisella menettelyllä, jolloin saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C20H19N9O5S2*5H2O:lie Laskettu (%) : C, 38,77; H, 4,72; N, 20,34 :V: Havaittu (%): C, 38,94; H, 4,69; N, 20,32 IR-spektri KBr cm-1; 1765, 1660, 1605, 1520. ms x NMR-spektri (d6-DMSO) & : 2,99 & 3,43(2H, ABq, J=18Hz), 2,67 (3H, s), 3,86(3H, s), 4,97(1H, d, J=4,5Hz), 5,24 & 5,40 (2H, ABq, J= 14Hz) , 5,61 (1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz) , 7,86(1H, d, J= ) Hz) , 8,1 0 (2H , br.s), 8,58 .. . 8,7 6 (2H, m), 9,20 (1H ,d , J = 9Hz) , 9,43 (1H, d, J = 8Hz) .
• 96 85858
Seuraavien esimerkkien 18...24 yhdisteet voidaan valmistaa esimerkin 1 mukaisella menettelyllä saattamalla 7/3-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(z)-metoksi-iminoa setamido)- 3-(3-oksobutyryylioksimetyy]i)-3-kefeemi_4_karboksyylihappo reagoimaan erilaisten imidatso(1,2-b)pyridatsiinien kanssa.
Esimerkki 18 7/3 -(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)—3—((6—etoksi—imidatso(1,2—b)pyridatsinium—1—yyli)— metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
BrXy'S* S s— \ cooe OCHa
Alkuaineanalyysi C21H21N9O6S2·3H20:lle Laskettu (%): C, 41,11; H, 4,43; N, 20,54 Havaittu (%): C, 40,95; H, 4,56; N, 20,32 IR-spektri cm"!; 1770, 1670, 1600, 1500.
NMR-spektri (dg-DMSO) £ : 1,44(3H, t, J=7Hz), 2,98&3,42(2H, ABq, J=18Hz), 3,87(3H, s), 4,46(2H, q, J=7Hz), 4,98 (1H, d, J=4,5Hz), 5,20&5,50(2H, ABq, J=14Hz) , 5,60(1H, d.d, J=4,5Hz&8Hz), 7,57(2H, d, J=14Hz), 8,04(2H, br.s), 8,46(1H, d, J = 2Hz) , 8,64 (1H, d, J=2Hz), 9,24(lH, d, J = 10Hz), 9,40(1H, d, J=8Hz).
Esimerkki 19 7/3 -(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino- asetamido)-3-((6-metyylitioimidatso(1,2-b)pyridatsinium-1- yyli)metyyli )-3-kefeemi-4-karboksylaatti il 97 85858 H2Ns^S'-n I_LI CON’H-j—^vf/S^VSCHi y ργ<..ί-ο X coo© \ OCH;
Alkuaineanalyysi C20H19N9O5S3·7/2 H20:lle Laskettu (%): C, 38,45; H, 4,20; N, 20,18 Havaittu (%): C, 38,40; H, 4,25; N, 20,11.
RDr .
IR-spektri >? m cm-1: 1770, 1670, 1600, 1520.
πια x NMR-spektri (d6-DMSO) : 2,66 (3H, s), 3,01(2H x 1/2, ABq x 1/2, J=18Hz), 3,86 (3H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5Hz), 5,22 & 5,50 (2H, d, J=14Hz), 5,63 (1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,91 (1H, d, J = 10Hz) , 8,10 (2H, br.s), 8,54...8,74 (2H, m), 9,22 (1H, d, J = 10Hz) , 9,44 (1H, d, J = 8Hz).
Esimerkki 20 7/3 -(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((6-kloori-imidatso(l,2-b)pyridatsinium-1-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti ::: —γ x coo© och3 A1 kuaineana] yysi Ci9Hi6clN9°5s2*4H20:lle ·:·; Laskettu (%): C, 36,69; H, 3,89; N, 20,27
Havaittu (%): C, 36,80; H, 3,12; N, 20,09 IR-spektri v)*Br cm~l: 1775, 1670, 161 0, 1520. max NMR-spektri (dg-DMSO) 2,98 & 3,42 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,86 / (3H, s), 4,98 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,24 & 5,55 (2H, ABq, J = 14Hz), Ϋ 5,59 (1H, d.d, j=4,5Hz & 8Hz), 8,09 (2H, br.s), 8,17 (1H, d, J=9Hz) , 8,73...8,90 (2H, m) , 9,42 (1H, d, J = 8Hz) , 9,48 (1H, d, • : J = 9Hz) .
Esimerkki 21 98 85858 7/6-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((6-metoksi-imidatso(1, 2-b)pyridatsinium-l-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti ς i_11χ ^CONH-r—f ^ v cooö OCR»
Alkuaineanalyysi C20H19N9O6S2·9/2 joille Laskettu (%): C, 38,34; H, 4,50; N, 20,12 Havaittu (%): C, 38,39; H, 4,54; N, 20,02 IR-spektri \> KBr cm“l; 1770, 1670, 1610, 1510. max NMR-spektri (d6-DMSO) $2,98 & 3,43 (2H, ABq, J=18Hz) , 3,86 (3H, S), 4,06 (3H, s), 4,97 (1H, d, J=4,5Hz), 5,20 & 5,50 (2H, ABq, J=14Hz), 5,62 (1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,62 (1H, d, J=9Hz), 8,04 (2H, br.s), 8,38...8,68 (2H, m), 9,22 (1H, d, J = 9Hz) , 9,42 (1H, d, J=8Hz) .
Esimerkki 22 7/6-(2-( 5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2 (Z) -metoksi-imino-asetamido)-3-((6-metyyli-imidatso(1,2-b)pyridatsinium-l-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti H - 1_I CONR-j— \ N- 8 v * t~\ \ COOÖ \ oca»
Alkuaineanalyys’ C20H19N9O5S2*5 H20:lle Laskettu (%): C, 38,77; H, 4,72; N, 20,34
Havaittu (%): C, 38,94; H, 4,69; N, 20,32 " 85358 IR-spektri \>KBr cm"1: 1765, 1660, 1605, 1520. max NMR-spektri (dg-DMSO) ξι 2,99 & 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 2,67 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,97 (1H, d, J=4,5Hz), 5,24 & 5,40 (2H, ABq, J=14Hz), 5,61 (1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,86 (1H, d, J=9Hz), 8,10 (2H, br.s), 8,58...8,76 (2H, m), 9,20 (1H, d, J=9Hz), 9,4? (1H, d, J=8Hz).
ES-i merkki 23 7^6 -(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((6-dimetyyli-amino-imidatso(1,2-b)pyridatsi-nium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 1 II CONK—T—/ *—\ / . Ini jj o N^ N COO'® \ och3
Alkuaineanalyysi C2iH22N10°5s2 * 4H2°:
Laskettu (%): C, 39,99; H, 4,79; N, 22,21 Havaittu (%): C, 40,26; H, 3,90; N, 22,07 IR-spektri ^ cm"1: 177K, 1670, 1610, 1590, 1510.
NMR-spektri (dg-DMSO) ξ: 3,04 (2H, br.s), 3,14 (6H, s) , 3,86 (3H, s), 4,96 (1H, d, J=4,5Hz), 5,15 & 5,43 (2H, ABq, J=14Hz), 5,57 (1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,6P (1H, d, J=10Hz), 8,07 (2H, br.s), 8,24 (1H, br.s), 8,39 (1H, br.s), 8,96 (1H, d, J=10Hz), 9,40 (1H, d, J=8Hz).
Esimrrkki 24 7/¾-(2-(5-amino-l,2r4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino- asetamido)-3-((6-fluori-imidatso(1,2-b)pyridatsinium-1-yyli)- metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti • · · 100 8 5 8 5 8 /COSH-pY^ y I 0 T ^ N COO© \ OCHa
Alkuaineanalyysi C19Hi6N905S2F*4H20tlie Laskettu (%): C, 37,69; H, 3,99; N, 20,82 Havaittu (%): C, 38,03; H, 3,89; N, 20,55 IR-spektri ^KBr cm"1: 1770, 1670, 1610, 1520.
NMR-spektri (d6-DMSO) &: 3,00 (2H x 1/2, ABq x 1/2, J=18Hz), 3,86 (3H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5Hz), 5,26 & 5,59 (2H, ABq, J=14Hz), 5,62 (1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,9...8,24 (3H, m), 8,62...8,86 (2H, m), 9,41 (1H, d, J=8Hz), 9,48...9,74 (1H, m).
Esimerkki 25 7/3-(2- (5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2 (Z) -karboksimetoksi-iminoasetamido)-3-((imidatso(1,2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaatin mononatriumsuola . N COO© OCUtCOxNa 7/3 - (2- (5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyl i) -2 (Z) -karboksimetoksi-iminoasetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyy1ihappo saatetaan reagoimaan imidatso(1,2-b)pyridat-siinin kanssa esimerkin 1 mukaisella menettelyllä, jolloin saadaan otsikkona esitetty yhdiste.
Alkuaineanalyysi C20H15N9O7S2N9♦3/2H20:1 le Laskettu (%): C, 34,38; H, 4,18; n, 18,04 Havaittu (%): C, 34,48; H, 3,64, n, 17,54 IR-spektri cm-1 : 1770, 160 , 1520.
NMR-spektri (d6-DMS0-D20) ζ: 3,52 & 3,72 (1H, ABq, J=18Hz), 4,34 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,34 & 5,50 (2H, ABq, ιοί 85858 J=14Hz), 5,68 (1H, d, J=4,5Hz), 7,90 (1H, d.d, J=5Hz & 10Hz), 8,17 (1H, d, J=10Hz).
Esimerkki 26 7/3 - (2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-2-((6-(2-dimetyyliaminoetyylitio)imidatso(1,2-b)-pyridatsiniurn-1-yyli) metyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaatti ILJ COKH—I—
v" Pn^Lch.|._XJ
11 0 1 Ω N C00O . 2HCg 0CH3 7/3-(2-(5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2 (Z) -metoksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyylj) -3-kefeemi-4-karbok-syylihappoa (1,5 g), 6-(2-dimetyyliaminortyylitio)imidatso-(1,2-b)pyridatsiinia (1,5 g) ja ka 1iumjodidia (1,5 g) liuotetaan seokseen, jossa on 5 ml IN suolahappoa, 5 ml vettä ja 10 ml asetonitriiliä, ja liuosta kuumennetaan 60...70 °C:ssa 2 tunnin ajan sekoittaen. Asetonitriili haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännös kromatogrefoidaan pylväässä, joka on suuren huokoisuuden omaavaa polymeeristä MCI geeliä CHP20I® : Mitsubishi Kasei, Japani, 0,01 IN suolahapolla. Halutun tuot- teen sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan alenne-tussa paineessa ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,1? g otsikonmukaista yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C23H24N10O5S3 · 2H20· 11/2H20: lie Laskettu (%): C, 35,03; H, 4,73; N, 17,76.
Havaittu (%): C, 35,15; H, 4,46; N, 17,66.
K Dr - IR-spektri 9 cm”!: 1770, 1675, 1625, 1510.
m a X
NMR-spektri (d6-DMS0-D20)£ : 2,90 (6H, s), 3,3...3,85 (6H, m), . 4,08 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,46 (2H, br.s), 5,82 (1H, d, J= 4,5Hz) , 7,97 (1H, d, J=10Hz) , 8,27 (1H, br.s), 8,73 (1H, d, J=10Hz), 8,79 (1H, br.s).
Esimerkki 27 102 85858 7/6 -(2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((7-metyyli-imidatso(1,2-b)pyridatsinium-l-yyli)-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 1—1 C -V^CE, N COGÖ \ 0 C H a 7/3-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-(3-oksobutyryylioksimetyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo saatetaan reagoimaan 7-metyyli-imidatso(1,2-b)pyri-datsiinin kanssa esimerkin 1 mukaisella menettelyllä, jolloin saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä.
Alkuaineanalyysi C20H19N9O5S2·5H20:1le Laskettu (%): C, 38,77; H, 4,72; N, 20,34 Havaittu (%): C, 38,82; H, 4,75; N, 20,32 KRr *1 IR-spektri il cm“l: 1760, 1665, 1610, 1520.
NMR-spektri (dg-DMSO) $ : 2,56 (3H, s), 3,00 (2H x 1/2, ABq x 1/2, J-18HZ), 3,86 (3H, s), 4,99 (1H, d, J=4,5Hz), 5,20 & 5,43 (2H, ABq, J=14Hz), 5,62 (1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 8,09 (2H, br.s), 8,58...8,74 (2H, m), 8,97 (1H, br.s), 9,08 (1H, br.s), 9,42 (1H, d, J=8Hz) .
Esimerkki 28 7/5 -(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((imidatso(1,2-b)pyridätsinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti (1) 7(3 -tert-butoksikarbonyyliamino-3- (3-oksobutyryylioksi-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (4,? 4 g), imidatso(1,2-b)pyridatsiinia (4,14 g) ja natriumjodidia (8,28 g) lisätään seokseen, jossa on 20 ml vettä ja 20 ml asetonitriiliä ja i; 103 85858 seosta kuumennetaan 2 tunnin ajan 70 °C:ssa sekoittaen. Kun reaktioseoksen on annettu jäähtyä huoneenlämpötilaan, se saatetaan piihappogeeli (100 g) pylväskromatografointiin. Pylväs pestään asetonilla ja 95-prosenttisella asetoni-vedellä ja sitten tuote eluoidaan 75-prosenttisella asetoni-vedellä. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettän ja konsentroidaan ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 1,14 g 7 β-tert-butoksikarbonyyiiamino-3-((imidatso(1,2-b)pyridatsi-nium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia jauheena.
KRr i IR-spektri V max cm"!: 1760, 1710, 1610, 1520, 1385, 1370.
NMR-spektri (d6-DMSO)1,39 (9H, s), 3,08 & 3,48 (2H, ABq, J*18Hz), 4,91 (1H, d, J=6Hz), 5,1...5,6 (3H, m), 7,6...8,2 (2H, m), 8,78 (2H, br.s), 9,07 (1H, d, J = 4Hz) , 9,31 (1H, d, J=10Hz).
TLC (Merck, Art- 5715; liuotin: asetonitriili: vesi = 4:1),
Rf=0,4.
(2) ΐβ -(tert-butoksikarbonyyliamino)-3-((imid-tsod ,2-b)-pyridatsinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia (1,45 g) liuotetaan 20 ml:aan trifluorietikkahappoa ja liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös käsitellään ···. 100 ml :11a eetteriä sekoittaen. Erottunut saostuma kerätään suodattamalla ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 1,42 g 7/0-amino-3-((imidatso(1,2-b)pyridatsinium-l-yy]i)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin trifluoriasetaattia.
Saanto: 95 %.
IR-spektri cm“l.· 1780, 1680, 1525, 1410, 1380.
. . . max NMR-spektri (CF3COOD)§ : 3,50 & 3,80 (2H, ABq, J=18Hz), 5,51 (2H, br.s), 5,58 & 6,09 (2H, ABq, J=14Hz), 7,96 (1H, d.d, J=5Hz & 10Hz) , 8,26 (1H, d, J=2Hz) , 8,40 (1H, d, J=2Hz) , 8,71 (1H, d, J=10Hz), 9,00 (1H, d, J=5Hz).
TLC (Merck, Art 5715; 1iuotin:asetonitriili:muurahaishappo: :Λ: vesi = 3:1:1), Rf=0,5.
104 85858 (3) 20 ml:aan dikloorimetaania lisätään 2-(5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli)-2(Z)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (202 mg), N-hydroksibentsotriatsolia (153 mg) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (206 mg) ja näin saatua suspensiota sekoitetaan 60 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Liukenematon aines suodatetaan pois ja suodos lisätään liuokseen, jossa on 445 mg 7/3 -amino-3-((imidatso(l,2-b)pyridatsinium-l-yyli)me‘yyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatin trifluoriasetaattia 8 ml:ssa dime-tyyliasetamidia ja seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 30 ml eetteriä. Kun eetterikerros on poistettu dekantoima]la, jäännös liuotetaan veteen ja saatetaan kromatografointiin XAD-2®-pylväässä. Pylväs kehitetään eetterillä ja sitten 20-prosenttisella etanoli-vedellä. Halutun tuotteen sisältävä eluaatti konsentroidaan ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,2 g otsikonmukaista yhdistettä.
Yhdisteen IR-spektri on sama kuin esimerkissä 13.
Esimerkki 29 7β -(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((imidatso(1,2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyyli)-*: 3-kefeemi-4-karboksylaatti (1) Liuokseen, jossa on 218 mg fosforipentakloridia 3 mlsssa metyleenikloridia, lisätään 202 mg 2-(5-amino-l,2,4-tirdiat-sol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-iminoetikkahappoa jäähdyttäen -20 °C:ssa sekoittaen ja seosta sekoitetaan puolen tunn n ajan -20 °C:ssa ja kahden tunnin ajan -5 °C:ssa. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös trituroidaan 10 ml:11a heksaania. Saostuma kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imi-‘: noasetyylikloridin hydrokloridia.
(2) 7 /3-amino-3- ((imidatso (1,2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaatin hydrokloridia (345 mg) liuote- il 105 85858 taan jäillä jäähdyttäen seokseen, jossa on sekä asetonia että vettä kumpaakin 10 ml. Natriumbikarbonaatin (504 mg) lisäämisen ja minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään koko yllä saatu määrä 2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetyylikloridin hydrokloridia, jota saatiin yllä, ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 20 minuutin ajan jäillä jäähdyttäen.
Reaktioseokseen lisätään 20 ml etyyliasetaattia ja ylin kerros poistetaan ja alin kerros pestään kahdesti kulloinkin 20 ml:11a etyyliasetaattia. Vesikerros erotetaan ja tehdään happamaksi konsentroidulla suolahapolla pH-arvoon 1 ja pestään seoksella, jossa on 20 ml metyylietyyliketonia ja 10 ml etyyliasetaattia, ja sitten seoksella, jossa on 10 ml kutakin metyylietyyliketonia ja etyyliasetaattia. Vesikerroksen pH säädetään tämän jälkeen arvoon 3 ja liuos kromatografoidaan pylväässä, joka on MCI geeliä, CHP20P® (Mitsubishi Kasei, Japani), ensin vedellä ja sitten asetonitriiIin vesiliuoksella. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan otsi-konmukaista yhdistettä.
TLC (Silikageeli, Merck, Art 5715; Liuotin: asetonitriili: vesi = 4:1) : Rf=0,26 irn r ί IR-spektri Vcm"!: 1765, 1660, 1610, 1520.
Inc X
Esimerkki 30 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetamido)-3-((imidatso(l,2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti.
30-1) Esimerkin 29 mukaisella menettelyllä, mutta käyttäen 504 g:n natriumbikarbonaatin asemesta 606 g trietyyliamiinia, saadaan otsikonmukaista yhdistettä, joka identifioidaan sel-laiseksi vertaamalla sen IR-, NMR-spektrejä, Rf-arvoa TLC:ssä ja retentioaikaa HPLC:ssä vastaaviin arvoihin, jotka saatiin esimerkin 29 mukaiselle tuotteelle.
106 85858 30-2) Esimerkin 29 mukaisella menettelyllä, mutta käyttäen tetrahydrofuraania asetonin asemesta, saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä.
30-3) Esimerkin 29 mukaisella menettelyllä, mutta käyttäen asetonitrii]iä asetonin asemesta, saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä.
Esimerkki 31 7^-(2- (5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2 (Z) -metoksi-imino-asetamido)-3-((imidatso(1,2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 7/3 -amino-3-((imidatso(l,2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatin hydrokloridia (354 mg) liuotetaan seokseen, jossa on 4 ml dimetyyliformamidia ja 1,11 g tribu-tyyliamiinia, ja liuosta jäähdytetään -20 °C:een. Tähän lisätään 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-imino-asetyylikloridin hydrokloridia (koko esimerkissä 29 valmistettu määrä käyttäen samoja määriä lähtöaineita ja reagens-seja) ja seosta sekoitetaan 10 minuutin ajan -20...-10 °C:ssa ja sitten toiset 10 minuuttia -10...-0 °C:ssa. Reaktioseos laimennetaan 60 ml:]la etyyliasetaattia ja sitten sitä käsitellään 2 ml:11a kloorivedyn 4N eetteriliuoksella. Erottunut saostuma kerätään suodattamalla, pestään 10 ml:11a etyyliasetaatti ja 20 ml:11a metyleenikloridia, jonka jälkeen se suspendoidaan 5 ml:aan vettä. Seoksen pH asetetaan arvoon 3 ja seos kromatografoidaan pylväässä, joka on MCI geeliä, CHP20P<E) (Mitsubishi Kasei, Japani). Pylväs kehitetään ensin vedellä ja sitten asetonitriilin vesiliuoksella. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetän ja konsentroidaan ja jäännös lyofi-lisoidaan, jolloin saadaan otsikonmukaista yhdistettä.
Näin saadulla tuotteella todettiin identtiset IR- ja NMR- spektrit, Rf-arvo TLC:ssä ja retentioaika HPLC:ssä esimerkis sä 29 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 32 85858 107 70-(2-(5-amino-1, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-matoksi-imino-asetamido)-3-((imidateo(1,2-b)pyridatsinium-1-yyli)metyyli) - 3-ke f eemi-4-karboksylaatti 32-1) Esimerkin 31 mukaisella menettelyllä, mutta käyttäen dimetyyliasetamidia dimetyyliformamidin asemesta, saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä ja se identifioidaan fysikokemiallisella mittauksella.
32-2) Esimerkin 31 mukaisella menettelyllä, mutta käyttäen trietyyliamiinia tributyyliamiinin asemesta, saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä.
Esimerkki 33 70-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((6-aminoimidatso(1, 2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyy-li)-3-kefeemi-4-karboksylaatti ΜγΝ H-I^C0IUI.^_^ 'O- 80 mitään kuivaa N, N-dimetyyliformamidia liuotettiin 4,36 g nat-rium-70-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-hydroksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja 2,68 g 6-aminoimidatso( 1, 2-b)pyridatsiinia, ja sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 6,00 g etyyli-o-fenyleenifosfaattia lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen kaksi tuntia, jonka jälkeen reaktioseos saatettiin silikageeli (300 g) pylväs -kromatografiaan. Kun pylväs oli pesty asetonitriilillä ja aseto-nitriili-vedellä (7:1), eluutio suoritettiin asetonitriili-: vedellä (4: 1) ja eluaatti konsentroitiin alennetussa paineessa ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 3,07 g vaaleankeltaista jau- 108 85858 hetta. Jauheen koko tuotto liuotettiin N, N-dimetyyliformamidiin ja saatettiin uudelleen silikageeli (300 g) pylväskromatografi-aah. Pylväs pestiin ja eluutio suoritettiin samalla tavalla kuin edellä. Ne fraktiot, joissa oli paljon haluttua yhdistettä yhdistettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa ja konsen-traatti saatettiin XAD-II (300 ml) pylväskromatografiaan. Kun pylväs oli pesty vedellä ja 5% (v/v) etanolilla, eluutio suoritettiin 10% (v/v) etanolilla. Eluaatti konsentroitiin noin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta ja suodatettiin ja suodos konsentroitiin taas noin 50 ml: aan. Tuloksena olevat kiteet otettiin talteen suodattamalla, huuhdeltiin vedellä ja kuivattiin difosforipentakloridilla alennetussa paineessa 30 minuuttia, jolloin saatiin 1,10 g värittömiä kiteitä otsikkoyhdistettä.
I R(KBr) cm: 1765, 1605, 1520, 1500 NMR(DaO+DCl) δ : 3,63 (2H, ABq, J*18Hz), 4,26 (3H, s), 5,46 (1H, d, J = 5Hz), 5,56 (2H, ABq, J=15Hz), 6,02 (1H, d, J=5Hz), 7,47 (1H, d, J=10Hz), 8,10 (2H, s), 8,35 (1H, d, J=10Hz)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHieNioOsSa- 7H20:
Laskettu (%): C, 34, 75; H, 4,91; N, 21,33 Havaittu (%): C, 34,62; H, 4,71; N, 21,06
Esimerkki 34 78-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-etoksi-imino-asetamido)-3-((6-aminoimidatso(1, 2-b)pyridateinium-l-yyli)metyyli)- 3-kefeemi-4-karboksylaatti
«»yS
'^'Γ'ΐΤ’Ι ·; ocHiCHj I Θ y Vmi, 10 ml: aan kuivaa N, N-dimetyyliformamidia liuotettiin 450 mg : natrium-78-(2-(5-amino-l, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-etoksi- 109 Λ ,___ Λ 85 858 iminoasetamido)-3-hydroksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja 268 mg 6-aminoimidatso( 1, 2-b)pyridatsiinia, ja jäillä jäähdyttäen j a sekoittaen lisättiin 600 mg etyyli-o-fenyleenifosfaattia. Seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen kaksi tuntia, jonka jälkeen reaktioseos saatettiin silikageeli (80 g) pylväskromatogra-fiaan. Kun pylväs oli pesty asetonitriilillä ja asetonitriili-vedellä (7:1), eluutio suoritettiin asetonitriili-vedellä (5:1). Eluaatti konsentroitiin alennetussa paineessa ja konsentraatti saatettiin XAD-II (100 ml) pylväskromatografiaan. Pylväs huuhdeltiin vedellä ja eluutio suoritettiin 10% (v/v) etanolilla. Eluaatti konsentroitiin alennetussa paineessa ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 211 mg väritöntä jauhetta otsikkoyhdistettä. IR(KBr) cm: 1770, 1665, 1610, 1525, 1510 NMR(d6-DMSO+D20) 6: 1, 37 (3H, t, J=7Hz), 3,41 (2H, ABq, J=18Hz), 4,38 (2H, q, J = 7Hz), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,34 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 7,37 (1H, d, J=10Hz), 8,10 (2H, S,) 8,39 (1H, d, J=10Hz).
Esimerkki 35 78-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-metoksi-iminoasetamido] -3- t(imidatsol1/2-b)pyridatsinium-l-yyli)metyyli]- 3-kefeemi-4-karboksylaatin valmistus nh2_e "^OCIlj COO© (1) Liuosta, jossa on 1,52 g 2-(5-amino-1, 2, 4-tiadiatsol-3-yyli)-2(Z)-hydroksi-iminoetikkahappoa, 1,68 g l-hydroksibent-sotriatsolia ja 2,48 g disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) 70 ml:ssa N, N-dimetyyliformamidia (DMF), sekoitetaan huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Seos lisätään jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 3,82 g 7-amino-3-[(imidatso[1, 2-b]pyridatsinium-1-yyli)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaattidihydrokloridia seok- 110 85858 s es s a, jossa on 50 ml DMF: a ja 4 ml N, N-dimetyylianiliinia -20 *C:ssa. Tuloksena olevaa seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa viisi tuntia. Kun saostuma on poistettu suodattamalla, suodos lisätään 1 1: aan dietyylieetteriä. Supernatantti neste dekantoi-daan pois ja saostumat pestään asetonilla. Raakatuote saatetaan silikageelipylväskromatografiaan. Asetoni-vedellä (3:1) eluoitu fraktio konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös lyofili-soidaan. Saatu kiinteä aine liuotetaan 10 ml: aan vettä ja sitten kromatografoidaan MCI GEL CHP 20PÄ-pylväässä, jolloin eluutio suoritetaan vesi-etanolilla. Vesi-etanolilla (90: 10) eluoitu fraktio konsentroidaan alennetussa paineessa ja sitten jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0, 8 g 78-(2-(5-amino-l, 2, 4-tia-diatsol-3-yyli)-2(Z)-hydroksi-iminoasetamido)-3-[(imidatso-[1, 2-b]pyridatsinium-1-yyli)metyyli J-3-kefeemi-4-karboksylaat-tia.
(2) Liuokseen, jossa on 0, 5 g 78-[2-(5-amino-l, 2, 4-tiadiatsol- 3-yyli)-2(2)-hydroksi-iminoasetamido)-3-[(imidatso[1, 2-b]pyri-datsinium-1-yyli)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia 20 ml: ssa N, N-dimetyyliasetamidia, lisätään 0,138 g kaliumkarbonaattia, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään liuosta, jossa on 0, 2 g metyylijodidia 5 ml: ssa N, N-dimetyyliasetamidia, ja sekoitetaan viisi tuntia. Reaktioseos kaadetaan 200 ml: aan etyylieetteriä. Supernatantti neste dekantoidaan pois ja saostumat saatetaan silikageelipyl-väskromatografiaan. Asetoni-vedellä (3:1) eluoitu fraktio konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan MCI GEL CHP20P»~pylväässä vesi-etanolilla. Vesi-etanolilla (85: 15) eluoitu fraktio konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0, 1 g yllämainittua yhdistettä.
NMR ja IR-spektrien vahvistettiin olevan identtiset Esimerkissä 13 esitettyjen kanssa.
*

Claims (1)

  1. Ill 85358 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisen farmaseuttisen yhdisteen, Η'Λί r «—I (I > I! IΚ^ΝΟΗ,Α ® V co°e jossa kaavassa R1 on aminoryhmä, joka voi olla suojattu, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu kar-boksyyliryhmällä tai syanoryhmällä; Z on S, R·4 on vetyatomi, R13 on vetyatomi ja A* on valinnaisesti substituoitu imidatso-pyridinium- tai imidatsopyridatsiniumryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää (a) kaavan (II) mukaisen yhdisteen nh.4—y (id }—|L A ® COO® missä symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolan tai esterin saattamisen reagoimaan kaavan *γΝ H_« ^C-COOH B K-08* mukaisen karboksyylihapon tai sen suolan tai reaktiivisen johdannaisen kanssa; tai (b) kaavan (X) mukaisen yhdisteen 112 85858 { nor3 missä R5 on hydroksyyliryhmä, asyylioksiryhmä, karbamoyyli-oksiryhmä, substituoitu karbamoyylioksiryhmä tai halogeeni-atomi ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, tai sen suolan tai esterin saattamisen reagoimaan kaavan A' mukaisen imidatsoliyhdisteen [A' tarkoittaa valinnaisesti substituoitua imidatsopyridiiniä tai imidatsopyridatsii-nia] tai sen suolan kanssa, tai (c) kaavan (V) mukaisen yhdisteen βΊίΎ ** (v) N-/COtiH-j—1 ’ jj /-kAch.a ® '08 C0° missä symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, tai sen suolan tai esterin saattamisen reagoimaan kaavan R3" OH, mukaisen yhdisteen, missä R3" on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu karboksyyli- tai syanoryhmällä, tai sen reaktii-visen johdannaisen kanssa. ϋ 113 85858 Förfarande för framställning av farmaceutiska föreningar med formeln (I) 5* , JJ.> H-ϋ ^^CONK--[^'V dj V cooö i vilken formel Rl är en aminogrupp, som kan vara skyddad, R3 är en väteatom eller en lägre alkyl, som kan vara substituerad med en karboxylgrupp eller cyanogrupp; Z är S, R·4 är en väteatom, R13 är en väteatom och A* är en valbart substituerad imidazopyridinium- eller imidazopyridaziniumgrupp, eller dess farmaceutiskt acceptable salt eller ester, känneteck-n a t av att förfarandet omfattar (a) bringande av en förening med formeln (II) 0* 7 Rl* NH.4—[ j (II) cooe där symbolerna betecknar samma som ovan, eller dess sait eller ester att reagera med en karboxylsyra med formeln vS N-L : : : ^C-COOH ::: il N-OB» eller dess sait eller reaktiva derivat; eller (b) bringande av en förening med formeln (X) 85858 11 4 "VS r z r H->r (X) B J—n^^\CH,R“ V co° där Rs är en hydroxylgrupp, acyloxigrupp, karbamoyloxigrupp, substituerad karbamoyloxigrupp eller en halogenatom och de övriga symbolerna betecknar samma som ovan definierats, eller dess sait eller ester att reagera med en imidazolförening med formeln A' [A' betecknar valbart substituerad imidazopyridin eller imidazopyridazin] eller dess sait; eller (c) bringande av en förening med formeln (V) "^^c/C0,,“TY γ (v) \» co° där symbolerna betecknar samma som ovan definierats, eller dess sait eller ester att reagera med en förening med formeln "· R3M OH, där R3" är en lägre alkyl, som kan vara substituerad med en karboxyl- eller cyanogrupp, eller med dess reaktiva derivat. I.
FI860870A 1985-03-01 1986-02-28 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska 3-kondenserade imidazoliumcefemfoereningar. FI85858C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8500102 1985-03-01
PCT/JP1985/000102 WO1986005184A1 (en) 1985-03-01 1985-03-01 Antibacterial compound
NO851538A NO165842C (no) 1984-04-23 1985-04-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
NO851538 1985-04-17
JP20932085 1985-09-20
JP20932085 1985-09-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860870A0 FI860870A0 (fi) 1986-02-28
FI860870A FI860870A (fi) 1986-09-02
FI85858B true FI85858B (fi) 1992-02-28
FI85858C FI85858C (fi) 1992-06-10

Family

ID=26517378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860870A FI85858C (fi) 1985-03-01 1986-02-28 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska 3-kondenserade imidazoliumcefemfoereningar.

Country Status (9)

Country Link
US (3) US4864022A (fi)
AR (1) AR241534A1 (fi)
AT (1) ATE89826T1 (fi)
DK (1) DK93586A (fi)
FI (1) FI85858C (fi)
GR (1) GR860575B (fi)
HU (1) HU198726B (fi)
IE (1) IE60163B1 (fi)
PT (1) PT82123B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4921851A (en) * 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
US5173485A (en) * 1988-03-09 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Cephem compounds
US5215982A (en) * 1989-11-10 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CH683720A5 (de) * 1991-12-19 1994-04-29 Ciba Geigy Ag Verfahren zur kontinuierlichen, quantitativen Bestimmung von fluorhaltigen Verbindungen.
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
WO2010089729A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof
WO2010096798A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Forest Laboratories Holdings Limited Novel cephem compounds useful for the treatment of bacterial infections
ES2573148T3 (es) * 2010-08-25 2016-06-06 Neopharm Co., Ltd. Compuestos y composición de 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
AU2016367284C1 (en) * 2015-12-10 2018-09-20 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Ulc Cephem compounds, their production and use

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE137441C (fi) *
US4138555A (en) * 1971-05-14 1979-02-06 Glaxo Laboratories, Limited (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides
US4024133A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
DE2715385A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
JPS584789A (ja) * 1981-04-03 1983-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法
DE3279470D1 (en) * 1981-04-03 1989-04-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
SU1169542A3 (ru) * 1981-09-08 1985-07-23 Эли Лилли Энд Компани (Фирма) Способ получени тиенопиридиний- или фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
US4379787A (en) * 1981-10-02 1983-04-12 Eli Lilly And Company Oximino-substituted cephalosporin compounds
US4388316A (en) * 1981-10-02 1983-06-14 Eli Lilly And Company Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins
US4501739A (en) * 1982-01-19 1985-02-26 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
US4788185A (en) * 1984-04-23 1988-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin compounds
NO165842C (no) * 1984-04-23 1991-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4826834A (en) * 1985-09-27 1989-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds
US4921851A (en) * 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU615966B2 (en) * 1987-12-04 1991-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystals of cephem hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
HUT43854A (en) 1987-12-28
DK93586D0 (da) 1986-02-28
HU198726B (en) 1989-11-28
PT82123A (en) 1986-03-01
FI860870A (fi) 1986-09-02
FI85858C (fi) 1992-06-10
IE860548L (en) 1986-09-01
DK93586A (da) 1986-09-02
US4864022A (en) 1989-09-05
FI860870A0 (fi) 1986-02-28
GR860575B (en) 1986-06-24
PT82123B (pt) 1988-07-01
ATE89826T1 (de) 1993-06-15
US5409919A (en) 1995-04-25
AR241534A1 (es) 1992-08-31
IE60163B1 (en) 1994-06-15
US4962100A (en) 1990-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0203271B1 (en) Antibacterial compounds, their production and use
JPH07133280A (ja) セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
EP0160252B1 (en) Antibacterial compounds
FI85858B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska 3-kondenserade imidazoliumcefemfoereningar.
EP0164113B1 (en) 3-pyrazolo(1,5-a)pyridinium cephem compounds, their production and use
CA1273628A (en) Antibacterial compounds
US4788185A (en) Cephalosporin compounds
EP0315997B1 (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
EP0164122B1 (en) Cephem compounds
EP0225634B1 (en) Antibacterial compounds, their production and use
WO1996023798A1 (en) Cephem compounds, their production and use
JP2975949B2 (ja) 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩
JPH0830070B2 (ja) 抗菌性化合物
KR920004836B1 (ko) 항균 화합물의 제조방법
KR930007265B1 (ko) 항균 화합물의 제조방법
EP0229369A2 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS61191688A (ja) 抗菌性化合物
WO1986005184A1 (en) Antibacterial compound
JPH0730089B2 (ja) 抗菌性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.