HU198726B - Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198726B
HU198726B HU86853A HU85386A HU198726B HU 198726 B HU198726 B HU 198726B HU 86853 A HU86853 A HU 86853A HU 85386 A HU85386 A HU 85386A HU 198726 B HU198726 B HU 198726B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
methyl
thiadiazol
cephem
starting materials
Prior art date
Application number
HU86853A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43854A (en
Inventor
Akio Miyake
Masahiro Kondo
Masahiko Fujino
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NO851538A external-priority patent/NO165842C/no
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HUT43854A publication Critical patent/HUT43854A/hu
Publication of HU198726B publication Critical patent/HU198726B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletű antibakteriális hatású vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Idáig számos olyan cefém-vegyületet, illetve ezek származékait állították elő, melyek 3-as helyzetükben egy kvaterner ammonio-metft· -csoportot és ugyanakkor a 7-es helyzetben 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-(vagy helyettesített hidroxij-imino-acvlamido-csoportot tartalmaztak, és számos, ezekre vonatkozó szabadalmi bejelentést nyújtottak be (például a következő japán Kokaikat említhetjük: Sho-53-34795. Sno54-9296, Sho-54-135792, Sho-54-154786, Sho-55149289. Sho-57-56485, Sho-57-192394, Sho-58159498).
Azonban a legtöbb olyan vegyület, amely 3-as helyzetű kvaterner ammonino-metil-csoportjában nitrogéntartalmú aromás heterociklikus csoportot tartalmaz, a gyűrűn adott esetben helyettesített monociklikus piridinium-csoportot tartalmazó vegyület, míg a találmány szerinti vegyületek imidazol-l-il-csoportot tartalmaznak, amelyek a 2,3- vagy 3.4-helyzetben kondenzált gyűrűt alkotnak, és ezeket a vegyületeket és előállítási eljárásukat még nem írták le.
A cefém-típusú antibiotikumokat széles körben alkalmazzák az emberi és állati, kórokozó baktériumok okozta betegségek gyógyítására. Ezek a vegyületek különösen alkalmasak penicillin-típusú antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumok okozta betegségek és penicillin-érzékeny betegek gyógyítására. Ezekben az esetekben kívánatos, hogy Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatékony cefém-típusú antibiotikumokat alkalmazzunk.
Ezért a széles antibakteriális spektrummal rendelkező cefém-típusú antibakteriális vegyületeket vizsgálták. A hosszú időt igénylő kutatási periódus végén úgy találták, hogy a cefém-gyűrű
7-es helyzetébe egy 2-(2-amino-tiazol-4-ii)-2-hidroxi- (vagy helyettesített hidroxi)-imino-acetamido-csoportot vagy nitrogéntartalmú heterociklikus amino-csoportot visznek, a cefémvegyület a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben egyaránt hatékony lesz. Ez a felfedezés vezetett az úgynevezett harmadik generációs cefolosporin-származékok kidolgozásához.
Jelenleg számos harmadik generációs cefalosporin-származék található a forgalomban. A harmadik generációs cefalosporin-származékok másik jellemzője, hogy ezek a vegyületek az úgynevezett cefalosporin-rezisztens (beleértve a penicillin-rezisztens baktériumokat is) baktériumokkal szemben is hatékonyak.
A találmány szerinti ceíém-vegyületek klinikáikig alkalmazható mértékben hatékonyak néhány Escherichia coli, néhány Citrobacter nemzetséghez tartozó baktériummal és a legtöbb Proteus nemzetséghez tartozó baktériummal szemben, melyek pozitív indol-reakciót mutatnak, és hatékonyak a legtöbb Enterobacter, Serratia vagy Pseudomonas nemzetséghez sorolható kórokozó baktériummal szemben.
Azonban a harmadik generációs cefalosporinszármazékok nem mindig megfelelőek. Például a Pseudomonas nemzetséghez tartozó baktériumokkal szemben az antibakteriális aktivitásuk
S nem megfelelően erős.
A találmány tárgya eljárás olyan új, (I) általános képletű vegyületek, mely képletben
R1 lelentése adott esetben (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal védett aminocsoport,
R3 jelentése adott esetben ciano- vagy karb-. oxilcsoporttal helyettesített 1 — 4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése S.
R4jelentése hidrogénatom,
R13jelentése hidrogénatom és
A® jelentése imidazo-piridiniumil- vagy imidazo-piridaziniumil-csoport, amely adott esetben halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkil-, ciano-, 1 - 4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alk20 ilj-tio-, di(l- 4 szénatomos alkil)-amino-, (di(í-4 szénatomos alkil)-amino-(l — 4 szénatomos alkil)-, di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-(1 - 4 szénatomos alkil)-tio- vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve és ezek gyógyászatilag alkalmas sói előállítására.
A továbbiakban az (I) általános képletű vegyület alatt annak gyógyászatilag alkalmas sóját is értjük.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű antibakteriális cefém-vegyületck előállítására, mely képletben Z= S.
A leírásban ccfém-vegyületeknek nevezett vegyületeket a The Journal of the American
Chemical Society 84. kötetének 3400. oldalán (1962) megjelent cikk alapján neveztük el, és azokat a cefém-vegyületeket értjük alattuk, melyek a 3,4-helyzet között kettős kötéssel rendelkeznek.
Mint arra már korábban utaltunk, fokozatosan vált nyilvánvalóvá, hogy azok a cefém-vegyületek és oxa- és karba-származékaik, melyek a 3as helyzetben kvaterner ammónio-metil-csoportot és ugyanakkor a 7-es helyzetben egy amino45 -tiazoliloxi-imino-acetamido- vagy nitrogéntartalmú heterociklikus amino-csoportot tartalmaznak, kiváló antibakteriális hatással és specifikus antibakteriális spektrummal rendelkeznek.
Számos olyan vegyületet írtak le, amely a 3-as helyzetben a kvaterner ammónio-metil-csoportként nitrogéntartalmú aromás heterociklikus gyűrűt tartalmazott, és ezeknek megfelelő szabadalmi leírásokat publikáltak. A legtöbb ilyen heterociklikus gyűrű monociklikus piridinium-cso55 port vagy ezeknek gyűrűn helyettesített származéka, míg a találmány szerinti vegyületeket, melyek a 2,3- vagy 3.4-helyzetben kondenzált csoportot alkotó imiuazol-1-il-csoportot tartalmaznak, még egyáltalán nem állították elő.
A találmány kidolgozása során előállítottuk az (I) általános képletű vegyületeket, és gyógyászatiíag alkalmas sóit, és megvizsgáltuk antibakteriális hatásukat és antibakteriális spektrumukat, és úgy találtuk hogy erős antibakteriális hatással rendelkeznek különböző baktériumok ellen, kü2
HU 198726 Β lönösen az úgynevezett cefalosporin-rezisztens baktériumokkal szemben, és specifikus antibakteriális hatást mutatnak a Pseudomonas nemzetségbe tartozó baktériumokkal szemben.
A leírásban, amennyiben másképp nem jelöljük, a csoportoknak az alábbi jelentésük van.
Az alkilcsoport jelentése előnyösen 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport (a leírásban néha röviden 1—4 szénatomos alkilcsoportként említjük), például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport lehet.
Az alkoxi-csoportban az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, így az alkoxi-csoport (melyet a leírásban néha röviden 1 — 4 szénatomos alkoxi-csoportként említünk) lehet például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, terc-butoxi-csoport.
Az alkil-tio-csoportban az alkilcsoport előnyösen a fentiekben említett 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, így az alkil-tio-csoport lehet például metil-tio-, etil-tio-, n-propil-tio- vagy n-butil-tio-csoport.
Az amino-alkil-tio-csoportban az alkil-tiocsoport előnyösen 1-4 szénatomos, így az amino-alkil-tio-csoport lehet például amino-metil-tio-, 2-amino-etil-tio- vagy 3-amino-propil-tiocsoport.
A dialkil-amino-csoportban az alkilcsoport előnyösen 1 — 4 szénatomos, így a dialkil-aminocsoport lehet például dimetil-amino-, dietil-amino-. metil-etil-amino- di-(n-propil)-amino- vagy di-ín-butil)-amino-csoport.
Az amino-alkil-csoportban az alkilcsoport előnyösen 1 — 4 szénatomos, így az amino-aikilcsoport lehet például amino-metil-, 2-amino-etil- vagy 3-amino-propil-csoport.
A dialkil-amino-alkil-csoportban az alkilcsoportok előnyösen 1 — 4 szénatomosak, így a dialkil-amino-alkil-csoport lehet például NjN-dimetil-amino-metil-, Ν,Ν-dietil-amino-metil-, 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-, 2-(N,N-dietil-amino)-etil- vagy 3-(N,N-dietil-amino)-propil-csoport.
A ciano-alkil-csoportban az alkilcsoport előnyösen 1 — 4 szénatomos, így a ciano-alkil-csoport lehet például ciano-metil- vagy 2-ciano-etil-csoport.
A karboxi-alkil-esoportban az alkilcsoport előnyösen 1 — 4 szénatomos, így a karboxi-aikilcsoport lehet például karboxi-metil-, 1-karboxi-etit-, 2-karboxi-etil-csoport.
A halogénatom lehet például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az alkoxi-karbonil-csoportban az alkilcsoport lehet 1-6 szénatomos alifás alkilcsoport, igy az 1 — 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport lehet például me'oxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, η-propoxi-karbonit-, izopropoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, izobutoxi karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport.
R* jelentése .adott esetben védett aminocsoport, amelynél a védőcsoport 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-, előnyösen terc-butoxi-karbonil-caoport lehet.
R3 jelentése adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1 — 3 szénatomos alkil- vagy szubsztituált 1 — 3 szénatomos alkilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése lehet például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport, különösen előnyösen metil-, etilvagy n-propil-csoport. A szubsztituens lehet például ciano- vagy karboxilcsoport.
Az (Ac) általános képletű arilcsoport előnyös jelentései például a következők:
2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-(metoxi-imino)-acetil-,
2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-(etoxi-imino)-acetil-,
2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-(karboxi-metil-oxi-imÍDo)-acetil,
2-(5-amino-1.2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-[(l-karboxÍ-l-metil-etil)-oxiimino]-acetil,
2-(5-amino-1.2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-[(l-terc-butoxi-karbonil-l-metil-etil)-oxiiminol-acetil.
Az (I) általános képletű vegyűletekben R4 jelentése H.
Az (I) általános képletű vegyűletekben R13 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyűletekben A® jelentése adott esetben helyettesített imidazolium- 1-il-csoport, amelyhez 2,3- vagy 3,4-helyzetben egy másik 6-tagú heteroaromás gyűrű kondenzálodhat. Az általános képletnél a φ jelölés azt jelenti, hogy a csoport egy egyértékű pozitív töltéssel rendelkezik.
Az A® csoport jelentése előnyösen imidazo(1,2-aJpiridinium-l-il-. Í(A —1){, imidazofl,2-b]piridazÍnium-l-il-[(A1-2)j és imÍdazo{l,5-ajpindinium-2-il-csoport f(A-1)J.
Ezekben a képletekben a ® jelölés a pozitív töltés elhelyezkedését jelöli. Ennek megfelelően az általában az imidazol-gyűrű 3-as helyzethez kötődik, de kötődhet az 1-es helyzethez is, ha a nitrogénatom kvaternerizált. Továbbá előfordul, hogy szorosan nem kötődik egy konkrét helyzethez, hanem az imidazol-gyűrűben vagy a teljes kondenzált gyűrűn delokalizált. Ezért az (A'-l) csoport az (A*-i)a, (A-l)b vagy (A1 — l)c képletnek is megfelelhet. Ajpozitív töltés elhelyezkedése többek között az (I) általános képletű vegyület halmazállapotától (szilárd vagy folyékony), az oldószer típusától, a pH-tól, a hőmérséklettől vagy a szubsztituensek típusától függ.
Az — A®-*ts0P°rl helyettesítői lehetnek 1-4szénatomos alku-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-. (1-4 szénatomos alkil)-tio-t amino-, di-(l —4 szénatomos alkil)-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil-amino-(l — 6 szénatomos alkil)-, halogénatom, ciano-, vagy di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-(l - 4 szénatomos alkil)-tio-csoport.
A halogénatom lehet például fluor-, klór- vagy brómatom. A többi csoportra példaként a mar korábban felsorolt csoportokat említhetjük.
A fenti szubsztituensek száma lehet egy vagy több, s azonosak vagy különbözőek lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyűletekben a θ jelölés azt jelenti, hogy a karboxilcsoport karboxi-31
HU 198726 Β
Iáit anion formájában van jelen és az A® szubsztituens pozitív töltéséhez kapcsolódva belső sót képez.
Az (I) általános képletű vegyületekből gyógyászatilag elfogadható sókat is előállíthatunk. Ilyen sók például a szervetlen savakkal képzett addíciós sok. Sóképzésre használhatunk alkálifémeket, például nátriumot.
A bázisos sók előállíthatók, ha az (I) általános képlet R3 szubsztituensén savcsoport, például karboxil-csoport van. a savaddíciós sók pedig előállíthatók ha az R1 vagy A® bázikus csoportot, például amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-csoportot tartalmaz, A savaddíciós sók továbbá magukban foglalják az (l) általános képletű vegyületek belső sóit is, amelyek a 4-es helyzetben lévő karboxil és a 3-as helyzetben lévő CHiA® Μθ csoport között képződnek. Ez utóbbiban M® jelentése a szervetlen sav anionja, például klorid-ion.
Amennyiben az (1) általános képletű vegyület további aminocsoportokat tartalmaz, azok Tehetnek védettek is. Védőcsoportként az ismert és a korábbiakban már felsorolt védőcsoportokat alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek széles antibakteriális hatásspektrummal rendelkeznek és különböző. patogén baktériumok által okozott fertőzések, például légúti- vagy húgyúti fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók embereknél és állatoknál egyaránt. Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális spektrumára a következők jellemzők:
(1) különösen erős hatásúak a különböző Gram-negatív baktériumokkal szemben;
(2) erős hatásúak Gram-pozitív baktériumokkal, például Staphylococcus aureus vagy Corynebacterium dipntheriae baktériumokkal szemben;
(3) különösen hatásosak olyan Pseudomonas aeruginosa baktériumokkal szemben, amelyekre az ismert cefalosporin-típusú antibiotikumok hatástalanok;
(4) erős hatásúak a különböző β-laktamázzal képződő Gram-negatív baktériumokkal szemben, így például a Escherichia, Enterobacter, Serratia vagy Proteus nemzetséghez tartozó baktériumokkal szemben.
A Pseudomonas nemzetséghez tartozó baktériumok okozta fertőzés kezelésénél különösen előnyös, hogy az ezek kezelésére korábban használt amino-glükozid antibiotikumokkal (például Amikacin vagy Gentamicin) szemben az (I) általános képletű vegyületek toxicitása embereknél és állatoknál egyaránt sokkal alacsonyabb.
Az (I) általános képietű vegyületek közül azok az előnyösek, amelyek képletében (1) A® jelentése helyettesítetlen imidazol(l,2-bjpiridazinium-l-il-csoport, (2) A® jelentése 1-4 szénatomos alkil-, ciano-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített imidazol l,5-aJpiridinium-2-il-csonprt, (3) R* jelentése amino-csoport, R3 jelentése adott esetben helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, és A® jelentése fluoratommal vagy ciano-csoportlal helyettesített imidazo{l,2-a]piridinium-l-il-csoport.
Az ÍI) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat ismert módszerekkel vagy ezekkel analóg módszerekkel állítjuk elő.
1. előállítási eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 7-amino-származékot, mely képletben Z, R4, R13 és A® jelentése a lentiekben megadott, vagy sóját, illetve észterét egy RbOH általános képletű karbonsav, mely képletben R1 és R3 jelentése a fentiekben megadott, vagy sója reaktív származékával reagáltatunk.
Az eljárás során egy (II) általános képletű 7-amino-vegyületet vagy sóját vagy észteret (amelyeket a továbbiakban egyszerűen csak (II) általános képletű vegyületként említjük) és egy RbOH általános képletű karbonsavat, sóját vagy reaktív származékát reagáltatjuk. Az eljárásban a szabad RhOH karbonsav, sója vagy reaktív származéka a 7-amino-vegyület 7-amino-csoportját acílezi.
Sóként az RbOH általános képletű vegyület szervetlen vagy szerves sóját, így például alkálifémmel (például nátriummal vagy káliummal), vagy alkaliföldfémmel (például kalciummal), vagy trimetil-aminnal, trietil-aminnal, terc-butií-dimetil-aminnal, dibenzil-metil-aminnal, benzil-dimetil-aminnal, Ν,Ν-dimctiI-anilinnal, piridinnel vagy kinolinnal képzett sóját használhatjuk.
Reakcióképes származékok például a következők lehetnek: savhalogenidek (például savkloridok vagy savbromidok); kevert savanhidridek, így mono-(l-6 szénatomos alkill-karbonsavak kevert anhidridjei, például az ROH képietű szabad sav és monometil-, monoetil-, monoizopropil-, monoizobutil-, mono-tercíer-butil-, moηο-benzil-, mono-(p-nitrobenzil)- vagy monoallil-karbonsawal alkotott kevert anhidridjei; 1 — 6 szénatomos alifás karbonsavak kevert anhidridjei (például az RbOH képletű szabad sav és ecetsav, triklór-ecetsav, ciano-ecetsav, propionsav, vaisav, izovajsav, valériánsav, izovalériánsav, pívaloilsaVj trifluor-eeetsav vagy acetoecetsav kevert anhidridjei); 7-12 szénatomos aromás karbonsavak kevert anhidridjei (például az RbOH képletű szabad sav és benzoésav, paratoluolszulfonsav vagy para-klór-benzoésav kevert anhidridjei); szerves szulfonsavak kevert anhidridjei (például az RbOH szabad sav és metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, vagy p-toluolszulfonsav kevert anhidridjei); aktív amidok,
Íiéldául nitrogéntartalmú heterociklusos vegyültek amidiai (például az RbOH sav pirazoual, imidazollal vagy benzotriazollal képzett amidjai), és ezek a nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek még adott esetben 1—6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, oxo-. tioxo- vagy
1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehetnek. Aktív észter-származékként használhatjuk a β-laktám és
HU 198726 Β peptidkémia területén használatos észtereket, így például a következőket: szerves foszforsavcszter, továbbá ρ-nitrofenil-, 2,4-dinitro-fenil-, ciano-metil-, pentaklór-fenil-, N-hidroxi-szukcinimid-. N-hidroxi-naftikimid-, 1-hidroxi-benzotriazoí-, 6-klór-l-hidroxi-benzoiriazol- vagy 1-hidroxi-lH-2-piridon-észter. Aktív tioészterként például az aromás heterociklusos liol-vegyülctck észter-származékait használhatjuk, így például a 2-piridil-tio-, 2-benzotiazolil-tiol-észiert, amelyekben a heterociklusos gyűrű még 1 — 6 szénatomos alkil-, 11-6 szénatomos alkoxi-, 1 — 6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy halogénatommal még szubsztituálva lehet.
A (II) általános képletű 7-amino-vegyületet szabaa formájában vagy sója formájában használhatjuk.
A sók lehetnek szerves vagy szervetlen bázissal képzett sók, ammóniumsók, vagy szerves vagy szervetlen savval képzett addíciós sók. A szervetlen bázisos sók lehetnek például nátrium-, kálium- vagy kalciumsók a szerves bázisos sók lehetnek például trimetil-amin-, trietil-amin-, tercbutil-dimetil-amin-, dibenzil-metil-amin-, benzil-dimetil-amin-, Ν,Ν-dimetil-anilin-, piridinvagy kinolin-sók; a szervetlen savaddíciós sók lehetnek például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok vagy foszfátok; a szerves savaddíciós sók lehetnek például formiátok, acetátok, trifluor-acetátok, metánszulfonálok vagy para-toluol-szulfonátok.
A kiindulási RbOH általános képletű vegyületet, sóját vagy reakcióképes származékát ismert eljárásokkal állítjuk elő, és izolálás után reagáltatjuk a 7-amino-vegyülettel, de eljárhatunk úgy is, nogy a vegyületet nem izoláljuk, hanem a kapott reakcióképes származékot közvetlenül reagáltatjuk egy (II) általános képletű 7-amino-vegyüflettel.
Ha az RbOH vegyületet a szabad sav vagy sója formájában alkalmazzuk, megfelelő kondenzálószert kell használni, így például Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimidet (például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet): azondokat (például N.N’-karbonil-diimidazoll vagy N,N’-tiokarbonil-diimidazolt); dehidratálószereket (például N-etoxi-karbonií-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint, foszfor-oxi-kloridot vagy alkoxi-acetilént); 2-halogén-piridinium-sót (például 2-klór-pindinium-metíi-jodidot vagy 2-fluor-piridinium-metil-jodidot). Azok a reakciók, amelyeknél ezeket a kondenzálószereket használjuk, az RbOH általános képletű karbonsav reakcióképes származékán keresztül játszódnak le.
A reakciót általában inért oldószer jelenlétében végezzük, így például éterek (például dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter. terc-butil-metil-éter. di-izopropil-éter vagy etiíénglikol-dimetil-éter); észterek (így például etiltormát, etil-acetál vagy n-butil-acetát); halogénezett szénhidrogének (így például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid. triklén vagy 1,2-diklór-etán); szénhidrogének (például n-nexán, benzol vagy toluol); amiook (például formamid, N.N-dimetil-formamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamia); ketonok (például aceton, metil-etil-keton vagy metil-izobutil-kelon); vagy nitrilek (például acetonitril vagy propionitril): továbbá aimetil-szulfoxid, szulfolán, nexametil-foszforamid vagy víz, vagy ezek keveréke, jelenlétében.
Áz RbOH általános képletű acilezű szer, sója vagy reaktív származékának mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól, 1 mól (II) általános képletű 7-amino-vegyületre számítva. A reakcióhőmérséklet -80 — +80 “C, előnyösen — 40 — + 50°C, még előnyösebben —30 — +30 ’C közötti érték.
A reakcióidő a kiindulási vegyületek, valamint az oldószer fajtájától és a reakció-hőmérséklettől függően 1 perc és 72 óra közötti, előnyösen 15 perc és 3 óra közötti érték.
Amennyiben acilezőszerként savhalogenidet használunk, a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük, a felszabaduló nidrogénhalogenid megkötésére. Erre a célra alkalmas vegyületek például szervetlen bázisok (például nátrium-hidrogén-karbonát)· tercier-aminok (például trietilamin, ciklohexil-dimetil-amin, piridin, lutidin, y-colhdin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N-metil-piperidin, N-metil-pirrolidin vagy N-metil-morfolin; vagy alkilén-oxidok, például propiléD-oxid vagy cpiklórhidrin.
A (II) általános képletű 7-amino-vegyületet előállíthatjuk például, na (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R5 jelentése hidroxil-, acu-οχί-, karbamotl-oxi-, szubsztituált karbamoil-oxi-csoport, vagy halogénatom, a többi szubsztituens jelentése a fenti - vagy sóját ejgy, az A® csoportoknak megfelelő imidazo-ptrtdinvagy imidazo-piridazin-szárraazékkal vagy sójával re agáltatiuK.
A (iX) általános képletű kiindulási vegyületet, vagy sóit ismert eljárásokkal állítjuk elő. A (IX) általános képletű vegyület sói vagy észterei ugyanazok lehetnek, amelyeket a későbbiekben majd a (II) általános képletű vegyületnél felsorolunk.
Az R5 acil-oxi-csoport lehet a fentiekben említett acil+-oxi-csoport, például acetoxi-, klór-acetoxi-, propiontl-oxi-, butiril-oxi-, pivaloiloxi-, 3-oxo-butiril-oxi-, 4-klór-3-oxo-butiril-oxi-, 3-karboxi-propionil-oxi-, benzoil-oxi-. o-karboxi-benzoil-oxi-, o-(etoxi-karbonil-karbamoil)-benzoil-oxi- és o-(etoxi-karbonil-szulfamoil)-benzoil-oxi-csoport. Ha R5 jelentése szubsztituált karbamoil-oxi-csoport, az lehet például metil karbamoil-oxj- vagy Ν,Ν-dimetíl-karbamoil-oxi-csoport. R5 helyén a halogénatom lehet például klór-, bróm-vagy jódatom.
Az A® csoportnak megfelelő imidazo-piridinés imidazo-piridazin-származékokat és sóit a későbbiekben részletezzük.
Amennyiben a 7-helyzetű aminocsoport védett, a reakciót a fentiekhez hasonlóan végezzük? majd kívánt esetben a védőcsoportot a reakció végén eltávolítjuk.
Az RbOH általános képletű sav sója vagy észtere ismert vagy analóg eljárásokkal állítható elő.
HU 198726 Β
2. előállítási eljárás
Az (Ϊ) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy ÍX) általános képletü vegyületet, a képletben Kijelentése -OH, acetoxi-, adott esetben helyettesített karbamoiloxi-csoport vagy halogénatom, a többi szubsztituens jelentése a fenti, vagy sóját, vagy észterét egy, az A® csoportnak megfelelő imiaazo-piridin- vagy imidazoi-piridazin-származékkal vagy sójával reagáltatjuk.
A fenti reakcióban az imidazol-vegyületet vagy sóját reagáltatjuk és (X) általános képletű vegyülettel, észterével vagy sójával, és az (I) általános képletű vegyületet nukleofil szubsztitúcióval nyerjük.
A (λ) általános képletű vegyületben R5 jelentése hidroxil-, aciloxi-, karbamoiloxi- vagy szubsztituált karbamoil-oxi-csoport, vagy halogénatom.
A (X) általános képletű vegyületet a szabad vegyület, sója vagy észtere formájában alkalmazzuk. Ez utóbbi származékok azonosak lehetnek az 1. előállítási eljárásnál felsoroltakkal, és ismert eljárásokkal nyerjük őket.
Az imidazol-vegyületeket használhatjuk sóik, például szervetlen sóik (hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát-, nitrát, foszfátsó), szerves sóik (formiát-, acetát-. trifluor-acetát-, metánszulfonát- vagy p-toluol-szulfonát-só) formájában. Az imidazol-vegyületeket vagy sóit ismert módon állítjuk elő.
A (X) általános képletű vegyület imidazo,-vegyülettel vagy sójával való nukleofil szubsztitúciója önmagában szintén ismert reakció, amelyet általában oldószer, például éter, észter, halogénezett szénhidrogén, szénhidrogén, amid, keton, nitril vagy vfz jelenlétében végzünk, amelyeket az
1. előállítási eljárásnál leírtunk, de különböző alkoholok, például metanol, etanol, n-propanol. izo-propanol, etilén-glikol vagy 2-metoxi-etanof szintén használható. Amennyiben az imidazolvegyület vagy sója folyékony, esetenként nagy feleslegben (például 10-200 mól) alkalmazzuk, íly módon az oldószert helyettesíti. Az imidazol-vegyületet ilyen esetben valamely, a fentiekben felsorolt oldószerrel elegyítve is használhatjuk.
Eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyekben R-jelentése aciloxi-, karbamoil-oxi- vagy szubsztituált karbamoil-oxi-csoport
Az eljárásnál előnyös oldószer a víz, vagy vízzel elegyedő szerves oldószer és víz keveréke. Vízzel elegyedő szerves oldószer lehet például az aceton, a metil-etil-keton vagy acetonitril. Az imidazol-vegyület nukleofil reagens sója mennyisége általában körülbelül 1—5 mól, előnyösen körülbelül 1 — 3 mól, 1 mól (X) általános képletü vegyületre számolva. A reakcióhőmérséklet körülbelül 10-100 °C, előnyösen körülbelül 30-80 ’C közötti érték, a reakcióidő függ a kiindulási vegyületek típusától, az oldószer fajtájától fa kevert oldószerben a komponensek arányától), valamint a reakcióhőmérseklettől, és általában 30 perc és 5 nap, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti érlék. A reakciót előnyösen pH 2-8, különösen a semleges tartomány közelében, pH 5 — 8 értékben végezzük. A reakció könnyen lejátszódik 2-30 mól ekvivalens jodid vagy tíocianát jelenlétében, például nátrium- vagy káliumíodid, vagy nátrium- vagy kálium-tiocianát jelenlétében. Á reakciónál használhatunk még felületaktív kvaterner ammóniumsókat is, így például trimetil-benzÍl-ammónium-bromidot, trietil-benzil-ammónium-bromidot vagy trietil-benzil-ammónium-hidroxidot.
Eljárás olyan vegyületeknél, amelyekben Rjelentése hidroxilcsoport
A reakciót, például a Sho 58 — 43979. számú japán Kokai szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz hasonlóan szerves foszfor-vegyületek jelenlétében végezzük. Ilyen vegyületek például: o-fenilén-foszrorkloridát, o-fenilén-foszforofluoridát, metil-o-fenilén-foszfát, etil-o-fenilénfoszfát, propil-o-fenilén-foszfát, izopropil-o-fenilénfoszfát, butil-o-fenilén-foszfát, izobutil-o-fenílén-foszrát, szek-butil-o-fenilén-foszfát, ciklohexil-o-fenilén-foszfát, fenil-o-fenilén-foszfát, p-klórfenil-o-fenilén-foszfát, p-acetil-fenil-o-fc· nilén-foszfát, 2-klór-etil-o-fenilén-foszfát, 2,2,2-triklóretil-o-fenilén-foszfát, etoxikarbonil-metil-o-fenilén-foszfát, karbamoil-metil-o-fenilén-foszfát, 2-cianoetil·o-fenilén-foszfát, 2-(metil-szulfonil-etil)-o-fenilén-foszfát, benzil-o-fenilén-foszfát, l,l-dimetíl-2-propenil-o-fenilén-foszfát, 2-propenil-o-fenilén-foszfát, 3-metil-2-butenil-o-feniién-foszfát, 2-tienil-metil-o-fenilén-foszfát, 2-furfuril-metil-o-fenilén-foszfát, bisz-o-fenilén-pirofoszfát, 2-fenil- 1,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2-butíl- 1,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2-anilin-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2-feniltio-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, -2-metoxi-5-metil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2-klór-5-etoxikarbonil- 1,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2-metoxi-5-(etoxi-karbonilj-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxia, 5-íetoxi-karbonil)-2-fenil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid,
2,5-aiklór-1,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 4-klór-2-metoxi-1.3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid,
2-metoxi-4-metil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2,3-naftalin-metil-foszfát, 5,6-dimetil-2-metoxi-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol-2-oxid, 2,2-dihidro-4,5,6,7-tetraklór-2,2,2-trimetoxi-l,3.2-benzo-dioxa-foszfol, 2.2-dihÍdro-4,5,6,7-tetraKlór-2J2.2- trifenoxi- 1,3,2-benzo-díoxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2-etilén-dioxi;2-metoxi-1.3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2-etiíén-dioxi-2-metoxi-l,3,2-benzó-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-4,5-benzo-2,2,2-trimetoxi-1,3,2-benzo-dioxa-foszfol,
2.2- dihidro-2,2.2-trifenoxi-l,3,2-benzo-dioxa-toszfol, 2,2-aihidro-2-2ío-fenilén-dioxi)-2-fenoxi-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2-któr-2,2-aihidro-2,2-(o-fenilén-dioxi)-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol,
2.2- dihidro-2-metoxi-2,2-(o-fenilén-dioxi)-1,3.2-benzo-dioxa-foszfol, 2.2-dihidro-2,2,2-trikíór-1,3,2-benzo-dioxa-foszfoL 9,10-fenantrén-dioxi-trimetoxi-foszfor, o-feniíén-foszforokloridit, o-fenilén-foszforobromidit, o-fenilén-foszforoflu-61
HU 198726 Β oridit, metil-o-fenilén-foszfil, butil-o-fenilén-foszht, metoxi-karbonil-metil-o-fenilén-foszfit, fcnil-o-fenilén-foszfit, p-klór-(vagv p-nitro)-fenil-o-fenilén-foszfü, 2-fenil-l,íz-benzo-dioxa-foszíol, bisz-o-fenilén-pirofoszfit, 2-metoxi-5-metil-l,3,2-benzo-dtoxa-foszfol, 5-acetil-2-fenoxi-1,3,2-be nzo-dioxa- foszfol, 9,10-fenantrén-foszforokloridit, 2-klór-4-metil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 5-etoxi-karbonil-2-fenil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2-klór-2-tioxo-l,3,2-benzo-dioxa-foszfoL 2-fenoxi-2-oxo-l,3,2-benzo-diaza-foszfol. 2-fenoxi-l,3,2-benzo-dioxa-aza-foszfol, 2,2-dinidro- 2-oxo- 2- metoxi-4,5-dimetil-1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2-oxo-2-klór-4,5-dimetil-l,3?2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2-oxo-2-(l-imidazolil)-4,5-dimetil· 1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2-etilén-dioxÍ-2-metoxi-4,5-dimetil-1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2-dimetoxi-2-fenoxi-4,5-dimetil-1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trimetoxi-4,5-dimetil-1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-tnfenoxi-4,5-dimetil-l,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trietoxi-4,5-dimetil- 1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dibidro-2,2,2-trimetoxi-4,5-dimetil-1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2-oxo-2-metoxi-4,5-dimetil-1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trimetoxi-l 3,2-dioxa-foszfol. 2,2-dihidro-2,2,2-ir imetoxi-4-fenil-1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trimetoxi-4-metil-l,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trimetoxi^-metil-S-fenil-karbamoil-l^Z-dioxa-foszfol, 2,2,4?5,6,7-hexahidro-2)2,2-trimetoxi-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2,2’-oxi-bisz-(4,5-dimetÍl-2,2-dihidro-l,3,2-dioxa-foszfol), és 2,2’-oxi-bisz(4,5-dimetil-2,2-dihidro-l,3,2-clioxa-foszfol-2-oxid).
A reakciónál bármilen oldószert alkalmazhatunk, amely nem gátolja a reakció lefutását, (gy például előnyösen az előzőekben említett észtereket, étereket, halogénezett szénhidrogéneket, szénhidrogéneket, amidokat, ketonokat vagy nitrileket vagy ezek keverékét. Különösen előnyös a diklór-metán, acetonitril, formamid, a formamid és acetonitril keverék vagy diklór-metán és acetonitril keverék alkalmazása.
Az imidazol-vegyület nukleofil reagenst vagy sóiát és a szerves foszfor vegyületet 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1 — 5 mól és 1 —lö mól, előnyösen körülbelül 1 — 3 mól és 1 - 6 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet körülbelül - 80 és 50 ’C, előnyösen körülbelül -40 ’C és 40 ’C közötti érték. A reakcióidő 1 perc és 15 óra? előnyösen 5 perc és 2 óra közötti érték. A reakciókeverékhez szerves bázist, például az előzőekben említett valamely amint, így például trietil-amint, tri-n-butil-amint, di-n-butil-amint, diizobutil-amint, diciklo-hexil-amint vagy 2,6-lutidint alkalmazhatunk. Ezek mennyisége 1 mól (X) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen körülbelül 1-5 mól.
Eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyekben R-jelentése nalogénatom
A reakciónál oldószerként előnyösen az előzőekben említett étereket, észtereket, halogénezett szénhidrogéneket, szénhidrogéneket, amidokat. ketonokat, nitrileket, alkoholokat vagy vizet alkalmazunk. Az imidazol-vegyület nukleofil reagens vagy sójának mennyisége ι mól ÍX) általános képletű vegyületre számítva általában körülbelül 1 — 5, előnyösen 1-3 mól. A reakcióhőmérséklet 0-80 ’C, előnyösen 20 — 60 ’C, a reakcióidő általában 30 perc és 15 óra, előnyösen 1 és 5 óra közötti érték. A reakció meggyorsítására dehaiogénező szert adagolhatunk. Ezek közé tartoznak a savmegkötő szerek, így például a szervetlen bázisok, tercier-amínok és afkilén-oxidok, amelyeket az 1. előállítási eljárásnál már részleteztünk, de maga az imidazol-vegyület nukleofil reagens vagy sója is dehaiogénező szerként hathat. Ebben az esetben az tmidazol-vegyületet vagy sóját a (X) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 2 vagy több mólos mennyiségben alkalmazzuk. Az R5 szubsztituensnek megfelelő halogénatom lehet klóratom, brómatom vagy jódatom, előnyösen jódatom. Az olyan (X) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése jódatom, például az Sho 58 — 57390. számú japán Kokai szabadalmi leírásban ismertetett vagy azzal analóg eljárással állíthatjuk elő.
A fentiek szerinti (1)-(2) előállítási eljárásokkal előállított vegyületekből a védőcsoportok eltávolítása és tisztítása után nyerjük a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket. A védőcsoportok eltávolítását és a tisztítást a következők szerint végezzük:
Védőcsoportok eltávolítása: a védőcsoportok eltávolítását a /1-laktám és peptidkémiában ismert és alkalmazott eljárások szerint végezzük, így például a monohalogén-acetil-(például klóracetil- vagy brómacetil-csoport) eltávolítását tiolarbamidaal, az alkoxi-karbonil-(például metcixi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport) eltávolítását savas, például sósavas kezeléssel, az aralkil-oxi-karbonii- (például benzil-oxi-karbonil·? para-metil-benzil-oxikarbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonÍl-csotort) eltávolítását katalitikus redukcióval vagy a (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport eltávolítását savas közegben, cinkkel végezzük.
Amennyiben az (1) általános képletű vegyület észter-származékát állítottuk elő, az észtercsoport eltávolítása szintén ismert eljárásokkal történik. így például a 2-metilszulfonil-észtert bázissal, az aralkil-észtereket (benzil-észter, pmetoxi-benzil-észter, p-nitro-benzil-észter) savval, például trifluor-ecetsavval kezelve, vagy katalitikus redukcióval, a 2,2,2-triklór-etil-esztert savas közegben (például ecetsawal) cinkkel kezelve és a szilil-észtert (például trimetil-szililvagy terc-butil-dimetil-sznil-észtert) vízzel kezeljük.
Az Π) általános képletű vegyületek tisztítása:
a vegyületek tisztítását (kívánt esetben a védőcsoportok eltávolítása után) ismert eljárásokkal hajtjuk végre, így például extrakcióval, oszlopkromatográfiávat, kicsapással vagy átkristályosítéssal. Az ily módon kinyert vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sókká, vagy
HU 198726 Β biológiailag instabil nem-toxikus észterekké alakíthatjuk.
Általánosan ismert, hogy az (I) általános képletü (Z= S) cefém-vegyuletek oxidálásakor Skonfigurációlú szulfoxid-származékokat nye- 5 rünk. Az R és S szulfoxid-származékokat az oldhatóságbeli különbség alapján, vagy kromatográfiával az eluciós sebességbeli különbségek alapján választhatjuk szét. A szulfoxidok előállítását az (1)-(3) előállítási eljárások előtt vagy 10 után végezzük.
Az (I) általános képletü vegyületeket orálisan vagy nem orálisan, injekciók, kapszulák, tabletták vagy granulátumok formájában, az ismert penicillin es cefalosporin-készitményekhez ha- 15 sonlóan adagoljuk. A dózis nagysága embereknél és állatoknál egyaránt 0,5-80 mg-nap, előnyösen 1 — 20 mg/nap testtömegkilogrammonként, — 4 részre osztva. Az injekciókészítmények hordozóanyaga általában desztillált víz vagy fi- 20 ziológiás sóoldat. Kapszula-, por-, granulatumvagy lablettakészítmeny előállításánál a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületeket ismert gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok (például keményítő, 25 laktóz, szaccharóz, kalcium-karbonát vagy kalcium-foszfát), kötőanyagok (például keményítő, gumiarábikum, karboxi-metil-cellulóz, h idroxi -propil-cellulóz vagy kristályos cellulóz), síkosítoanyagok, például magnézium-sztearát vagy tál- 30 kum) és szétesést elősegítő szerek, például (karboxi-metil-kalcium vagy talkum) keverékével keverjük el.
A következő referencia és kiviteli példákban a találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka 35 nélkül, közelebbről ismertetjük.
Az oszlopkromatográfiánál nyert eluátumokat vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) ellenőrizzük, GOFt54 (Merck gyártmány) típusú TLC-lemezt alkalmazva. A kifejlesztéshez használt ol- 40 dószer azonos az eluálasnál alkalmazott oldószerrel, detektálásra UV-detektort alkalmazunk.
Az oszlopkromatográfiánál használt szilikagél Merck gyártmányú, Kieselgel 60 (70 — 230 mesh), a Sephadex Pharmacia Fine Chemicals, a 45 XAD —2 gyanta Rohm & Haas Co. gyártmány.
Az NMR spektrumot XL—100A (100 MHz)-, EM390 (90 MHz)-; EM360 Í60 MHz) vagy ΐω (60 MHz)-típusú spektrométerrel készítettük, belső vagy külső standardként tetrametil-szilánt 50 használtunk, a ó-értékek ppm-et jelentenek. A zárójelben levő számértékek a keverék-oldószerek keverési arányát jelentik. Az oldószereknél a
jel ven yesszázalékot jelent. A példáknál sze-
replő rövidítések jelentése a következő: 55
s: szingulett
d: dublett
t: triplett
Xbq: kvartett AB típusú kvartett 60
d.d: kettős dublett
m: multiplett
br.: széles
J: csatolási konstans
DMSO; dimetil-szulfoxid 65
D2O:
CDCI3;
deutérium-oxid deutero-kloroform
1. referencia példa
7/1-j2-(5-terc-butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-jl)-2(2)-metoxiimino-acetamÍdoí-3-(5^
-oxo-butirüoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav eUWS- 4 ml diklór-metánhoz 302 mg 2-í4-terc-butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadíazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-ecelsavat, majd 208 mg íoszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet jéghütés közben 15 percig keverj ük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz hexánt adunk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, maid a maradékot diklór-metánban oldjuk fel. A kapott oldatot 300 mg Ίβ-aroino-3-(3-oxo-butiloxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav és 0,6 ml trietil-amin és 5 ml dimetil-acetamid oldatához adjuk, és az elegyet jéghűtés közben 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10 ml vízben oldott 1 g foszforsav oldatához adjuk, és a kapott elegyel 10 ml metil-etilketonnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ezután etil-acetátot adunk a maradékhoz, és az oldószert ismételten lepárolva 390 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR spektrum pmax (KBr) cm'1: 2980, 1780, 1715, 1540,1370, 1245,1150,1040, 855.
NMR spektrum (d6-DMSO) S: 1,56 (9H, s), 2,20 (3H, s), 3,43 és 3,70 (2H, ABq, J = 28Hz),
3,65 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,80 és 5,12 (2H, ABq, J = 12Hz), 5,18 (IH, d, J = 4,5Hz), 5,88 (IH, d, d, J = 9Hz es 4,5Hz), 9,63 (IH, d, J = 9Hz).
2. referencia példa
7^-12-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamidol-3-(3-oxo-butirii-oxi-nietil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása
200 ml diklór-metánban 11 g 7/J-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 14 g bisz(trimetil-szilill-acetamidot adunk, és az elegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, míg a hozzáadott anyag teljesen fel nem oldódott, majd jeges fürdőn hűtjük. Ehhez az oldathoz 14 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-ímino-acetil-kloridot adunk, az elegyet kis ideig keverjük, majd 6 g dimetil-acetamidot adunk hozzá. Az egész elegyet jéghütés közben 60 percig keverjük. A diklór-metánt lepároljuk, aietil-étert adunk a maradékhoz, a kapott finom csapadékot leszűrjük, így 12,5 g cím szerinti terméket kapunk.
ÍR spektrum vmax (KBr) cm'1: 3300, 3000, 1780,1720,1620,1520,1410,1260, 1150, 1040.
NMR spektrum (<L-DMSO) <5: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,18 (3H, s), 3,41 és 3,63 (2H, ABq, J = 18HzY 3,62 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7Hz),
4,76 és 5,06 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,14 (IH, d,
HU 198726 Β
J-4,8Hz), 5.82 (IH, d. d, J = 8Hz és 4,8Hz), 8,00 (2H, széles), 9,48 (IH, d, J - 8Hz).
3. referencia példa
7/?-|2-(5^áfnino-0,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-(ciano-metoxi-imino)-acetamidol-3-(3-oxo-bütinF
-oxi-metil)-3-cefem74-ltarbonsav előállítása g 2-(5-amino-l,2,4-tíadiazol-3-il)-ecetsav,
10,7 g szclén-dioxid és 200 ml dioxán elegyét olajfürdőn melegítjük 90 °C hőmérsékleten 40 percen keresztül keverés közben. Lehűtés után a dioxánt lepároljuk. A maradékhoz 150 ml etilacetátot adunk, maid szűrés után az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 100 ml etanolt, majd keverés közben 3,6 g O-cianometil-hidroxil-amint adunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, és az etanolt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk fel. Az etil-acetátos oldatot egyszer vízzel mossuk, majd 100 ml 5%-os vizes nátrium-hidrokarbonát oldattal rázzuk ki. A vizes fázist elválasztjuk 150 ml etil-acetátot öntünk rá, és megfelelő leverés közben foszforsavval megsavanyitjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk. A kapott oldathoz 2,2 g foszfor-pentakloridot adunk jéghűtés közben. 20 perces keverés után a diklor-metánt lepároljuk. A maradékot ismételten feloldjuk 5 ml diklór-metánban, és az egész oldatot egyben 3,1 g 7/?-amino-3-(3-oxibutiríl-oxi-metil)•3-cefém-4-larbonsav. 6 ml bisz-(trimetil-szilil)-acetamid és 60 ml aiklór-metán elegyéhez adt'uk, majd az elegyet jéghűtés közben 30 percig Leverjük. Ezután a diklór-metánt lepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk fel. A kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 10 ml jéggel hűtött trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül. A reakcióelegyhez ezután 50 ml etilacetátot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal dörzsöljük el, es az oldhatatlan anyagot leszűrve 2 g nyers cím szerinti terméket kapunk. A szűrletet ezután bepároliuk, a maradékhoz dietilétert adunk, és az oldhatatlan anyagokat leszűrve 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR spektrum pmax (KBr) cm1: 1780, 1700,
1620.1400,1360,1310,1140,1040.
NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 2,21 (3H, s), 3,44 és 3,68 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,65 (2H, s), 4,79 és 5,10 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,11 (2H, s), 5,17 (IH, dJ = 4,8Hz), 5,85 (IH, d, d, J - 4,8 és 8Hz), 8,16 (2H, br.), 9,74 (IH, d, J -8Hz).
4. referencia példa
Imidazo(lt2-a]piridin-származékokat, imidazo[l,5-a]piridin-származékokat és imidazoíl,2-bjpiridazin-származékokat állítottunk elő a .50 szakirodalomban ismertetett módszerek segítségével. (J. Org. Chem. 30, 4081 (1965), J. Org. Chem., 30, 4085 (1965)71. Heterocyclic Chem., 2, 53 (T965), Tetrahedron, 23, 387 (1967), Tetrahedron, 24, 239 (1968), JTörg. Chem., 30, 2403 (1965), J?Med. Chem. 12,122 (1969)],
Az új imidazo[l,2-a]piridin-származékok szintézisét az alábbiakban ismertetjük.
4-1) 6-ciano-imidazo[l,2-a]piridin előállítása
2,6 g Ó-karbamoil-imidazo[L2-a]piridin és 30 foszfor-oxiklorid elegyét refluxfeltét alatt forraljuk 16 órán keresztül. A foszfor-oxiklorid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot jégre öntjük. Az elegyet nátrium-karbonát hozzáadásával semlegesítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepárolva 2,0 g cím szerinti vegyületei kapunk színtelen kristályok formájában.
Op.: 166-167 °C.
Elemanalízis a CaHsNí képlet alapján: számított: C: 67,13, H: 3,52, N: 29,35%;
talált: C: 67,37, H: 3,62, Ν: 28,99%.
IR spektrum „ 1520.1410.1320. 1300.
4-2) 8-hÍdroxiimidazo[l,2-a]piridin-hidroklorid előállítása ml koncentrált sósavban 5 g 8-benziloxi-imidazo[l,2-alpiridint oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, és bepároljuk. 1-butanol hozzáadása után a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, így 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 153-156 ’C.
(KBr) cm1: 1670, 1580,
NMR spektrum (d^OMSO) 6: 7,7-7,4 (2H, m), 8,25 (IH, d), 8,3-8,5 (2H, m).
Az új imidazo[l,2-a]piridazin-származékokat a következő módon állítottuk elő:
— 3) 6-etoxi-imidazoíl,2-b] piridoxln előállítása
0,55 g fémnátriumot 30 ml etanolban oldunk, maja az oldathoz 3 g 6-klór-imidazo[l,2-b]piridazint adunk, és az elegyet refluxfeltét alatt forraljuk 3 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson le pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és metilen-kloriadal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Op,: 102—103 °C.
NMR spektrum (CDCM í: 1,45 (3H, ζ J = 7Hz), 4,53 (2H, q, J = 7Hz), 6,63 (ÍR <£ J= 10Hz), 7,56 (IH, br.s), 7,68 (lH, br.s), 7,74 (IH, d, J = 10Hz).
4-4) 6-metil-tio-imidazo[l,2-blpindazin előállítása
3,1 g 6-klór-imidazoíl,2-bJpiridazin és 5. ml diraetii-formamid oldatához 13 ml 15%-os vizes nátrium-metil-merkaptid oldatot adunk, és az
HU 198726 Β tó elegyet 3 órán keresztül 100-105 ’C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 2,81 g cím szerinti ve8illetet kapunk színtelen kristályok formájában, p.: 66 - 68’C.
NMR spektrum (CDCL) í: 2,59 (3H, s). 6,83 (IH, d, J = 10Hz), 7,63 (IH, s), 7,70 (IH, d, J ·= 10Hz), 7.85 (IH, br.s).
4—5) 6-aimetil-amino[l,2-bjpiridazin előállítása
2,8 g 6-klór-imidazo[l,2-b]piridazin és 50 ml dimetil-amin oldatot em lezárt csőbe helyezünk, majd 5 órán keresztül 180 ’C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk fel. Az elegyet 10%os vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk meg, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 2,61 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Op.: 83-85 ’C.
NMR spektrum (CDC13) 6: 3,10 (6H, s), 6.72 (IH, d, J = 10Hz), 7,53 (IH, br. s), 7,68 (IH, br. s), 7,69 (1H, d, J = 10Hz).
— 6) 6-(2-dimetil-amino-etoxÍ)-imidazo[l,2-bjpiriaazin előállítása ó,25 g fém-nátriumot és 6-klór-imidazo[l,2-bjpiridazint adunk 25 ml 2-dimetil-amino-etanoihoz, és az elegyet egy zárt csőben 3 órán keresztül 130 ’C hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk, amely állás során megszilárdul. Kitermelés: 2,5 g.
NMR spektrum (CDC13) ¢: 2,37 (6H, s), 2,78 (2H, t, J = 6Hz), 4,43 (2H, t, J = 6Hz), 6,75 (IH, d, J = 10Hz), 7.60 (IH, d, J = 2Hz), 7,75 (IH, d, J - 2Hz), 7,80 Í1H, d, J = 10Hz).
4—7) 6-(2-dimetil-amino-etil-tio)-imidazo[1,2-bjpiridazin előállítása ml metanolban 2,8 g 2-dimetilamino-etán-tiolt oldunk. Ehhez 20 ml 2 M metanolos nátrium-metoxid oldatot, majd utána 3 g 6-klór-imídazo[l,2-b]piridazint adunk és az elegyet egy lezárt csőben 4 órán keresztül 150 ’C hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Ezután az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Op.: 52 — 54 ’C.
NMR spektrum (CDC13) 6: 2,34 (6H, s), 2,70 (2H, t, J -7Hz), 3,37 (2H, t, J »7Hz), 6,83 (IH, ♦0 br. s), 7,74 (IH, d, i,2-blpiridazin előállíd, J = 10Hz), 7,68 (IH,
J= = 10Hz), 7,81 (lHsbr.s 4-8) 6-uuor-imidazo tása (1) 7,8 g 3,6-difluor-piridazin és 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid elegyét egy lezárt csőben 2 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után a kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, így 4 g 3-amino-6-fluor-piridazint kapunk.
NMR spektrum (d6-DMSO): 6,23 (2H, br. s), 7-7 2 (2H, m).
(2) 16,6 g bróm-acetaldehid-dietilacetál, 7 ml koncentrált hidrogén-bromid oldat és 7 ml víz elegyét 1 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyhez 100 ml etanolt adunk, majd nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd a szűrlethez 5 g 3-amino-o-fiuor-piridazint adunk, majd az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten Keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk, majd vízben oldjuk fel. Az oldatot nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgositjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 1,7 g cím szerinti vegyületei kapunk, halványsárga kristályok formájában.
NMR spektrum (CDC13) 6: 6,90 (IH, d, J = 10Hz), 7,83 (IH, s), 7,88 (IH, s), 7,95 (IH, d, J = 10Hz).
5. referencia példa
7ft-(t-Butoxi-karbonil-amino)-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-celem 4-karbonsav előállítása
200 g 7/?-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav és 500 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez 129 g trietil-amint adunk keverés közben. majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután az elegyhez adunk 200 g di-terc-butil-dikarbonátot szobahőmérsékleten, maid a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 16 órán keresztül keverjük.
A kapott elegyhez 200 g jeget, 2 liter vizet, 1 liter etil-acetátot adunk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldathoz 1 liter etil-acetátot és 129 g foszforsavat adunk.
Erőteljes keverés után az etil-acetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2 liter jeges vízzel kétszer mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.
Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, maid 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Ézt az eljárást háromszor ismételjük meg.
A kapott maradékot vízmentes foszfor-pentoxidon szárítjuk csökkentett nyomáson, így 194 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 74%.
-101
HU 198726 Β
Elemzési eredmények a Ci7H22N2O8S · 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 48,22, H: 5,47, N: 6,62%;
talált: C: 48,16, H: 5,30, N: 6,32%.
IR spektrum pmax (KBr) cm'1: 1780, 1720, 1520,1370,1320.
NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 1,42 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,41 és 3,62 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,62 (2H, s), 4,78 és 5,06 (2H. ABq, J = 14Hz), 5.03 (IH, d, J = 5Hz), 5.45 (IH, dd, J = 5 és 8Hz), 7,83 (IH, d, J = 8Hz).
7. referencia Példa
7j9-AmÍno-3-| (imidazol 1,2-bl piridazinium-1-il)-mettll-3-cerem-4-karboxilát-hidroklorid előállttá^- 6. referencia példa
7//-Amino-3-|(imjdazo[1.2-blpiridazinium-l-Íl)-metill-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid előállítása (1) 25,9 g 7/?-ÍD-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido]-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-di-(tributilamin)-sót és 7,15 g imidazo[l,2-b]piridazint 150 ml metilén-kloridban oldunk.
Az oldatot —50 ’C hőmérsékletre hűtjük, és ehhez 30 ml 2M metilén-kloridos etil-O-feniíénfoszfát oldatot adunk. Az elegy hőmérsékletét — 50 — — 40 ’C hőmérsékleten tartjuk 2 percig, majd 2 óra alatt fokozatosan 5 ’C-ra melegítjük. Ezután csapadék válik ki. Ekkor 450 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, leszűrjük, majd 2*100 ml metilén-kloriddal és háromszor etilacetáttal mossuk, és így 17,8 g 7//-ÍD-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-yaleramiüoJ-3-[(imidazofl,2-b]piridazinium-l-il)-metÍll-3-cefem-4karooxilátot kapunk. Kitermelés: 100%.
Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (szilikaSél, Merck Art 5715; oldószer: acetonitrd és víz :1 térfogatarányú elegye) Rf = 0,19.
IR spektrum pmax (KBr) cm .1780, 1720, 1625.1520,1485 1300,1200.
(2) A fentiekben kapott termék 5,95 g-ját elporítjuk, és 150 ml metilén-kloridhoz adjuk. Az oldatn oz jéghűtés közben 5,94 ml tributíl-amint és 12,7 ml dimetil-anilint adunk. Ezután a kapott oldatot —30 °C hőmérsékletre hűtjük, és 8,7 ml propionil-kloridot adunk hozzá. Miután 15 percig —20 — —10 ’C hőmérsékleten kevertük, az elegyet -60 ’C-ra hűljük. Ekkor 7,29 g foszfor-pentakloridót adunk hozzá egyben, és az elegyet 50 percig —55 --50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml izobutanolt adunk a reakcióelegyhez, miközben a belső hőmérsékletét — 55 — —45 ’C-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet — 50 °C-ról 20 ’Cra melegítjük fel körülbelül 1 óra alatt, majd 20 ’C hőmérsékleten fél órán keresztül keverjük, és 0 ’C hőmérsékleten további 1 órán keresztül keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, háromszor 10 ml metilén-kloriddal mossuk, majd megszárítjuk. így 2,87 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 81%.
Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (szilikagél, Merck, Art 5715; Oldószer: acetonitrikvíz 4:1 térfogatarányú elegye) Rf= 0,14.
IR spektrum j/m„ (KBr) cm'1: 1780, 1720, 1625,1485,1380,1200.
51,8 g 7/J-ID-5-karboxi-4-fenoxi-karbonil-amino-valeramido]-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-di-(tributil-amin)-sót, és 14,3 g imidazotl,2-bjpiriaazint oldunk 300 ml metilén-kloridaa, és a kapott oldatot -50 ’C-ra hűtjük. Ehhez 24,0 g etil-O-fenilén-foszfátot adunk, és a reakcióelegyet 2 percig — 50 -- 40 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet —40 ’CróI +10 ’C-ra melegítjük fel 2 óra alatt. Eközben csapadék válik ki. A reakcióelegyhez 600 ml metilén-kloridot és 28,6 ml tributil-amint adunk 0 ’C hőmérsékleten, hogy a csapadékot újra feloldjuk, majd 76 ml dimetil-anilin hozzáadása után az elegyet -30 ’C-ra hűtjük. Ehhez 52,1 ml propionil-kloridot adunk, és az elegyet 15 percen Keresztül — 20--10’C hőmérsékleten keverjük, majd -55 ’C-ra hűtjük. Ehhez 43,7 g foszfor-pentakloridot adunk egyben, és az elegyet 50 percen keresztül — 55 — — 50 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután 180 ml izobutanolt adunk hozzá, és a belső hőmérsékletet — 55 — -45 ’C között tartjuk. A hozzáadás befejeződése után az elegyet —50 C-ról 20 ’C-ra melegítjük fel körülbelül 1 óra alatt, majd 20 ’C-on 30 percig és 0 ’C-on 1 órán keresztül keverjük. A Kivált csapadékot leszűrjük, háromszor 50 ml metilén-kloriddal mossuk, szárítjuk, így 20,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 94,2%.
Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (szilikagél, Merck Art 5715; oldószer: acetonitril és víz 4:1 térfogatarányú elegye): Rf= 0,14.
8. referencia péIda
Τβ- [ 2- (5-A min^^2,4-t iadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetarnidol-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása
240 ml diklór-metánban 9,06 g 7/?-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 28,9 g bisz(tfimetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük addig, amíg teljes oldódást nem észlelünk. Ezután jegfürdon hűtjük, és az oldathoz 5,83 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-ecetsavból előállított 2-(5-amino- l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-mel· oxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot és 90 ml diklór-metánban oldott 6,02 g foszfor-pentakloridot adunk, és az elegyet kis ideig keverjük. Az egész elegyet jéghűtés közben 60 percig keverjük, majd a diklór-metánt lepároliul, és a maradékot metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és megszárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, dietil-étert adunk a maradékhoz, a kapott finom csapadékot leszűrjük, és így 11,8 g (8z%) cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍR spektrum’ (KBr) cm’*: 3300, 3000,
1770,1710,1620,1520,1400,1260,1150,1040.
NMR spektrum (d6-DMSO) í: 2,19 (3H, s),
-111
HU 198726 Β •340 ét 3,65 (2H, ABq, J - 18Hz), 3,63 (2H, st 3,95 (3H, s), 4-78 és 5,09 (2H, ABq, J - 14Hz),
5,14 (IH, d, J » 4,8Hz), 5,84 (IH, d,d, J = 8Hz és 4,8Hz), 8,11 (2H, br.), 9,59 (IH, d, J - 8Hz).
1. példa
7^-12-f5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxj-imino-acetamido|-2-|(6-ciano-ímidazo[ 1 2-aÍpirídinium-l-iI)-metiíl-3-cefem-4-karboxuát előállítása 10 ml acetonitril és víz 1:1 arányú elegyében
2,3 g 7/J-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiriloxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat, 1,79 g 6-ciano-imid- 15 azo(l,2-a]piridint és 2,2 g kálium-jodidot oldunk, és a reakcióelegyet 60 - 70 ’C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 ml acetonitril hozzáadásával meg- 20 szilárdítjuk. A kapott port leszűrjük, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az acetonitril és víz 7:3 térfogatarányú elegyével eluált frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot liofilizáljuk. A kapott szilárd anyagot 5 ml 25 vízben oldjuk, és egy MCI GÉL CHP20P® oszlopon (150 — 300 mesh: Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán) kromatografáljuk eluensként víz és etanol elegyét alkalmazva. A víz és etanol 85:15 térfogatarányú elegyével eluált 30 frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot liofilizáljuk, így 0,27 g cím szerinti terméket kapunk.
Elemzési eredmények a C22H19N9O5S2 · 4
H2O képlet alapján: 35 számított: C: 42,24, H: 4,35, N: 20,15%;
talált: C: 42.12, H: 3,90, N: 19,97%.
IR spektrum pmax (KBr) cm4: 2250, 1760,
1620, 1525.
NMR spektrum (d6-DMSO) 5: 1,19 (3H, t, 40
J = 7Hz), 2,98 és 3,44 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,12
Í2H, q, J = 7Hz), 5,00 (IH, d, J = 5Hz), 5,1 - 5,6 2H, m), 5,66 (IH, d, d, J = 5Hz és 8Hz), 8,10 2H, br. sj, 8,2-9,0 (4H, m), 9,42 (ÍH, d,
-8Hz),9,76 (IH,br.s). 45
Elemzési eredmények a C2oH18NftOjS2 - 4 H2O képlet alapján: számított: C: 40,95, H: 4,47, N: 19,10%; talált: C: 41,15. H: 4,23, N: 18,54%.
IR spektruirr, „ (KBr) cm'1: 1770, 1620, 1530,1390,1Ö45,7T(T NMR spektrum (d6-DMSO) í: 2,96 és 3,42 (2Η, ABq, J = 18Hz), 3,86 (3H, sj, 4,98 (IH, d,
IXílj lyj /yOU OyZAJ Ι^Π.^ Ull« 1«
8,86-9,00 (ÍH, d,), 9,43 (IH, d, J = 8Hz)
Az XAD —2® oszlopról további reakcióterméket eluálunk 50%-os etanoit alkalmazva eluensként (szilikagél oszlop: 40 g: eluens: aceton és víz 6:4 térfogatarányú elegye). Az elúció végén 240 mg 7^-[2-(5-terc-butoxi-karbonil-amiuo-1.2,4-tiaaiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetamido]-[(imidazo[l,2-a]piridinium-l-il)-metil]-3-cefem-4-karboxilátot Kapunk.
IR spektrum μ (KBr) cm1: 1775, 1620, 1530, 1380,1160,1045, 770.
NMR spektrum (D2O) S: 1,50 (9H, s), 3,15 és 3,55 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,08 (3H, s), 5.23 (IH, d, J = 4,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,86 (IH, d, J = 4,8Hz), 7,09-8,20 (7H, m), 8,66 (IH, d, J = 8Hz).
ii) Az előző eljárásban kapott 7/J-[2-(5-tercbutoxi-karbonil-amino-l,2.4-tiadiazol-3-ÍJ)-2(Z)-metoxi-imino-acetamiao]-[(imidazo[l,2-alpiridinium-l-il)-metil]-3-cefem-4-karboxilát 240 mg-jához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk jéghűtés közben. Ezután a iégfürdőt elvesszük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, maja etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk fel, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonattal jéghűtés közben semlegesítjük, maid XAD — í oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk 20%-os etanoit alkalmazva eluensként. Az eluált frakciókat további oszlopkromalográfiás tisztításnak vetjük alá (szilikagél: 40 g; eluens: aceton és víz 6:4 térfogatarányú elegye). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat beparoliuk és liofilizáljuk, (gy 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
2. példa
7ft-f 2-(5-Amino-1,2,4- tiadiazol-3-il)-2( Z) -metoxi-imino-acetamidql-3-ttmÍazo|í,2y 50
-alpirídinÍum-l-il)-metil|-3-cefém-4-karboxilát előállítása- i) 3 g 7/}-[2-í5-lerc-butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadíazol-3-ij)-l(Z)-metoxi-ünino-acetami- 55 do]-3-(3-oxobutiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat 3 g kálium-jodidot és 3 g imidazo[l,2-a]piridint az 1. példa szerinti módon reagáltatunk.
Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist elválasztjuk és XAD-2® oszlopon 60 kromatográfiásan tisztítjuk vizet alkalmazva eluensként. Az eluált reakcióterméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél:
g; eluens: aceton és víz 6:4 térfogatarányű elegye). Így 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 65
3. példa
0x1
-3-il)-2(Z)-et
7(1-(2 (5-Amino-L2A-tiadiazol-;
í-iminó-ace ta m Ídql-3-| i m idazol 1.2-a I pi ridinium-l-il)-metill-3-cefém-4-karboxilát előállítása
A 7/J-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxobuliril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat és itnidazo(l,2-a)piridint reagáltatunk az 1. példa szerinti módon, így a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
- Elemzési eredmények a C2)H20NgOjS2 · 4 H2O képlet alapján:
számított: C: 42,00, H: 4,70, N: 18,66%;
talált: C: 42,25, H: 4,25, N: 18,44%.
ÍR spektrum (KBr) cm'1: 1770, 1610, 1530.1390,1360,1040,765.
NMR spektrum (ck-DMSO) i: 1,20 Í3H, t, J - 7Hz), 3,02 és 3,44 (2H, ABq, J - Í8Hz), 4,12
-121
HU 198726 Β (2H, q, J = 7Hz), 5,01 (IH, d, J = 4,8Hz), 5,42 (2H, br. s), 5,66 (IH, d, d, J = 8Hz és 4,8Hz), 7,50 (t, J = 7Hz), 8,00 (l, J = 7Hz), 8,40-7,00 (m) és 8,98 (d, J = 7Hz), (teljes 6H), 9,42 (IH, d, J = 8Hz), 8,16 (2H, s).
7^^-(5-AmÍDO-l,2,4-tiadiazol-341)-2(Z)-etoxi-imino-acetamÍdol-3-[(6-klór-imÍdazoH.2-a|Diridtnium-l-il)-metin-3-ceféin-4-karboxilát előgnro-7p-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etpxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat és 7-klór-imidazo[l,2-ajpiridint reagáltatunk az 1. példa szerinti módon, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CjjHisCÍNjOjSj · 3 HiO képlet alapján:
számított: C: 40,88, H: 4,08, N: 18,16%;
talált: C: 40.85, H: 3,97, N: 18,01 %.
IR spektrum (KBr) cm'1: 3300, 3150,
1780,1630,1620,1520,1390,1040.
NMR spektrum (d6-DMSO) í: 1,11 (3H, t, J = 7Hz), 2,99 és 3,44 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 5,00 (IH, d, J = 4,8Hz), 5,27 és 5,49 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,66 (IH, d, d, J = 8Hz és 4,8Hz),· 8,00 - 8,66 (m) és 9,30 (s) (teljes 5H), 9,42 (IH, d, J = 8Hz).
5. Példa
7p-[2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoy4mino-acetamido|-3-|3-(ditnetil-amino-metil)-imidazotl,2 a|piridinium-l-il)-metil|-3-cefém-4-karboxilát előállítása lát és 0,4 ml víz oldalához 200 μΐ 1 n sósav oldatot adunk. A kapott elegyhez 20 ml acetont adunk, és az elegyet 5 percig keverjük- A kivált csapadékot leszűrjük, kis mennyiségű acetonnal mossuk, és megszorítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
ÍR spektrum i/max (KBr) cm'1: 1780, 1675, 1620,1520,1450,1380,1220.
7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxÍ-metil)-3-cefém-4-karbonsavat és 3-(dimetil-amino-metil)-imidazo[l,2-a]piridint reagáltatunk az 1.
Eélda szerinti módon, így a cím szerinti terméket apjuk.
Elemzési eredmények a C24H27N9O5S2 · 3 H2O képlet alapján:
számított: C: 45,06, H: 5,20, N: 19,71%;
talált: C: 45.18, H: 4,68, N: 19,57%.
IR spektrum ^max (KBr) cm'1: 1770, 1660, 1615,1530.
NMR spektrum (d6-DMSO) í: 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 2,90 (3H, s), 2.98 (2H, s), 4,17 (2H, q, J-7Hz), 5,06 (2H, br. s), 5,19 (ÍH, d, J«*4,5Hz), 5,68 (IH, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 6,96-7,56 (2H, m), 7,54-7,76 (IH, m). 7,84 - 8,00 (ÍH, m). 8,10 (2H, br. s), 8,76-9,00 (IH, m), 9,48 (IH, d, j = 8Hz). .
6. példa
7/?-| 2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol- 3- il) -metoxi-imino-acetamido|-3-[(imidazo[l,2 — fém rtdazinium-l-il)-metil|-3-cefém-4-karboxtlát-hidroklond előállítása
Dk
130 mg 7p-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)(Z)-metoxi-imino-acetamidol-3-[(imidazo[l,2^]piridazinium-l-il)-metil]-3-cefem-4-karboxi265
7. példa
7/?-12-(5-Α^ίπο-1,2,4-ΙΪ8ί1Ϊ3ζο1··3-ί1)-2(Ζ)-(;Ϊ8n»-metiloxi-imino-acetamido1-3-[imiüazorrZ7 áj-piridinium-l-il)-metÍll-3-cefém-4-karboxilát ölollítása
A 3. referencia példában kapott 7/?-|2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-Íl)-2(Z)-ciano-meloxi-imino-acetamidoJ-3-(3-oxo-butiríl-oxi-melil)-3-ccfém-4-karbonsav 2 g-ját, 2 g imidazo[1,2-a|pindint és 2 g nátrium-jodidot 20 mi vizes acetonitrilben oldunk, és az elegyet olajfürdőn 75 ’C hőmérsékleten tartjuk 60 percig keverés közben, majd engedjük, hogy lehűljön. A reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot adunk ezután, majd kirázás után a vizes fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot egy XAD-2 oszlopra visszük feL és először vízzel, majd 20%-os vizes etanollal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk, és leszűrjük, hogy némi oldhatatlan anyagot eltávolítsunk. A szűrletet liofilizáljuk, és a kapott terméket kis mennyiségű vízben oldjuk fel, majd szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot acetonnal mossuk, majd a kívánt terméket aceton és víz 7:3 tírfogatarányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot liofilizálva a cím szerinti vegyületet lapjuk.
IR spektrum Vmax (KBr) cm' : 3100, 1760, 1605, 1520, 1380, 1040, 1010,760.
NMR spektrum (D2O) 6·. 3,16 és 3,53 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,15 (IH, d, J = 4,8Hz), 5,31 (2H, br.s), 5,82 (IH, d, J = 4,8Hz), 7,40 - 7,80, 7,90 - 8,30 és 8,60 - 8,80 (6H, m).
8. példa
7p-|2-(5-Amino-l,2!4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido|-3-l(3-ciano-ímidazori,2-pindlnium-l-íl)-metií|-3-cefém-4-karboxilát
Ma
7^-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamidoJ-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat és 3-ciano-imidazo; jí,2-a]piridint reagáltatunk az 1. példa szerinti módon, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C22H19N9O5S2 · 3 H2O képlet alapján;
szamított: C: 43,49, H: 4,15, N: 20,45%;
talált: C: 43,58, H: 3,59, N: 20,38%.
IR spektrum (KBr) cm’1: 2245, 1770,
1680,1640,1610,15W.
NMR spektrum ({L-DMSO) ó: 1,20 Í3H, t, J = 7Hz). 3,01 (IH, ABq, x 1/2, J = 18Hz), 4,12 (2H, d, J = 7Hz), 4,98 (IH, d, J = 4,5Hz), 5,33 és 5,58 (2H, ABq, J = t4Hz), 5,65 (IH, d, d,
-131
J - 4,5Hz és 8Hz), 7,64 - 7,88 (IH, m), 8,04 (2H, br.s), 8,00 — 8,48 Í1H, m), 8,92-9,12 (2H, m), 9,42 (IH, d, J - 8Hz), 9,47 (IH, s).
9. példa
7/-12-(5-Amino-1.2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-ciano-mctoxi-imino-acetamidol-3-[(6-ciano-im)dazof 1,2-ajpiridinium- l-il)-metil|-3-cefém-£ karboxilát előállítása
A 3. referencia példában kapott terméket és 6-ciano-imidazo[l,2-a] piridint reagáltatunk az 1. példa szerinti módon, Így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C23H17N9O5S2 · 4,5 HiO képlet alapján:
számított: C: 42,85, H: 4,07, N: 19,56% talált: C: 42.68, H: 4,01, N: 19,51%.
• IRspektrum (KBr) cm'1: 3400, 2250,
1760,1670,165Ö, 1610,1530.
NMR spektrum (d6-DMSO) í: 2,96 és 3,46 (2H, ABq, J = 16Hz), 5,01 (IH, d, J = 5Hz), 5,02 (2H, s), 5,27 és 5,53 (2H. ABq, J = 15Hzj. 5,64 (IH, d, d, J = 5Hz és 8Hz), 8,2-9,0 Í4H, m), 8,22 (2H, br. s), 9,66 (IH, d, J = 8Hz), 9,77 (IH, br. s).
10. példa
7/?-|2-f5^Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)metox)-imino-acetatnidol-3-J(6-cÍano-tmídazo{1.2-alpÍridiníum-l-il) metill-3-celém-4-karb6xiátWáintásá
Az 1. referencia példában kapott terméket és 6-ciano-imidazo[l,2-a]piridint reagáltatunk a 2. 35 példa szerinti módon, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények C21H17N9O5S2 · 3H2O képlet alapján:
számított: C: 42,49, H: 3,91, N: 21,24%: 40 talált: C: 42.56, H: 3,67, N: 21,01%.
IR spektrum </max (KBr) cm'1: 3450, 2250,
1760,1600,1520.
NMR spektrum (d6-DMSO) í: 2,98 és 3,46 (2H, ABq, J = 16Hz), 3,86 (3H, s), 5,00 (IH, d. 45 J =5Hz), 5,28 és 5,54 (2H ABq, J - 15Hz), 5,64 (IH, d,d, J - 5 és 8Hz), 8,11 (2H, br. s). 8,2-9,0 (5H, m), 9,44 (IH, d, J = 8Hz), 9,78 (IH, br. s).
11. példa >0
7/?-|2-(VAmino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)karboxí-metoxi-ímino^acetamidlol-j- (6-cíanoimidazotl,2-alpiridinium-í-íl)-metil|-3-cefém-4karboxilát monomátrium-só előállítása
--- 55 g 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)karboxi-metoxi-imino-acetamidoJ-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat, melyet a 12. példa iii) lépésében kaptunk, és 1 g 6-ciano-imidazo[l,2-ajpiridint, valamint 1 g nátrium-jo- 60 didot adunk 15 ml acetonitril és 15 ml víz elegyéhez, és az elegyet egy olajfürdőn 70 - 75 ’C nőmérsékleten tartjuk 1,5 órán keresztül keverés közben. A reakcióelegyet etil-acetáttal rázzuk ki, λ vizes fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson 65 bepároljuk, és szilikagél oszlopon acetonna. majd aceton és víz 7:3 térfogatarányú elegyével eluáijuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot liofilizáljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C22H16NyO7S2Na · 5 H2O képlet alapján:
számított: C: 37,99, H: 3,77, N: 18,12%;
talált:
ÍR spóktrum 1600,1520,1400,
NMR spektrum (D2O) i: 3,16 és 3,59 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,24 (IH, d, J-4,8Hz). 5,38 (2Htbr. sjh 5^86 (IH, d, J = 4,8Hz), 8,2-9,0 (4H,
m), 9,8(11
12.
jSf
C: 38,18, H: 3,33, N: 17,15% , ílfArl ΠΛ
3, lfáS, (θ45Γ?
cm'1: 2240, 1760, sj.
2. példa ff-12- (5-A minő-1,2,4-1 iadiazol-3-il)- 2(Z)rboxí-metoxi-imino-acetamido|-3-|(imiaa:
..ímiaazorrTdInium-l-il)-metill-3-ceféni-4-karboxier~ — —
i) 13 g 2-(5-amino-1.2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavból és 10,7 g szelén-aioxidból a 3. példához hasonló módon 2-(5-terc-butoxi-karboml-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxo-ecetsavat állítunk elő, majd ezt 100 ml etanolban oldjuk, és jéghűtés közben 6,2 g O-terc-butoxi-karbonil-metii-hídroxil-amint (melyet 14 g N-terc-butoxi-karbonil- metoxi-ftálimidból és 2,3 g metil-hidrazinból állítottunk elő) adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keveijük. Ezután az etanolt Iepároljuk, a maradékot etilacetáttal és vízzel rázzuk ki. A szerves fázist elválasztjuk, és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, a vizes fázist 1 n sósav oldattal savanyítjuk meg, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután lepároljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítva szűrés és szárítás után 11 g 2-(5-terc-butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-u)-2(Z)-(terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino)-ecetsavat kapunk. Op.: 128 °C (bomlik).
NMR spektrum (CDCk) í: 1,43 (9H, s), 1,55 (9H. s), 4,73 (2H, s).
j 100 ml diklór-metán és 13 g 2-(terc-butoxi-karDonil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-(tercbutoxi-karbonil-metoxi-imino)-ecetsav oldatához 7 g foszfor-pentakloridot adunk, és az elegyet 20 percig keverjük jéghűtés közben. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz hexánt adunk, majd az oldószert ismét lepároljuk. A maradékot 5 ml diklór-metánban oldjuk fel, és a kapott oldatot jéghűtés közben 10 g Ίβ-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefem-4karbonsav és 16 g N,O-bisz-(trimetil-szilil)-acetamid 200 ml diklór-metánban való reakciójából származó oldathoz adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül, és az oldószert csökkentett nyomáson Iepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk fel, az oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot hexánnal dörzsöljük el.
-141
HU 198726 Β
Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, így 23 g Ίβ-f2-(5-terc-butoxi-lcarbonil-ainino-l,2,Z-tiadiazol-3-il)-2(Z)-(terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino)-acetamidoJ-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk.
ÍR spektrum _ j/maK (KBr)
1780,1715,1540,1370, 1205,1150,1060.
NMR spektrum (d6-DMSO) ά: 1.43 (9H, s), 1,50 (9H. s), 2,18 Í3H. s), 3,41 és 3,65 (2H, ABq, J - 18Hz), 3,62 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,78 és 5,06 (2H, ABq, J-12Hz), 5,15 (IH, d, J = 4,8Hz és 8Hz), 9,56 Í1H, d, J = 8Hz).
iii) A ii) eljárásban kapott vegyület teljes mennyiségét 50 ml trifluor-ecetsavhoz adjuk jeghűtés közben. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertük. Miután etil-acetáttal hígítottuk, a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetáttal dörzsöljük el. Az oldhatatlan anyagokat leszűrve 12 g 7/i-[2-(5-amino-l,2,4-tiadtazol-3-il)-2(Z)-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A szűrletből szárazra párlás után, majd aietil-éter hozzáadása és leszűrése után 5,0 g további cím szerinti vegyületet kapunk.
IR spektrum · i/max (KBr) cm'1: 1760, 1720, 1630,1520,1400,1310,1180,1145.
NMR spektrum (d6-DMSO) ó: 2,220 (3H, s), 3,41 és 3,65 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,63 (2”
iv) í g 7/J-l2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat, 1 g imidazo[l,2-a]piriaint és 1 g nátrium-jodidot adunk 10 ml acetonitril és 10 ml víz elegyehez, és ezt egy olajfürdőn 1,5 órán keresztül 7Ó —75 ~C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C2iHj7N8O7S2Na · 5 H2O képlet alapján:
számított: C: 42,79, H: 3,08, N: 19,01%;
talált: C: 42.88, H: 3,64, N: 17,55%.
ÍR spektrum* i/max (KBr) cm'1: 1760, 1600, 1520, 1400,1305,1050.
NMR spektrum (D2O) í: 3,16 és 3,53 (2H, ABq, J = l8Hz), 5,22 (IH, d, J = 4,8Hz), 5,32 Í2H, br.s), 5,86 (IH, d, J = 4,8Hz), 7,40-8,80 (6H, m).
13. példa
7/l-f2-(57Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metqxi-imino-acetamídt)l-2-[(imidazq[l,2-blpiridazinium-l-il)-metil|-3-cefém-4-karboxilát előállítása
1,1 g 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetamixo]-2-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat, 1,0 g imidazo[l,2-b]piridazint és 1,1 g kálium-jodidot 30 ml 50%-os vizes acetonitrilben oldunk, és az elegyet 2 órán keresztül 60 — 70 ’C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatografáljuk acetonnal, majd vizes acetonnal. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot MCI gél CHP20P* gyantán (Mitsubishi Kaséi, Japán) oszlopon kromatografáljuk vízzel, majd vizes alkohollal. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot liofilizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C^HpNyOjSj ‘ 3 H2O képlet alapján:
számított: C: 40,07, H: 4,07, N: 22,13%;
talált:
IR spektrum 1610, 1520.
NMR spektrum (d6-DMSO) í: 3,03 és 3,44 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,86 (3H, s), 4,99 (IH. d, J=4,5Hz), 5,27 és 5,51 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,63 (IH, d, d, J = 4.5Hz és 8Hz), 7,8-8,32 (IH, m), 8,12 (2H, br. s), 8,76 (2H, s), 9,04 (IH, d, J = 4Hz), 9,31 (IH, d, J = 9Hz), 9,44 (IH, d, J = 8Hz).
C: 39,75, H: 3,51, N: 21,89% (KBr) /··’· ιλα cm'1: 1765, 1660,
14. példa
7p-|2-(37Aminq-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxhiminq-acetamidol-il-l imidazoj l,2-b|piridazlniutn-l-il)-metilé|-3-cefem-4-karr>oxilát elöáílítSsá
7p-|2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido]-3-(oxo-butirilqxi-melih-3-ceíém-4-karbonsavat reagáltatunk imidazoíl,2-bjpiridazinnal az 1. példa szerinti módon, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C2qH 59^0582 · 4 H2O képlet alapján:
számított: C: 39,93, H: 4,52, N: 20,95% talált: C: 40,35. H: 4,68, N: 20,68% ’R spektrum i/max (KBr) cm'1: 1770, 1670, 1610, 1520.
NMR spektrum (d6-DMSO) á: 1,20 (3H, t, J = 7Hz), Í03 és 3,44 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 4,99 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,28 és 5,52 (2H, ABq, J = l4Hz), 5,65 (IH, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 7,8-8,2 (IH. m), 8,75 (2H, s), 9,05 (IH, d, J = 4Hz), 9,28 (IH, s), 9,43 (IH, d,J = 8Hz).
15. példa 7Z?-|2-(5-Amino-l,2f4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoiü-immo-acetamidol-3-|(8-metil-imi(Iaroll,2-blpiridazintum-l-il)-inetil|-3-cefém-4-karbonát előállítású—
Az 1. példa szerinti eljárást követve 7/3-(2-(5-amino- l,2,4-tiadiazol-3-íl)-2(Z)-metoxi-inuno-acetamido]3-(3-oxo-butiriloxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat reagáltatunk 8-metil-imidazofl,260 -blpiridazinnal, (gy a cím szerinti, terméket kapjuk.
Elemzési eredmények a CgjHwNgOsS} ' 4 HiO képlet alapján:
számított: C: 39,34, H: 4,62, N: 20,64%, talált: C: 39,48, H: 4,92, N: 20,74%.
-151
HU 198726 Β
IR spektrum P|nfU( (KBr) cm'1: 1765, 1670, 1610? 1520.
NMR spektrum (<k-DMSO) δ; 2,17 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,06 és 3,39 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,09 (IH, d, J - 4,5Hz), 5,50 (2H, br.s), 5,70 (1H, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 7,68 Í1H, d, í = 5Hz), 7,97 (2H, br.s), 8,32-8,52 (ÍH, m), 8,56-8,66 (IH, m), 8,84 (IH, d, J =5Hz), 9,47 (IH, d, J»8Hz).
fém-4-karbonsav és különböző imidazo(l,2-b]piridazinok reagáltatásával.
18.. példa
7β |2;(5-Amino- 1.2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetamidoV3-|(6-etoxi-tmidaá>|l,2-b|piridazinium-l-il)-metill-3-cefem-4-karboxilát előállítása
Az 1. példa szerinti eljárást követve 7/9-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-íl)-2(Z)-etoxi-imino-acetamidoJ-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat reagáltatunk 5-metil-imiazo[l,5-alpiridinnel, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Elemzési eredmények a C22H22N8O5S2 · 2 H2O képlet alapján:
számított: C: 45,67, H: 4,53, N: 19,37%;
talált: C: 54,31, H: 5,00, N: 19,21%.
-IR spektrum i^max (KBr) cm1: 1760, 1660, 1610,1510,1390,1350.
NMR spektrum (d6-DMSO) 6-, 1,20 (3H, t,
J = 7Hz), 2,66 (3H, s), 3,17 (lHxl/2, ABq,
J = 18Hz), 4,12 (2H, q, J = 17Hz), 5,03 (IH, d,
J - 5Hz), 5,06 és 5,54 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,67 (IH, d, d, J«=5Hz és 8Hz). 6,9-7.4 (2H, m), 7,79 Í1H, d, J = 8Hz), 8,09 (IH, br.s), 8,63 (IH, s), 9,39 (IH, d, J = 8Hz), 9,93 (IH, s).
17. példa
7/?-|2-J5^Amino-l,2,4-tiadiazol-3-ll)-2(Z)-metoM-iminp-acetamido]-3-[(6-metiI-imidazofl,2-b|piridazinium-l-il)-metil|-3-cefém-4-karboxilát előállítása
Az 1. példa szerinti eljárást követve 7^0-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-u)-2(Zi)-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-oxo-butiril-oxt-metil);3-cefém-4-karbonsavat reagáltatunk 6 metil-imidazoll,2-blpiridazinnal, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C20H19N9O5S2 · 5 H2O képlet alapján;
számított: C: 38,77, H: 4,72, N: 20,34%;
talált: C: 38,94, H: 4,69, N: 20,32%.
IR spektrum pmax (KBr) cm'1: 1765, 1660, 1605, 1520.
NMR spektrum (dA-DMSO) ¢: 2,99 és 3,43 (2H, ABq, J - 18Hz), 2,67 (2H, s), 3,86 (3H, s), 4,97 (IH, d, J = 4,5Hz), 5,24 és 5,40 (2H, ABq, J «14Hz), 5,61 (IH, d, d, J -4,5Hz és 8Hz), 7,86' (IH, d, J»9Hz), 8,10 (2H, br. s), 8,58-8,76 (2H, m), 9,20 (IH, d, J=9Hz), 9,43 (IH, d, J«8Hz).
Az 1. példa szerinti eljárást követve a 18-24. példa szerinti vegyületeket állíthatjuk elő 7/3-(2-(5-amino-1.2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetamiao]-3-(3-oxo-butiril-oxi-metÍl)-3-ceElemzési eredmények a C21H21N9OAS2 · 3 H2O képlet alapján:
számított: C: 41,11, H: 4,43, N: 20,54%;
talált: C: 40.95, H: 4,56, N: 20,32%.
IR spektrum i/max (KBr) cm'1: 1770, 1670,
1600, 1500,
NMR spektrum (üa-DMSO)-#: 1,44 (3H, t, J - 7Hz), 2,96 és 3,42 (2H, ABq, J »18Hz), 3,87 (3H, s), 4,46 (2H, ABq, J = 7Hz), 4,98 (ÍH, d, ) = 4,5Hz), 5,20 és 5,50 (2H, ABq, J = 14Hz),
5,60 (IH, d, d, J - 4.5Hz és 8Hz), 7,57 (2H, d,
J = 14Hz), 8,04 (2H, br. s), 8,46 (ÍH, d, J = 2Hz), 8,64 (IH, d, J = 2Hz), 9,24 (IH, d, J = 10Hz), 9,40 (IH, d, J = 8Hz).
19. példa
7/?-|2-(y-Amino,l,2'4Ítiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-iminQ-acetamidqT-^ l(6-metil-tlo-itáidkarboxilát^lőállítása
Elemzési eredmények a CJ0H19N9O5S3 · 7/2 H2O képlet alapján:
számított: C: 38,45, H: 4,20, N: 20,18%;
talált: C: 38,40, H: 4,25, N: 20,11%.
IR spektrum (KBr) cm1: 1770, 1670, 1600,1520. '
NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 2.66 (3H, s), 3,01 (2H, x 1/2, ABq x 1/2, J - 18Hz), 3,86 (3H, s), 4,98 (IH, d, J = 4,5Hz), 5,22 és 5,50 (2H, d,
J = 14Hz), 5,63 (1H, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 7,91 (IH, d, J = 10Hz), 8,10 (2H, br. s), 8,54-8,74 (2H, m), 9,22 (IH, d, J = 10Hz), 9,44 (IH, d, J = 8Hz).
20. példa
Á mi no-1,2,4-t iadiázol-3-il)-2(Z)-metoxi-íntlno-acetamídpl-j-k^ltípr-ítnídazprT.l-blpirÍdaziníum-l-ID-metitl-Fcefóin^karboxilát előállítása
Elemzési eredmények a C^HjöCINjOsSj · 4 H2O képlet alapján:
számított: C: 36,69, H: 3,89, N: 20,27%;
talált: C: 36,80, H: 3,12, N: 20,09%.
IR spektrum i/max (KBr) cm*1: 1775, 1670, 1610,1520.
NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 2,98 és 3,42 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,86 (3H, s), 4,98 (IH, d, J = 4,5Hz), 5,24 és 5,55 (2H, ABq, J«=14Hz),
5,59 (IH, d, d, J « 4,5 Hz és 8Hz), 8,09 (2H, m),
9,42 (IH, d, J = 8Hz), 9,48 (IH, d, J « 9Hz).
Zl. példa
7^-|2-(57Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetamido1-3-í(6-metoxi-imidazo-161
HU 198726 Β fl,2-blpiridazÍnium-l-ill-3-cefém-4-karboxilát előállítása ’
Elemzési eredmények a C2oH19No06S2 * 9/2 H2O képlet alapján;
számított: C: 38,34, H: 4,50, N: 20,21%;
talált: C: 38.3¾ H: 4,54, N: 20,02%.
IR spektrum i>max (KBr) cm . 1770, 1670,
1610.1510.
NMR spektrum (d6-DMSO) «5: 2,98 és 3,43 (2H, ABq, J- 18Hz), 3,86 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,97 (IH, d, J = 4,5Hz), 5,20 és 5,50 (3H, ABq, J«14Hz), 5,62 (IH, d, d, J = 4,5 Hz és 8Hz), 7.62 (IH, d, J - 9Hz), 8,04 (2H, br. s), 8,38 - 8,68 (2H, mj, 9,22 (IH, d, J = 9Hz), 9,42 (IH, d, J-8Hz).
22. példa
7g-|2-(5;Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il);2(Z)-metoxi-iminq-acetamido|-3-[(6-metil-imidazo|1.2-blpiridazinium-l-il)-metii|-3-cefém-4-karboxílát előállítása
Elemzési eredmények a C2oH19N905S2 5 H?O képlet alapján:
számított: C: 38,77, H: 4,72, N: 20,34%;
talált: C: 38,94, H: 4,69, N: 20,32%.
IR spektrum i/^ax (KBr) cm'1: 1765, 1660, 1605,1520.
NMR spektrum (d6-DMSO) á: 2,99 és 3,43 (2H, ABq, J = 18Hz), 2,67 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,97 (IH, d, J = 4,5Hz), 5.24 és 5,40 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,61 (IH, d, d, J « 4,5Hz és 8Hz), 7,86 (IH, d, J = 9Hz), 8,10 (2H, br. s), 8,58-8,76 (2H, m), 9,20 (IH, d, J = 9Hz), 9,43 (IH, d, J = 8Hz).
23. példa
7/3-|2-f57Amino-l,2)4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-p>etqjü-imínq-acetaniidql-3-{(6-dimetil-aniino-imidazofí.2-b|piridazinium-l-il)-metil|-3-cefém-4-karboxilat előllftása
Elemzési eredmények a C2iH22Nio05S2 4 H2O képlet alapján:
számított; C: 39,99, H: 4,79, N: 22,21%;
talált: C: 40.26, H: 3,90, N: 22,07%.
IR spektrum pmax (KBr) cm’1: 1775, 1670,
1610.1590.1510.
NMR spektrum (d6-DMSO) 5: 3,04 (2H, br. s), 3,14 (ÓH, s), 3,86 (3H, s), 4,96 (IH, d, J-4,5Hz), 5,15 és 5,43 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,57 (IH, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 7,68 (IH, d, J - 10Hz), 8,07 (2H, br. s), 8,24 (IH, br. s), 8,39 (IH, br. s), 8,96 (IH, d, J = 10Hz), 9,40 (IH, d, J«8Hz).
24, példa
7/3-|2-(5^Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-mctoxi-imino-acetamídol-3-|(6-fluor-imidazotill-3-ceí |l,2-blpiridazinium-l-il)-metil oiulát mőállltása--cefém-4-karbElemzési eredmények a CiaHixNoOsSoF · 4 H,O képlet alapján:
számított: C: 37,69, H: 3,99, N: 20,82%;
talált: C: 38,03, H: 3,89, N: 20,55%.
IR spektrum ymiu (KBr) cm’1: 1770, 1670, 1610,1520.
NMR spektrum (dö-DMSO) í: 3,00 (2Hxl/2, ABqxl/2, J = 18Hz), 3,86 (3H, s), 4,98 (IH. £ J - 4,5Hz), 5,26 és 5,59 (2H, ABq, J - 14Hz) 5,62 (IH, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 7,9-8,24 (3H, m), 8,62 — 8,86 (2H, m), 9,41 (IH, d, J-8Hz), 9,48-9,74 (lH,m).
. példa
-|2-(5^Amino-1.2,4-tiadiazol-3-il-2.
-karboxi-metoxi-imino-acetamidol-3-f(imida3
................. ;fen>4-ka [l,2-blpiridazinium-l-il)-metiÍ1-3-ceT oxilát-mononátrium-só előállítása azqkarbAz 1, példa szerinti eljárást követve 7p-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-íl)-2(Z)-karboxi-metoxi imino-acetamidoj-3-(3-oxo-Dutiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat reagáltatunk imidazotl,2-blpiridazinnal, így a cím szerinti vegyületet apjuk.
Elemzési eredmények a C20HMN9O7S2N9 · 3/2 H3O képlet alapján:
számított: C: 34,38, H: 4,18, N: 18,04%;
talált: C: 34,48, H: 3,64, N: 17,54%
ÍR spektrum i/max (KBr) cm'1: 1770, 1600, 1520.
NMR spektrum?de-DMSO D2 0)6; 3,52 és 3,72 (IH, ABq, J = lSÍlz), 4,34 (2H, s), 4,98 (IH. d, J = 4,5Hz), 5,34 és 5,50 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,68 (IH, d, J = 4,5Hz), 7,90 (IH, d, d, J - 5Hz és 10Hz), 8,17 (IH, d, J «10Hz).
26. példa
7ff-|2-(5^Amino-1.2}4-tiadiazol-3-il)-2(Z)40 -metqxi-ímino-acetamidql-3-|J6-(2-dimetil-ámino-etil-tio)-imidazof 1,2-b pÍrídazinium-l-ill·
6S
-metil|-2-cefém-4-karí)oxilát-díhidroklorid clőálÍft5--1,5 g 7jJ-[2-(5-atnino-l,2,4-tiadiazol-3-iB-2(Z)-metoxi-imino-acetamídoJ-3-(3-oxo-butiríI-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat, 1,5 g 6-(2-dimetil-amino-etil-tio)-imidazoí 1,2-b] piridazint és 1,5 g kálium-jodidot oldunk 5 ml 1 n sósav, 5 ml víz és 10 ml acetonitril elegyében, és az oldatot 2 órán keresztül 60 — 70 ’C nőmérsékleten, és az oldatot 2 órán keresztül 60 — 70 ’C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároljük, és a maradékot nagy porozitású polimer MCI gél CHP20P® oszlopon (Mitsubishi Kaséi, Japán) kromatografáljuk 0,01 n sósav oldattal. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot liofilizáljuk, így 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemzési eredmények a C23H24N10O5S3 * 2 HjO · 1Ü2H2O képlet ajapjám talált:
C: 35,03, H: 4,73, N: 17,76%; C: 35,15, H:4,46,N: 17,66%.
-171
HU 198726 Β
IR spektrum vmia (KBr) cm4: 1770, 1675, 1625,1510.
NMR spektrum (d6-DMSO) ¢: 2,90 (6H, s),
3,3 — 3,85 (6H, m), 4,08 (3H, s), 5,18 (IH, d,
J-4,511/), 5,46 (2H, br. s), 5,82 (IH, d,
J -4,5Hz), 7,97 (1H, d, J - 10Hz), 8,27 (lH, br. »), 8,73 (1H, d, J = 10Hz), 8,79 (IH, br, s).
27. példa
Tff-ll-iS^Amino-l^^tiadiazol^-iO^CZ)-metoxriminq-acetamido1-3-|(7-metil-»midazon,2blpírídazinÍum-l-il)-metiTl-3-cefém-4-karboxilál előállítása
Az 1. példa szerinti eljárást követve 7/3-(2-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-íl)-2(Z)-metoxi-imino-acetamidoJ-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-ceféra-4-karbonsavat és 7-metil-imidazoJl,2-bjpiridazint reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C2oH)9NyOjS2 · 5 HsO képlet alapján:
számított: C: 38,77, H: 4,72, N: 20,345%;
talált: C: 38.82, H: 4,75, N: 20,32%.
IR spektrum cmax (KBr) cm4: 1760, 1665, 1610, 1520.
NMR spektrum (d6-DMSO) 6: 2,56 (3H, s), 3,00 (2H x 1/2, ABq, J = 18Hz), 3,86 (3H, s), 4,99 (IH, d, J= 4,5Hz), 5,20 és 5,43 (2H, ABq, J - 14Hz), 5,62 (IH, d, d, J = 4,5Hz és 8Hz), 8,09 (2H, br. s), 8,58-8,74 (2H, m), 8,97 (lH.br. s), 9,08 (IH, br. s), 9,42 (1H, d, J = 8Hz).
28. példa
7^~-f?J5^Amino-l,2,4-118(118^01-3-11)-2(21)-metqxi-iminq-acetamido1-3-f(imidazo(T,2-t)1piridaziniüm-l-il)-metil|-3-cefetü-4-karboxÍlát előállftása
1} 4,14 g 7/J-lerc butoxi-karbonil-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat,
4,14 g imidazol 1,2-bJpiridazint és 8.28 g nátrium-jodidot adunk 20 ml víz és 20 ml acetonitril elegyéhez, és az elegyet 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Miután hagytuk, hogy szobahőmérsékletre lehűljön, a reakcióelegyet 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot acetonnal és 95%-os vizes acetonnal mossuk, majd a terméket 75%-os vizes acetonnal eluáljuk, A célvegytiletet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, és a maradékot liofilizálva 1,14 g 7/3-terc-butoxi-karbonil-amino-3- ((imidazo[ 1,2-blpiridazi nium-l-il)-metÍl]-3-ceiém-4-karboxilatot kapunk por formájában.
IR spektrum i/max (KBr) cin4: 1760, 1710, 1610,1520,1385, 1370.
NMR spektrum (d6-DMSO) l: 1,39 (9H. s), 3,08 és 3,48 (2H, ABq, J - -l8Hz). 4,91 Í1H, d, J-6Hz). 5,1-5,6 (3H, m), 7,6-8,2 (2H, m),
8,78 (2H, br. s), 9,07 (IH, d, J -4Hz), 9,31 (IH, d,J-10Hz). .
Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (Merck, Art 5715: oldószer: acetonitril és víz 4:1 térfogatarányu elegye): Rf- 0,4.
2) 1,45 g 7/J-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-((imidazo(l,2-b]piridaziniuni-l-ilj-metil]-3-cefém-4-karboxilátot adunk 20 ml trifluor-ecetsayban, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz. 100 ml étert adunk keverés közben. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, így 1,42 g 7/J-amino-3[(imidazo[l,2-b|piridazinium-l-il)-melil-3-eefem-4-karboxilát-trifluor-acetátot kapunk.
Kitermelés: 95%.
IR spektrum pmax (KBr) cm4: 1780, 1680, 1525,1410, 1380.
NMR spektrum (CRCOOD) í: 3,50 és 3,80 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,51 (2H, br. s), 5,58 és 6,09 (2H, ABq, J-14Hz). 7,96 (IH, d, d, J = 5Hz és 10Hz), 8,26 (IH, d, J-2Hz), 8,40 (IH, d, J = 2Hz), 8,71 (IH, d, J-lOHz), 9,00 (IH, d,J = 5Hz).
Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (Merck, Art 5715; oldószer: acetonilril/hangyasav/víz 3:1:1 térfogatarányú elegye): Rf = 0,5.
3) 20 mldiklór-metánnoz 202 mg 2-(5-amino-l,274-tiadiazol-3-il)-2(Z)-2-metoxi-imino-ecelsavat, 153 mg N-hidroxi-bcnztriazolt és 206 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd a kapott szuszpenziót 60 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet 445 mg, 8 ml dimelil-aceiamidban oldott 7/?-amino-3-|(Ímidazo{l;2-b|piridazinÍum-l-il)-metill-3-cefém-4-karboxilát-trifluor-acetáthoz adjuk, és az elegyet 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 30 ml étert adunk. Miután az éteres fázist dekantálással eltávolítottuk, a maradékot vízben oldjuk, és XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot éterrel eluáljuk, majd 20%-os vizes etanol oldatot alkalmazunk. A célvegyületet tartalmazó eluátumokat bepároljuk, a maradékot liofilizáljuk, így 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A vegyület IR spektruma a 13. példa szerinti vegyületével megegyezik.
29. példa
7j3-|2-T5^Amido-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)metoxi-imino-acetamiao1-3-f(imidazo)l,2-blpiridaziníum-l-il)-metil| 3-ceiem-4-karboxilát előgnTtTsa “ (1) 3 ml metilén-kloridban oldott 218 mg foszfor-pentakloridhoz 202 mg 2-(5-amino-1,2,4-tidiazoí-3-il)-2(Z)-metoxi-innno-ecetsavat adunk - 20 Y'-on hűtés és keverés közben, és az elegyet 1/2 órán keresztül —20 ’C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül — 5 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 10 ml hexánnal dörzsöljük ei. A csapadékot leszűrjük, így 2-(5-amino-l,2(4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetil-klond-hidrokloridot kapunk.
(2) 354 mg 7/J-amino-3-|(imidazo[l;2-blpiridazinium-l-il)-metil]-3-cefém-4-karboxilát-nidrokloridot oldunk 10 ml acetonban és 10 ml vízben jéghútés közben. Miután 504 mg nátrium-hidro18
-181
HU 198726 Β gén-karbonátol adtunk hozzá, és az elegyet 1 percig kevertük, a fentiekben kapott 2-(5-aminoi 2,4-tiadiazol-3-il)-2ÍZ)-metoxi-imino-acelilklorid-hidroklorid teljes mennyiségét hozzáadjuk. és az elegyet erőteljesen keverjük 20 percig jégnűtés közben.
Ezután a reakcióelegyhez 20 ml etil-acetátot adunk, a felső fázist eltávolítjuk, az alsó fázist kétszer 20 ml etil-acetáttal mossuk A vizes fázist elválasztjuk, és koncentrált sósavval pH= 1-re savanyítjuk, majd 20 ml metil-etil-keton és 10 ml etil-acetát elegyével, majd 10 ml metil-etil-keton és 10 ml etil-acetát elegyével mossuk. Ezután a vizes fázis pH-ját 3-ra állítjuk be, és MCI gél CHP 20P® (Mitsubishi Kasé, japán) oszlopon kromatografáljuk, először vizet majd vizes acetonitrilt alkalmazva eluálószerként. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot liofilizálva a cím szerinti terméket kapjuk.
Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (szilika5él, Merck, Art 5715; oldószer: acetonitril és víz :1 térfogatarányú elegye), Rf - 0,26.
IR spektrum i/max (KBr) cm4: 1765, 1660, 1610, 1520.
30. példa
7β-|2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)- metoxi- imino-acet a rnidoj -3-imidazo[T,2-bTpiridazinium-l-il)-meti1]-3-cetém-4-karboxilat előállítása 1
30-1) A 29. példa szerinti eljárási követjük, de 504 mg nátrium-hidrogén-karbonát helyett 606 mg trietil-amint alkalmazunk. A kapott cím szerinti vegyület IR, NMR spektrum adatai, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke és retenciós ideje a 29. példában kapott termékével azonos.
— 2) A 29. példa szerinti eljárást követjük, de aceton helyett tetrahidrofuránt alkalmazunk.
—3) A 29. példa szerinti eljárást követjük, de acetonitril helyett acetont alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
31. példa
7ff-|2-(3^Amino-l,2|4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetámidol-S-kimidazoíl.^blpiridazinium-l-il)-métil|-3-cefem-4-karboxilát előállítása
354 mg 7/3-aroino-3-[(imidazo[l,2-blpiridazinium-l-ilY-metill-3-cefém-4-karboxilát-nidroklorid 4 ml dimetil-formamid és 1,11 g tributil-amin elegyében oldunk, majd az oldatot —20 °C hő; mérsékletre hűljük. Ehhez a 29. példa szerinti mennyiségben előállított 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoí-3-iI)-2(Z3-metoxi-imino-acetil-klorid-hidrokloridot adunk, és az elegyet 10 percen keresztül — 20 — —10 “C hőmérsékleten keverjük 10 percig, majd további 10 percen keresztül keverjük -10 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 60 ml etil-acetátot adunk, maid 2 ml 4 n éteres hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, 10 ml etil-acetáttal és 20 ml metilén-kloriddal mossuk, majd 5 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegy pH-ját 3-ra állítjuk be, és MIC gél C11P-20P® (Mitsubishi- Kaséi, Japán) oszlopon kromalografáljuk. Az oszlopot először vízzel, majd vizes acetonitrillel eluáljuk, a célvegyületel tartalmazó frakciókat egyesítjük és beparoljuk, és a maradékot Hofilízálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék IR, NMR spektrumának, valamint vékonyréteg-kromatográfiás Rf adatai, és nagynyomású folyadék kromatográfiás retenciós ideje a 29. példa szerinti termékével azonos.
32. példa
7ff-|2-(5;Amino-l,2)4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metqxi-imino-acetamicbl-3^|(imidazo[1,2-p'lpiridazinium-l-il)-meiίϊΠ-3-cefé m-4-karboxITát elő5Wsa-- 32-1) A 31. példa szerinti eljárást követjük, de dimetil-formamid helyett dimetil-acetamidot alkalmazunk így a cím szerinti vegyületet kapjuk, melyet fizikokémaiai mérések alapján azonosítunk.
32-2) A 31. példa szerinti eljárást követjük, de tributil-amin helyett trietil-amint alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
9. referencia példa
100 ml diklór-metánhoz hozzáadunk 1,08 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadÍazol-3-Íl)-(Z)-2-etoxi-imino ecetsavai, 1,03 g diciklonexií-karbodiimidet és 0,765 g 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot, és az elegyel 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött kristályokat leszűrjük. Másrészt 1,26 g 7/+amino-3-hiaroxi-metil-3-cefém-4-karboxilát-nátriumsót 25 ml N,N-dimetil-acetamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a kristályok teljes mennyiségéi. A kapott elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 14 óra hosszat 5 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson kb. 10 ml-re bepároljuk, és a koncentrátumot szilikagélen (170 g) oszlop-kromatografáljuk. Az oszlopot acetonitrillel történt mosás után acetonitril és víz 4:1 arányú elegyével eluáljuk, az eluátumot csökkentett nyomáson 20 ml-re bepároliuk. A koncentrátumot XAD —II Í200 ml) oszlop-kromatográfiának vetjük alá. Miután az oszlopot vízzel kiöblítettük, az eluálást 10 térf%-os etanollal végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így színtelen por formájában 1,29 g 7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiaaÍazol-3-il)-(Z)-2-etoxi-imÍno-acetamido]-3-hidroxi-metií-3-cefem-4-karboxilát-nátriumsót kapunk.
ÍR (KBr) cm'1: 3300,1750,1670.1610.
NMR (űa-DMSO) í: 1,26 (3H, t, J = 7Hz),
3,96 (2H, ABq, J = 12Hz), 4,16 (2H. q, J = 7Hz),
4,92 (IH, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, J « 5,8Hz).
-191
HU 198726 Β
Elemanalizis a Cj4HuN6NaO6S2 · 2H2O képletre:
számított: C: 34,57, H: 3,94, N: 17,28%;
talált: C: 34,76, H: 3.84, N: 17,18%.
A fenti módon kapjuk a következő vegyületet: 5
7/3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-_il)-(Zj-2-metoxi-imino-acetamido]-3-hidroxi-metíl-3-cefem-4-karboxilát.
IR (KBr) cm'*: 1760,1665,1600.
NMR (d6-DMSO) í: 4,18 (3H, s), 4,37 (2H, 10
s), 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 5,92 (IH, d).
Elemanalizis a Ci3Hi3N6NaO6S2 · 2H2O képletre:
számított: C: 33,05, H: 3,63, N: 17,79%;
talált: C: 33,09, H: 3,55, N: 17,61%. 15
10, referencia példa
Egy 300 ml-es rozsdamentes acél reakcióoszlopot megtöltünk 9,21 g 6-klór-imidazo[l,2-b]piriaazinnal és 150 ml koncentrált vizes ammóniával, majd a reaktor lezárása után 8 óra hosszat 180 ’C-on reagáltatjuk. a reakcióelegyet ezután jeges vízzel lehűtjük, és a képződött kristályokat leszűrjük, vízzel leöblítjük, és megszárítjuk. így 4,88 g nyers kristályos terméket kapunk. A kristályok teljes mennyiségét 40 ml etanolból átkristályosítiuk. Így halvány sárgásbarna kristályok formájában 3,25 g 6-amino-imidazoÍl,2-b]pirÍdazint kapunk, op,: 198,5 - 201,5 ’C.
NMR (dé-DMSQ) ő: 6,27 (2H, br., s), 6,64 (IH, d, J = 10Hz), 7.41 (IH, s), 7,72 (IH, d, J = 10Hz), 7,74 (IH, s).
33. példa
7j9-|2-(5;amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-metoxl-imjno-acetatnidoi 3-[(6-amÍno-imidazpll.2-b|pírídazÍnium-l-il)-metill-3-cefem 4-karbMtelWtásS’' ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 4,36 g Ίβ-[2-(5-amino-1.2.4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-metoxi-ÍmÍno-acetamiidoj-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilát-nátriumsót és 2,68 g -6-amino-imidazoj 1,2-bJpiridazint, és keverés és jeges hűtés közben 6,00 g etil-o-fenilén-foszfátot adunk hozzá cseppenként. Az elegyet jeges hűtés közben 2 óra hosszat keverjük, majd szilikagélen (300 g) oszlop-kromatografáljuk. Miután az oszlopot acetonltrillel és acetonitril/víz 7:1 arányú elegyével átmostuk, az eluálást acetonitril és víz 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és Uofílizáljuk, így 3,07 g halványsárga port kapunk, a por télies mennyiségét feloldjuk Ν,Ν-dimetilformamidban, és újra oszlop-kromatografáljuk szilikagélen (300 g). Az oszlopot a fenti módon mossuk és eluáljuk. A kívánt vegyületben gazdag frakciókat Összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a Koncentrátumot XAD-lI oszlopon (300 ml) kromatografáljuk. Miután az oszlopot vízzel és 5 térf%-os etanollal mostuk, az eluálást 10 térf%-os etanollal végezzük. Az eluátumot körülbelül a kezdeti térfogat felére bepároljuk, leszűrjük, és a szűrletet kb. 50 ml-re be{tároljuk. A kapott kristályokat feszüljük. vízzel eöblítjük, difoszfor-pentakloridon csökkentett nyomáson 30 perc alatt megszárítjuk, így 1,10 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.
Χ IR (KBr) cnA 1765.1605,1520,1500.
NMR (D2O + DC1) 5: 3,63 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,26 (3H, s), 5,46 (IH, d, J =* 5HzJ, 5,56 (2H, ABq, J - 15Hz), 6,02 (IH, d, J - 5Hz), 7,47 (IH. d, J - 10Hz), 8,10 (2H, s), 8,35 (IH, d, J = 10Hz).
Elemanalízis a CijHjsNjqOsSj · 7H2O képletre:
számított: C: 34,75, H: 4,91, Ν: 21,33%;
talált: C: 34,62, H: 4,71, N: 21,06%.
34, példa
7p-| 2-(5-amino- l,2,4-tiadiazol-3-Íl)- (Z)-2-etqxf-imino-acetamidól-3-Ι (6-amino-lmidazof 1,220 -blpiridazínium-l-tl)-metiI|-3-cefém-4-karboidlat előáliftlsa ~~~ ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 450 mg 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-etoxi-imino-acetaniidoj-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilát-nátriumsót és 268 mg 6-amino-imidazo[l,2-b]pirídazint, és keverés és jeges hűtés közben 600 mg etil-o-fenilén-foszfátot adagolunk. Az elegyet 2 óra hosszat jeges hűtés közben keverjük, majd szilikagélen (80 g) oszlop-kromatografáljuk. Miután az oszlopot acetonitrillel és acetonitril/víz 7:1 térfogatarányú elegyével mostuk, az eluálást acetonitril és víz 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és a koncentrátumot XAD —11 oszlopon (100 ml) kromatografáljuk. Az oszloixit vízzel öblítjük, és 10 téf%-os etanollal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofílizáljuk, így 211 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen por formájában.
Ift (KBr) cm1:1770,1665,1610,1525,1510.
NMR (dx-DMSO + D2O) í: 1,37 (3H, t, J - 7Hz), 3,41 (2H, ABq, J - 18Hz), 4,38 (2H, q. J = 7Hz), 5,25 (IH, d, J = 5Hz). 5,34 (2H, s), 5,90 (IH, d, J = 5Hz) 7,37 (IH, d, J-lOHz), 8,10 (2H, s), 8,39 (lH,d, J = 10Hz).

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás új (I) általános képletű cefalosporin-származékok. és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, mely képletben
    R1 jelentése adott esetben (1-6 szénatomos alkoxij-karboni)-csoporttal védett aminocsoport,
    R3 jelentése adott esetben ciano- vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    Z jelentése S.
    Rjelentése hidrogénatom,
    R13 jelentése hidrogénatom és
    A® jelentése imidazo-piridiniumil- vagy imidazo-piridaziniumíl-csoport, amely adott esetben balogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1—4 szénatomos alk-201
    HU 198726 Β il)-tio-, di(l —4 szénatomos alkilj-amino-, (di? (1—4 szénatomos alkil)-amino-(í—4 szénatomot alkil)-, di(l- 4 szénatomos alkil)-amino-(1—4 szénatomos alkil)-tio- vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben R, R13, A®, jelentése a tárgyi körben megadott, sóját vagy észterét egy ÍRbOH) általános képletű karbonsavval, mely képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R1 jelentése adott esetben védett aminocsoport, ahol a védőcsoport előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport sójával vagy reaktív származékával reagáltatunk, vacy
    b) egy (ΧΪ általános képletű vegyületet, mely képletben R5 jelentése hidroxi-, aciloxi-, karbiamoiloxi-, helyettesített karbamoiloxi-csoport vagy halogénatom, R\ R13, R4, R3, Z jelentése a tárgyi körben megadott, vagy ennek sóját vagy észterét egy az A® csoportnak megfelelő ímidazo-piridin- vagy imidazo-piridazin-származékkal vagy annak sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 jelentése karboxil- vagy cianocsoporttal adott esetben helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, R1, R, R , A® és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulás anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek képleteben A® jelentése 1 — 2, 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal helyettesített imÍdazo(l,5-a]piridinium-2-il-csoport, R1, R , R , R13 es Z jelentése az 1. igénySontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, ogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyülete, melyek képletében R1 jelentése aminocsoport, R3 jelentése adott esetben ciano- vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1 — 3 szénatomos alkilcsoport, A® jelentése fluoratommal vagy cianocsoporttal helyettesített imidazo(l,2-a]piridinium-l-il-csoport, R4, R13 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében A® jelentése imidazo[l,2-a]piridinium-l-il-, imidazo[1.5-a]piridinium-2-il- vagy imidazoí 1,2-bjpiridazinium-l-il-csoport. R1, Κ , R , R13 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében A® jelentése 1 vagy 2 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxi-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, di-(l -4 szénatomos alkil)-amino-(l — 4 szénatomos alkil)-tio- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal adott esetben helyettesített imidazoll.2-b]piridazinium-1-il-csoport, R1, R3, R4, R13es Z jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében A® jelentése 1 vagy 2 halogénatommal, cianovagy di-(l —6 szénatomos alkil)-amino-(l —4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített ímidazx>[l,2-a(piridinium- 1-il-csoport, R1, R , R4, R13es Zjelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására azzal jellemezve, nogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-Íl)-2(Z)-metoxi-imino-acetamidoj-3-ÍÍÍmidazoíl,2-b]piridazinium-l-il)-metil]-3-ceFem-4-karboxilat, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/?-[2-(5-amiao-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamido]-3-((Ímidazo[l)2-b]piridazÍnium-l- il)- metil-j-3-ce fém- 4- karboxilát, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    ÍO. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(4-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il);2(Z)-metoxi;iminp-acetamido]-3-[(7-metil-imidazo(l,2-b]piridazÍnium-l-il)-metilj-3-cefém-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  10. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxí-imino-acetamidoj-3-f(6-klór-imidazo(l,2-b]piridazinium-]-il)-metil]-3-cefém-4-karboxilát, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  11. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetamldol-3-[(6-metoxi-tmidazo(l,2-bJpiridazinium-l-ilí-3-cefém-4-karboxilál, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  12. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetamido]-3-[(6-dimetil-amino-imidazo[lf2-b]pÍridazinium-l-il)-metil]-3-cefém-4- karboxilát, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  13. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il-2(Z)-karboxi-metOM-imino-acetamido]-3-l(imidazo[l,2-b]piridazinium-l-il)-metil]-3-cefem-4-karboxilál mono-nátrium sója, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  14. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7//-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-lmino-acetamido]-3-[(6-(2-dimelil-amino-etil-tio)-211
    HU 198726 Β
    -imidazof 1,2-b]niridaziniutn- l-il)-metil]-3-ce; fém-4-karboxilat-dihidroklorid, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    Í6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadtazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acctamixo]-3-((imidazo(l,2-a]pindinium-l-il)-melil|-3-cefém-4-karboxiIát, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, nogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  15. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamidol-3-((imidazo[l,2-a(piridinium-l-il)-metil]-3-cefém-4-karboxilát gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  16. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetamidoJ-3-[(6-klór-imidazo(l,2-a]piridinium-l-ÍB-metilJ-3-cefém-4-karboxilát, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  17. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetamido]-3-((6-ciano-imidazo(l,2-a]piridinium-l-ill-metil]-3-cefém-4-karboxilát, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  18. 20. Az 1. igénypont sze/inti eljárás 7/3-(2-(5-amino-f,2,4-tiaoiazol-3-ilj-2(Z)-etoxi-imino-acetamido]-3-í6-ciano-imidazo[l;2-a|piridinium-l-in-metil|-3-cefém-4-karboxilát, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  19. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-[(6-ciano-imidazo(l,2-a]piridinium-l-il)-metii]-3-cefém-4-karboxÍlát, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  20. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-meloxi-imino-acetamixo)-3-[6-metil-tio-Ímidazo(l,2-b|piridazinium-l-il)-3-cefem-4-karboxilát-dihidroklorid, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  21. 23. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag alkalmas sóját, mely képletben k‘, R , R4, R , A® és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, egy vagy több gyógyászatilag alkalmas hordozó- vagy segédanyaggal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyéalakítunk.
HU86853A 1985-04-17 1986-02-28 Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same HU198726B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO851538A NO165842C (no) 1984-04-23 1985-04-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
JP20932085 1985-09-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43854A HUT43854A (en) 1987-12-28
HU198726B true HU198726B (en) 1989-11-28

Family

ID=26517378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86853A HU198726B (en) 1985-04-17 1986-02-28 Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (9)

Country Link
US (3) US4864022A (hu)
AR (1) AR241534A1 (hu)
AT (1) ATE89826T1 (hu)
DK (1) DK93586A (hu)
FI (1) FI85858C (hu)
GR (1) GR860575B (hu)
HU (1) HU198726B (hu)
IE (1) IE60163B1 (hu)
PT (1) PT82123B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4921851A (en) * 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
US5173485A (en) * 1988-03-09 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Cephem compounds
US5215982A (en) * 1989-11-10 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CH683720A5 (de) * 1991-12-19 1994-04-29 Ciba Geigy Ag Verfahren zur kontinuierlichen, quantitativen Bestimmung von fluorhaltigen Verbindungen.
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
WO2010089729A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof
US8247400B2 (en) * 2009-02-23 2012-08-21 Dedhiya Mahendra G Cephem compounds useful for the treatment of bacterial infections
EP2617721A4 (en) * 2010-08-25 2014-01-08 Neopharm Co Ltd NEW HETEROCYCLIC COMPOUND AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS THEREWITH
WO2017096472A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE137441C (hu) *
US4024133A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins
US4138555A (en) * 1971-05-14 1979-02-06 Glaxo Laboratories, Limited (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AR228726A1 (es) * 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
JPS584789A (ja) * 1981-04-03 1983-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法
EP0062321B1 (en) * 1981-04-03 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
RO84456B (ro) * 1981-09-08 1984-08-30 Eli Lilly And Co Procedeu pentru prepararea unor derivati de cefalosporina tieno si furopiridiniu substituita
US4379787A (en) * 1981-10-02 1983-04-12 Eli Lilly And Company Oximino-substituted cephalosporin compounds
US4388316A (en) * 1981-10-02 1983-06-14 Eli Lilly And Company Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins
US4501739A (en) * 1982-01-19 1985-02-26 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
NO165842C (no) * 1984-04-23 1991-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
US4788185A (en) * 1984-04-23 1988-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin compounds
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4826834A (en) * 1985-09-27 1989-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds
US4921851A (en) * 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU615966B2 (en) * 1987-12-04 1991-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystals of cephem hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
PT82123B (pt) 1988-07-01
GR860575B (en) 1986-06-24
PT82123A (en) 1986-03-01
IE860548L (en) 1986-09-01
FI85858C (fi) 1992-06-10
US4962100A (en) 1990-10-09
US4864022A (en) 1989-09-05
FI860870A0 (fi) 1986-02-28
AR241534A1 (es) 1992-08-31
US5409919A (en) 1995-04-25
FI860870A (fi) 1986-09-02
IE60163B1 (en) 1994-06-15
ATE89826T1 (de) 1993-06-15
HUT43854A (en) 1987-12-28
FI85858B (fi) 1992-02-28
DK93586A (da) 1986-09-02
DK93586D0 (da) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87925C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening
HU198500B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same
JPS59172493A (ja) 化合物
NO166283B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater.
US4943567A (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
JPS5989689A (ja) ７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合物、その製法およびそれを含有する抗菌剤
HU198726B (en) Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same
SU1005664A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами
NO165842B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
FI76349B (fi) Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen.
FI74971C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening.
WO1997041128A1 (en) 3-pyrazoliomethylcephem compounds as antimicrobial agents
US4758557A (en) Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same
EP0315997B1 (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
US4874856A (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4958019A (en) Intermediates for synthesis of cephalosporin compounds
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
EP0186463A2 (en) Beta-lactam antibiotics
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
JPH08319291A (ja) 新規セフェム誘導体
EP0249170A2 (en) Cephem compounds, their production and use
JPS62174083A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
HU195966B (en) Process for preparing antibacterial compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds
JPS62167784A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
RU2059641C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee