NO166283B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166283B
NO166283B NO860725A NO860725A NO166283B NO 166283 B NO166283 B NO 166283B NO 860725 A NO860725 A NO 860725A NO 860725 A NO860725 A NO 860725A NO 166283 B NO166283 B NO 166283B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
compound
acid
ester
Prior art date
Application number
NO860725A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166283C (no
NO860725L (no
Inventor
Akio Miyake
Masahiro Kondo
Masahiko Fujino
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1985/000102 external-priority patent/WO1986005184A1/ja
Priority claimed from NO851538A external-priority patent/NO165842C/no
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to NO860725A priority Critical patent/NO166283C/no
Publication of NO860725L publication Critical patent/NO860725L/no
Publication of NO166283B publication Critical patent/NO166283B/no
Publication of NO166283C publication Critical patent/NO166283C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnlse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive 7B-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-substituert oksyiminoacetamido]-3-[heterocyklylmetyl]-3-cefem-4-kaboksylsyrederivater.
Det er syntetisert en rekke cefem-forbindelser med en kvaternær aminometylgruppe i 3-stillingen og en 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-hydroksy (eller substituert hydroksy )imino-acetamidogruppe i 7-stillingen samtidig, og dette er blant annet beskrevet i japanske patentsøknader som Kokai Sho-53-34795, Sho-54-9296, Sho-54-135792, Sho-54-154786, Sho-55-149289, Sho-57-56485, Sho-57-192394, Sho-58-159498. De fleste av de forbindelser hvis kvaternære aminometylgruppe i 3-stillingen har en nitrogenholdig aromatisk heterocyklisk ring, er imidlertid de med en monocyklisk pyridiniumgruppe med eller uten en eller flere substituenter på ringen, mens forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har en imldazolium-1-yl-gruppe som danner en kondensert ring i 2,3-stillingen eller 3,4-stillingen, og slike forbindelser er hverken tidligere beskrevet eller syntetisert.
Antibiotika av cefem-typen har vært meget anvendt for behandling av sykdommer hos dyr og mennesker som skyldes patogene bakterier. Nevnte forbindelser er spesielt fordelaktige ved sykdomsbehandling som skyldes bakterier som er resistente overfor antibiotika av penicillin-typen så vel som terapi i forbindelse med penicillinfølsomme pasienter. I slike tilfeller er det ønskelig å bruke antibiotika av cefem-typen som viser aktivitet både mot gram-positive og gram-negative bakterier. På bakgrunn av dette har foreliggende søker utført omfattende forskningsarbeider på antibiotika av cefem-typen. Som et resultat av denne forskning som har strukket seg over et langt tidsrom, har man funnet at ved å innføre en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy (eller substituert hydroksy)iminoacetamidgruppe eller nitrogenholdig heterocyklisk amiriogruppe i 7-stillingen på cefem-ringen, gjør cefem-forbindelsen aktive både mot gram-positive og gram-negative bakterier, og disse resultater har ført til utnyttelse og utvikling av det som kalles "tredje generasjons cefalosporiner". Det er for tiden på markedet allerede flere typer av denne tredje generasjons cefalosporinforbindelser. Et annet karakteristisk trekk ved disse tredje generasjons cefalosporin-antibiotika er at disse forbindelsene er aktive mot de såkalte cefalosporin-resistente bakterier, og som heller ikke kunne behandles med penicilliner. Mer spesielt kan det nevnes at cefem-forbindelsene av tredje generasjon viser så sterk antibakteriell virkning at de kunne klinisk brukes mot visse raser av Escherichia coli, enkelte bakterier som hører til slekten Citrobacter og de fleste bakterier i slekten Proteus som er positive overfor indol-reaksjoner, så vel som mot de fleste patogene bakterier som inngår i slektene Enterobacter, Serratia og Pseudomonas.
De nevnte tredje generasjons cefalosporinforbindelser er imidlertid ikke alltid tilfredsstillende, og f.eks. er derés antibakterielle virkning mot Pseudomonas ikke tilstrekkelig sterk.
De ovennevnte nye terapeutisk aktive forbindelsene som fremstilles Ifølge oppfinnelsen, har den generelle formel:
hvor R<1> er en aminogruppe; R^ er et hydrogenatom eller en Cj_6 alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med cyano eller karboksyl; R^ er hydrogen; og 0 er en imidazo-pyridiniumyl- eller imidazopyridaziniumylgruppe som eventuelt kan være substituert med cyano, halogen, g alkyl, Ci_(, alkoksy, di-C^_(, alkylamino, di-Cj.^ alkylamino-C^.f, alkyl,
C;l_6 alkyltio, di-Cj.^, alkylamino-Cj.g alkyltio eller amino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.
Cefem-forblndelser med formel I er en gruppe forbindelser som er navnsatt på basis av den "cefam-nomenklatur", som er beskrevet 1 "The Journal of the American Chemical Society", vol. 84, s. 3400 (1962), og betyr at blant cefam-forbindelsene finner man de med en dobbeltbinding i 3,4-stillingen.
Som nevnt tidligere har man etter hvert blitt oppmerksom på at en cefem-forbindelse så vel som dens oksa- eller karba-derivater med en kvaternær aminometylgruppe i 3-stillingen og en aminotiazolyloksyiminoacetamidogruppe eller nitrogenholdig heterocyklisk aminogruppe i 7-stillingen samtidig, har spesielt utmerkede antibakterielle egenskaper og et spesifikt antibakterielt spektrum. Det er allerede syntetisert en rekke forbindelser med en nitrogenholdig aromatisk, heterocyklisk ring som den kvaternære aminometylgruppen i 3-stillingen, og beskrivelsen av slike synteser finnes allerede patentlittera-turen. Mesteparten av disse heterocykliske ringer er monocykliske pyridiniumgrupper eller de med en substituent på ringen i slike grupper, mens man tidligere ikke har syntetisert forbindelser med formel I som har en imidazo-pyridiniumyl- eller imidazopyridaziniumyl-gruppe som danner en kondensert ring i 2,3- eller 3,4-stillingen. Man har nå lykkes i å syntetisere forbindelser representert ved formel I og ved å undersøke deres antibakterielle aktivitet og antibakterielle spektrum, har man funnet at forbindelse I og deres farmasøytisk akseptable salter eller estere har sterk antibakteriell virkning mot forskjellige bakterier, da spesielt mot cefalosporin-resistente bakterier, og at de har spesifikk antibakteriell virkning mot bakterier som tilhører slekten Pseudomonas.
Det er i det etterfølgende referert til de betegnelser og symboler, og hvis intet annet er angitt, har nevnte grupper og symboler følgende respektive betydninger.
"Alkylgruppe" er fortrinnsvis en rettkjedet eller forgrenet laverealkylgruppe med 1-6 karbonatomer (i det etterfølgende enkelte ganger betegnet som en C^.^-alkylgruppe), og som er eksemplifisert ved metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
"Alkenylgruppe" er fortrinnsvis en rettkjedet eller grenet laverealkenylgruppe med 2-6 karbonatomer (i det etter-følgende enkelte ganger nevnt som en C2_6-alkenylgruppe), og eksemplifisert ved vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, metallyl eller 1,1-dimetylallyl.
"Cykloalkylgruppe" er fortrinnsvis en 3-7-leddet alicyklisk hydrokarbongruppe med 3-10 karbonatomer (i det etterfølgende enkelte ganger betegnet som en Cs-ifj-cykloalkylgruppe), Og som er eksemplifisert ved cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl eller adamantyl.
"Arylgruppe" er fortrinnsvis en aromatisk hydrokarbongruppe med 6-10 karbonatomer (enkelt ganger betegnet som en "C^. . IQ-arylgruppe") og eksemplifisert ved fenyl, a-naftyl, p-naftyl eller bifenylyl.
"Aralkylgruppe" er fortrinnsvis en aromatisk substituert alkylgruppe med fra 7-12 karbonatomer (i det etterfølgende enkelte ganger betegnet som en "C7_i2~aralkylgruppe")» og eksemplifisert ved benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, fenylpropyl eller naftylmetyl. Enkelte ganger vil nevnte Cf_ 12-aralkylgruppe i kombinasjon med en di-C^jn-aryl-metylgruppe og tri-C^_^Q-aryl-metylgruppe bli betegnet som en "C7_ 19-aralkylgruppe".
"Diarylmetylgruppe" er en metylgruppe sustituert med to C^_ lø-arylgrupper av den type som er nevnt ovenfor (enkelte
ganger betegnet som en "di-C6_io-<a>ryl-metylgruppe"), og som er eksemplifisert ved benzhydryl.
"Triarylmetylgruppe" er en metylgruppe substituert med tre Cfc.iQ-arylgrupper av den type som er nevnt ovenfor (enkelte ganger betegnet som en "tri-Cfc.^o-aryl-metylgruppe" )» °S som er eksemplifisert ved trityl.
Alkylgruppen i nevnte "alkoksygruppe" er en C^.^-alkylgruppe av den type som er nevnt ovenfor, og en "alkoksygruppe" vil derfor kunne være angitt som "Ci-fc-alkoksygruppe" og som er eksemplifisert ved metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert-butoksy, amyloksy eller heksyloksy.
Alkylgruppen i en "alkyltiogruppe" er en Cj^-alkylgruppe nevnt ovenfor, og en "alkyltiogruppe" vil derfor kunne være betegnet som en "C^_(,-alkyltiogruppe" og er eksemplifisert ved metyltio, etyltio, n-propyltio eller n-butyltio.
Alkyl tiogruppen i en "aminoalkyltiogruppe" er en Ci- t,-alkyltiogruppe av den type som er nevnt ovenfor, og "amino-alkyltiogruppen" vil derfor i det etterfølgende være betegnet som en "amino-C^_^-alkyltiogruppe" og er eksemplifisert ved aminometyltio, 2-aminoetyltio eller 3-aminopropyltio.
Alkylgruppen i en "dialkylaminogruppe" er en C^.^-alkylgruppe som nevnt ovenfor, og "dialkylaminogruppen" vil derfor i det etterfølgende være betegnet en "di-C^.^-alkylaminogruppe" og er eksemplifiset ved dimetylamino, dietylamino, metyletyl-amino, di-(n-propyl)amino eller di-(n-butyl)amino.
Dialkylaminoalkylgruppen som er en "di-C^_^-alkylamino-C^_5-alkylgruppe", er eksemplifisert ved N,N-dimetylaminometyl, N,N-dietylaminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)etyl, 2-(N,N-dietylamino)etyl eller 3-(N,N-dietylamino)propyl. Alkylgruppen 1 en "monoalkylkarbamoylgruppe" er fortrinnsvis en Ci_6-alkylgruppe som nevnt ovenfor, og "monoalkylkarbamoylgruppen" vil derfor kunne angis som en "mono-C^.^-alkylkarbamoylgruppe" og er eksemplifisert ved N-metyl-karbamoyl eller N-etylkarbamoyl.
Alkylgruppen i en "dialkylkarbamoylgruppe" er fortrinnsvis en Ci_(j-alkylgruppe, og dialkylkarbamoylgruppen vil derfor kunne angis som en "di-Cj.^-alkylkarbamoylgruppe" og denne er eksemplifisert ved N,N-dimetylkarbamoyl eller N,N-dietyl-karbamoyl.
Monoalkylkarbamoylgruppen i en "monoalkylkarbamoyloksygruppe" er fortrinnsvis en mono-Ci_£,-alkylkarbamoylgruppe som nevnt ovenfor, og "monoalkylkarbamoyloksygruppen" vil derfor kunne angis som en "mono-Ci_6-alkylkarbamoyloksygruppe", og denne er eksemplifisert ved N-metylkarbamoyloksy eller N-etyl-karbamoyloksy.
Dialkylkarbamoylgruppen i en "dialkylkarbamoyloksygruppe" er fortrinnsvis en di-C^.^-alkylkarbamoylgruppe som nevnt ovenfor, og "dialkylkarbamoyloksygruppen" vil derfor kunne kalles en "di-C^_^-alkylkarbamoyloksygruppe", og denne er eksemplifisert ved N,N-dimetylkarbamoyloksy eller N,N-dietylkarbamoyloksy.
De grupper som har en <*> på høyre skulder er "eventuelt substituerte grupper". F.eks. alkyl"gruppe betyr en "eventuelt substituert alkylgruppe". Antall substituenter er ikke begrenset til en, men 2-4, fortrinnsvis 2-3, som kan være de samme eller forskjellige.
Substituentene på en "eventuelt substituert karbamoylgruppe" representert ved en "karbamoyl"gruppe" og "karbamoyl"-oksygruppe" kan eksemplifiseres ved en Cj.^-alkylgruppe, C^,_ 10-aryl"gruppe, C7_i2_aralkyl*firuPPe eller acyl<+>gruppe og innbefatter i det tilfellet, hvor nitrogenatomet i karbmaoyl-gruppen er det ringdannende nitrogenatomet i den nitrogen-holdige heterocykliske ringen.
"Karbamoyl"oksygruppe" er eksemplifisert ved karbamoyloksy, N-metylkarbamoyloksy, N,N-dimetylkarbamoyloksy, N-etylkarbamoyl oksy eller N-fenylkarbamoyloksy.
"Tiokarbamoyl"gruppe" er eksemplifisert ved tiokarbamoyl, N-metyltiokarbamoyl eller N-fenyltiokarbamoyl.
Symbolet R^ er et hydrogenatom eller en substituert Cj_^ alkylgruppe. ci- b alkylgruppen eksemplifiseres ved metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl, og spesielt foretrukket er metyl, etyl og n-propyl. Ci-6 alkylgruppen representert ved R^ kan være substituert med cyano eller karboksyl.
Foretrukne eksempler på acylgruppen som er vist ved følgende formel:
innbefatter følgende: 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl )-2(Z )-(hydroksyimino)acetyl, 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-(metoksyimino)acetyl, 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl )-2(Z)-(etoksyimino)-acetyl, 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-(etoksyimino)acetyl, 2-(5-amino-l,2,4-tiadlazol-3-yl)-2(Z)-[(2-fluoretyl)oksyimino]acetyl, 2-(5-amino-l,2,4-tladiazol-3-yl)-2(Z)-[(2-kloretyl)oksyimino]acetyl, 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-(karboksymetyloksyimino )acetyl, 2-(5-amino-1, 2 , 4-tiadiazol-3-yl )-2(Z )-[(l-karboksy-l-metyletyl)-
oksyimino]acetyl, 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-[(l-tert-butoksykarbonyl-l-metyletyl)oksyimno]acetyl.
Substituenten R<4> i forbindelse I er som nevnt et hydrogenatom .
I formel I vil symbolet ~ som er plassert på høyre skulder av karboksylsubstituenten (-C00) bety at nevnte karboksylgruppe er et karboksylatanion og danner et indre salt idet man da får et par med den positive elektriske ladningen på substituenten A. Videre kan forbindelsen med formel I være i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester. Som et farmasøytisk akseptabelt salt kan man blant annet nevne uorganiske basesalter, ammoniumsalt, organiske basesalter, uorganiske syreaddisjonssalter, organiske syreaddisjonssalter eller basiske aminosyresalter. Man kan f.eks. nevne et alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium, etc.) eller jordalkalimetall (f.eks. kalsium) som en uorganisk base som er i stand til å gi uorganiske basesalter, prokain, 2-fenyletylbenzylamin, dibenzyletylendiamin, etanolamin, dietanolamin, tris-hydroksymetylaminometan, poly-hydroksy-alkylamin eller N-metylglukosamin som en organisk base som er i stand til å gi organiske basesalter, saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre som en uorganisk syre som er i stand til å danne uorganiske syreaddisjonssalter, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, maursyre, trifluoreddiksyre eller maleinsyre som en organisk syre som er i stand til å danne organiske syreaddisjonssalter, og lysin, arginin, ornitin eller histidin som en basisk aminosyre som er i stand til å danne basiske aminosyresalter.
Blant disse salter betyr basiske salter (dvs. uorganiske basiske salter, et ammoniumsalt eller organiske basiske salter og basiske aminosyresalter) salter som lar seg fremstille i de tilfeller hvor det er en eller flere syregrupper, f.eks. en karboksylgruppe, sulfogrupe, etc. på substituenten R<1>, R<3> eller A i forbindelse I, mens syre-addisjonssaltet (dvs. uorganiske syreaddisjonssalter eller organiske syreaddisjonssalter) betyr salter som lar seg fremstille i de tilfeller hvor det er basiske grupper, f.eks. en aminogruppe, monoalkylaminogruppe, dialkylaminogruppe, cykloalkylaminogruppe, arylaminogruppe, aralkylaminogruppe, cyklisk aminogruppe eller en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe på substituenten R<1>, R<3> eller A i forbindelse I. Videre vil et syreaddisjonssalt også innbefatte et intra-molekylært salt av forbindelsen I, dvs. et salt med karboksyl(COOH)gruppen i 4-stillingen og en CH2A<+->M~-gruppe (hvor M~ betegner et anion dannet ved å fjerne et proton H+ fra en uorganisk eller organisk syre, og som et slikt anion kan man eksempelvis nevne et kloridion, bromidion, sulfation, p-toluensulfonation, metansulfonation eller trlfluoracetation ) i 3-stillingen, og som dannes ved å tilsette et mol syre til karboksylat(COO~)gruppen i 4-stillingen og CH2A<+->gruppen i 3-stillingen i foribindelsen med formel I. Esterderivater av forbindelsen med formel I er estere som lar seg fremstille ved å forestre karboksylgruppen som finnes i mole-kylet, og dette innbefatter også estere som lar seg bruke som syntetiske mellomprodukter og biotilgjengelige ustabile, ikke-toksiske estere. Som estere som lar seg bruke som syntetiske mellomprodukter kan man nevne en C^.^-alkyl"ester, C2_6_alkenyleste<r,> C3_10-cykloalkylester, C3_10-cykloalkyl-C^.fj-alkylester , Cfc_ioaryl*ester , C7_12-aralkyl*ester > <*i-C(,_ Ifja-rylmetylester, tri-C^_iQ-aryl-metylester eller substituert silylester. Som en ci-6~all£y1''SruPPe" som er 1 stand til å danne en
Cl-fc-alkyl^ester, kan man nevne metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, benzyloksymetyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-trimetylsilyletyl, 2 ,2,2-trikloretyl, 2-jodetyl, acetylmetyl, p-nitrobenzoylmetyl, p-mesylbenzoylmetyl, ftalimidometyl, succinimidometyl, benzensulfonylmetyl, fenyltiometyl, dimetylaminoetyl, pyridin-l-oksido-2-metyl, metylsulfinyl-metyl eller 2-cyano-l,1-dimetyletyl, som en C2_6-alkenylgruppe som er i stand til å gi en C2_£>-alkenylester, kan man eksempelvis nevne de forannevnte, dvs. vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, metallyl, 1,1-dimetylallyl eller 3-metyl-3-butanyl, som en <C>3-10-cykloalkylgruppe som er i stand til å gi en C3_^<q->cykloalkylester, kan man nevne de forannevnte, dvs. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl eller adamtyl, som en C3_iø-<cy>kloalkyl-Ci_6-alkylgruppe som er i stand til å danne en C3_^Q-cykloalkyl-C-j^fc-alkylester, kan man nevne de forannevnte grupper, dvs. cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl eller cykloheksylmetyl, som en "C^.^Q-aryl^gruppe" som er i stand til å danne en C(,_ 10-aryl<*>ester, kan man nevne fenyl, a-naftyl, P-naftyl, bifenylyl, p-nitrofenyl eller p-klorfenyl, som en "C7_i2~ aralkyl"gruppe" som er i stand til å gi en C7_i2~aralkyl-«ester, kan man nevne benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, fenylpropyl, naftylmetyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, 1-indanyl, fenacyl eller 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl, som en di-C6_iø-aryl-metylgruppe som er 1 stand til å danne en C6_io-aryl-metylester kan man nevne de forannevnte, dvs. benzhydryl eller bis(p-metoksyfenyl)metyl, som en tri-C^.^Q-aryl-metylgruppe som er i stand til å danne en tri-C^.^Q-aryl-metylester, kan man nevne de forannevnte, dvs. trityl, og som en substituert silylgruppe som er 1 stand til å danne en substituert silylester kan man nevne de forannevnte, dvs. trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl eller-Si(CH3 )2CH2CH2Si(CH3)2~• De ovennevnte estere innbefatter videre estere i 4-stillingen. En slik forbindelse med en estergruppe i 4-stillingen danner et lntramolekylært salt med gruppen CH2A<+>"M<k-> (hvor M~ har samme betydning som angitt ovenfor) i 3-stillingen.
Som de biotiIgjengelige ustabile og ikke-toksiske estere, så kan man også i denne oppfinnelse bruke de som er anvendt i forbindelse med penicilliner og cefalosporiner, og som eksempler kan man nevne C2_6-alkanoyloksy-C^_5-alkylester, 1-( C-^fc-alkoksy J-C^^-alkylester , l-( C^^-alkyltio )- Ci-(,-alkyltioester eller en l-( C^.^-alkoksykarbonyloksy )-C^_^,-alkylester. C2_6-alkanoyloksy-Ci_6-alkylesteren kan eksemplifiseres ved acetoksymetylester, 1-acetoksyetylester, 1-acetoksybutylester, 2-acetoksyetylester, propionyloksymetyl-ester og pivaloyloksymetylester. l-(Ci_£,-alkoksy )-Ci_^-alkylesteren er eksemplifisert ved metoksymetylester, etoksymetylester, isopropoksymetylester, 1-metoksyetylester eller 1-etoksyetylester. l-( C^_^,-akyltio )-C^_^,-alkylesteren er eksemplifisert ved en metyltiometylester eller etyltiometylester. l-(C^_£,-alkoksy-karbonyloksy)-Ci_^-alkylesteren er eksemplifisert ved en 1-(etoksykarbonyloksy)etylester eller l-(tert-butoksy-karbonyl-oksy)etylester. Foreliggende oppfinnelse innbefatter foruten de ovennevnte esterderivater også farmasøytisk akseptable forbindelser som lar seg omdanne in vivo til forbindelsen med formel I. Blant de ovennevnte estere som lar seg bruke som syntetiske mellomprodukter og biotilgjengelige ustabile, ikke-tokslske estere inngår også estere i 4-stillingen. Slike estere i 4-stillingen danner vanligvis et <!>intramolekylært salt av typen CH2A<+*>M~ (hvor M~ har samme betydning som angitt tidligere) med 3-stillingen.
Når forbindelsen med formel I har en hydroksylgruppe, kan denne være beskyttet. Grupper som lar seg bruke for å beskytte hydroksylgruppen innbefatter de som vanligvis anvendes for å beskytte hydroksylgrupper i forbindelse med e-laktamer og andre typer organisk kjemi, og kan eksemplifiseres foruten de forannevnte C2_6-alkanoylgrupper, med en substituert oksykarbonylgruppe, tert-butylgruppe, c7-i2~ aralkyl"gruppe , di-C6_irj-aryl-metylgruppe . tri-Cfc.iø-aryl-metylgruppe, l-( Cj^-alkoksy )-C1_6-alkylgruppe, l-(Ci_6-alkyltio)-Ci_5-alkylgruppe og substituert silylgruppe, acetalrester, f.eks. 2-tetrahydropyranyl eller 4-metoksy-4-tetrahydropyranyl.
Når forbindelsen med formel I dessuten har en aminogruppe som er forskjellig fra de som er nevnt ovenfor, kan også denne være beskyttet. Grupper som kan brukes for å beskytte slike aminogrupper er her de samme som nevnt i forbindelse med beskyttelsen av de forannevnte aminogrupper.
Forbindelsen med formel I har et bredt antibakterielt spektrum og kan brukes for profylakse og terapi for forskjellige sykdommer hos dyr og mennesker som skyldes patogene bakterier, f.eks. infeksjoner i luftveiene og i urinveiene. Karakteristiske trekk ved det antibakterielle spektrum for den antibakterielle forbindelse med formel I er følgende: (1) bemerkelsesverdig sterk aktivitet mot en rekke gram-negative bakterier, (2) sterk aktivitet mot gram-positive bakterier (f.eks. Staphylococcus aureus eller Cornyebacterium diphte-rieae), (3) bemerkelsesverdig effektivitet mot Pseudomonas aeruginosa som ikke er følsom overfor terapi med
vanlige antibiotika av cefalosporintypen, og
(4) sterk aktivitet mot en rekke p<->laktamase-produserende gram-negative bakterier (f.eks. fra slektene Escherichia, Enterobacter, Serratia eller Proteus).
Spesielt mot bakterier fra slekten Pseudomonas, hvor man har brukt aminoglykosidantibiotika som f.eks. Amikacin eller Gentamicin, har det vist seg at de foreliggende forbindelser har en antibakteriell aktivitet som lar seg sammenlikne med disse aminoglykosider med en bemerkelsesverdig lavere toksisitet overfor mennesker og dyr, noe som er av den største betydning.
Foruten de egenskaper som er nevnt ovenfor, har foreliggende forbindelser følgende trekk: utmerket stabilitet, høy konsentrasjon i blodet, langvarig effekt og bemerkelsesverdig høy konsentrasjon i vev.
Blant forbindelsener med formel I er følgende forbindelser foretrukket: (1) A<+> er en usubstituert imidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl-gruppe; (2) A<+> er imidazo[l,5-]pyridinium-2-yl-gruppe som er substituert med en C-j^-alkylgruppe, halogenatom
eller cyanogruppe; eller
(3) R<1> er en aminogruppe, R<3> er en eventuelt substituert Ci_3-alkylgruppe og A<+> er en imidazo[l,2-a]pyridi-nium-1-yl-gruppe som er substituert med et fluoratom eller en cyanogruppe.
Fremstillingen av forbindelsene med formel I vil nå bli mer detaljert beskrevet. Alle de fremgangsmåter som er beskrevet i det etterfølgende er reaksjoner som i seg selv er kjente, foruten at man også kan bruke analoge fremstillingsmetoder.
De nye forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved vanlige kjente fremgangsmåter som angitt i det nedenstående.
Fremgangsmåte 1
En forbindelse med formelen:
hvor symbolene har de i forbindelse med formel I ovenfor angitte betydninger, eller et salt eller ester derav, omsettes med en karboksylsyre med formelen:
hvor R<*>' er en eventuelt beskyttet aminogruppe, og R<3>' er hydrogen eller en C^_£, alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med cyano eller karboksyl, eventuelt beskyttet, eller et salt eller reaktivt derivat derav.
Karboksylsyrereaktanten som omsettes med forbindelsen med formel II, vil i det etterfølgende bli betegnet R<b>OH.
Dette er en fremgangsmåte hvor en 7-aminoforbindelse II eller et salt eller en ester av en slik forbindelse (7-aminoforbindelsen II eller et salt eller en ester av denne vil i det følgende bli forkortet til 7-amInoforbIndelsen II en acylering med en karboksylsyre R^OH eller et salt eller reaktivt derivat av en slik forbindelse. I denne fremgangsmåten vil karboksylsyren R<b>OH være i den frie formen, men man kan også bruke et salt eller et reaktivt derivat av den som acyleringsmidlet for 7-aminogruppen på 7-aminoforbindelsen II. Mer konkret kan den frie syren R<b>OH, eller et salt eller et reaktivt derivat av den frie syren R^OH såsom et uorganisk basesalt, organisk basesalt, syrehalogenid, syreazid, syreanhydrid, blandet syreanhydrid, aktivt amid, aktiv ester eller aktiv tioester brukes for denne acylerin-gen. Man kan bl.a. nevne som uorganiske basesalter alikali-metallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.) eller jordalkal imetallsalter (f.eks. kalsiumsalt, etc), som organiske basesalter, trimetylaminsalt, trietylaminsalt, tert-butyldimetylaminsalt, dibenzylmetylamlnsalt, benzyl-dimetylaminsalt, N,N-dimetylanilinsalt, pyridinsalt eller kinolinsalt, som syrehalogenid kan nevnes syreklorid eller syrebromid, som blandet syreanhydrid kan nevnes et mono-C^.^-alkylkarbonsyreblandet anhydrid (f.eks. blandet anhydrid av den frie syren R^OH med f.eks. monometylkarbonsyre, monoetyl-karbonsyre, monoisopropylkarbonsyre, monoisobutylkarbonsyre, mono-tert-butylkarbonsyre, monobenzylkarbonsyre, mono-(p-nitrobenzyl)karbonsyre eller monoallylkarbonsyre), cl-6~ allfatisk karboksylsyreblandet anhydrid (f.eks. et blandet anhydrid av den frie syren R<D>OH med f.eks. eddiksyre, trlkloreddiksyre, cyanoeddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valeransyre, isovaleransyre, plvalinsyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller acetoeddiksyre ), et c7-12~aroInatisk karboksylsyreblandet anhydrid (f. eks. et blandet anhydrid av den frie syren R<b>OH f.eks. med benzosyre, p-toluinsyre eller p-klorbenzosyre), et organisk sulfon-syreblandet anhydrid (f.eks. et blandet anhydrid av den frie syren R<b>OH med f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre), som et aktivt amid, et amid med en nitrogenholdig heterocyklisk forbindelse (f.eks. et syreamid av den frie syren R<b>OH med f.eks. pyrazol, imidazol eller benzotriazol, og hvor disse nitrogen-holdige heterocyliske forbindelser eventuelt kan være substituert med de forannevnte C^.^-alkylgrupper, Cj^-alkoksygrupper, halogenatom, oksogruppe, tioksogruppe eller C^_f,-alkyltiogruppe). Som den aktive ester kan man bruke alle de som brukes i forbindelse med syntese av e-laktamer og peptider, og som eksempler kan man nevnte foruten organiske fosforsyreestere (f.eks. dietoksyfosforsyreester eller difenoksyfosforsyreester), p-nitrofenylester, 2,4-dinitro-fenylester, cyanometylester, pentaklorfenylester, N-hydroksy-succinimidester, N-hydroksyftalimidester, 1-hydroksybenzotriazolester, 6-klor-l-hydroksybenzotriazolester, 1-hydroksy-lH-2-pyridonester. Den aktive tloesteren kan eksemplifiseres ved estere med aromatiske heterocykliske tiolforbindelser (f.eks. 2-pyridyltiolester, 2-benzotiazolyltiolester , og hvor disse heterocykliske ringer kan være substituert med de forannevnte C^_(,-alkylgrupper, C^.^-alkoksygrupper, halogenatom eller C^.^-alkyltiogrupper). På den annen side kan 7-amino-forbindelsen med formel II brukes som en fri base, et salt eller en ester. Saltet av denne 7-aminoforbindelsen kan eksemplifiseres ved uorganiske basesalter, ammoniumsalt, organiske basesalter, uorganiske syreaddisjonssalter eller organiske syreaddisjonssalter. Man kan nevne som de uorganiske basesaltene, alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalter eller kaliumsalter) og alkalijordmetallsalter (f.eks. kalsiumsalter), som de organiske basesalter f.eks. trimetyl-aminsalter, trietylaminsalter, tert-butyldimetylaminsalter, dibenzylmetylaminsalter, benzyldimetylaminsalter, N,N-dimetylanilinsalter, pyridinsalter eller kinolinsalter, som de uorganiske syreaddisjonssaltene, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater eller fosfater, og som de organiske syreaddisjonssaltene, formater, acetater, tri-fluoracetater, metansulfonater eller p-toluensulfonater. Som estrene av 7-aminoforbindelsen med formel II kan man bruke de samme estere som er nevnt I forbindelse med esterderivater av forbindelse I, mer konkret en Cj^.^-alkyl "ester, C2_£>-alkenylester, C3_1o-cykloalkylester, Cs^-c<y>kloalkyl-C!.^-alkylester, C£,_1o_aryl*<es"ter • C7_i2-aralkyl*ester f di._c6_10-aryl-metylester, tri-Cfc.in-aryl-metylester eller c2-6~ alkanoyloksy-C1_^,-alkylester. Utgangsforbindelsen R^OH så vel som salter og reaktive derivater av denne forbindelsen, kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller ved analoge fremgangsmåter. Et reaktivt derivat av forbindelsen R^OH etter isolasjon fra reaksjonsblandingen, kan reageres med en 7-aminoforbindelse eller man kan la reaksjonsblandingen inneholdende det reaktive derivat av forbindelsen R^OH reagere direkte med en 7-aminoforbindelse II. Når karboksylsyren er R^OH brukes som en fri syre eller som et salt, kan man med fordel bruke et egnet kondenseringsmiddel. Som kondenseringsmidler kan man bruke N,N'-di-substituerte karbodiimider, f.eks. N,N<*->di-cykloheksylkarbodiimid, azolider, f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tio-karbonyldimildazol; dehydreringsmidler som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin , fosforoksyklorid eller alkoksy-acetylen, 2-halogenpyridiniumsalter, f.eks. 2-klorpyridinium-metyljodid eller 2-fluorpyridinium-metyljodid. Reaksjonene hvor disse kondenseringsmidler brukes antas å skje via det reaktive derivatet av karboksylsyren R^OH. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke hemmer reaksjonen. Som slike oppløsningsmidler kan man nevne etere som dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, tert-butylmetyleter, di-isopropyleter eller etylenglykoldimetyleter; estere såsom etylformat, etylacetat eller n-butylacetat, halogenerte hydrokarboner såsom diklormetan, kloroform, karbontetra-klorid, triklen eller 1,2-dikloretan; hydrokarboner såsom n-heksan, benzen eller toluen, amider såsom formamid, N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, ketoner som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller nitriler såsom acetonitril eller propionitril, og dessuten dimetylsulfoksyd, sulfolan, heksametylfosforamid eller vann, enten enkeltvis eller i blanding. Mengden av acyleringsmldlet (R<b>OH) eller et salt eller et reaktivt derivat av en slik forbindelse er vanligvis fra 1-5 mol, fortrinnsvis 1-2 mol i forhold til 1 mol av 7-aminoforbindelsen med .formel II. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra -80 til 80°C, fortrinnsvis -40 til 50°C, mest foretrukket * fra -30 til 30-C. Reaksjonstiden vil variere med type av 7-aminoforbindelse II og karboksylsyren R<b>0H eller et salt eller 'et reaktivt derivat av denne, type av oppløsningsmiddel (blandingsforhold så vel som hvilke oppløsningsmidler som brukes i blandingen) og reaksjonstemperaturen, men vil vanligvis ligge i området fra et minutt til 72 timer, fortrinnsvis fra 15 minutter til 3 timer. Når et syrehalogenid brukes som acyleringsmldlet, så kan reaksjonen utføres i nærvær av et syrenøytraliserende middel for at man fra reaksjonssystemet skal få eliminert det hydrogenhalogenid som utvikles. Som et syrenøytraliserende kan man f.eks. bruke uorganiske baser som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat eller natrlumhydrogen-karbonat, tertiære aminer som trietylamin, tri(n-propyl)amin, tri(n-butyl)amin, diisopropyletylamin, cykloheksyidimetyl-amin, pyridin, lutidin, -Y-collidln, N,N-dimetylanilIn, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin eller N-metylmorfolin, eller alkylenoksyder såsom propylenoksyd eller epiklorhydrin.
7-aminoforbindelsen II kan syntetiseres ved at man omsetter en forbindelse med følgende formel:
hvor symbolet R<5> står for en hydroksylgruppe, acyloksygruppe, karbamoyloksygruppe, substituert karbamoyloksygruppe eller et halogenatom, og de andre symbolene har samme betydning som angitt tidligere, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse, med en imidazolforbindelse A' som definert ovenfor eller et salt derav.
Utgangsforbindelsen IX eller et salt eller en ester av denne er en forbindelse som lett kan fremstilles ved vanlig kjente fremgangsmåter eller ved analoge fremgangsmåter. Som salter og estere av forbindelsen IX kan man her nevne de samme som er nevnt i forbindelse med forbindelse II.
Som acyloksygruppen representert ved symbolet R^ foretrekkes spesielt acetoksy, kloracetoksy, propionyloksy, butyryloksy, pivaloyloksy, 3-oksobutyryloksy, 4-klor-3-oksobutyryloksy, 3-karboksypropionyloksy, 4-karboksybutyryloksy, 3-etoksy-karbamoylpropionyloksy, benzoyloksy, o-karboksybenzoyloksy, o-(etoksykarbonylkarbamoyl)benzoyloksy og o-(etoksykarbonyl-sulfamoyl )benzoyloksy. Som den substituerte karbamoyloksygruppe representert ved symbolet R^, kan man også her bruke de ovennevnte, og spesielt foretrukket er metylkarbamoyloksy og N,N-dimetylkarbamoyloksy. Halogenatomer representert ved symbolet R<5> er fortrinnsvis klor, brom eller jod. Imidazolforbindelsen A' og dens salter vil bli mer detaljert beskrevet i det etterfølgende.
Man bruker de samme reaksjoner i de tilfeller hvor aminogruppen i 7-stillingen er beskyttet. Når det er ønskelig, kan den beskyttende gruppe fjernes etter reaksjonen, hvorved man får fremstilt en 7-aminoforbindelse II.
Karboksylsyren (R^OH) eller et salt eller et reaktivt derivat av denne kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller ved analoge fremgangsmåter.
Fremgangsmåte 2
En forbindelse med formelen:
hvor R<5> er en hydroksylgruppe, acyloksygruppe, karbamoyloksygruppe, substituert karbamoyloksygruppe eller halogenatom, og de øvrige symboler har de samme betydninger som angitt ovenfor, eller et salt eller ester derav, med en imidazolforbindelse A' som er en imidazopyridin eller imidazopyrida-zin som eventuelt kan være substituert ed cyano, halogen, Cj_6 alkyl, Ci- b alkoksy, di-C^.^ alkylamino, di-Cj^ alkylamino-<C>i_6 alkyl, Ci_<j alkyltio, di-Cj^ alkylamino-C^.^ alkyltio eller amino, eller et beskyttet derivat ved aminogruppen, eller et salt derav.
Etter utførelsen av fremgangsmåtene 1 og 2 blir eventuelle beskyttelsesgrupper avspaltet og, om ønsket, en således oppnådd forbindelse omdannet til et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I fremgangsmåte 2 blir imidazolforbindelsen A' eller et salt av denne reagert med en forbindelse med formel X eller et salt eller en ester av denne (forbindelse X eller et salt eller en ester av denne vil 1 det etterfølgende bli forkortet til forbindelse X), for derved å frembringe en nukleofil substituering, noe som gir forbindelse I. I forbindelse X står R<5> også her for en hydroksylgruppe, acyloksygruppe, karbamoyloksygruppe, substituert karbamoyloksygruppe eller et halogenatom. Forbindelsen X kan brukes i sin frie tilstand, eller som salter eller estere. Salter og estere av forbindelse X er de samme som nevnt i forbindelse med salter og estere av 7-aminoforbindelsen i ovennevnte fremgangsmåte 1. Forbindelse X eller et salt eller en ester av denne kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller ved analoge f remgangsmåter.
Imidazolforbindelsen A<*> kan brukes som salter, og som sådanne kan nevnes uorganiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydro-klorid, hydrobromid, sulfat, nitrat eller fosfat, eller et organisk syreaddisjonssalt, f.eks. format, acetat, trifluor-acetat, metansulfonat eller p-toluensulfonat. Imidazolforbindelsen A' og dens salter kan generelt syntetiseres ved kjente fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, eller ved analoge fremgangsmåter.
Den nukleofile substitusjonen av forbindelse X med imidazolforbindelsen A' eller et salt av denne er en reaksjon i seg selv er kjent, og den utføres vanligvis i et oppløsnings-middel, f.eks. i etere, estere, halogenerte hydrokarboner, hydrokarboner, amider, ketoner, nitriler eller vann, på samme måte som nevnt i produksjonsmetode 1. Videre kan man bruke alkoholer såsom metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etylenglykol eller 2-metoksyetanol. Når imidazolforbindelsen A' eller et salt av denne er i flytende tilstand, så kan den enkelte ganger brukes i et stort overskudd (f.eks. fra 10 ti 200 mol) i forhold til forbindelse X, hvorved den også virker som oppløsningsmiddel. I slike tilfeller vil selvsagt bruken av andre oppløsningsmidler være unødvendig, eller imidazolet eller et salt av denne kan brukes som et av flere oppløsningsmidler i en blanding.
Tilfellet hvor R 5. står for en acvloksygruppe. karbamoyloksygruppe eller substituert karbamoyloksygruppe Foretrukne oppløsningsmidler er vann og blandinger av vannblandbare organiske oppløsningsmidler og vann. Blant de vannblandbare organiske oppløsningsmidler kan man nevne aceton, metyletylketon og acetonitril. Mengden av den nukleofiliske reagensen A' eller et salt av denne er vanlig ca. 1-5 mol, fortrinnsvis 1-3 mol i forhold til 1 mol av forbindelse X. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra ca. 10 til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. 30-80°C. Reaksjonstiden er avhengig av type av forbindelse X eller et salt av denne, type av oppløsningsmiddel (blandingsforhold når man bruker blandinger av oppløsningsmidler) og reaksjonstemperatur, men ligger vanligvis i området fra 30 minutter til 5 døgn, fortrinnsvis 1-5 timer. Reaksjonen utføres med formel ved pH mellom 2 og 8, fortrinnsvis nær nøytral pH, dvs. fra 5 til 8. Reaksjonen skjer lett i nærvær av fra 2-30 ekvivalenter av et jodid eller et tiocyanat. Som silke salter kan eksempelvis nevnes natriumjodld, kaliumjodid, natriumtiocyanat eller kaliumtiocyanat. I tillegg til de ovennevnte eksemplifiserte salter, kan man enkelte ganger bruke et overflateaktivt kvaternært ammoniumsalt såsom trimetylbenzylammoniumbromid, trietylbenzylammoniumbromid eller trietylbenzylammonium-hydroksyd for at reaksjonen skal skje glattere.
Tilfellet hvor R<5> står for en hydroksylgruppe
Reaksjonen kan i dette tilfellet utføres i nærvær av en organisk fosforforbindelse ved hjelp av den fremgangsmåte, som f.eks. er publisert i publikasjon av ubehandlet patent-søknad (Kokai) i Japan, nr. Sho 58-43979. Den organiske fosforforbindelsen er eksemplifisert ved o-fenylen-fosforo-kloridat, o-fenylenfosforofluoridat, metyl-o-fenylenfosfat, etyl-o-fenylenfosfat, propyl-o-fenylenfosfat, isopropyl-o-fenylenfosfat, butyl-o-fenylenfosfat, isobutyl-o-fenylenfosfat, sek-butylo-fenylenfosfat, cykloheksyl-o-fenylenfosfat, fenyl-o-fenylenfosfat, p-klorfenyl-o-fenylenfosfat, p-acetylfenyl-o-fenylenfosfat, 2-kloretyl-o-fenylenfosfat, 2,2,2-trikloretyl-o-fenylenfosfat, etoksykarbonylmetyl-o-fenylenfosfat, karbamoylmetyl-o-fenylenfosfat, 2-cyanoetyl-o-fenylenfosfat, 2-metylsulfonyletyl-o-fenylenfosfat, benzyl-o-fenylenfosfat, 1,l-dlmetyl-2-propenyl-o-fenylenfosfat, 2-propenyl-o-fenylenfosfat, 3-metyl-2-butenyl-o-fenylenfosfat, 2-tienylmetyl-o-fenylenfosfat, 2-furfurylmetyl-o-fenylenfosfat, bls-o-fenylenpyrofosfat, 2-fenyl-l,3,2-benzodioksa-fosfol-2-oksyd, 2-(p-klorfenyl)-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2-butyl-l,3,2-benzodloksafosfol-2-oksyd, 2-anllino-1,3,2-benzodloksafosfol-2-oksyd, 2-fenyltio-1,3,2-benzo-dloksaf osf ol-2-oksyd , 2-metoksy-5-metyl-l,3,2-benzodloksafosfol-2-oksyd, 2-klor-5-etoksykarbonyl-l,3,2-benzodioksa-fosfol-2-oksyd, 2-metoksy-5-etoksykarbonyl-l,3,2-benzodioksa-fosfol-2-oksyd, 5-etoksykarbonyl-2-fenyl-1,3,2-benzodioksa-fosfol-2-oksyd, 2,5-dlklor-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 4-klor-2-metoksy-l,3,2-benzodloksafosfol-2-oksyd, 2-metoksy-4-metyl-1,3,2-benzodloksafosfol-2-oksyd, 2,3-naftalenmetyl-fosfat, 5,6-dimetyl-2-metoksy-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2,2-dlhydro-4,5,6,7-tetraklor-2,2,2-trlmetoksy-l,3,2-benzodioksafosfol, 2,2-dlhydro-4,5,6,7-tetraklor-2,2,2-trlf enoksy-1 ,3,2-benzodloksafosfol, 2,2-dihydro-2,2-etylen-dioksy-2-metoksy-l,3,2-benzodloksafosfol, 2,2-dlhydro-benzyl-2,2-dlmetoksy-l,3,2-benzodloksafosfol, 2,2-dihydro-4,5-benzo-2,2,2-trimetoksy-l,3,2-benzodioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trifenoksy-1,3,2-benzodioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2-(o-fenylendioksy)-2-fenoksy-1,3,2-benzodioksafosfol, 2-krolo-2 , 2-dihydro-2 , 2- (o-f enylendi oksyd )-l, 3,2-benzodioksaf osf ol-2,2-dihydro-2-metoksy-2,2-(o-fenylendioksy)-1,3,2-benzo-dioksafosfol, 2 ,2-dihydro/-2 ,2 ,2-triklor-l ,3,2-benzodioksa-fosfol, 9,10-fenantrendioksytrimetoksyfosfor, o-fenylen-fosforokloriditt, o-fenylenfosforobromiditt, o-fenylen-fosforofluoriditt, metyl-o^fenylenfosfitt, butyl-o-fenylenfosfitt, metoksykarbonylmetyl-o-fenylenfosfitt, fenyl-o-fenylenfosfitt, p-klor (eller p-nitro)fenyl-o-fenylenfosfitt, 2-fenyl-l,3,2-benzodioksafosfol, bis-o-fenylenpyrofosfitt, 2-metoksy-5-metyl-l,3,2-benzodioksafosfol, 5-acetyl-2-fenoksy-1,3,2-benzodioksafosfol, 9,10-fenantrenfosforkloriditt, 2-klor-4-metyl-l,3,2-benzodioksafosfol, 5-etoksykarbonyl-2-fenyl-1,3,2-benzodioksafosfol, 2-klor-2-tiokso-l,3,2-benzodloksafosfol, 2-fenoksy-2-okso-l,3,2-benzodiazafosfol, 2-fenoksy-l,3,2-benzodioksaazafosfol, 2,2-dihydro-2-okso-2-metoksy-4,5-dimetyl-l,3,2-dloksafosfol, 2,2-dihydro-2-okso-2-klor-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2-okso-2-(1-imidazolyl)-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2-etylendioksy-2-metoksy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksfosfol, 2,2-dihydro-2,2-dlmetoksy-2-fenoksy-4,5-dimetyl-l,3, 2-dioksa-fosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trifenoksy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksafosfol , 2,2-dihydro-2,2,2-trietoksy-4,5-difenyl-l,3,2-dloksofosfol , 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-4,5-difenyl-l,3,2-dioksafosfol , 2 ,2-dihydro-2-okso-2-metoksy-4,5-difenyl-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-1,3,2-dioksa-fosfol , 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-4-feny1-1,3,2-dioks-fosfol , 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-4-metyl-l,3,2-dioksa-fosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-4-metyl-5-fenyl-karbamoyl-1, 3 , 2-di ok saf osf ol -2 ,2,4,5 ,6 ,7-heksahydro-2 ,2 ,2-tr imetoksy-1 ,3,2-benzodloksafosfol, 2,2<*->oksybis(4,5-dimetyl-2,2-dihydro-l,3,2-dioksafosfol) og 2,2'-oksybis(4,5-dimetyl-2,2-dlhydro-l,3,2-dioksafosfol-2-oksyd). Man kan i reaksjonen bruke ethvert oppløsningsmiddel så lenge dette ikke hemmer reaksjonen, men man bruker fortrinnsvis de forannevnte etere, estere, halogenerte hydrokarboner, hydrokarboner, amider, ketoner og nitriler, enten enkeltvis eller i blanding. Fordelaktige resultater får man ved å bruke diklormetan, acetonltril, formamid, en blanding av formamid og acetonl-trll, eller et diklormetan og acetonltril. Mengden av den nukleofillske reagensen A' eller et salt av denne og den organiske fosforforbindelsen er henholdsvis i forhold til 1 mol av forbindelse X, 1-5 mol og 1-10 mol, fortrinnsvis 1-3 mol og 1-6 mol. Reaksjonen skjer ved temperaturer fra -80 til 50'C, fortrinnsvis fra -40 til 40-C. Reaksjonstiden ligger vanligvis i området fra et minutt til 15 timer, fortrinnsvis 5 minutter til 2 timer. Reaksjonssystemet kan tilsettes en organisk base. Som sådan kan man bruke aminer såsom trietylamin, tri-(n-butyl)amin, di-(n-butyl)amin, dilsobutylamin, dicykloheksylamin eller 2,6-lutldin. Mengden av base er fortrinnsvis fra 1-5 mol i forhold til 1 mol av forbindelsen X.
Tilfellet hvor R-<5-> står for et halogenatom
Foretrukne oppløsningsmidler i dette tilfellet er de forannevnte etere, estere, halogenerte hydrokarboner, hydrokarboner, amider, ketoner, nitriler, alkoholer og vann. Mengden av den nukleofilske reagensen A' eller et salt av denne i forhold til 1 mol av forbindelse X fra 1-5 mol, fortrinnsvis 1-3 mol. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra ca. 0 til 80°C, fortrinnsvis 20-60°C. Reaksjonstiden er vanligvis fra 30 minutter til 15 timer, fortrinnsvis 1-5 timer. For å akselerere reaksjonen kan man tilsette et dehalogeneringsmiddel. Som slike dehalogeneringsmidler kan man bruke de syrenøytraliserende midler som f.eks. er nevnt tidligere, dvs. uorganiske baser, tertiære aminer og alkylenoksyder nevnt i forbindelse med produksjonsmetode 1, mens man også kan la den nukleofiliske reagensen A' eller et salt av denne virke som dehalogeneringsmidlet. I slike tilfeller vil man bruke forbindelsen A<*> eller et salt av denne i en mengde på 2 mol eller mer i forhold til 1 mol av forbindelsen X. Halogenatomet vist ved R^ er eksempelvis klor, brom eller jod, fortrinnsvis jod. Forbindelsen X hvor R<5> står for jod, kan lett fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte, som f.eks. er beskrevet i publikasjon av ubehandlet patentsøknad (Kokai) i Japan, nr. Sho 58-57390 eller ved en analog fremgangsmåte.
Forbindelsen X kan lett fremstilles ved en kjent fremgangsmåte eller ved en analog fremgangsmåte.
Etter at man har anvendt de ovennevnte fremgangsmåter 1 og 2 så kan man etter behov fjerne de beskyttende grupper og utføre en rensing for å oppnå forbindelsen med formel I. Fremgangsmåter for å fjerne beskyttende grupper og for å rense forbindelsen er beskrevet i det etterfølgende.
Fremgangsmåte for å fjerne beskyttende gruppe:
Som nevnt tidligere så vil man ofte i forbindelse med synteser av e-laktamer og peptider bruke aminobeskyttende grupper, og det er utviklet en rekke fremgangsmåter for å bruke slike beskyttende grupper og fjerne disse etter at syntesen er fullført. Fremgangsmåten for å fjerne aminobeskyttende grupper er også brukt i foreliggende oppfinnelse, og som sådan kan man bruke vanlig kjent teknikk. Således kan f.eks. en monohalogenacetylgruppe (kloracetyl, bromacetyl, etc.) fjernes ved å bruk tiourea, alkoksykarbonylgruppe
(metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, etc.)
kan fjernes ved å bruke en syre (f.eks. saltsyre), aralkyl-oksykarbonylgruppe (f.eks. benzyloksykarbonyl, p-metyl-benzyloksykarbonyl eller p-nitrobenzyloksykarbonyl) kan fjernes ved hjelp av en katalytisk reduksjon, og 2,2,2-trikloretoksykarbonyl kan fjernes ved å bruke sink og en syre (f.eks. eddiksyre). Hvis man på den annen side har en forbindelse med formel I som et mellomprodukt og dette har blitt forestret, så kan esterresten fjernes ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Således kan f.eks. 2-metylsulfonyletylesteren fjernes ved å bruke et alkali, en aralkylester (f.eks. en benzylester, p-metoksybenzylester, p-nltrobenzylester, etc.) kan fjernes ved å bruke en syre (f.eks. trifluoreddiksyre) eller ved hjelp av katalytisk reduksjon, en 2,2,2-trikloretylester kan fjernes ved å bruke sink og en syre (f.eks.eddiksyre), mens en silylester (f.eks. trimetylsllylester eller tert-butyldimetylsllylester) kan fjernes ved å bruke vann.
Fremgangsmåte for å rense forbindelsen med formel I: Forbindelsen med formel I fremstilt i en reaksjonsblanding slik det er detaljert beskrevet i de forannevnte fremgangsmåter 1 og 2, og eventuelt etter at man har fjernet beskyttende grupper, kan deretter isoleres og renses på kjent måte ved hjelp av ekstraksjon, kolonnekromatografi, utfelling og omkrystallisering. Videre kan den således isolerte forbindelse med formel I omdannes til et ønsket fysiologisk akseptabelt salt eller biotilgjengelig ustabile, ikke-tokslske estere.
Forbindelsen I kan tilføres oralt eller ikke-oralt som injeksjoner, kapsler, tabletter eller granulater, på liknende måte som kjente penicillin og cefalosporinpreparater. Dosen vil vanligvis være 0,5-80 mg/døgn, fortrinnsvis 1-20 mg/døgn i 3-4 doser i forhold til 1 kg kroppsvekt for mennesker og dyr som er infisert med de patogene bakterier som er beskrevet tidligere. Fortynningsmidler for injiserbare preparater er f.eks. destillert vann eller en fysiologisk saltoppløsning. Når forbindelsen opparbeides i form av kapsler, pulvere, granulater eller tabletter, så blandes forbindelsen med formel I med vanlige kjente farmasøytiske fortynningsmidler (såsom stivelse, maltose, sukrose, kalsiumkarbonat eller kalsiumfosfat), bindemidler (f.eks. stivelse, gummi-arabika, karboksymetylcellulose, hydroksy-propylcellulose eller krystallinsk cellulose) og smøremidler (f.eks. magnesiumstearat eller talk) og nedbrytningsmidler (f.eks. karboksymetylkalsium eller talk).
Den foreliggende oppfinnelse vil ytterligere bli forklart ved hjelp av de følgende referanseeksempler og eksempler.
Elueringen under kolonnekromatograflen slik dette er beskrevet i referanseeksemplene og i de vanlige eksemplene ble utført ved at prosessen ble fulgt ved hjelp av tynnsjlkt-kromatografiplater Idet man anvendte en plate som fremstilles under varemerket "6OF254" av E. Merck i Vest-Tyskland. Man brukte det samme oppløsningsmiddel både for elueringen i kolonnen og som et utviklende oppløsningsmiddel for platene, og man brukte en UV-lampe som påvisningsmetode. Som silikagel i kolonnen brukte man "Kieselgel 60" (70-230 mesh) som fremstilles av E. Merck, Vest-Tyskland. "Sephadex" er et produkt fra Pharmacia Fine Chemicals i Sverige, "XAD-2"-harpiksen er et produkt fra Rohm & Haas Co., USA. NMR-spekteret ble opptatt ved hjelp av XL-100A (100 MHz)-, EM390 (90 MHz)-, EM360 (60 MHz)- eller T60 (60 MHz)-type spektro-meter idet man brukte tetrametylsilan som indre eller ytre standard, og alle S-verdiene er vist ved ppm. De nummeriske verdier som er satt i parentesene for blandinger av opp-løsningsmidler betyr volumforholdet for hver oppløsnings-middelblanding. % for oppløsningsmidler, betyr antall gram i 100 ml av oppløsningen. Symbolene i referanseeksemplene og de vanlige eksemplene har den følgende betydning:
s : singlett
d : dublett
t : trlplett
q : kvartett
ABq : AB-type kvartett
d. d : dobbel dublett
m : multiplett
br. : bred
J : koplingskonstant
Hz : Herz -
mg : milligram
g : gram
ml : milliliter
1 : liter
K> : prosent
DMSO : dimetylsulfoksyd
D2O : dueteriumoksyd
CDCI3: deuterokloroform
Referanseeksempel 1
7p-[2-(5-tert-butoksykarbonylamlno-l,2,4-1ladiazol-3-yl )-2(Z)-metoksyiminoacetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre.
4 ml diklormetan ble tilsatt 302 mg 2-(5-tert-butoksykarbonylamino-1, 2 , 4-tiadiazol-3-yl )-2(Z )-metoksyiminoeddik-syre fulgt av 208 mg fosforpentaklorid. Blandingen ble omrørt med isavkjøllng 1 15 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og heksan ble tilsatt resten. Blandingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og resten ble oppløst i diklormetan. Den resulterende oppløsning ble tilsatt en oppløsning av 300 mg 7p<->amino-3-(3-oksybutyloksy-metyl )-3-cefem-4-karboksylre og 0,6 ml trietylamin i 5 ml dimetylacetamid, og blandingen ble omrørt med isavkjøllng i 30 minutter. Den ble så tilsatt en oppløsning av 1 g fosforsyre i 10 ml vann, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med 10 ml metyletylketon. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fordampet under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt resten, og oppløsningsmidlet ble fordampet igjen, noe som ga 390 mg av den ovenfor angitte forbindelse.
IR-spektrum v <KBr> cm-<1>: 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370,
maKS
1245, 1150, 1040, 855.
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 1,56(9H, s), 2,20(3H, s), 3,43 og 3 ,70
(2H, ABq, J = 18Hz), 3,65(2H, s), 4,00(3H, s), 4,80 og 5,12(2H, ABq,
J=12Hz), 5,18(1H, d, J=4,5Hz), 5,88(1H, d.d, J=9Hz og 4,5Hz), 9,63(1H, d, J=9Hz ).
Referanseeksempel 2
7g-[2-( 5-amino-l ,2 ,4-1 iadiazol-3-yl )-2(Z)-etoksyiminoaceta-mido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre
I 200 ml diklormetan ble det suspendert 11 g 7p-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre. Suspensjonen ble tilsatt 14 g bistrimetylsilylacetamld, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil man fikk en fullstendig oppløsning, hvoretter den ble avkjølt i et is-vannbad. Oppløsningen ble så tilsatt 14 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetylklorid og blandingen ble omrørt en liten stund, hvoretter man tilsatte 6 g dimetylacetamid. Blandingen ble omrørt ved isavkjøling i 60 minutter. Diklormetanet ble fordampet, og resten ble oppløst i metyletylketon. Oppløsningen ble så vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble så fordampet, og dietyleter tilsatt resten, noe som ga et fint bunnfall, dette ble frafiltrert og man fikk ialt 12,5 g av den ovenfor angitte forbindelse.
IR-spektrum v rociK s cm-<1>: 3300, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, 1410, 1260, 1150, 1040.
NMR-spektrum (d6-DMS0) 5: 1,25(3H, t, J=7Hz), 2,18(3H, s), 3,41 og 3,63(2H, ABq, J = 18Hz ) , 3,62(2H, s), 4,18(2H,
q, J=7Ez), 4,76 og 5,06(2H, ABq, J=13Hz), 5,14(1H, d, J=4,8Hz), 5,82(1H, d.d, J=8Hz og 4,8Hz), 8,00(2H, br.), 9,48(1H, d, J=8Hz).
Referanseeksempel 3
7p<->[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-(cyanometoksy-imino )acetamido] - 3-( 3-oksobutyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre
En blanding av 13 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre, 10,7 g selendioksyd og 200 ml dioksan ble holdt på et oljebad ved 90°C i 40 minutter med omrøring. Etter avkjøling ble dloksanet fordampet. Resten ble tilsatt 150 ml etylacetat, og etter filtrering ble etylacetatet fordampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 100 ml etanol og under omring 3,6 g O-cyanometylhydroksylamin. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 40 minutter, og etanolen ble fordampet under redusert trykk. Resten ble så oppløst i 150 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket en gang med vann og så ristet med 100 ml 5% vandig natriumbikarbonat-oppløsnlng. Den vandige fasen ble utskilt, dekket med 150 ml etylacetat og surgjort med fosforsyre under kraftig omrøring. Etylacetatlaget ble utskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etylacetat ble fordampet under redusert trykk, og resten ble oppløst 1 30 ml diklormetan. Oppløsnin-gen ble tilsatt 2,2 g fosforpentaklorid under omrøring. Etter 20 minutters omrøring ved samme temperatur ble diklormetanet fordampet. Resten ble Igjen oppløst i 5 ml diklormetan og oppløsningen ble tilsatt en oppløsning sammensatt av 3,1 g 7e-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 6 ml bistrimetylsilylacetamld og 60 ml diklormetan, og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter.
Diklormetan ble så fordampet, og resten oppløst i 100 ml etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter etylacetatet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 10 ml isavkjølt trifluoreddiksyre, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den ble så tilsatt 50 ml etylacetat, og oppløsningsmidlet ble så fordampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med etylacetat, og uoppløselige stoffer ble frafUtrert, noe som ga 2 g av dén urene tittelforbindelsen. Filtratet ble så konsentrert, resten behandlet med dietyleter og uoppløselige stoffer ble fraf Utrert, noe som ga 1,4 g av tittelf orbindelsen.
IR-spektrum v ^s cm-<1>: 1780, 1700, 1620, 1520, 1400, 1360, 1310, 1140, i040.
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,21(313, s), 3,44 og 3,68(2H, ABq, J=18Hz), 3,65(2H, s), 4,79 og 5,10(2H, ABq, J=14Hz),
5,11(2H, s), 5,17(1H, d, J=4,8Hz), 5,85(1H, d.d, J=4,8 og 8Hz), 8,16(2H, br.), 9,74(1H, d, J=8Hz).
Referanseeksempel 4
Imidazo[l,2-a]pyridin-derivater, imidazo[l,5-a]pyridin-derivater og imidazo[l,2-b]pyridazin-derivater ble fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, som er beskrevet f.eks. 1 J. Org. Chem., 30, 4081 (1965), J. Org. Chem. , 30» 4085
(1965), J. Heterocyclic Chem., 2, 53 (1965), Tetrahedron, 23, 387, (1967), Tetrahedron, 24» 239 (1968), J. Org. Chem., 30, 2403 (1965 ), J. Med. Chem., 12, 122 (1969) og liknende fremgangsmåter.
Syntese av de nye imldazo[l,2-a]pyridin-dervater er beskrevet i det etterfølgende.
4-1 6- cyanoimldazon . 2- alpvridin
En blanding av 2,6 g 6-karbamoylimidazo[l,2-a]pyridin og 30 ml fosforoksyklorid ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Overskuddet av fosforoksykloridet ble fjernet under redusert trykk, og resten helt over vanlig is. Blandingen ble nøytralisert med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fordampet under redusert trykk, noe som ga 2,0 g av tittelforblndelsen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 166-167'C
Elementæranalyse for Cgl^^:
Beregnet (%) : C 67,13, H 3,52 N 29,35
Funnet C 67,37, H 3,62, N 28,99
4-2 8- hvdroksvlmidazori. 2- alpvridinhydroklorid I 80 ml konsentrert saltsyre ble det oppløst 5 g 8-benzyl-oksyimidazo-
[1,2-a]pyridin, hvoretter oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur 1 24 timer og så konsentrert. Etter tilsetning av 1-butanol ble vannet azeotropisk fjernet ved destillasjon, og resten ble utkrystallisert fra dietyleter, noe som ga 3,8 g av tittelforblndelsen.
Smeltepunkt 153-156°C
IR-spektrum v KBf cm-1: 1670, 1580, 1520, 1410, 1320, 1300.
maks
NMR-spektrum (d6-DMSO) B: 7,2-7,4(2H, m), 8,25(1H, d),
8,3-8,5(2H, m).
Nye lmidazo[l,2-b]pyridazin-derivater ble fremstilt på følgende måte.
4-3 6- etoksvimidazori. 2- blpvridazin
0,55 g natriummetall ble oppløst i 30 ml etanol, og opp-løsningen ble tilsatt 3 g 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble oppløst i vann og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med mettet oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fordampet, noe som ga 3,3 g av tittelforblndelsen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 102-103°C.
NMR-spektrum (CDC13) S: 1,45(3H, t, J=7Hz), 4,53(2H, q, J=7Hz), 6,63(1H, d, J=10Hz), 7,56(1H, br.s), 7,68(1H,
br.s), 7,74(1H, d, J=10Hz).
4-4 6- metvltioimidazori. 2- blpvridazin
En oppløsning av 3,1 g 6-klorimidazo[l,2-b]-pyridazin i 5 ml dlmetylformamid, 13 ml 15# vandig oppløsning av natriummetyl-merkaptid, og blandingen ble holdt i 3 timer på 100-105°C under omrøring. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann, og ekstrahert med eter.
Ekstraktet ble vasket med vann, en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ga 2,81 g av tittelforblndelsen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 66-68°C
NMR-spektrum (CDC13) S: 2,59(3H, s), 6,83(1H, d, J=10Hz), 7,63(1H, s), 7,70(1H, d, J=10Hz), 7,85(1H, br.s).
4-5 6- dimetyIamino[~ l . 2- blpvrldazln
2,8 g 6-klorimidazo[l,2-b]pyridazin og 50 ml dimetylamin-oppløsnlng ble plassert 1 et lukket rør og holdt 1 5 timer på 180°C. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fordampet, og resten ble oppløst i vann. Blandingen ble gjort alkalisk med 1056 vandig natriumhydroksydoppløsning og så ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann og så med en mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmidlet ga 2,61 g av tittelforblndelsen som blekt gule krystaller.
Smeltepunkt: 83-85"C
NMR-spektrum (CDC13) S: 3,10(6H, s,), 6,72(1H, d, J=10Hz), 7,53(1H, br.s), 7,68(1H, br.s), 7,69(1H, d, J=10Hz).
4-6 6-( 2- dimetylaminoetoksv Umidazof1. 2- blpyridazin
0,25 g natriummetallog 6-klorlmidazo[l,2-b]pyridazin ble tilsatt 25 ml 2-dimetylaminoetanol, og blandingen ble oppvarmet i et lukket rør 1 3 timer ved 130"C. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fordampet, og resten ble behandlet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble utskilt, vasket med en mettet natrium-kloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmidlet gir tittel-forblndelsen som en viskøs olje som stivnet ved henstand. Utbyttet var 2,5 g.
NMR-spektrum (CDC13) S: 2,37(6H, s), 2,78(2H, t, J=6Hz), 4,43(2H, t, J=6Hz), 6,75(1H, d, J=10Hz), 7,60(1H, d,
J=2Hz), 7,75(1H, d, J=2Hz) , 7,80(1H, d, J=10Hz).
4-7 6-( 2- dimetylaminoetyltio Umidazof1 . 2- blpyr idazin
I 20 ml metanol oppløse man 2,8 g 2-dlmetylamlnoetantiol. Denne oppløsning ble så tilsatt 20 ml av en 2M oppløsning av natriummetoksyd i metanol, hvoretter man suksessivt tilsatte 3 g 6-klorimidzo[l,2-b]pyridazin og blandingen ble holdt i et lukket rør 1 4 timer ved 150°C. Etter avkjøling ble opp-løsningsmidlet fordampet, og resten ble behandlet med vann. Blandingen ble så ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble utskilt, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmidlet gir 2,5 g av tittelforblndelsen som blekt gule krystaller.
Smeltepunkt: 52-54°C
NMR-spektrum (CDC13) S: 2,34(6H, s), 2,70(2H, t, J=7Hz), 3,37(2H, t, J=7Hz), 6,83(1H, d, J=10Hz), 7,68(1H, br. s),
7,74(1H, d, J-lOHz), 7,81(1H, br. s).
4-8 6- fluorimidazolTl, 2- blpyridazin
(1) En blanding av 7,8 g 3,6-dif luorpyridazin og 25 ml konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning ble holdt i et lukket rør i 2 timer ved 70°C. Etter avkjøling ble de utfelte krystallene frafiltrert og vasket med vann, noe som ga 4 g 3-amino-6-fluorpyridazin.
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 6,23(2H, br. s), 7-7,2(2H, m).
(2) En blanding av 16,6 g bromacetaldehyddietylacetal, 7 ml konsentrert HBr-oppløsning og 7 ml vann ble i 1 time holdt på 100°C. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med 100 ml etano] og nøytralisert med NaHCOs. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet tilsatt 5 g 3-amino-6-fluor-pyridazin, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. De utfelte krystaller ble frafiltrert, vasket med eter og oppløst i vann. Oppløsningen ble gjort alkalisk ved å tilsette natriumkarbonat og så ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet med natriumklorid og så tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmidlet gir 1,7 g av tittelforblndelsen som blekt gule krystaller.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 6,90(1H, d, J=10Hz), 7,83(1H, s), 7,88(1H, s),
7,95(1H, d, J=10Hz).
Referanseeksempel 5
7p-( -t-butoksykarbonylamino )-3-( 3-oksobutyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre
En blanding av 200 g 7p-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre i 500 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 129 g trietylamin under omrøring, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Blandingen ble så tilsatt 200 g di-t-butyldlkarbonat ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Blandingen ble så tilsatt 200 g is, 2 1 vann og 1 1 etylacetat, og det vandige lag ble utskilt. Dette ble så tilsatt 1 1 etylacetat og 129 g fosforsyre.
Etter kraftig omrøring ble etylacetatlaget skilt ut, mens det vandige laget ble ekstrahert med 1 1 etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med 2 1 isvann (to ganger) og en mettet vandig natriumkloridoppløsnlng og så tørket over magnesiumsulfat.
Etylacetatoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, hvoretter man tilsatte 100 ml metylenklorid (denne fremgangsmåten ble gjentatt tre ganger).
Resten ble tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk,
noe som ga 194 g av tittelforblndelsen. Utbytte: 74#.
Elementæranalyse for C17H22<N>2°8S*0»5B2°
Beregnet (£): C 48,22, H 5,47 N 6,62
Funnet (%) : C 48,16, H 5,30, N 6,32
IR-spektrum v KB,r cm-1: 1780, 1720, 1520, 1370, 1320
maks
NMR-spektrum (d6-DMSO) S: 1,42(9H, s), 2,18(3H, s), 3,41 & 3,62(2H, ABq, J = 18Hz), 3,62(2H, s), 4,78 & 5,06(2H,
ABq, J=14Hz), 5,03(1H, d, J-5Hz), 5,45(1H, d.d, J=5&8Hz), 7,83(1H, d, J=8Ez): Referanseeksempel 6 7e-amino-3-[ (imi.dazo[l ,2-b]pyridazinium-l-yl)-metyl]-3-cef em-4-karboksylat-hydroklorId (1) 25,9 g 7p-p©-karboksy-5-fenoksykarbonylaminovaleramido§-3-hy dr ok syrne ty 1 - 3-cef em-4 -karboksyl syre-di-( tri -butylamln )-salt og 7,15 g imidazo[l, 2-b]pyridazin ble oppløst i 150 ml metylenklorid.
Oppløsningen ble avkjølt til -50° C og tilsatt 30 ml av 2M oppløsning av etyl-O-fenylenfosfat i metylenklorid. Blandingen ble holdt på -50 til -40°C i to minutter og så gradvis oppvarmet til 5°C 1 løpet av 2 timer. Man fikk et bunnfall. 450 ml etylacetat ble tilsatt reaksjonsblandingen som så ble filtrert og vasket med 100 ml metylenklorid og så tre ganger med etylacetat, noe som ga 17,8 g 7p-D5-karboksy-5-fenoksy-karbonylaminovaleramido§-3-[ ( imldazo[l ,2-b]pyridazinlum-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 100*
TLC (silisiumdioksydgel, Merck, Art 5715, oppløsningsmiddel: acetonltril:vann = 4:1): Rf = 0,19.
IR-spektrum v KBf cm-1: 1780, 1720, 1625, 1520, 1485, 1380,
^ maks
1200.
(2) 5,95 g av forbindelsen hvis fremstilling er beskrevet ovenfor, ble pulverisert og tilsatt 150 ml metylenklorid. Under isavkjøllng tilsatte man så 5,94 ml tributylamin og 12,7 ml dimetylanilin. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til -30°C og så tilsatt 8,7 ml propionylklorid. Etter omrøring i 15 minutter ved -20 til -10° C ble blandingen avkjølt til -60°C.
Den ble så på en gang tilsatt 7,29 g f osforpentaklor id, hvoretter den ble omrørt i 50 minutter ved -55 til -50°C. 30 ml Isobutanol ble tilsatt reaksjonsblandingen, mens temperaturen ble holdt mellom -55 og -45°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen varmet opp fra -50 til 20°C i løpet av en time og så omrørt i 30 minutter ved 20° C og en time ved 0°C. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket tre ganer med 10 ml metylenklorid og tørket til 2,87 g av tittel-forblndelsen .
Utbytte: 81*.
TLC (silisiumdioksydgel, Merck, art 5715, oppløsningsmiddel: acetonltril: vann ■= 4 :1): Rf = 0 ,14 .
IR-spektrum v ^s cm-<1>: 1780, 1720, 1625, 1485, 1380, 1200.
Referanseeksempel 7
7p-amino-3-[(imidazo[l,2-b]pyridazlnium-l-ylmetyl]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid
51,8 g 7<p>[D-5-karboksy-5-fenoksykarbonylaminovaleramldo]-3-hydr ok syrne tyl - 3-cef em-4-karboksyl syre-dl-( tributylamin )salt og 14,3 g imidazo[l,2-b]pyridazin ble oppløst 1 300 ml metylenklorid, og oppløsningen ble avkjølt til -50°C. Den ble så tilsatt 24,0 g etyl-O-fenylenfosfat, og blandingen ble omrørt i to minutter ved -50 til -40° C. Blandingen ble så oppvarmet fra -40 til 10°C i løpet av 2 timer. Man fikk et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 600 ml metylenklorid og 28,6 ml tributylamin ved 0°c som løste bunnfallet, og etter tilsetning av 76 ml dimetylanilin ble den avkjølt til -30°C. Den ble så tilsatt 52,1 ml propionylklorid, hvoretter blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -20 til-10°C og så avkjølt til -55°C. Den ble så tilsatt 43,7 g fosforpentaklorid på en gang, og blandingen ble omrørt 1 50 minutter ved -55 til -50°C. Det ble så tilsatt 180 ml
isobutanol og temperaturen ble holdt på mellom -55 og-45°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen oppvarmet fra -50 til 20°C i løpet av en time og så omrørt 1 30 minutter ved 20°C og en time ved 0°C. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket tre ganger hver gang med 50 ml metylenklorid, og ble så tørket, noe som ga 20,0 g av tittelforblndelsen.
Utbytte: 94,2*
TLC (silisiumdioksydgel, Merck, art 5715, oppløsningsmiddel: acetonltril:vann = 4:1): Ef = 0,14.
Referanseeksempel 8
7e-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyiminoaceto-amido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre
I 240 ml diklormetan ble det suspendert 9,06 g 7p-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre. Suspensjonen ble tilsatt 28,9 g bistrimetylsilylacetamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil man fikk en fullstendig oppløsning, hvoretter oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad. Cen ble så tilsatt 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z )-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid fremstilt fra 5,83 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyiminoeddiksyre og 6,02 g fosforpentaklorid i 90 ml diklormetan, og blandingen ble omrørt. Omrøringen ble fortsatt med isavkjøling i 1 time. Diklormetanen ble fordampet, og resten ble oppløst i metyletylketon. Oppløsningen ble så vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble tilsatt dietyleter, noe som ga et fint bunnfall som ble frafiltrert, og man fikk 11,8 g (82* utbytte) av tittel-forblndelsen .
IR-spektrum v cm-<1>: 3300, 3000, 1770, 1710, 1620, 1520, 140,, 1260, 1150, 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO) S: 2,19(3H, s), 3,40 og 3,65(2H, ABq, J=18Hz), 3,63(2H, s), 3,95(3H, s), 4,78 og 5,09(2H,
ABq, J=14Hz), 5,14(1H, d, J=4,8Hz), 5,84(1H, d.d, J=8Hz og 4,8Hz), 8,11(2H, br.), 9,59(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 1
7e-[2-( 5-amino-l ,2 ,4-tiadiazol-3-yl )-2(Z)-etoksyiminoacet-amido]-3-[( 6-cyanoimidazo] 1, 2-a] pyr idinium-1 -yl )metyl§-3-cefem-4-karboksylat
I 30 ml av en l:l-blanding av acetonltril og vann ble det oppløst 2,3 g 7g-[2-(5-amlno-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 1,79 g 6-cyanoimidazo[l,2-a]pyridin og 2,2 g kaliumjodid, og blandingen ble omrørt ved 60-70'C i 1V4 time. Oppløsningsmidlet ble så fordampet under redusert trykk, og resten ble utskilt ved å tilsette 100 ml acetonltril. Det resulterende pulver ble frafiltrert og så påsatt en silisiumdioksydgelkolonne for kromatografi. Acetonltril-vann (7:3)-fraksjonen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble lyofilisert. Man fikk et fast stoff som ble oppløst i 5 ml vann og kromatograf ert på en kolonne av "MCI GEL CHP20P"
(150-300 mesh, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan)
med vann-etanol.
Vann-etanol (85:15)-fraksjonen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble lyofilisert, noe som ga 0,27 g av tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C22<H>19<N>9O5S2<*>4H2O:
Beregnet (#): C 42,24, H 4,35, N 20,15
Funnet (%) : C 41,12, H 3,90, N 19,97
IR-spektrum v ^£ cm-<1>: 2250, 1760, 1620, 1525
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 1,19(3H, t, J=7Hz), 2,98 og 3,44(2H, ABq, J=18Hz), 4,12(2H, q, J=7Hz), 5,00(1H, d,
J=5Hz), 5,1-5,6(2H, m), 5,66(1H, d.d, J=5Hz&8Hz), 8,10(2H, br. s), 8,2-9,0(4H, m), 9,42(1H, d, J=8Hz), 9,76(1H, br. s).
Eksempel 2
7p-[2-(5-amino-l,2,4-tladiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(lmldazo[l,2-a]pyridlnium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
1) 3 g 73-[2-(5-tert-butoksykarbonylamlno-l,2,4-tladlazol-3-yl)-2(Z)-metoksylminoacetamldo]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 3 g kaliumjodld og 3 g imidazo[l,2-a]pyridin ble omsatt som beskrevet 1 eksempel 1.
Reaksjonsblandingen ble så vasket med etylacetat, mens det vandige laget ble skilt ut og underkastet XAD-2®-kolonnekromatografi idet man brukte vann som elueringsmiddel. Det eluerte reaksjonsproduktet ble så påsatt en sillslumdloksyd-gelkolonne (sllisiumdioksydgel: 40 g, elueringsmiddel: aceton-vann (6:4)), noe som ga 290 mg av tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C20H18^805S2'4^2°:
Beregnet (*): C 40,95, H 4,47, N 19,10
Funnet (*): C 41,15, H 4,23, N 18,54
IR-spektrum v cm-<1>: 1770, 1620, 1530, 1390, 1045, 770
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,96 & 3,42(2H, ABq, J=18Hz), 3,86(3H, s), 4,98(1H, d, J=4,8Hz), 5,26&5,48(2H, ABq,
J=14Hz), 5,62(1H, d.d, J=8Hz & 4,8Hz), 7,40-7,60(lH, t), 7,86-8,20(3H, m), 8,34-8,76(3H, m), 8,86-9,00(1H, d), 9,43(1H, d, J=8Hz).
Et annet reaksjonsprodukt som ble eluert fra XAD-2®-kolonnen ved å bruke 50* etanol som elueringsmiddel, ble igjen påsatt en silislumdioksydgelkolonne for kromatograf! (sillsium-dioksydgel: 40 g, elueringsmiddel: aceton-vann (6:4)), noe som ga 240 mg 7p<->[2-(5-tert-butoksykarbonylamino-l,2,4-tiadIazol-3-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido§-3-[(imidazo[l,2-a]pyridinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat.
IR-spektrum v KB£ cm-1: 1775, 1620, 1530, 1380, 1160, 1045,
IU3.K S
770
NMR-spektrum (D20) S: 1,50(9H, s), 3.15&3.55 (2H, ABq, J=18Hz), 4,08(3H, s), 5,23(1H, d, J=4,8Hz), 5,32(2H,
s), 5,86(1H, d, J=4,8Hz), 7,09-8,20(7H, m), 8,66(1H, d, J=8Hz).
ii) 240 mg 7p-[2-(5-tert-butoksykarbonylamino-l,2,4-tla-diazol-3-yl )-2(Z)-metoksyiminoacetamido]-3-[imidazo[l,2-a]pyridinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat fremstilt som beskrevet under avsnitt i) ble behandlet med 2 ml trlfluor-eddiksyre under isavkjøling. Deretter ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter og deretter tilsatt etylacetat. Blandingen ble
fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann, og oppløsningen ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling og så underkastet XAD-2-kolonnekromatografi, idet man brukte 20* C2H5OH som elueringsmiddel. Den eluerte fraksjon ble ytterligere underkastet kromatograf! på en sllisiumdioksydgelkolonne (silisiumdloksydgel: 40 g, elueringsmiddel: aceton-vann (6:4)). De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble konsentrert og lyofilisert, noe som ga 310 mg av tittelforblndelsen.
Eksempel 3
7e-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z )-etoksy imino-acetamido] -3-[(imidazo[l,2-a]pyridinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
73-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol -3-yl )-2(Z)-etoksylmino-acetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og imidazo[l,2-a]pyrldin ble omsatt som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk tittelforblndelsen.
Elementæranalyse forC2i<H>2o<N>805S2'4E20:
Beregnet (*): C 42,00, H 4,70, N 18,66
Funnet (*): C 42,25, H 4,25, N 18,44
IR-spektrum v ^g cm-<1>: 1770, 1610, 1530, 1390, 1360, 1040, 765.
NMR-spektrum (d6-DMSO) S: 1,20(3H, t, J=7Hz), 3,02 og 3,44(2H, ABq, J=18Hz), 4,12(2H, q, J=7Hz), 5,01(1H, d,
J=4,8Hz), 5,42(2H, or. s), 5,66(1H, d.d, J=8Hz&4,8Hz), 7,50(t, J=7Hz ), 8,00(t, J=7Hz), 8,40-7,00(m) og 8,98(d, J=7Hz)
(totalt 6H), 9,42(1H, d, J=8Hz ),
8,16(2H, s).
Eksempel 4
7B-[2-( 5-amino-l,2 , 4 -1 i ad i azo 1 - 3-y 1 )-2 ( Z )-etoksy imino - acetamido] -3-[(6-klorimidazo[l,2-a]pyridinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
7e-[2-(5-amino-l,2,4-tladiazol-3-yl )-2( Z )-etoksy imi no-acetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 6-klorimidazo[l,2-a]-pyridin ble reagert på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt tittel-forblndelsen .
Elementæranalyse for C21<H>18CIN3O5S2<*>3H20:
Beregnet ( K>) : C 40,88, H 4,08, N 18,16
Funnet (*): C 40,85, H 3,97, N 18,01
IR-spektrum v j^JJ cm-<1>: 3300, 3150, 1780, 1680, 1620, 1520, 1390, 1040
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 1,11(3H, t, J-7Hz), 2,99 og 3,44(2H, ABq, J=18Hz ), 4,13(2H, q, J-7Hz), 5,00(lH, d,
J=4,8Hz), 5,27&5,49(2H, ABq, J-14Hz), 5,66(1H, d.d, J=8Hz&4,8Hz), 8,00-8,86(m) og 9,30 (s) (totalt 5H), 9,42(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 5
7b-[2-( 5-amino-l ,2 ,4-tiadiazol-3-yl )-2(Z )-etoksylminoacet-amido] - 3-[ ( 3-(dimetylaminometyl)imidazo[l,2-a]-pyridinium-1-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
7e-[2-(5-amino-l,2, 4 -1 i ad i azo 1 - 3-yl )-2 ( Z )-etoksy imino-acetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 3-(dimetylaminometyl)imidazo[l,2-a]pyridin ble reagert på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C24<H>27N9O5S2"3H2O:
Beregnet (*): C 45,06, H 5,20, N 19,71
Funnet (*): C 45,18, H 4,68, N 19,57
IR-spektrum v KBf cm-1: 1770, 1660, 1615, 1530
maks
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 1,26(3H, t, J=7Hz) , 2,90(3H, s), 2,98(3H, s), 4,17(2H, q, J=7Hz), 5,06(2H, br. s),
5,19(1E, d, J=4,5Hz), 5,68(1H, d.d, J=4,5Hz&8Hz), 6,96-7,56(2H , m), 7,54-7,76(1H, m), 7,84-8,00(lH, m), 8,10(2H, br. s), 8,76-9,00(1H, m), 9,48(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 6
7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(imidazo[l, 2-b]pyridazinium-l-yl )-metyl]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorld
En oppløsning av 130 mg 7e-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z )-metoksyiminoacetamido] - 3-[ ( imidazo[l,2-b]pyridazinium-1-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat i 0,4 ml vann, ble tilsatt 200 yl IN saltsyre. 20 ml aceton ble så tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med en mindre mengde aceton og tørket, noe som ga tittel-forblndelsen .
KB ir IR-spektrum v maks cm-1: 1780, 1675, 1620, 1520, 1450, 1380, 1220.
Eksempel 7
7p<->[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-cyanometyloksy-lmlnoaetamldo]-3-[(imldazo[l ,2-a]pyridinium-l-yl )metyl]-3-cefem-4-karboksylat
2 g 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-cyano-metoksyiminoacetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 3, 2 g imidazo[l,2-a]pyridin og 2 g natriumjodid ble blandet i en blanding av 20 ml acetonltril og vann, og blandingen ble oppvarmet på et oljebad på 75<*>C i 1 time under omrøring, og deretter avkjølt. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml etylacetat og etter risting ble det vandige lag utskilt og konsentrert. Resten ble plassert på en XAD-2-kolonne og eluert først med vann og deretter med 20* etanol i vann. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelse ble konsentrert og filtrert for å fjerne noe uoppløselige stoffer. Filtratet ble lyofilisert, og produktet i en mindre mengde vann ble påsatt eh kolonne av silisiumdioksydgel. Kolonnen ble vasket med aceton, hvoretter det forønskede produkt ble eluert med en blanding av aceton og vann (7:3). De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelse ble konsentrert, og resten ble lyofilisert, noe som ga tittel-forblndelsen.
IR-spektrum v ^g cm-<1>: 3100, 1760, 1605, 1520, 1380, 1040, 1010, 760.
NMR-spektrum (D20) S: 3,16 og 3,53(2H, ABq, J=18Hz), 5,15(1H, d, J=4,8Hz), 5,31(2H, br. s), 5,82(1H, d,
J=4,8Hz), 7,40-7,80, 7,90-8,30 og 8,60-8,90(6H, m).
Eksempel 8
7e-[2-(5-amino-l,2, 4 -1 i ad i azo 1 - 3-yl ) -2 ( Z )-etoksy imino-acetamido] -3-[(3-cyanoimidazo[l,2-a]pyridinium-l-yl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat
7P - [ 2- ( 5 - aml no - 1 , 2 , 4 -1 i adl azo 1 - 3-yl )-2 ( Z ) -etoksy imi no-acetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 3-cyanoimidazo-[l,2-a]pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C22H19<N>9O5S2"3H20:
Beregnet (*): C 43,49, H 4,15, N 20,45
Funnet {%) : C 43,58, H 3,59, N 20,38
IR-spektrum v ^ cæ_<1>: 2245, 1770, 1680, 1640, 1610, 1510
NMR-spektrum (d6-DMSO) S: 1,20(3H, t, J=7Hz), 3,01(1B, ABq x Vi, J=18Hz), 4,12(2H, d, J=7Hz), 4,98(1H, d, J=4,5Hz),
5,33 og 5,58(2H, ABq, J=14Hz), 5,65(1H, d.d, J=4,5Hz og 8Hz), 7,64-7,88(lH, m), 8,04(2H, br. s), 8,00-8,48(1H, m), 8,92-9,12(2H, m), 9,42(1H, d, J=8Hz), 9,47(1H, s).
Eksempel 9
7p<->[2-(5-amino-l,2,4-tladlazol-3-yl)-2(Z)-cyanometoksyimino-acetamldo]-3-[(6-cyanoimidazo[l,2-a]pyridinlum-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Forbindelsen fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 3 og 6-cyanoimidazo[l,2-a]pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C22H16N10O5S2* 4,5H20•CH3COCH3:
Beregnet (*): C 42,67 H 4,44, N 19,91
Funnet (*): C 42,68, H 4,01, N 19,51
IR-spektrum v maks cm-<1>: 3400, 2250, 1760, 1670, 1650, 1610, 1530
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,96 og 3,45(2H, ABq, J=16Hz), 5,01(1H, d, J=5Hz), 5,02(2H, s), 5,27 og 5,53(2H, ABq, J=15 Hz), 5,64(1H, d.d, J=5Hz og 8Hz), 8,2-9,0(4H, m), 8,22(2H, br. s), 9,66(1H, d, J=8Hz), 9,77(1H, br. s).
Eksempel 10
7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksylmlno-acetamido]-3-[(6-cyanoimidazo[l,2-a]pyridinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Forbindelsen fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 1 og 6-cyanoimidazo[l,2-a]pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk fremstilt tittelforblndelsen.
Elementæranalyse f orC2iH17Ng05S2' 3^0:
Beregnet ($ >) : C 42,49, H 3,91 N 21,24
Funnet (*): C 42,56, H 3,67, N 21,01
IR-spektrum v KB,r cm-1: 3450, 2250, 1750, 1600, 1520.
maks
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,98 og 3,46(2H, ABq, J=16Hz), 3,86(3H, s), 5,00(1H, d, J=5Hz), 5,28 og 5,54(2H, ABq,
J=15Hz), 5,64(1H, d.d, J=5Hz og 8Hz), 8,11(2H, br. s), 8,2-9,0(5H, m), 9,44(1H, d, J=8Hz), 9,78(1H, br. s).
Eksempel 11
7p-[2-(5-amino-l , 2 , 4-tladlazol-3-yl )-2( Z )-karboksymetoksy-
iminoacetamido]-3- [ ( 6-cyanoimidazo [1 ,2-a]pyridinium-l-yl )-metyl]-3-cefem-4-karboksylat-mononatriumsalt 1 g 73-[2-(5-amlno-l,2,4-tladlazol-3-yl)-2(Z )-karboksy-metoksylminoacetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre fremstilt som beskrevet i eksempel 12, avsnitt iii), 1 g 6-cyanoimidazo[l,2-a]pyridin og 1 g natriumjodid ble tilsatt en blanding av 15 ml acetonltril og 15 ml vann, hvoretter blandingen ble holdt på et oljebad på 70-75°C i m time under omrøring. Reaksjonsblandingen ble ristet med etylacetat, hvoretter det vandige laget ble utskilt, konsentrert under redusert trykk og kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne med aceton og så med aceton:vann (7:3). De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelsen ble konsentrert, og resten ble lyofilisert, noe som ga tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C22HifjNg07S2Na* 5H2O:
Beregnet C 37,99, H 3,77, N 18,12
Funnet (*): C 38,18, H 3,33, N 17,15
IR-spektrum v ^ cm-1: 2240, 1760, 1600, 1520, 1400, 1360, 1045.
NMR-spektrum (D20) S: 3,16 og 3,59(2H, ABq, J=18Hz), 5,24(1H, d, J-4,8Hz), 5,38(2H, br. s), 5,86(1H, d,
J=4,8Hz), 8,2-9,0(4H, m), 9,8(1H, br. s).
Eksempel 12
7P-[2-( 5-amino-l ,2 ,4-tiadiazol-3-yl )-2(Z )-karboksymetoksy-iminoacetamido] - 3- [ ( imidazol [1, 2a]pyridinium-l-yl )metyl]-3-cefem-4-karboksylat
i) En oppløsning av 2-(5-tert-butoksykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oksoeddiksyre I 100 ml etanol, fremstilt fra 13 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre og 10,7 g selendioksyd på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3, ble under Isavkjøling tilsatt 6,2 g O-tert-butoksy-karbonylmetylhydroksylamin (fremstilt fra 14 g N-tert-butoksykarbonylmetoksyftalimid og 2,3 g metylhydrazin), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etanolen ble så fordampet, og resten ble ristet med etylacetat og vann. Det organiske laget ble utskilt og ekstrahert med vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige ekstraktet ble gjort surt med IN saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fordampet, og resten ble utkrystallisert fra heksan, og etter filtrering og tørking fikk man 11 g 2-(5-tert-butoksykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-(tert-butoksykarbonylmetoksyimino)eddiksyre.
Smeltepunkt 128"C (dekomponering)
NMR-spektrum (CDC13) S: 1,43(9H, s), 1,55(9H, s), 4,73(2H, s).
ii) En oppløsning av 13 g 2-(tert-butoksykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-(tert-butoksykarbonylmetoksy-imino )eddiksyre i 100 ml diklormetan ble tilsatt 7 g
fosforpentaklorid, og blandingen ble omrørt i 20 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble så fordampet til tørrhet, og resten ble tilsatt heksan og oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble oppløst i 5 ml diklormetan, og oppløsningen ble under isavkjøling tilsatt en oppløsning fremstilt ved å la 10 g 7p-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 16 g N,0-bistrimetylsilylacetamid reagere i 200 ml diklormetan ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 300 ml etylacetat, og oppløsnin-gen vasket med vann og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble igjen fordampet, og resten behandlet med heksan. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og man fikk fremstilt 23 g 7p<->[2-(5-tert-butoksykarbonyl-metoksyamino-1 ,2 ,4-tiadiazol-3-yl )-2 ( Z )-(tert-but oksy-karbonylmetoksyimino )acetamido]-3-(3-oksobutyloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR-spektrum v ^°£s cm-<1>: 3250, 2960, 1780, 1715, 1540, 1370, 1205, 1150, 1060.
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 1,43(9H, s), 1,50(9H, s), 2,18(3H, s), 3,41 og 3,65(2H, ABq, J=18Hz ), 3,62(2H,
s), 4,66(2H, s), 4,78 og 5,06(2H, ABq, J=12Hz), 5,15(1H, d, J=4,8Hz), 5,86(1H, d.d, J=4,8Hz og 8Hz), 9,56(1H, d, J=8Hz).
lii) Hele mengden av den forbindelse hvis fremstilling er beskrevet under avsnitt ii), ble tilsatt 50 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Kjølevannet ble så fjernet, og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur 1 VA time. Etter fortynning med etylacetat, ble blandingen fordampet til tørrhet, og resten behandlet med etylacetat. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og man fikk fremstilt 12 g 7p-[2-(5-amlno-1 ,2 ,4-tiadiazol-3-yl )-2(Z )-karb ok synre tok sy imino-
acetamido] -3-( 3-oksobutyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre. Fra filtratet etter fordamping til tørrhet og ved å tilsette dletyleter til resten og frafiltrere uoppløselige stoffer, fikk man fremstilt ytterligere 5 g av den samme forbindelsen.
IR-spektrum v j^£s cm-<1>: 1760, 1720, 1630, 1520, 1400, 1310, 1180, 1145.
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,20(3H, s), 3,41 og 3,65(2H, ABq, J=18Hz), 3,63(2H, s), 4,65(2H, s), 4,78 og 5,07(2H,
ABq, J=12Hz), 5,15(1H, d, J=4,8Hz), 5,85(1H, d.d, J=4,8Hz og 8Hz), 8,10(2H, br.), 9,48(1H, d, J=8Hz).
lv) 1 g 7p<->[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 1 g lmidazol[1,2-a]pyridin og 1 g natrlumjodid ble tilsatt en blanding av 10 ml acetonltril og 10 ml vann og oppvarmet på et oljebad fra 70-75°C 1 VA time. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C2iHi7Ng07S2Na*5H2O:
Beregnet (*): C 42,79, H 3,08, N 19,01
Funnet (*): C 42,88, H 3,64, N 17,55
IR-spektrum v <KB>f cm-<1>: 1760, 1600, 1520, 1400, 1305, 1050.
NMR-spektrum (D20) S: 3,16 og 3,53(2H, ABq, J = 18Hz), 5,22(1H, d, J=4,8Hz), 5,32(2H, br. s), 5,86(1H, d,
■ J=4,8Hz), 7,40-8,80(6H, m).
Eksempel 13
7p-[2-(5-amino-l ,2 , 4-tladiazol-3-yl )-2(Z )-metoksyiminoacet-amido] -3-[(imldazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
1,1 g 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tladiazol-3-yl)-2(Z)-metoksy-iminoacetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl ) -3-cefem-4-karboksylsyre, 1,0 g lmidazo-[l,2-b]pyrldazin og 1,1 g kaliumjodid ble oppløst 1 30 ml av en 50* vandig acetonltrll-blandlng, og blandingen ble holdt 1 2 timer på 60-70°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen kromatografert på en kolonne av silisiumdioksydgel med aceton og deretter med vandig aceton. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Resten ble så kromatografert på en kolonne av en MCI-gel CHP20P®-harpiks (Mitsubishi Kasei, Japan) og ble eluert med vann og så med vandig alkohol. De fraksjoner som Inneholdt den forønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert, og resten ble lyofilisert, noe som ga tittel-forblndelsen .
Elementæranalyse for C1gH^7N905S2"3H2O:
Beregnet (*): C 40,07, E 4,07, N 22,13
Funnet (*): C 39,75, H 3,51, N 21,89
IR-spektrum v ^aks cm-<1>: 1765, 1660, 1610, 1520.
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 3,03 & 3,44(2H, ABq, J=18Hz), 3,86(3H, s), 4,99(1H, d, J=4,5Hz), 5,27 & 5,51(2H, ABq,.
J=14Hz), 5,63(1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,8-8,32(1H, m), 8,12(2H, br. s), 8,76(2H, s), 9,04(1H, d, J=4Hz), 9,31(1H, d, J-9Hz), 9,44(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 14
7e-[2-(5-amino-l ,2 , 4 -t i ad 1 azo 1 - 3-yl ) -2 ( Z )-etoksyimino-acetamldo]-3-[(lmldazo[l,2-b]pyr idazinlum-1-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
7e-[2-( 5-amino-l,2 , 4-t i adl azo 1-3-yl )-2 ( Z )-etoksy imino-acetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre ble reagert med lmidazo[l,2-b]pyridazin ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet 1 eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C20<H>19<N>9O5S2<*>4H2O:
Beregnet (%) : C 39,93, E 4,52, N 20,95
Funnet (*): C 40,35, H 4,68, N 20,68
IR-spektrum v ^ cm-<1>: 1770, 1670, 1610, 1520.
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 1,20(3E, t, J=7Hz), 3,03 & 3,44(2E, ABq, J=18Ez), 4,13(2E, q, J=7Hz), 4,99(1E, d,
J=4,5Ez), 5,28 & 5,52(2H, ABq, J=14Ez), 5,65(1E, d.d, J=4,5Ez & 8Ez), 7,8-8,2(lE, m), 8,75(2E, s), 9,05(1H, d, J=4Ez), 9,28(1E, s), 9,43(1H, d, J=8Ez).
Eksempel 15
7P-[2-(5-amino-l,2,4-tladiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(8-metyllmidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1 ble 73-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksylmlnoacetamldo]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre reagert med 8-metyllmidazol[1,2-b]pyrldazln noe som ga tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C20<H>19N9O5S2'4H2O
Beregnet (*): C 39,34, H 4,62, N 20,64
Funnet (%) : C 39,48, H 4,92, N 20,74
IR-spektrum v makg cm-1: 1765, 1670, 1610, 1520
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,17(3H, s), 3,90(3H, s), 3,06 & 3,39(2H, ABq, J=18Hz), 5,09(1H, d, J=4,5Hz), 5,50(2H,
br. s), 5,70(1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,68(1H, d, J=5Hz), 7,97(2H, br. s), 8,32-8,52(1H, m), 8,56-8,66(lH, m), 8,84(1H, d, J=5Hz), 9,47(1H, d, J=8Hz ).
Eksempel 16
7e-[2-(5-amlno-l,2 , 4 -11 adl azol-3-yl )-2( Z )-etoksyimlno-acetamldo]-3-[(5-metyllmldazo[1,5-a]pyridlnlum-2-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1 ble 7p-[2-(5-amino-1 , 2 ,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-etoksylmlnoacetamldo]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre reagert med 5-metylimldazo[l,5-a]pyrldln, noe som ga tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C22<H>22N8<O>5<S>2'2H2O:
Beregnet (*): C 45,67, H 4,53, N 19,37
Funnet (%) : C 45,31, H 5,00, N 19,21
IR-spektrum v KB,r cm-1: 1760, 1660, 1610, 1510, 1390, 1350.
maks
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 1,20(3H, t, J=7Hz), 2,66(3H, s), 3,17(2Hx%, ABq, J=18Hz), 4,12(2H, q, J=17Ez), 5,03(1H, d,
J=5Hz), 5,06 & 5,54(2H, ABq, J=14Hz), 5,67(1H, d,d, J=5Hz & 8 Hz), 6,9-7,4(2H, m), 7,79(1H, d, J=8Hz), 8,09(1H, br. s), 8,63(1H, s), 9,39(1H, d, J=8Hz), 9,93(1H, s).
Eksempel 17
7B-[2-(5-amino-l,2,4-tladiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(6-metylimidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Ved ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1 ble 7B-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamldo]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre reagert med 6-metylimidazo[l,2-b]pyridazin, noe som ga tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C20<H>19N9O5S2'5H2O:
Beregnet (*): C 38,77, H 4,72, N 20,34
Funnet (#): C 38,94, H 4,69, N 20,32
IR-spektrum v <KBr> cm-<1>: 1765, 1660, 1605, 1520
maks
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,99 & 3,43(2H, ABq, J=18Ez), 2,67(3H, s), 3,86(3H, s), 4,97(1H, d, J=4,5Hz), 5,24 &
5,40(2H, ABq, J=14Hz), 5,61(1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,86(1H, d, J=9Hz), 8,10(2H, br. s), 8,58-8,76(2H, m), 9,20(1H, d, J=9Hz), 9,43(1H, d, J=8Hz).
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1 kan forbindelsene i de følgende eksempler fra 18-24 fremstilles ved at man lar 7B-[2-(5-amino-l,2,4-tiadlazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre reagere med forskjellige imidazo[l,2-b]pyridaziner.
Eksempel 18
7p<->[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(6-etoksyimidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)-metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Elementæranalyse for C21<H>21<N>9O5S2<*>3H2O: Beregnet (*): C 41,11, H 4,43, N 20,54
Funnet (*): C 40,95, H 4,56, N 20,32
IR-spektrum v cm-<1>: 1770, 1670, 1600, 1500
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 1,44(3H, t, J=7Hz), 2,98 & 3,42(2H, ABq, J=18Hz), 3,87(3H, s), 4,46(2H, q, J=7Hz),
4,98(1H, d, J=4,5Hz), 5,20 & 5,50(2H, ABq, J=14Ez), 5,60(1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,57(2H, d, J=14Hz), 8,04(2H, br. s), 8,46(1H, d, J=2Hz), 8,64(1H, d, J=2Hz), 9,24(1H, d, J=10Hz), 9,40(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 19
7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamldo]-3-[(6-metyltioimidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Elementæranalyse for 02(^19^9<0>533•7/2H2O:
Beregnet (*): C 38,45, H 4,20, N 20,18
Funnet (*): C38.40, H 4,25, N 20,11
IR-spektrum v KB,r cm-1: 1770, 1670, 1600, 1520
maks
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,66(3H, s), 3,01(2E x Vi, ABq x Vi, J=18Hz), 3,86(3H, s), 4,98(1H, d, J=4,5Hz), 5,22 &
5,50(2H, d, J=14Hz), 5,63(1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,91(1H, d, J=10Hz), 8,10(2H, br. s),
■ 8,54-8,74(2H, m), 9,22(1H, d, J=10Hz), 9,44(1E, d, J=8Hz).
Eksempel 20
7e-[2-(5-amino-l,2,4-tladlazol-3-yl)-2(Z)-metoksylmino-
acetamido] -3-[(6-klorimidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Elementæranalyse for C19<H>15ClNg05S2'4H20:
Beregnet (*): C 36,69, H 3,89, N 20,27
Funnet (*): C 36,80, H 3,12, N 20,09
IR-spektrum v KBf cm-1: 1775, 1670, 1610, 1520.
maks
NMR-spektrum (d6-DMS0) 5: 2,98 & 3,42(2H, ABq, J=18Hz), 3,86(3H, s), 4,98(1H, d, J=4,5Hz), 5,24 & 5,55(2H, ABq,
J=14Hz), 5,59(1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 8,09(2H, br. s), 8,17(1H, d, J=9Hz), 8,73-8,90(2H, m), 9,42(1H, d, J=8Hz), 9,48(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 21
7p<->[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[( 6-me tok sy lmidazo[l ,2-b]pyridazinium-l-yl] -3-cefem-4-karboksylat
Elementæranalyse for C2QS. iqlS<) 0(} S2' 9/2 H2O:
Beregnet (%) : C 38,34, H 4,50, N 20,12
Funnet (*): C 38,39, H 4,54, N 20,02
IR-spektrum v ^ cm-<1>: 1770, 1670, 1610, 1510
NMR-spektrum (d6-DMSO) S: 2,98 & 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 3,86(3H, s), 4,06(3H, s), 4,97(1H, d, J=4,5Hz), 5,20 &
5,50(2H, ABq, J=14Hz), 5,62(1H, d.d, J=4,5Hz & 8 Hz), 7,62(1H, d, J=9Hz), 8,04(2H, br. s), 8,38-8,68(2H, m), 9,22(1H, d, J=9Hz), 9,42(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 22
7e-[2-(5-amlno-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(6-metyllmidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Elementæranalyse for C20H19N9O5S2'5H2O<:>
Beregnet (*): C 38,77, H 4,72, N 20,34,
Funnet (*): C 38,94, H 4,69, N 20,32
IR-spektrum v KBf cm-1: 1765, 1660, 1605, 1520.
maks
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,99 & 3,43(2H, ABq, J=18Hz), 2,67(3H, s), 3,86(3H, s), 4,97(1H, d, J=4,5Hz), 5,24 &
5,40(2H, ABq, J=14Hz), 5,61(1H, d.d, J=4,5Hz 6 8Hz), 7,86(1H, d, J=9Hz), 8,10(2H, br.
s), 8,58-8,76(2H, m), 9,20(1H, d, J=9Hz), 9,43(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 23
7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z )-metoksyimino-acetamldo] - 3- [ ( 6-dimetylaminoimidazo [1,2-b]pyridazinium-l-yl )metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Elementæranalyse for C21<H>22<N>10O5S2<*>4H2O:
Beregnet (5É): C 39,99, H 4,79, N 22,21
Funnet (*): C 40,26, H 3,90, N 22,07
IR-spektrum v cm-1: 1775, 1670, 1610, 1590, 1510.
NMR-spektrum (d6-DMS0) §: 3,04(2H, br s), 3,14(6H, s), 3,86(3H, s), 4,96(1H, d, J=4,5Hz), 5,15 & 5,43(2H, ABq,
J=14Hz), 5,57(1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,68(1H, d, J=10Hz), 8,07(2H, br. s), 8,24(1H, br. s), 8,39(1H, br. s), 8,96(1H, d, J=10Hz), 9,40(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 24
7p<->[2-(5-amino-l,2,4-tladiazol-3-yl)-2(Z)-metoksylmino-acetamldo]-3-[(6-fluorimldazo[l,2-b]pyrldazlnlum-l-yl )metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Elementæranalyse for C19H16<N>905S2F"4H2O:
Beregnet (*): C 37,69, H 3,99, N 20,82
Funnet (*): C 38,03, H 3,89, N 20,55
IR-spektrum v cm-<1>: 1770, 1670, 1610, 1520
NMR-spektrum (d6-DMS0) å: 3,00(2H x Vi, ABq x Vi, J=18Hz), 3,86(3H, s), 4,98(1H, d, J=4,5Hz), 5,26 & 5,59(2H, ABq,
J=14Ez), 5,62(1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 7,9-8,24(3H, m), 8,62-8,86(2H, m), 9,41(1H, d, J=8Hz), 9,48-9,74(1H, m).
Eksempel 25
73-[2-( 5-amino-l ,2 , 4-tiadiazol-3-yl )-2(Z)-karboksymetoksy-Iminoacetamido]-3-[(imidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat"mono-natrlumsalt
Ved hjelp av fremgangsmåten frå eksempel 1 reagerte man 7B-[2-(5-amlno-l,2,4-tladiazol-3-yl)-2(Z)-karboksymetoksyimino-acetamldo]-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre med imldazo[l,2-b]pyridazln, noe som ga tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C20H16<N>9O7S2N9<*>3/2H2O:
Beregnet (%) : C 34,38, H 4,18, N 18,04
Funnet (*): C 34,48, H 3,64, N 17,54
IR-spektrum v ^ cm-<1>: 1770, 1600, 1520
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 3,52 & 3,72(1H, ABq, J=18Hz), 4,34(2H, s), 4,98(1H, d, J=4,5Hz), 5,34 & 5,50(2H, ABq,
J=14Hz), 5,68(1H, d, J=4,5Hz), 7,90(1H, d.d, J=5Hz & 10Hz), 8,17(1H, d, J=10Hz).
Eksempel 26
7p-[2 -(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido] - 3-[6-(2-dimetylaminoetyltlo)imidazo[l,2-b]pyrida-zinium-1-yl]metyl]-3-cefem-4-karboksylat•dihydroklorld
1,5 g 7e-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-( 3-oksobutyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre, 1,5 g 6-(2-dimetylaminoetyltio)imidazo[l,2-b]pyridazin og 1,5 g kaliumjodid ble oppløst i en blanding av 5 ml IN saltsyre, 5 ml vann og 10 ml acetonltril, hvoretter opp-løsningen ble i 2 timer holdt på 60-70°C under omrøring. Acetonitrilen ble fordampet under redusert trykk, og resten ble kromatografert på en kolonne av en høyporøs polymer MC1-gel CHP20P<®> (Mitsubishi Kasei, Japan) med 0.01N saltsyre. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, og resten ble så lyofilisert til 0,13 g av tittelforblndelsen.
Elementæranalyse for C23H24<N>io<0>5S3'2H20'II/2H2O:
Beregnet {%) : C 35,03, H 4,73, N 17,76
Funnet (%) : C 35,15, H 4,46, N 17,66
IR-spektrum v maks cm : 1770 ■ 1675 • 1625' 1510•
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,90(6H, s), 3,3-3,85(6H, m), 4,08(3H, s), 5,18(1H, d, J=4,5Hz), 5,46(2H, br. s),
5,82(1H, d, J=4,5Hz), 7,97(1H, d, J=10Hz), 8,27(1H, br. s), 8,73(1H, d, J=10Hz), 8,79(1H, br. s).
Eksempel 27
73-[2-(5-amlno-l,2,4-tladlazol-3-yl)-2(Z )-metoksyimino-acetamido]-3-[(7-metylimidazo[l,2-b]pyridazlnlum-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1 reagerte man 7e-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamldo] -3-( 3-oksobutyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre med 7-metyllmldazo[l,2-b]pyrldazin noe som ga tittel-forblndelsen.
Elementæranalyse for C20E19<N>9O5S2'5E2O:
Beregnet (*): C 38,77, E 4,72, N 20,34
Funnet ■(#): C 38,82, H 4,75, N 20,32
IR-spektrum v maks cm"<1>: 1760, 1665, 1610, 1520
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 2,56(3E, s), 3,00(2H x V4, ABq x Vi, J=18Hz), 3,86(3E, s), 4,99(1H, d, J=4,5Ez), 5,20 &
5,43(2H, ABq, J=14Hz), 5,62(1H, d.d, J=4,5Hz & 8Hz), 8,09(2H, br. s), 8,58-8,74(2H, m), 8,97(1H, br. s), 9,08(1H, br. s), 9,42(1H, d, J=8Hz ).
Eksempel 28
7e-[2 -(5-amino-l,2 ,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(imldazol[1,2-b]pyridazinium-1-yl )metyl]-3-cefem-4-karboksylat (1) 4,14 g 7P-tert-butoksykarbonylamino-3-(3-oksobutyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre, 4,14 g imidazo[l,2-b]pyridazin og 8,28 g natriumjodid ble tilsatt en blanding av 20 ml vann og 20 ml acetonltril, og blandingen ble i 2 timer holdt på 70°C med omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen påsatt en kolonne av 100 g silisiumdioksydgel. Kolonnen ble vasket med aceton og 95* aceton-i-vann, hvoretter produktet ble eluert med 75* aceton-i-vann. De fraksjoner som Inneholdt den forønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert, og resten ble lyofilisert, noe som ga 1,14 g 7e-tert-butoksykarbonylamino-3-[(imidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat som et pulver.
IR-spektrum v KBf cm-1: 1760, 1710, 1610, 1520, 1385, 1370.
maks
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 1,39(9H, s), 3,08 & 3,48(2H, ABq, J=18Hz), 4,91(1H, d, J=6Hz), 5,1-5,6(3H, m), 7,6-8,2(2H, m), 8,78(2H, br. s), 9,07(1H, d, J=4Hz), 9,31(1H, d, J=10Hz).
TLC (Merck, art 5715, oppløsningsmiddel: acetonltril:vann = 4:1),
Rf = 0,4.
(2) 1,45 g 7p<->(tert-butoksykarbonylamino)-3-[(imidazo[l,2-b]-pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat ble oppløst i 20 ml trifluoreddiksyre, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble behandlet med 100 ml eter under omrøring. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med eter, noe som ga 1,42 g 7P-amino-3-[(imidazo[l,2-b]-pyridazlnium-1-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat-trlfluoracetat.
Utbytte: 95*
IR-spektrum v <KB>5 cm-<1>: 1780, 1680, 1525, 1410, 1380.
NMR-spektrum (d6-DMS0) S: 3,50 & 3,80(2H, ABq, J=18Hz), 5,51(2H, br. s), 5,58 & 6,09(2H, ABq, J=14Hz), 7,96(1H,
d.d, J=5Hz & 10Hz), 8,26(1H, d, J=2Hz), 8,40(1H, d, J=2Hz), 8,71(1H, d, J=10Hz), 9,00(1H, d, J=5Hz).
TLC (Merck, art 5715, oppløsningsmiddel: acetonitr11:maursyre:vann =
3:1:1), Rf =0,5. (3) 20 ml diklormetan ble tilsatt 202 mg 2-(5-amino-l,2,4-tladiazol-3-yl)-2(Z)-2-metoksylminoeddlksyre, 153 mg N-hydroksybenztriazol og 206 mg dicykloheksylkarbodilmid, og suspensjonen ble omrørt 1 60 minutter ved romtemperatur. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet ble tilsatt en oppløsning av 445 mg 7P-amino-3-[(imidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cef em-4 -karboksyl at-tr i f luor-acetat i 8 ml dimetylacetamid, hvoretter blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Den ble så tilsatt 30 ml eter. Etter at eterlaget var fjernet ved avhelling, ble resten oppløst i vann og påsatt en kolonne av XÅD-2. Kolonnen ble utviklet med eter og så med 20* etanol-vann. Eluatet som Inneholdt den forønskede forbindelsen ble konsentrert, og resten ble lyofilisert, noe som ga 0,2 g av tittelforblndelsen.
IR-spektrumet av forbindelsen er den samme som for forbindelsen fra eksempel 13.
Eksempel 29
73-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(imidazo[l,2-b]pyridazinium-1-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat. (1) Enn oppløsning av 218 mg f osf orpentaklor id i 3 ml metylenklorid ble tilsatt 202 mg 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z )-metoksyiminoeddiksyre under avkjøling ved -20°C og omrøring, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -20°c og så i 2 timer ved -5°C. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble behandlet med 10 ml heksan. Bunnfallet ble frafiltrert, noe som ga 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid. (2) 354 mg 73-amino-3-[(imidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorld ble oppløst i en blanding av 10 ml aceton og 10 ml vann under isavkjøling. Etter tilsetning av 504 mg natriumbikarbonat og et minutts omrøring, ble hele mengden av 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z )-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid fremstilt som beskrevet i avsnitt (1) ovenfor tilsatt, og blandingen ble omrørt kraftig i 20 minutter under isavkjøling.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml etylacetat og det øvre laget ble fjernet, mens det nedre laget ble vasket to ganger med 20 ml etylacetat. Det vandige lag ble utskilt og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1 og så vasket med en blanding av 20 ml metyletylketon og 10 ml etylacetat, og så med en blanding av 10 ml metyletylketon og 10 ml etylacetat. Det vandige laget ble så justert til pH 3 og kromatografert på en kolonne av MCI-gel, CHP 20P (Mitsubishi Kasei, Japan), deretter med vann og så med vandig acetonltril. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert, og resten ble lyofilisert, noe som ga tittel-forblndelsen .
TLC-kromatografi (silisiumdloksydgel, Merck, art 5715, oppløsningsmiddel: acetonltril:vann = 4:1): Rf = 0,26.
IR-spektrum v ^g cm-<1>: 1765, 1660, 1610, 1520.
Eksempel 30
7e-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(imidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat.
30-1 Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å bruke 606 mg av trietylamin istedenfor 504 mg natriumbikarbonat, fikk man fremstilt tittelforblndelsen og denne ble Identifisert ved å sammenlikne dens IR- og NMR-spektra, foruten Rf-verdien under tynnsjiktkromatografi og tilbakeholdelsestid 1 høytrykksvæskekromatograf1 med de tilsvarende verdier for produktet fremstilt som beskrevet 1 eksempel 29.
30-2 Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å bruk tetrahydrofuran istedenfor aceton, fikk man fremstilt tittelforblndelsen.
30-3 Man fikk fremstilt tittelforblndelsen ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å bruke acetonltril istedenfor aceton. For tittelforblndelsens fysikalske data vises det til eksempel 13.
Eksempel 31
7p-[2-(5-amlno-l,2 ,4-tladiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(imidazo[l,2-b]pyridazinium-1-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat
354 mg 7B-amlno-3-[(imldazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorld ble oppløst i en blanding av 4 ml dimetylformamid og 1,11 g tributylamin, og oppløsningen ble avkjølt til -20"C. Den ble så tilsatt 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazo1-3-yl )-2(Z )-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid (fremstilt som beskrevet i eksempel 29 ved å bruke de samme mengder av utgangsmaterialet og reagenser), og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved -20 til -10°C og så ytterligere 10 minutter ved -10 til 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 60 ml etylacetat og så behandlet med en 2 ml 4N oppløs-ning av hydrogenklorid i eter. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med 10 ml etylacetat og 20 ml metylenklorid og så suspendert i 5 ml vann. Blandingen ble justert til pH 3 og kromatografert på en kolonne av MCI-gel, CHP-20P (Mitsubishl-Kasei, Japan). Kolonnen ble utviklet først med vann og så med vandig acetontril, og de fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelsen ble slått sammen og konsentrert, hvoretter resten ble lyofilisert, noe som ga tittelforblndelsen .
Produktet fremstilt som beskrevet ovenfor viste identiske IR-og NMR-spektra, Rf-verdi under tynnsjiktkromatografi og tilbakeholdelsestid under høytrykksvæskekromatografi sammenliknet med produktet fremstilt som beskrevet i eksempel 29. For tittelforbindelsens fysikalske data vises det til eksempel 13.
Eksempel 32
7p<->[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido]-3-[(imidazo[l,2-b]pyridazinium-l-yl)metyl]-3-cefem-4-karboksylat.
32-1 Tittelforblndelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 31, men ved å bruke dimetylacetamid istedenfor dimetylformamid, og produktet ble identifisert ved hjelp av sine fysisk-kjemiske egenskaper.
32-2 Tittelforblndelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 31, med ved å bruke trietylamin
istedenfor tributylamin. For tittelforblndelsens fysikalske data vises det til eksempel 13.
Metode for bedømmelse av forbindelser
De minimale inhiberende konsentrasjoner av de testede forbindelsene ble bestemt i overensstemmelse med agar-fortynningsmetoden. Således ble 1,0 ml hver av vandig opp-løsning av testforbindelsene fortynnet ved seriefortynninger, helt 1 petri-testskåler, og deretter ble porsjoner på 9,0 ml av tryptikase soyaagar helt i skålene og blandet. På hver av platene med blandet agar ble det utstrøket en løkkefull av bakteriesuspensjon (ca. 10^ CFU/ml) av testmikoorganismen.
Etter inkubasjon ved 37°C i 18 timer ble den laveste kon-sentrasjonen av de testede forbindelsene i mediet som forårsaket tilsynelatende fullstendig inhibering av vekst av testmikroorganismen tatt for å være den minimale inhiberende konsentrasjon. Antibakteriell aktivitet (minimum inhiberende konsentrasjon) for testforbindelsene er vist i tabellen i det nedenstående.
Test- mikroorganisme
Den benyttede kontrollforbindelse (A) som er beskrevet i EP-A-62321 er 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido] -3-( 3-metyl-imidazolium-l-yl )metyl-3-cefem-4-karboksylat, som har formelen:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser med formelen:
    hvor R<*> er en aminogruppe; R<3> er et hydrogenatom eller en Cj_6 alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med cyano eller karboksyl; R<4> er hydrogen; og A ® er en lmidazo-pyrldiniumyl- eller imidazopyridaziniumylgruppe som eventuelt kan være substituert med cyano, halogen, C^_£, alkyl, C^_£, alkoksy, di-C-j—f, alkylamino, di-C^.^, alkylamino-C^.f, alkyl, cl-6 alkyltio, di-Cj_£, alkylamino-C^_5 alkyltio eller amino;
    eller et farmasøytlsk akseptabelt salt eller en ester derav,
    karakterisert ved at man (a) omsetter en forbindelse med formelen:
    hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt eller ester derav, med en karboksylsyre med formelen:
    hvor R<1>' er en eventuelt beskyttet aminogruppe, og R<3>' er hydrogen eller en C^_^ alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med cyano eller karboksyl, eventuelt beskyttet, eller et salt eller reaktivt derivat derav, (b) omsetter en forbindelse med formelen:
    hvor R<5> er en hydroksylgruppe, acyloksygruppe, karbamoyloksygruppe, substituert karbamoyloksygruppe eller halogenatom, og de øvrige symboler har de samme betydninger som angitt ovenfor, eller et salt eller ester derav, med en imidazolforbindelse A' som er en imidazopyridin eller imidazopyrida-zin som eventuelt kan være substituert med cyano, halogen, C^_£, alkyl, Ci_6 alkoksy, dl-C^-f, alkylamino, di-C^_5 alkylamino-Ci^f, alkyl, C^_5 alkyltio, di-C^.f, alkylamino-C^^ alkyltio eller amino, eller et beskyttet derivat ved aminogruppen, eller et salt derav,
    hvoretter eventuelle beskyttelsesgrupper avspaltes og, om ønsket, en således oppnådd forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
NO860725A 1985-03-01 1986-02-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater. NO166283C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO860725A NO166283C (no) 1985-03-01 1986-02-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1985/000102 WO1986005184A1 (en) 1985-03-01 1985-03-01 Antibacterial compound
NO851538A NO165842C (no) 1984-04-23 1985-04-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
JP20932085 1985-09-20
NO860725A NO166283C (no) 1985-03-01 1986-02-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860725L NO860725L (no) 1986-09-02
NO166283B true NO166283B (no) 1991-03-18
NO166283C NO166283C (no) 1991-06-26

Family

ID=27304712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860725A NO166283C (no) 1985-03-01 1986-02-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater.

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0203271B1 (no)
JP (1) JPS62149682A (no)
CN (1) CN1030657C (no)
AR (1) AR247398A1 (no)
AU (1) AU598728B2 (no)
CA (1) CA1295995C (no)
DE (1) DE3688477T2 (no)
ES (3) ES8705892A1 (no)
NO (1) NO166283C (no)
NZ (1) NZ215333A (no)
WO (1) WO1986005183A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2519054B2 (ja) * 1986-06-09 1996-07-31 武田薬品工業株式会社 新規セフェム化合物
US4921851A (en) * 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
DE3707019A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0304858A3 (en) * 1987-08-25 1989-12-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
US4933334A (en) * 1987-12-04 1990-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic composition
AU615966B2 (en) * 1987-12-04 1991-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystals of cephem hydrochloride
PH27291A (en) * 1989-01-31 1993-05-04 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazolpyrimidazines their production and use
EP0440119A1 (en) * 1990-01-31 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazine compounds, their production and use
ATE117690T1 (de) * 1990-03-01 1995-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridazine, ihre herstellung und verwendung.
JPH09110877A (ja) * 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
EP2341053B1 (en) 2008-10-31 2016-01-13 Shionogi&Co., Ltd. Cephalosporin having catechol group
CN101735245A (zh) * 2008-11-05 2010-06-16 杨石 盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法
CN102070655B (zh) * 2009-11-23 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有咪唑环的头孢菌素衍生物
EP2557082A4 (en) 2010-04-05 2013-08-28 Shionogi & Co CEPHEM COMPOUND COMPRISING A CATÉCHOL GROUP
CN102918047A (zh) 2010-04-05 2013-02-06 盐野义制药株式会社 具有假儿茶酚基团的头孢烯类化合物
TWI547496B (zh) 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物
CN103570749A (zh) * 2013-11-15 2014-02-12 安徽悦康凯悦制药有限公司 一种头孢唑兰制备工艺
CN105153201B (zh) * 2015-08-29 2017-08-22 济南康和医药科技有限公司 一种盐酸头孢唑兰的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
EP0062321B1 (en) * 1981-04-03 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
DE3247614A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3336757A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
NO165842C (no) * 1984-04-23 1991-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62149682A (ja) 1987-07-03
JPH0257074B2 (no) 1990-12-03
EP0203271B1 (en) 1993-05-26
ES552525A0 (es) 1987-05-16
ES8801290A1 (es) 1988-01-01
DE3688477T2 (de) 1993-09-16
CA1295995C (en) 1992-02-18
AU598728B2 (en) 1990-07-05
ES8801289A1 (es) 1988-01-01
ES557183A0 (es) 1988-01-01
NZ215333A (en) 1988-09-29
AU5416886A (en) 1986-09-04
CN1030657C (zh) 1996-01-10
AR247398A1 (es) 1994-12-29
CN86102034A (zh) 1987-01-07
ES8705892A1 (es) 1987-05-16
DE3688477D1 (de) 1993-07-01
EP0203271A3 (en) 1988-06-01
ES557182A0 (es) 1988-01-01
WO1986005183A1 (en) 1986-09-12
NO166283C (no) 1991-06-26
EP0203271A2 (en) 1986-12-03
NO860725L (no) 1986-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166283B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater.
JPH05502884A (ja) 新規３―置換セフェム化合物及びその製造方法
KR910000035B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JPS5989689A (ja) ７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合物、その製法およびそれを含有する抗菌剤
KR920008945B1 (ko) 항균 화합물의 제조방법
EP0074268A2 (en) Improvements in or relating to thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives
US4966900A (en) Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition
FI85858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska 3-kondenserade imidazoliumcefemfoereningar.
CA1079278A (en) 7-substituted aminoacetamido oxadethiacephalosporins
EP0315997B1 (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
JP3115455B2 (ja) 新規セファロスポリン誘導体
JPS62158291A (ja) セフアロスポリン誘導体
EP0304036A2 (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
EP0249170B1 (en) Cephem compounds, their production and use
US4987129A (en) Cephalosporin derivatives
EP0662973A1 (en) Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
JPH08151386A (ja) 複素環エチルチオセフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
KAWABATA et al. STUDIES ON β-LACTAM ANTIBIOTICS XIII. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 7β-[(Z)-2-ARYL-2-CARBOXYMETHOXYIMINOACETAMIDO]-3-VINYLCEPHALOSPORINS
EP0333082A2 (en) Cephem compounds, their production and use
JPS62174083A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
RU2059641C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой
US3823141A (en) 7-(o-aminomethyl-p-hydroxy-phenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
KR100449775B1 (ko) 신규세팔로스포린유도체및그중간체
JPH0761987A (ja) セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
WO1985004879A1 (fr) Nouveaux composes de cephem