CN101735245A - 盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法。该制备方法以7-ACA为原料,首先将其3位乙氧基用碘取代,再与咪唑并[1,2-b]哒嗪反应,生成N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)。然后将N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)的7位与活性硫酯(V)缩合得到(-)-1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1,2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐,即盐酸头孢唑兰(I)。本方法原料易购,步骤少,易操作,节约成本的同时大幅提高了反应产率,产品质量也有了提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素及其中间体的制备方法,尤其是盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法。
背景技术
盐酸头孢唑兰(Cefozopran Hydrochloride),化学名为:(-)-1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1,2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐。
其化学结构式如下:
盐酸头孢唑兰是日本武田公司研究开发的第4代注射用头孢菌素,抗菌谱包括好氧性革兰阴性菌和革兰阳性菌及多数厌氧菌。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市。本品的结构特点是以C3位上有咪唑并哒嗪鎓基,改善了对葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌的活性。其性能特征是:①对PBPs有高度亲和力。②可通过G-性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度。③具较低的β-内酰胺酶亲和性与诱导性,对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定。盐酸头孢唑兰对G+菌、G-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性,与第三代头孢菌素相比,增强了抗G+菌活性,特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性,对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用,对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌均有较强活性,抗绿脓杆菌作用可与头孢他定匹敌;静注或肌注均形成较高血药浓度,消除半衰期为1.8h,主要用于治疗危重感染。
依据美国专利US4864022,国内等参考文献,盐酸头孢唑兰的合成路线如下所示:
发明内容
本发明的目的是提供一种操作方便、更适合工艺生产的盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的:
1、中间体N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)的制备方法
本方法参考国内外头孢类药物的合成工艺,7-ACA(II)的3位缩和反应有好几种方法,考虑到实际生产以及成本问题,选则将7-ACA的3位乙氧基先用碘取代,再与咪唑并[1,2-b]哒嗪(IV)反应,此反应除要求无水无氧条件,反应温度较温和,适合工业化生产。
反应路线如下:
2、盐酸头孢唑兰(I)的制备方法
参考国内外头孢类药物的合成工艺,7-ACA的7位缩和反应有好几种方法,常用的为酰氯法和活性硫酯法。
酰氯法成本低,但是存在反应条件要求高,对设备腐蚀大,劳动环境污染大,产品杂质多等问题。相比交而言,活性硫酯法成本虽较高,但对设备腐蚀小,产品杂质少,对环境污染小,操作也方便。因此,本方法选择活性酯(V)法来制备盐酸头孢唑兰。
反应路线如下:
本发明的技术方案如上所示。
第一步:7-ACA的3位乙氧基先用碘取代,再与咪唑并[1,2-b]哒嗪反应,生成N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)。
第二步:N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)的7位与活性硫酯(V)缩合得到(-)-1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1,2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐,即盐酸头孢唑兰(I)。
本方法原料易购,步骤少,易操作,节约成本的同时大幅提高了反应产率,产品质量也有了提高。
具体实施方式
实施例1
第一步:在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气,然后加入二氯甲烷10L,碘2.21kg,在氮气保护下,缓慢从高位槽滴加六甲基二硅烷2.54kg,控温25~40℃。滴加完毕,在此温度范围内搅拌反应4hr,得三甲基碘硅烷,备用。
第二步;在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气,然后加入二氯甲烷30L,7-ACA(II)4.50kg,搅拌,将体系降温至-7℃左右,在氮气保护下,滴加三甲基碘硅烷,控温0~5℃,搅拌反应2~4hr,液相监控是否反应完毕。完毕,保持温度不变,加入咪唑并[1,2-b]哒嗪(IV)4.00kg,缓慢搅拌反应2~6hr,液相监控是否反应完毕。
反应完毕,加入异丙醇2L,加入水10L,盐酸1L,搅拌30min,分层。
水层再加入乙醇50L,搅拌析晶1h。过滤,固体用乙醇-水(5∶1)洗涤。真空干燥,得N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.95kg,重量收率110.0%。
第三步:在250L反应罐中,加入二氯甲烷30L,搅拌冷却至0℃,加入N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.95kg,活性硫酯(V)5.30kg,搅拌15min。控温5℃以下,在30min内滴加三乙胺1.90kg和10L二氯甲烷的混合液。滴加完毕,缓慢升至10~15℃,搅拌反应4h。
反应完毕,加入30L水,静置分层;
第四步:用浓盐酸调节PH=1.0~2.0,将体系降温至0℃,搅拌析晶2hr。过滤,固体用无水乙醇充分洗涤。35~45℃减压干燥,得盐酸头孢唑兰(粗品)(I)5.81kg,重量收率117.4%。
实施例2
第一步:在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气,然后加入二氯甲烷10L,碘2.21kg,在氮气保护下,缓慢从高位槽滴加六甲基二硅烷2.54kg,控温25~40℃。滴加完毕,在此温度范围内搅拌反应4hr,得三甲基碘硅烷,备用。
第二步:在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气,然后加入二氯甲烷30L,7-ACA(II)4.50kg,搅拌,将体系降温至-7℃左右,在氮气保护下,滴加三甲基碘硅烷,控温0~5℃,搅拌反应2~4hr,液相监控是否反应完毕。完毕,保持温度不变,加入咪唑并[1,2-b]哒嗪(IV)4.00kg,缓慢搅拌反应2~6hr,液相监控是否反应完毕。
反应完毕,加入异丙醇2L,加入水10L,盐酸1L,搅拌30min,分层。
水层再加入乙醇50L,搅拌析晶1h。过滤,固体用乙醇-水(5∶1)洗涤。真空干燥,得N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.90kg,重量收率108.0%。
第三步:在250L反应罐中,加入二氯甲烷30L,搅拌冷却至0℃,加入N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.90kg,活性硫酯(V)5.30kg,搅拌15min。控温5℃以下,在30min内滴加三乙胺1.90kg和10L二氯甲烷的混合液。滴加完毕,缓慢升至10~15℃,搅拌反应4h。
反应完毕,加入30L水,静置分层;
第四步:用浓盐酸调节PH=1.0~2.0,将体系降温至0℃,搅拌析晶2hr。过滤,固体用无水乙醇充分洗涤。35~45℃减压干燥,得盐酸头孢唑兰(粗品)(I)5.75kg,重量收率117.3%。
实施例3
第一步:在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气,然后加入二氯甲烷10L,碘2.21kg,在氮气保护下,缓慢从高位槽滴加六甲基二硅烷2.54kg,控温25~40℃。滴加完毕,在此温度范围内搅拌反应4hr,得三甲基碘硅烷,备用。
第二步:在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气,然后加入二氯甲烷30L,7-ACA(II)4.50kg,搅拌,将体系降温至-7℃左右,在氮气保护下,滴加三甲基碘硅烷,控温0~5℃,搅拌反应2~4hr,液相监控是否反应完毕。完毕,保持温度不变,加入咪唑并[1,2-b]哒嗪(IV)4.00kg,缓慢搅拌反应2~6hr,液相监控是否反应完毕。
反应完毕,加入异丙醇2L,加入水10L,盐酸1L,搅拌30min,分层。
水层再加入乙醇50L,搅拌析晶1h。过滤,固体用乙醇-水(5∶1)洗涤。真空干燥,得N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.82kg,重量收率107.1%。
第三步:在250L反应罐中,加入二氯甲烷30L,搅拌冷却至0℃,加入N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(III)4.82kg,活性硫酯(V)5.30kg,搅拌15min。控温5℃以下,在30min内滴加三乙胺1.90kg和10L二氯甲烷的混合液。滴加完毕,缓慢升至10~15℃,搅拌反应4h。
反应完毕,加入30L水,静置分层;
第四步:用浓盐酸调节PH=1.0~2.0,将体系降温至0℃,搅拌析晶2hr。过滤,固体用无水乙醇充分洗涤。35~45℃减压干燥,得盐酸头孢唑兰(粗品)(I)5.79kg,收率120.1%。
Claims (5)
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的三位取代基为碘。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的适应的溶剂是指二氯甲烷、异丙醇、乙醇。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述的酯化剂指活性硫酯。
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