CN110563750B - 一种头孢西酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢西酮的合成方法，本发明利用化合物Ⅱ与7‑ACA反应制备化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ反应制得终产品头孢西酮。本发明反应过程简单，容易操作，产品总收率及纯度较高，副产物少，适合工业化生产。

Description

一种头孢西酮的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢西酮的合成方法。
背景技术
头孢西酮(cefazedone)于20世纪70年代末，由E Merck，Darmstadt实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。1979年，由E默克公司率先在德国上市，其后，在周边国家及韩国、罗马尼亚、中国台湾省等国家和地区上市。头孢西酮为半合成头孢菌素类抗生素主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达成抑制和杀菌的目的。对临床常见的革兰阳性和部分革兰阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感均引起感染的治疗。
头孢西酮的化学名称为：(6R,7R)-3-(5-甲基-1,3，4-噻二唑基-2-巯甲基)-7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸结构式如下：
Figure BDA0002208404590000011
目前关于头孢西酮的合成工艺主要有以下几种：
1)美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA 为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃条件下反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化反应得到目标产物，所制得的头孢西酮的合成路线较长，副反应多杂质多，纯化困难。
2)专利DE2345402报道了头孢西酮的合成工艺，其合成路线由7-氨基头孢烷酸叔丁酯(1)和(2)3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)条件下，得到7-头孢烷酸叔丁酯(3)，用三氟乙酸水解得到相应的酸(4)，最后与5-甲基 -1,3,4-噻二唑-2-硫醇(V)通过NaHCO3在热的水和丙酮混合液缩合反应而得目标产物。
具体合成路线见下：
Figure BDA0002208404590000021
此路线需要控制在无水条件下反应，反应条件比较苛刻，不适合工业化大生产。
上述路线存在合成过程中副反应较多且难以除去，影响产品的总收率及产品质量。本发明为了解决现有技术中存在的问题，提供一种合成路线，副反应少，产品总收率及纯度高，适合工业化生产。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种头孢西酮的合成方法，该制备方法反应过程简单，容易操作，产品总收率及纯度较高，副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
Figure BDA0002208404590000031
。
一种头孢西酮的合成方法，所合成的方法包括如下步骤：
a、将催化体系溶解于碳酸二甲酯中，再加入化合物Ⅱ，室温搅拌溶解，将温度控制在低温条件下，加入一定量的酸，再加入缓慢滴加7-ACA，控制在该低温条件反应1-1.5h，经后处理制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅲ在2-碘苯硼酸及有机溶剂条件下反应，制得头孢西酮(Ⅰ)。
作为优选地，步骤a中化合物Ⅱ与7-ACA摩尔比为1:1-1.1；催化体系为三氟化硼-碳酸二甲酯络合物；催化体系与化合物Ⅱ的摩尔比为2-2.5:1；所述的酸为甲酸或冰醋酸，反应温度为0-10℃；所述的后处理为转入到水中，氨水调节 pH进行析晶，养晶，过滤，洗涤，干燥。
作为优选地，步骤b中化合物Ⅳ与2-碘苯硼酸摩尔比为1:0.1-0.2，化合物Ⅳ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.9-1；有机溶剂为甲苯或二氯甲烷。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明所制得的关键化合物(Ⅲ)具有产品收率高及质量好的优点。
(2)该制备整个路线简单、操作简单、提高了产品总收率及纯度、降低了副产物的产生，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅲ的制备
将三氟化硼-碳酸二甲酯络合物(2mol)溶解于碳酸二甲酯150ml中，再加入化合物Ⅱ132.25g(1mol)，室温搅拌溶解，将温度控制在0-5℃条件下，加入甲酸(1mol)，再加入缓慢滴加7-ACA 272.30g(1mol)，控制在0-5℃反应1-1.5h，转入到水中，氨水调节pH至3.8，析出结晶，养晶1h，过滤，用纯化水洗涤，真空干燥制得化合物Ⅲ320.32g，摩尔收率93％，纯度99.3％，最大单杂0.07％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备
将三氟化硼-碳酸二甲酯络合物(2.5mol)溶解于碳酸二甲酯150ml中，再加入化合物Ⅱ132.26g(1mol)，室温搅拌溶解，将温度控制在5-10℃条件下，加入冰醋酸(1mol)，再加入缓慢滴加7-ACA 299.51g(1.1mol)，控制在5-10℃反应1-1.5h，转入到水中，氨水调节pH至3.8，析出结晶，养晶1h，过滤，用纯化水洗涤，真空干燥制得化合物Ⅲ327.21g，摩尔收率95％，纯度99.4％，最大单杂0.08％。
实施例3
化合物Ⅲ的制备
将三氟化硼-碳酸二甲酯络合物(2mol)溶解于碳酸二甲酯150ml中，再加入化合物Ⅱ132.26g(1mol)，室温搅拌溶解，将温度控制在10-15℃条件下，加入甲酸(1mol)，再加入缓慢滴加7-ACA 272.29g(1mol)，控制在10-15℃反应1-1.5h，转入到水中，氨水调节pH至3.8，析出结晶，养晶1h，过滤，用纯化水洗涤，真空干燥制得化合物Ⅲ296.21g，摩尔收率86％，纯度98.7％，最大单杂0.23％。
实施例4
头孢西酮(Ⅰ)的制备
将200ml甲苯及2-碘苯硼酸(0.01mol)加入到洁净的反应瓶中，再加入化合物Ⅳ206.49g(0.93mol)，然后缓慢加入化合物Ⅲ320.32g(0.93mol)，回流反应5-6h，反应结束后，冷却至室温，转入纯化水，分离出固体进行过滤，用纯化水洗涤，用乙醇重结晶，真空干燥制得头孢西酮(Ⅰ)464.14g，摩尔收率91％，纯度99.7％，最大单杂0.06％。
实施例5
头孢西酮(Ⅰ)的制备
将200ml甲苯及2-碘苯硼酸(0.21mol)加入到洁净的反应瓶中，再加入化合物Ⅳ210.93g(1.06mol)，然后缓慢加入化合物Ⅲ327.21g(0.95mol)，回流反应5-6h，反应结束后，冷却至室温，转入纯化水，分离出固体进行过滤，用纯化水洗涤，用乙醇重结晶，真空干燥制得头孢西酮(Ⅰ)484.55g，摩尔收率93％，纯度99.9％，最大单杂0.04％。
实施例6
头孢西酮(Ⅰ)的制备
将200ml二氯甲烷及2-碘苯硼酸(0.043mol)加入到洁净的反应瓶中，再加入化合物Ⅳ190.95g(0.86mol)，然后缓慢加入化合物Ⅲ296.21g(0.86mol)，回流反应5-6h，反应结束后，冷却至室温，转入纯化水，分离出固体进行过滤，用纯化水洗涤，用乙醇重结晶，真空干燥制得头孢西酮(Ⅰ)400.91g，摩尔收率85％，纯度99.5％，最大单杂0.18％。

Claims (1)

1.一种头孢西酮的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
a、将催化体系溶解于碳酸二甲酯中，再加入化合物Ⅱ，室温搅拌溶解，将温度控制在低温条件下，加入一定量的酸，再加入缓慢滴加7-ACA，控制在该低温条件反应1-1.5h，经后处理制得化合物Ⅲ；所述的后处理为转入到水中，氨水调节pH进行析晶，养晶，过滤，洗涤，干燥；所述化合物Ⅱ与7-ACA摩尔比为1:1-1.1，所述的催化体系为三氟化硼-碳酸二甲酯络合物，所述的催化体系与化合物Ⅱ的摩尔比为2-2.5:1，所述的酸为甲酸或冰醋酸，反应温度为0-10℃；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅲ在2-碘苯硼酸及有机溶剂条件下，回流反应5-6h，反应结束后，冷却至室温，转入纯化水，分离出固体进行过滤，用纯化水洗涤，用乙醇重结晶，制得头孢西酮(Ⅰ)；所述的有机溶剂为甲苯；所述的化合物Ⅳ与2-碘苯硼酸摩尔比为1:0.1-0.2，所述的化合物Ⅳ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.9-1；其合成路线如下：
Figure FDA0003685026140000011
。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633813A (zh) * 2012-04-17 2012-08-15 黑龙江豪运精细化工有限公司 一种头孢唑林钠中间体tda的制备方法
CN109485658A (zh) * 2018-11-21 2019-03-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN109651402A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢西酮钠的制备工艺

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633813A (zh) * 2012-04-17 2012-08-15 黑龙江豪运精细化工有限公司 一种头孢唑林钠中间体tda的制备方法
CN109485658A (zh) * 2018-11-21 2019-03-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN109651402A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢西酮钠的制备工艺

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Direct amidation of amino acid derivatives catalyzed by arylboronic acids: applications in dipeptide synthesis;Shouxin Liu et al.;《Eur.J.Org.Chem.》;20130716;第5692-5700页 *
Direct and waste-free amidations and cycloadditions by organocatalytic activation of carboxylic acids at room temperature;Raed M.Al-Zoubi et al.;《Angew.Chem.Int.Ed》;20080305;第47卷;第2876-2879页 *
头孢西酮钠研究进展;侯善波等;《医学信息》;20140131;第27卷(第1期);第495-496页 *

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