CN108084213B - 一种头孢西酮钠化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢西酮钠化合物的制备方法。本发明采用7‑ACA与化合物Ⅲ反应制备化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ进行酰胺化反应，成盐，精制得到头孢西酮钠(Ⅰ)精品。该反应工艺路线简单，总收率及纯度高，适合工业化生产。

Description

一种头孢西酮钠化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及抗感染药物头孢西酮钠化合物的制备方 法。
背景技术
头孢西酮(cefazedone)于20世纪70年代末，由E Merck，Darmstadt实验 室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。头孢西酮为半合成头孢菌素类抗生素 主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达成抑制和杀菌的目的。对临床常见的 革兰阳性和部分革兰阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、 泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感均引起 感染的治疗。
头孢西酮钠的化学名称为：(6R，7R)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基-2-巯甲 基)-7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸钠盐，其结构见式Ⅰ。
Figure BDA0001534700930000011
目前关于头孢西酮的合成工艺主要有以下几种：
1)美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA 为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃条件下反应2-10小时，生成的化合物经 过去酰化反应得到目标产物，所制得的头孢西酮的合成路线较长，副反应多杂质 多，纯化困难。
2)专利DE2345402报道了头孢西酮的合成工艺，其合成路线由7-氨基头孢 烷酸叔丁酯(1)和(2)3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)条件下， 得到7-头孢烷酸叔丁酯(3)，用三氟乙酸水解得到相应的酸(4)，最后与5-甲基 -1,3,4-噻二唑-2-硫醇(V)通过NaHCO3在热的水和丙酮混合液缩合反应而得目标 产物。
具体合成路线见下：
Figure BDA0001534700930000021
此路线头孢西酮的价格昂贵的缩合剂DCC，需要控制在无水条件下反应， 反应条件比较苛刻，不适合工业化大生产。
3)以7-ACA为原料合成头孢西酮也有报道，具体是以7-ACA与2-巯基-5- 甲基-1,3,4-噻二唑反应，再与3,5-二氯吡啶酮乙酸得头孢西酮。
Figure BDA0001534700930000022
该合成路线尽管路线简化，但当中间体d与化合物e反生酰胺化反应时，中 间体d中的羧基基团会参与竞争反应，造成最终产物收率不高。
上述路线存在合成过程中副反应较多，使产品总收率降低的缺陷。本发明为 了解决现有技术中存在的问题，提供一种合成路线，产品总收率及纯度高，副反 应少，适合工业化生产。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的头孢西酮钠的制备方 法，该制备方法反应过程可控，产品总收率及纯度较高，产品副产物少，适合工 业化生产。
本发明合成路线如下：
Figure BDA0001534700930000031
一种头孢西酮钠化合物的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
a、7-ACA(Ⅱ)与化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在三甲基铝条件下进行酰胺化反应，成盐制备头孢西酮钠(Ⅰ)粗品；
c、对制备的头孢西酮钠(Ⅰ)粗品进行精制；
作为优选地，步骤b的反应溶剂为乙腈或甲苯；化合物Ⅴ与三甲基铝摩尔比 为1:1-1.1；化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1；反应温度为30～35℃，反应时 间为5～6h。
步骤c的精制方法为：将头孢西酮钠粗品中加入乙醇和二氯甲烷混合溶剂， 加热至40℃～50℃搅拌至粗品完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至5℃～ 10℃析晶，养晶3h，过滤，用乙醇洗涤，干燥，即得头孢西酮钠精品；头孢西酮 钠粗品与混合溶剂质量体积比为1:10～20g/ml，乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1； 精制方法中活性炭脱色时间为20～30min。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用化合物Ⅴ含有酯类基团进行酰胺化反应，解决现有技术羧基参 与竞争反应，造成收率低的问题。
(2)采用三甲基铝催化芳胺与酯化合物进行酰胺化反应，将该步反应收率提高 至95％以上。
(3)本发明所采用的精制方法可使产品纯度达到99.90％以上，单杂及总杂控制在药用范围以内。
(4)本发明制备方法具有工艺路线简单、产品总收率及纯度高的优势，适合工 业化大生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此 而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅳ的制备
于反应瓶中依次加入7-ACA(Ⅱ)27.23g，化合物Ⅲ13.22g和N，N-二甲基 甲酰胺600ml，控制温度在40-50℃搅拌反应3h，TLC监控反应完全，然后蒸发 除去溶剂，得到的油状物加入800ml乙酸乙酯和800ml饱和碳酸氢钠，分层，有 机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用乙醚重结晶得到固体31.87g， 摩尔收率92.4％，HPLC纯度为99.86％。
实施例2
化合物Ⅳ的制备
于反应瓶中依次加入7-ACA(Ⅱ)27.23g，化合物Ⅲ13.22g和二氯甲烷 600ml，控制温度在40-50℃搅拌反应3h，TLC监控反应完全，然后蒸发除去溶 剂，得到的油状物加入800ml乙酸乙酯和800ml饱和碳酸氢钠，分层，有机层经 过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用乙醚重结晶得到固体31.34g，摩尔 收率90.8％，HPLC纯度为99.78％。
实施例3
化合物Ⅳ的制备
于反应瓶中依次加入7-ACA(Ⅱ)27.23g，化合物Ⅲ14.54g和N，N-二甲基 甲酰胺600ml，控制温度在40-50℃搅拌反应3h，TLC监控反应完全，然后蒸发 除去溶剂，得到的油状物加入800ml乙酸乙酯和800ml饱和碳酸氢钠，分层，有 机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用乙醚重结晶得到固体32.29g， 摩尔收率93.6％，HPLC纯度为99.85％。
实施例4
1)头孢西酮钠(Ⅰ)粗品的制备
于反应瓶中依次加入乙腈600ml，浓度为2M的三甲基铝的正己烷溶液46.2 ml，化合物Ⅴ23.17g，在30～35℃温度条件下，再加入化合物Ⅳ31.83g，反应 时间为5h，TLC监测反应结束后，加水猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取，合并 有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用乙醇重结晶得白色固体，加入1000ml 纯水，控制温度在10℃以下，分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至7，搅拌1h， 过滤，水洗，干燥，得到头孢西酮钠(Ⅰ)51.36g，摩尔收率97.3％，HPLC纯度 99.86％。
2)头孢西酮钠(Ⅰ)的精制
将头孢西酮钠粗品30g中加入混合溶剂300ml(乙醇与二氯甲烷体积比为 1:1)，加热至40℃～50℃搅拌至粗品完全溶解，加入活性炭脱色20min，过滤， 冷却至5℃～10℃析晶，养晶3h，过滤，用乙醇洗涤，干燥，即得头孢西酮钠精 品28.99g，收率96.6％，HPLC纯度99.98％，单杂0.005％,总杂0.018％。
实施例5
1)头孢西酮钠(Ⅰ)粗品的制备
于反应瓶中依次加入甲苯600ml，浓度为2M的三甲基铝的甲苯溶液49.9ml， 化合物Ⅴ22.71g，在30～35℃温度条件下，再加入化合物Ⅳ31.27g，反应时间 为6h，TLC监测反应结束后，加水猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取，合并有机 相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用乙醇重结晶得白色固体，加入1000ml纯 水，控制温度在10℃以下，分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至7，搅拌1h， 过滤，水洗，干燥，得到头孢西酮钠(Ⅰ)49.68g，摩尔收率95.7％，HPLC纯度 99.78％。
2)头孢西酮钠(Ⅰ)的精制
将头孢西酮钠粗品30g中加入混合溶剂300ml(乙醇与二氯甲烷体积比为 1:0.5)，加热至40℃～50℃搅拌至粗品完全溶解，加入活性炭脱色30min，过滤， 冷却至5℃～10℃析晶，养晶3h，过滤，用乙醇洗涤，干燥，即得头孢西酮钠精 品27.70g，收率92.3％，HPLC纯度99.95％，单杂0.016％,总杂0.035％。
实施例6
1)头孢西酮钠(Ⅰ)粗品的制备
于反应瓶中依次加入乙腈600ml，浓度为2M的三甲基铝的正己烷溶液 46.8ml，化合物Ⅴ23.41g，在30～35℃温度条件下，再加入化合物Ⅳ32.24g，反 应时间为5h，TLC监测反应结束后，加水猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取，合 并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用乙醇重结晶得白色固体，加入1000ml 纯水，控制温度在10℃以下，分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至7，搅拌1h， 过滤，水洗，干燥，得到头孢西酮钠(Ⅰ)52.98g，摩尔收率99.1％，HPLC纯度 99.87％。
2)头孢西酮钠(Ⅰ)的精制
将头孢西酮钠粗品30g中加入混合溶剂600ml(乙醇与二氯甲烷体积比为 1:5)，加热至40℃～50℃搅拌至粗品完全溶解，加入活性炭脱色30min，过滤， 冷却至5℃～10℃析晶，养晶3h，过滤，用乙醇洗涤，干燥，即得头孢西酮钠精 品28.75g，收率95.8％，HPLC纯度99.97％，单杂0.011％,总杂0.028％。

Claims (3)

1.一种头孢西酮钠化合物的制备方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
a、7-ACA(Ⅱ)与化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在三甲基铝条件下进行酰胺化反应，成盐制备头孢西酮钠(Ⅰ)粗品；反应溶剂为乙腈或甲苯；化合物Ⅴ与三甲基铝摩尔比为1:1-1.1；化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1；反应温度为30～35℃，反应时间为5～6h；
c、对制备的头孢西酮钠(Ⅰ)粗品进行精制；所述的精制方法为：将头孢西酮钠粗品中加入乙醇和二氯甲烷混合溶剂，加热至40℃～50℃搅拌至粗品完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至5℃～10℃析晶，养晶3h，过滤，用乙醇洗涤，干燥，即得头孢西酮钠精品；
其粗品合成路线如下：
Figure FDA0002391043380000011
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，头孢西酮钠粗品与混合溶剂质量体积比为1:10～20g/ml，乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，精制方法中活性炭脱色时间为20～30min。
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